NATPAR 50mcg / dosis pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Natpar 25 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Natpar 50 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Natpar 75 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Natpar 100 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Natpar 25 Mikrogramm

Nach Rekonstitution enthält jede Dosis 25 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA)* in 71,4 Mikroliter

Lösung.

Jede Patrone enthält 350 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA).

Natpar 50 Mikrogramm

Nach Rekonstitution enthält jede Dosis 50 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) in 71,4 Mikroliter

Lösung.

Jede Patrone enthält 700 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA).

Natpar 75 Mikrogramm

Nach Rekonstitution enthält jede Dosis 75 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) in 71,4 Mikroliter

Lösung.

Jede Patrone enthält 1.050 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA).

Natpar 100 Mikrogramm

Nach Rekonstitution enthält jede Dosis 100 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) in 71,4 Mikroliter

Lösung.

Jede Patrone enthält 1.400 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA).

*Das in E. coli mittels DNS-Rekombinationstechnik hergestellte Parathyroidhormon (rDNA) istidentisch mit der 84-Aminosäuresequenz des endogenen menschlichen Parathyroidhormons.

Jede Dosis enthält 0,32 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß und das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

Natpar ist als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismusangezeigt, deren Erkrankung sich durch die Standardtherapie allein nicht hinreichend kontrollieren lässt.

Die Therapie muss durch einen Arzt oder anderes qualifiziertes medizinisches Fachpersonal mit

Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hypoparathyreoidismus überwacht werden.

Ziel der Behandlung mit Natpar ist ein kontrollierter Blutcalciumspiegel und die Verminderung der

Symptome (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Optimierung der Parameter des

Calcium-Phosphat-Stoffwechsels sollte im Einklang mit den aktuellen Leitlinien zur Behandlung von

Hypoparathyreoidismus erfolgen.

Vor Einleitung und während der Behandlung mit Natpar:

- Sicherstellen, dass die 25-OH-Vitamin-D-Speicher hinreichend sind.

- Sicherstellen, dass die Serumspiegel von Magnesium im Referenzbereich liegen.

Zu Beginn der Therapie mit Natpar1. Die Behandlung wird mit 50 Mikrogramm einmal täglich als subkutane Injektion in den

Oberschenkel (täglich wechselnd) begonnen. Wenn das Serumcalcium vor der Anwendung> 2,25 mmol/l beträgt, kann eine Initialdosis von 25 Mikrogramm erwogen werden.

2. Bei Patienten, die aktives Vitamin D anwenden und deren Serumcalcium vor der Anwendungüber 1,87 mmol/l liegt, wird die Dosis des aktiven Vitamin D um 50 % gesenkt.

3. Bei Patienten, die Calciumpräparate einnehmen, bleibt die supplementierte Calciumdosis gleich.4. Vor der Anwendung ist die Serumcalcium-Konzentration innerhalb von 2 bis 5 Tagen zu messen.

Wenn das Serumcalcium vor der Anwendung unter 1,87 mmol/l oder über 2,55 mmol/l liegt,muss die Messung am nächsten Tag wiederholt werden.

5. Abhängig vom gemessenen Serumcalcium-Wert und der klinischen Beurteilung (d. h. Anzeichenund Symptome von Hypokalzämie oder Hyperkalzämie) wird die Dosis von aktivem Vitamin Doder Calciumpräparat oder beiden angepasst. Im Folgenden sind die für die gemessenen

Serumcalciumspiegel empfohlenen Anpassungen für Natpar, aktives Vitamin D und

Calciumpräparat angegeben.

Als Erstes anpassen Als Zweites anpassen Als Drittes anpassen

Serumcalcium vor der Natpar Formen von aktivem

Calciumpräparat

Anwendung Vitamin D

Reduktion oder

Absetzen von Natpar

Über dererwägen und Verringern oder

Normobergrenze Verringern

Neubeurteilung durch absetzen**(2,55 mmol/l)*

Messen des

Serumcalciums

Reduktion erwägen Keine Änderung, oder

Höher als 2,25 mmol/l verringern, wennund unter der Verringern oder aktives Vitamin D vor

Normobergrenze absetzen** diesem(2,55 mmol/l)* Titrierungsschrittbereits abgesetzt wurde

Kleiner oder Keine Änderunggleich 2,25 mmol/l und Keine Änderung Keine Änderungüber 2 mmol/l

Erhöhung nachmindestens 2-4 Wochen

Unter 2 mmol/l Erhöhen Erhöhenunter stabiler Dosiserwägen

*Der Wert der Normobergrenze kann je nach Labor variieren

**Absetzen bei Patienten, die die geringste verfügbare Dosis erhalten6. Die Schritte 4 und 5 werden wiederholt, bis die angezielten Serumcalciumspiegel vor der

Anwendung im Bereich von 2,0-2,25 mmol/l liegen, aktives Vitamin D abgesetzt worden ist unddie Calciumsupplementierung zur Erfüllung des Tagesbedarfs ausreicht.

Anpassung der Natpar-Dosierung nach der Einleitungsphase

Während der Titrierung muss die Serumcalcium-Konzentration überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Natpar-Dosis kann etwa alle 2-4 Wochen schrittweise um jeweils 25 Mikrogramm bis auf einetägliche Höchstdosis von 100 Mikrogramm erhöht werden. Eine Abdosierung auf ein Minimumvon 25 Mikrogramm kann jederzeit erfolgen.

Es wird empfohlen, 8-12 Stunden nach der Natpar-Anwendung die Albumin-korrigierten

Serumcalciumspiegel zu messen. Wenn nach der Anwendung der Serumcalciumspiegel über der

Normobergrenze liegt, zuerst aktives Vitamin D und Calciumpräparate reduzieren und den Fortschrittüberwachen. Bevor eine Auftitrierung auf eine höhere Natpar-Dosis erwogen wird, sollten die

Messungen der Serumcalciumspiegel vor und nach der Anwendung wiederholt werden und die

Messwerte innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegen. Wenn der Serumcalciumspiegel nach der

Anwendung über der Normobergrenze bleibt, sollte die orale Calciumsupplementierung weiter reduziertoder ganz abgesetzt werden (siehe auch Tabelle zur Anpassung unter Zu Beginn der Therapie mit

Natpar).

Unabhängig von der Höhe der Natpar-Dosis ist die Dosis zu reduzieren, wenn nach der Anwendung der

Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel über der Normobergrenze liegt und aktives Vitamin D undorales Calcium vollständig abgesetzt wurden, oder wenn der Patient Symptome zeigt, die auf eine

Hyperkalzämie hindeuten (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, muss Natpar so bald wie praktisch möglich angewendet werden.

Abhängig von den auftretenden Hypokalzämie-Symptomen muss zusätzlich exogenes Calciumzugeführt und/oder aktives Vitamin D eingenommen werden.

Unterbrechen oder Abbruch der Behandlung

Ein abruptes Unterbrechen oder Abbrechen der Natpar-Therapie kann eine schwere Hypokalzämie zur

Folge haben. Wenn die Therapie mit Natpar vorübergehend oder dauerhaft abgebrochen wird, müssenbegleitend die Serumcalciumspiegel überwacht und bei Bedarf die Zufuhr von exogenem Calciumund/oder aktivem Vitamin D angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe Abschnitt 5.2.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtscore von 7 bis 9 auf der

Child-Pugh-Skala) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Natpar bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Natpar kann vom Patienten selbst angewendet werden. Die Patienten müssen vom verschreibenden Arztoder medizinischem Fachpersonal eine Schulung zur richtigen Injektionstechnik erhalten, besondersbeim ersten Gebrauch.

Jede Dosis muss einmal täglich als subkutane Injektion abwechselnd in einen der Oberschenkel gegebenwerden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung und zum Gebrauch des

Pen-Injektors, siehe Abschnitt 6.6 und die Hinweise in der Packungsbeilage.

Natpar darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Natpar ist kontraindiziert bei Patienten:

- mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- bei denen eine Strahlentherapie des Skeletts durchgeführt wird oder wurde

- mit malignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen

- bei denen zu Therapiebeginn ein erhöhtes Risiko für Osteosarkome besteht, etwa Patienten mit der

Knochenkrankheit Morbus Paget oder Erbkrankheiten

- mit unklarer Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase

- mit Pseudohypoparathyreoidismus.

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollte der Name und die

Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Ziel der Behandlung mit Natpar ist es, einen Serumcalciumspiegel zu erreichen, der vor der nächsten

Anwendung bei 2,0-2,25 mmol/l und 8-12 Stunden nach der Anwendung unter 2,55 mmol/l liegt.

Überwachung der Patienten während der Therapie

Während der Behandlung mit Natpar müssen die Serumcalciumspiegel vor der Injektion und in einigen

Fällen auch nach der Anwendung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer multizentrischenklinischen Studie waren die Albumin-korrigierten Serumcalcium- (ACSC) Werte 6-10 Stunden nach der

Injektion durchschnittlich 0,25 mmol/l höher als die Werte vor der Injektion. Der höchste beobachtete

Anstieg betrug 0,7 mmol/l. Wenn nach der Anwendung eine Hyperkalzämie beobachtet wird, kann,selbst bei akzeptablen Calciumspiegeln vor der Anwendung, eine Reduktion der Calcium-,

Vitamin-D- oder Natpar-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Hyperkalzämie

Fälle von Hyperkalzämien wurden in klinischen Studien mit Natpar beschrieben. Eine Hyperkalzämietrat häufig während der Titrierungsphase auf, in der die Dosierungen für orales Calcium, aktives

Vitamin D und Natpar angepasst wurden. Das Risiko einer Hyperkalzämie lässt sich minimieren, wenndie empfohlene Dosierung und die Hinweise zur Überwachung eingehalten und die Patienten zu

Symptomen einer Hyperkalzämie befragt werden. Sollte sich eine schwere Hyperkalzämie entwickeln(> 3,0 mmol/l oder mit Symptomen und über der Normobergrenze), sollte eine Hydration und einvorübergehendes Absetzen von Natpar, Calcium und aktivem Vitamin D erwogen werden, bis die

Serumcalcium-Werte wieder im Normbereich liegen. Anschließend kann eine Wiederaufnahme der

Therapie mit Natpar, Calcium und aktivem Vitamin D in geringeren Dosen in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hypokalzämie

Hypokalzämie, eine häufig auftretende klinische Manifestation von Hypoparathyreoidismus, wurde inklinischen Studien mit Natpar berichtet. Die meisten in den klinischen Studien aufgetretenen

Hypokalzämie-Ereignisse waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Im Rahmen der Postmarketing

Überwachung wurde bei Patienten unter Natpar-Therapie über symptomatische Hypokalzämie,einschließlich Krampfanfälle, berichtet. Nach dem Absetzen von Natpar, dem Vergessen einer Dosisoder dem plötzlichen Abbruch ist das Risiko einer schwerwiegenden Hypokalzämie zwar am höchsten,doch kann diese Wirkung jederzeit auftreten. Wenn Natpar vorübergehend oder dauerhaft abgesetztwird, müssen begleitend die Serumcalciumspiegel überwacht und bei Bedarf die Zufuhr von exogenem

Calcium und/oder aktivem Vitamin D erhöht werden. Das Risiko einer Hypokalzämie lässt sichminimieren, wenn die empfohlene Dosierung und die Hinweise zur Überwachung eingehalten und die

Patienten zu Symptomen einer Hypokalzämie befragt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Begleitende Anwendung mit Herzglykosiden

Eine Hyperkalzämie beliebiger Ursache kann eine Prädisposition für Digitalis-Toxizität hervorrufen.

Bei Patienten, die Natpar begleitend zu Herzglykosiden (wie Digoxin oder Digitoxin) anwenden,müssen die Serumcalcium- und Herzglykosidspiegel kontrolliert und die Patienten auf Anzeichen und

Symptome einer Digitalis-Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nieren- oder Lebererkrankung

Da Patienten mit schwerer Nieren- oder Lebererkrankung in den klinischen Studien nicht beurteiltwurden, sollte Natpar bei ihnen mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei jungen Erwachsenen

Bei jungen erwachsenen Patienten mit offener Epiphysenfuge sollte Natpar nur mit Vorsichtangewendet werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für ein Osteosarkom bestehen kann(siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten

Die Anzahl der in die klinischen Studien zu Natpar eingeschlossenen Probanden im Alter von 65 Jahrenund älter war nicht ausreichend um festzustellen, ob sich das Ansprechen dieser Probanden von demjüngerer Probanden unterscheidet.

Tachyphylaxie

Bei einigen Patienten kann die calciumsteigernde Wirkung von Natpar mit der Zeit abnehmen. Das

Ansprechen des Serumcalciumspiegels auf die Anwendung von Natpar sollte daher in Abständenüberwacht werden, um derartige Befunde festzustellen. Diagnostisch sollte das Vorliegen einer

Tachyphylaxie in Betracht gezogen werden.

Bei einem niedrigen Serumspiegel von 25-OH-Vitamin D kann das erwünschte Ansprechen des

Serumcalciums auf Natpar durch eine geeignete Supplementierung wiederhergestellt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Urolithiasis

Natpar wurde bei Patienten mit Urolithiasis nicht untersucht. Natpar soll bei Patienten mit bestehenderoder kürzlich abgeklungener Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit der

Verschlechterung dieses Zustands besteht.

Nach der Markteinführung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Natpar behandelten

Patienten berichtet. Zu Überempfindlichkeitsreaktionen können Anaphylaxie, Dyspnoe, Angioödem,

Urtikaria, Ausschlag usw. zählen. Wenn Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden

Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, ist die Behandlung mit Natpar abzubrechen und die

Überempfindlichkeitsreaktion gemäß dem aktuellen Therapiestandard zu behandeln. Die Patienten sindzu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei

Absetzen von Natpar ist eine Überwachung auf Hypokalzämie durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die inotrope Wirkung von Herzglykosiden wird durch den Serumcalciumspiegel beeinträchtigt. Diekombinierte Anwendung von Natpar und Herzglykosiden (z. B. Digoxin oder Digitoxin) kann bei den

Patienten eine Prädisposition für Digitalis-Toxizität hervorrufen, wenn sie eine Hyperkalzämieentwickeln. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Herzglykosidenund Natpar durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei allen Arzneimitteln mit Auswirkungen auf den Serumcalciumspiegel (z. B. Lithium, Thiazide)sollten die Serumcalciumspiegel der Patienten überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Alendronsäure und Natpar kann zu einer Verringerung dercalciumsparenden Wirkung führen, was sich störend auf die Normalisierung des Serumcalciumsauswirken kann. Die gleichzeitige Anwendung von Natpar und Bisphosphonaten wird nicht empfohlen.

Natpar ist ein Protein, das nicht von wirkstoffmetabolisierenden Enzymen in den Lebermikrosomen(z. B. Cytochrom-P450-Isoenzyme) verstoffwechselt wird und diese auch nicht hemmt. Natpar ist nichtproteingebunden und hat ein geringes Verteilungsvolumen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Natpar bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für die Schwangere oder den Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob während der Schwangerschaft eine Therapie mit Natpareingeleitet bzw. abgebrochen werden soll. Dabei sind sowohl die bekannten Risiken der Therapie alsauch der Nutzen für die Frau zu berücksichtigen.

Es ist nicht bekannt ob Natpar in die Muttermilch übergeht.

Die zur Verfügung stehenden pharmakologischen Daten vom Tier zeigen, dass Natpar in die Milchübergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Natpar zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Zu den Auswirkungen von Natpar auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Dietierexperimentellen Daten weisen nicht auf eine Einschränkung der Fertilität hin.

Natpar hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da neurologische Symptome auf einen unkontrollierten

Hypoparathyreoidismus hinweisen können, müssen Patienten mit Kognitions- oder

Aufmerksamkeitsstörungen angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zubedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Natpar behandelten Patienten waren Hyperkalzämie,

Hypokalzämie und die damit verbundenen klinischen Manifestationen einschließlich Kopfschmerz,

Diarrhö, Erbrechen, Parästhesie, Hypoästhesie und Hyperkalzurie. In den klinischen Studien waren die

Reaktionen im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und vorübergehend. Sie ließen sich durch

Anpassung der Dosierung von Natpar, Calcium und/oder aktivem Vitamin D behandeln (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die in der placebokontrollierten Studie und die im Rahmen der Postmarketing Überwachung bei denmit Natpar behandelten Patienten aufgetretenen Nebenwirkungen sind im Folgenden nach

MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Alle im Rahmen der Postmarketing Überwachung aufgetretenen

Nebenwirkungen sind kursiv hervorgehoben.

Systemorganklasse Sehr häufig ( 1/10) Häufig ( 1/100, Nicht bekannt< 1/10) (Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren Datennicht abschätzbar)

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsre

Immunsystems aktionen (Dyspnoe,

Angioödem, Urtikaria,

Ausschlag)

Stoffwechsel- und Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie†,

Ernährungsstörungen Hypokalzämie Tetanie†

Psychiatrische Angst†,

Erkrankungen Schlaflosigkeit*

Erkrankungen des Kopfschmerz*,†, Somnolenz*

Nervensystems Hypoästhesie†,

Parästhesie†

Herzerkrankungen Palpitationen*,†

Gefäßerkrankungen Hypertonie*

Erkrankungen der Husten†

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö*,†, Übelkeit*, Schmerzen

Gastrointestinaltrakts Erbrechen* Oberbauch*

Skelettmuskulatur-, Arthralgie*, Muskelzucken†,

Bindegewebs- und Muskelspasmen† Schmerzen des

Knochenerkrankungen Muskel- und

Skelettsystems†,

Myalgie†,

Nackenschmerzen†,

Schmerz in einer

Extremität

Erkrankungen der Hyperkalzurie*,

Nieren und Harnwege Pollakisurie†

Allgemeine Asthenie*,

Erkrankungen und Brustkorbschmerz†,

Beschwerden am Ermüdung, Reaktionen

Verabreichungsort an der Injektionsstelle,

Durst*

Untersuchungen Anti-PTH-Antikörperpositiv, 25-Hydroxycholecalciferol im Bluterniedrigt†, Vitamin Derniedrigt

*Potenziell mit Hyperkalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studienbeobachtet wurden.

†Potenziell mit Hypokalzämie zusammenhängende Anzeichen und Symptome, die in den klinischen Studienbeobachtet wurden.

Hyperkalzämie und Hypokalzämie wurden häufig während der Titrierungsphase beobachtet. Nach dem

Absetzen von Natpar war das Risiko einer schwerwiegenden Hypokalzämie am größten. Im Rahmender Postmarketing Überwachung wurden Fälle von Hypokalzämie, die zu Krampfanfällen führten,berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der placebokontrollierten Studie trat bei 9,5 % (8/84) der mit Natpar behandelten Patienten undbei 15 % (6/40) der mit Placebo behandelten Patienten eine Reaktion an der Injektionsstelle auf. Alle

Reaktionen waren in ihrem Schweregrad leicht oder mäßig ausgeprägt.

Den potenziell immunogenen Eigenschaften peptidhaltiger Arzneimittel entsprechend, kann die

Anwendung von Natpar die Entwicklung von Antikörpern auslösen. In der placebokontrollierten Studiemit Erwachsenen mit Hypoparathyreoidismus lag die Inzidenz von Anti-Parathyroidhormon- (PTH)

Antikörpern bei 8,8 % (3/34) bzw. bei 5,9 % (1/17) bei Patienten, die 24 Wochen lang einmal täglichsubkutane Dosen von 50 bis 100 Mikrogramm Natpar bzw. Placebo erhalten hatten.

In allen klinischen Studien mit Patienten mit Hypoparathyreoidismus lag nach einer Behandlung mit

Natpar über bis zu 7,4 Jahre die Immunogenitätsrate bei 16/87 (18,4 %), ohne erkennbare Tendenz zueiner Erhöhung im Laufe der Zeit. Die 16 Patienten hatten niedrige Anti-PTH-Antikörpertiter. Zwölfvon ihnen wurden später Antikörper-negativ. Der erkennbar transitorische Charakter der

Antikörperentwicklung auf PTH ist wahrscheinlich durch den niedrigen Titer bedingt. Zwei dieser

Patienten hatten Antikörper mit neutralisierender Aktivität; diese Patienten zeigten dauerhaft eineklinische Reaktion ohne Hinweis auf immunbedingte Nebenwirkungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosis kann Hyperkalzämie verursachen, deren Symptome Palpitationen,

EKG-Veränderungen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl und Kopfschmerz sein können.

Schwere Hyperkalzämie kann eine lebensbedrohliche Erkrankung sein, die eine dringende medizinische

Versorgung und engmaschige Überwachung erfordert (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Analoga,

ATC-Code: H05AA03

Das endogene Parathyroidhormon (PTH) wird von den Nebenschilddrüsen als Polypeptidaus 84 Aminosäuren sezerniert. PTH wirkt über Parathyroidhormon-Rezeptoren auf der Zelloberflächedes Knochen-, Nieren- und Nervengewebes. Die Parathyroidhormon-Rezeptoren gehören zur Klasse der

G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.

PTH hat verschiedene entscheidende physiologische Funktionen: Es spielt eine zentrale Rolle bei der

Regulierung der Serumspiegel von Calcium und Phosphat, die innerhalb enger Grenzen konstantgehalten werden müssen, bei der Regulierung der renalen Calcium- und Phosphatausscheidung, der

Aktivierung von Vitamin D und der Aufrechterhaltung eines normalen Knochenumsatzes.

Natpar wird mittels DNS-Rekombinationstechnik in E. coli hergestellt und ist identisch mitder 84-Aminosäuresequenz des endogenen menschlichen Parathyroidhormons.

PTH (1-84) ist der wichtigste Regulator der Calciumhomöostase im Plasma. PTH (1-84) erhöht in den

Nieren die renale tubuläre Rückresorption von Calcium und fördert die Ausscheidung von Phosphat.

Die Hauptwirkung von PTH ist eine Erhöhung der Serumcalcium-Konzentration, die Verringerung der

Calciumausscheidung im Urin und die Senkung der Phosphatkonzentrationen im Serum.

Natpar hat die gleiche primäre Aminosäuresequenz wie endogenes Parathyroidhormon, daher kannerwartet werden, dass es auch die gleiche physiologische Funktion hat.

Die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von Natpar bei Erwachsenen mit Hypoparathyreoidismuswird aus 1 randomisierten, placebokontrollierten Studie und einer offenen Verlängerungsstudieabgeleitet. In diesen Studien wurde Natpar von den Patienten selbstständig angewendet. Die Tagesdosisbetrug dabei 25 bis 100 Mikrogramm als subkutane Injektion.

Studie 1 - REPLACE

Ziel dieser Studie war die Aufrechterhaltung des Serumcalciums mit Natpar bei gleichzeitiger

Verringerung oder vollständigem Verzicht auf die Einnahme von Calcium und aktivem Vitamin D. Eshandelte sich um eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische

Studie. In dieser Studie wurden Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus, die Calcium undaktive Formen von Vitamin D (Vitamin-D-Metaboliten oder -Analoga) erhielten, randomisiert einer

Behandlung mit Natpar (n = 84) bzw. Placebo (n = 40) zugewiesen. Das durchschnittliche Alterbetrug 47,3 Jahre (Bereich: 19 bis 74 Jahre), 79 % der Patienten waren weiblich. Der

Hypoparathyreoidismus bestand bei den Patienten im Durchschnitt seit 13,6 Jahren.

Bei der Randomisierung wurden die aktiven Formen von Vitamin D um 50 % reduziert und die

Patienten einer Behandlung mit Natpar 50 Mikrogramm täglich bzw. Placebo zugewiesen. Auf die

Randomisierung folgten eine 12-wöchige Phase mit Aufdosierung der Natpar-Dosis undeine 12-wöchige Dosiserhaltungsphase.

Neunzig Prozent der randomisierten Patienten schlossen die 24 Behandlungswochen ab.

In den Wirksamkeitsanalysen galten diejenigen Probanden als Responder, die drei Komponenten einesdreiteiligen Ansprechkriteriums erfüllten. Für die Definition eines Responders wurde einzusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt verwendet: eine gegenüber demprätherapeutischen Wert um mindestens 50 % reduzierte Dosis des aktiven Vitamin D UND einegegenüber dem prätherapeutischen Wert um mindestens 50 % reduzierte Dosis Calcium p.o. UND einegegenüber dem prätherapeutischen Wert unveränderte oder normalisierte Albumin-korrigierte

Gesamtkonzentration des Serumcalciums (≥ 1,875 mmol/l), die die Normobergrenze der Laborwertenicht überschritten hat.

Am Ende der Behandlung hatten 46/84 (54,8 %) der mit Natpar behandelten Patienten den primären

Endpunkt erreicht, gegenüber 1/40 (2,5 %) Patienten des Placebo-Arms (p < 0,001).

Von den Patienten, die die Studie abschlossen, waren in der Woche 24 insgesamt 34/79 (43 %) der

Natpar-Patienten unabhängig von einer Behandlung mit aktivem Vitamin D und erhielten nicht mehrals 500 mg Calciumcitrat, verglichen mit 2/33 (6,1 %) der Placebo-Patienten (p < 0,001).

Bei 69 % (58/84) der randomisiert der Natpar-Therapie zugewiesenen Probanden lag die Reduktion deroralen Calciumgabe bei ≥ 50 %, verglichen mit 7,5 % (3/40) der Probanden, die randomisiert dem

Placebo-Arm zugewiesen worden waren. Die gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswertbeobachtete durchschnittliche prozentuale Veränderung der oralen Calcium-Gabe betrug -51,8 %(σ 44,6) bei den Probanden unter Natpar, verglichen mit 6,5 % (σ 38,5) im Placebo-Arm (p < 0,001).

Außerdem verringerte sich bei 87 % (73/84) der mit Natpar behandelten Patienten die Zufuhr vonaktivem Vitamin D p.o. um ≥ 50 %, verglichen mit 45 % (18/40) im Placebo-Arm.

Studie 2 - RACE

Studie 2 ist eine sechsjährige offene Langzeit-Verlängerungsstudie mit täglicher subkutaner

Anwendung von Natpar bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus, die frühere Studien mit Natparabgeschlossen haben.

Insgesamt wurden 49 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten Dosenvon 25 Mikrogramm, 50 Mikrogramm, 75 Mikrogramm oder 100 Mikrogramm/Tag bis zuetwa 72 Monate [durchschnittlich 2038 Tage (~5,6 Jahre)]. Die minimale Expositionsdauer gegenüber

Natpar betrug 41 Tage und die maximale Expositionsdauer betrug 2497 Tage (~6,8 Jahre).

61,2 % (30/49) der Teilnehmer erfüllten den primären Wirksamkeitsendpunkt am Behandlungsende, derdefiniert war als Albumin-korrigierte Gesamtkonzentration des Serumcalciums, die sich im Vergleichzum Baseline-Wert normalisiert hatte oder aufrecht erhalten blieb und die die Normobergrenze nichtüberschritt, ≥ 50 % Reduktion gegenüber Baseline oder ≤ 500 mg der täglichen

Calcium-Supplementation und ≥ 50 % Reduktion gegenüber Baseline oder ≤ 0,25 μg der täglichen

Calcitriol-Supplementation.

Die Ergebnisse belegen die anhaltenden physiologischen Wirkungen von Natpar über 72 Monate, d. h.eine Aufrechterhaltung der durchschnittlichen Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel (n = 49, 2,09(Standardabweichung 0,174) mmol/l zur Baseline; n = 38, 2,08 (Standardabweichung 0,167) mmol/lnach 72 Monaten), einen Rückgang des Serum-Phosphats (n = 49, 1,56 (Standardabweichung0,188) mmol/l zur Baseline; n = 36, 1,26 (Standardabweichung 0,198) mmol/l nach 72 Monaten) undeine Aufrechterhaltung eines normalen Calcium-Phosphat-Produkts (< 4,4 mmol2/l2) bei allen

Teilnehmern (n = 49 zur Baseline, n = 36 nach 72 Monaten).

Die Langzeitwirkung umfasste einen Rückgang der mittleren Calciumausscheidung im Urin in den

Normalbereich (n = 48, 8,92 (Standardabweichung 5,009) mmol/Tag zur Baseline; n = 32, 5,63(Standardabweichung 3,207) mmol/Tag nach 72 Monaten) und die Stabilisierung der normalenmittleren Serumkreatininspiegel (n = 49, 84,7 (Standardabweichung 18,16) µmol/l zur Baseline;n = 38, 78,2 (Standardabweichung 18,52) µmol/l nach 72 Monaten). Außerdem wurde die

Aufrechterhaltung der normalen Knochenmineraldichte festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Natpar eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in

Hypoparathyreoidismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Natpar nach subkutaner Anwendung im Oberschenkel von Probanden mit

Hypoparathyreoidismus entsprach der nach Anwendung von Parathyroidhormon in Oberschenkel und

Abdomen bei gesunden Frauen in der Postmenopause beobachteten Pharmakokinetik.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan angewendetem Natpar betrug 53 %.

Nach intravenöser Anwendung hat Natpar ein Verteilungsvolumen von 5,35 l im Fließgleichgewicht.

Wie Studien in vitro und in vivo gezeigt haben, erfolgt die Clearance von Natpar vorwiegend über die

Leber; die Nieren spielen dabei eine geringere Rolle.

In der Leber wird Parathyroidhormon durch Kathepsine aufgespalten. In den Nieren werden

Parathyroidhormon und C-terminale Fragmente durch die glomeruläre Filtration geklärt.

Parathyroidhormon (rDNA) wurde in einer offenen PK-/PD-Studie beurteilt, in der 7 Patienten mit

Hypoparathyreoidismus einzelne subkutane Dosen von 50 und 100 Mikrogramm erhielten. Die Studiebeinhaltete eine 7-tägige Auswaschphase zwischen den Anwendungen.

Die maximale Plasmakonzentration (durchschnittlicher Tmax) von Natpar tritt innerhalbvon 5 bis 30 Minuten auf. Nach 1 bis 2 Stunden wird ein zweiter, gewöhnlich niedrigerer Spitzenwerterreicht. Die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) betrug 3,02 bzw. 2,83 Stunden bei einer Dosisvon 50 bzw. 100 Mikrogramm. Die nach 12 Stunden auftretenden maximalen Erhöhungen des

Serumcalciums betrugen durchschnittlich etwa 0,125 mmol/l bzw. 0,175 mmol/l bei einer Dosisvon 50 Mikrogramm bzw. 100 Mikrogramm.

Wirkung auf den Mineralstoffwechsel

Die durch eine Behandlung mit Natpar herbeigeführte Erhöhung der Serumcalciumkonzentration bei

Patienten mit Hypoparathyreoidismus ist dosisabhängig. Nach einer Einzelinjektion von

Parathyroidhormon (rDNA) erreicht die durchschnittliche Calcium-Gesamtkonzentration ihren

Maximalwert nach 10 bis 12 Stunden. Nach der Anwendung hält die kalzämische Reaktion längerals 24 Stunden an.

Calciumausscheidung im Urin

Durch die Behandlung mit Natpar geht die Calciumausscheidung im Urin um 13 % bzw. 23 % (Dosisvon 50 bzw. 100 Mikrogramm) zurück, wobei der Nadir zwischen 3 bis 6 Stunden nach Anwendungerreicht wird. Nach 16 bis 24 Stunden sind die prätherapeutischen Werte wieder erreicht.

Phosphat

Nach einer Natpar-Injektion sinken die Serumphosphatspiegel in den ersten 4 Stunden proportional zuden PTH (1-84)-Spiegeln und bleiben für 24 Stunden nach der Injektion konstant.

Aktives Vitamin D

Nach etwa 12 Stunden erreicht der Serumspiegel von 1,25-(OH)2D nach einer Einzeldosis von Natparsein Maximum; nach 24 Stunden sind die prätherapeutischen Werte in etwa wieder erreicht. Diebeobachtete Erhöhung der Serumspiegel von 1,25-(OH)2D war bei der 50-Mikrogramm-Dosis stärkerals bei der 100-Mikrogramm-Dosis, vermutlich aufgrund der direkten Hemmung des

Nierenenzyms 25-Hydroxyvitamin D-1-Hydroxylase durch das Serumcalcium.

In einer pharmakokinetischen Studie mit Probanden ohne Hypoparathyreoidismus wurden 6 Männerund 6 Frauen mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation 7-9 [Grad B]) mit einerentsprechenden Gruppe von 12 Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Nach einer

Einzeldosis von 100 Mikrogramm subkutan waren bei den Probanden mit mäßiger Funktionsstörung die

Cmax-Werte und die baseline-korrigierten Cmax-Werte durchschnittlich 18 % bis 20 % höher als bei den

Probanden mit normaler Leberfunktion. Hinsichtlich der Konzentrations-Zeit-Verläufe für das

Gesamtcalcium im Serum gab es zwischen den beiden Leberfunktionsgruppen keine manifesten

Unterschiede. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird für Natpar keine

Dosisanpassung empfohlen. Zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Datenvor.

Die Pharmakokinetik nach einer subkutanen Natpar-Einzeldosis von 100 Mikrogramm wurdean 16 Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) > 80 ml/min)und 16 Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion beurteilt. Die durchschnittliche

Maximalkonzentration (Cmax) von PTH nach Gabe von 100 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA)an Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr 30 ml bis 80 ml/min) waretwa 23 % höher als die bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtete. Die anhand der

AUC0-last und der baseline-korrigierten AUC0-last gemessene PTH-Exposition war etwa 3,9% bzw. 2,5%höher als die bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtete.

Ausgehend von diesen Ergebnissen, ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter

Nierenfunktion (CLcr 30 ml bis 80 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Mit Patienten unter

Nierendialyse wurden keine Studien durchgeführt. Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungliegen keine Daten vor.

Es sind keine pharmakokinetischen Daten zu pädiatrischen Patienten verfügbar.

Die Anzahl der in die klinischen Studien zu Natpar eingeschlossenen Probanden im Alter von 65 Jahrenund älter war nicht ausreichend um festzustellen, ob sich das Ansprechen dieser Probanden von demjüngerer Probanden unterscheidet.

In Bezug auf das Geschlecht wurden in der REPLACE-Studie keine klinisch relevanten Unterschiedebeobachtet.

Eine Dosisanpassung nach Gewicht ist nicht erforderlich.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Mutagenität,

Fertilitätstoxizität und allgemeinen Reproduktionstoxizität und zur lokalen Verträglichkeit lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ratten, die 2 Jahre lang täglich Injektionen von Natpar erhielten, zeigten eine dosisabhängigübersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Knochentumoren einschließlich

Osteosarkomen, höchstwahrscheinlich aufgrund eines nicht genotoxischen Mechanismus. Aufgrund der

Unterschiede in der Knochenphysiologie von Ratten und Menschen ist die klinische Relevanz dieser

Befunde nicht bekannt. In klinischen Studien wurden keine Osteosarkome beobachtet.

Weder die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bei Ratten, noch die embryofetale

Entwicklung bei Ratten und Kaninchen oder die prä-/postnatale Entwicklung bei Ratten wurden durch

Natpar ungünstig beeinflusst. Eine geringe Menge von Natpar wird in die Milch säugender Rattenabgegeben.

Bei Affen, die tägliche subkutane Dosen über 6 Monate erhielten, zeigte sich ein vermehrtes Auftretenvon renaler tubulärer Mineralisation bei Expositionsniveaus, die das 2,7-Fache des klinischen

Expositionsniveaus bei Anwendung der Höchstdosis betrugen.

Natriumchlorid

Mannitol

Citronensäure-Monohydrat

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung nach der Rekonstitutionwurde für maximal 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) und während des 14-tägigen

Verwendungszeitraumes für maximal 3 Tage bei Lagerung außerhalb des Kühlschranks bei

Temperaturen nicht über 25°C nachgewiesen.

Den Pen mit der rekonstituierten Patrone fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

Nicht einfrieren.

Die Patrone in ihrem Patronenhalter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Die gläserne Doppelkammer-Patrone im Patronenhalter besteht aus Typ-I-Glas mit 2 Gummistopfen aus

Bromobutyl und einer Bördelkappe (Aluminium) mit Gummidichtung aus Bromobutyl.

Natpar 25 Mikrogramm

Jede Patrone in dem violetten Patronenhalter enthält 350 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) als

Pulver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lösungsmittel in der zweiten Kammer(entsprechend 14 Dosen).

Natpar 50 Mikrogramm

Jede Patrone in dem roten Patronenhalter enthält 700 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) als

Pulver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lösungsmittel in der zweiten Kammer(entsprechend 14 Dosen).

Natpar 75 Mikrogramm

Jede Patrone in dem grauen Patronenhalter enthält 1050 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) als

Pulver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lösungsmittel in der zweiten Kammer(entsprechend 14 Dosen).

Natpar 100 Mikrogramm

Jede Patrone in dem blauen Patronenhalter enthält 1400 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) als

Pulver in der ersten Kammer und 1000 Mikroliter Lösungsmittel in der zweiten Kammer(entsprechend 14 Dosen).

Packungsgröße: Umkarton mit 2 Patronen.

Die unterschiedlichen Stärken sind anhand der Farbe des Umkartons/der Patrone erkennbar:

25 Mikrogramm - Violett50 Mikrogramm - Rot75 Mikrogramm - Grau100 Mikrogramm - Blau

Parathyroidhormon (rDNA) wird mithilfe der Patrone mit einem wiederverwendbaren Pen injiziert.

Jeder Pen darf nur von einem einzigen Patienten benutzt werden. Für jede Injektion ist eine neue sterile

Nadel zu verwenden. Es müssen Pen-Nadeln der Größe 31 G x 8 mm verwendet werden. Nach der

Rekonstitution muss die Flüssigkeit farblos und praktisch frei von Fremdpartikeln sein.

Parathyroidhormon (rDNA) darf nicht verwendet werden, wenn die rekonstituierte Lösung trüb odergefärbt ist oder Partikel enthält.

Während oder nach der Rekonstitution NICHT SCHÜTTELN, da dies zur Denaturierung des

Wirkstoffes führen kann.

Vor der Benutzung des wiederverwendbaren Pens die Bedienungsanleitung in der

Gebrauchsinformation beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

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EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. April 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.