NAMAXIR 15mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Namaxir 7,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Namaxir 10 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Namaxir 15 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Namaxir 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Namaxir 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Namaxir 7,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,30 ml conține metotrexat 7,5 mg.

Namaxir 10 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,40 ml conține metotrexat 10 mg. .Namaxir 15 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,38 ml conține metotrexat 15 mg.

Namaxir 20 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,5 ml conține metotrexat 20 mg.

Namaxir 25 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,63 ml conține metotrexat 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă).

Soluţie limpede, de culoare galben-portocaliu, fără particule vizibile.

Osmolalitate: 280-320 mOsm/kg. pH: 7-9

Namaxir este indicat pentru tratamentul  artritei reumatoide active la pacienţii adulţi,  formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,  psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la pacienţii adulţi,  formelor ușoare până la moderate ale bolii Crohn, fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi la pacienții adulți refractari sau intoleranți la tiopurine.

Avertisment important cu privire la administrarea Namaxir (metotrexat)

În tratamentul pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis, boala Crohn, Namaxir (metotrexat) trebuie să fie utilizat o dată pe săptămână. Erorile de administrare a Namaxir (metotrexat) pot provoca reacții adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiți cu multă atenție această secțiune a Rezumatului caracteristicilor produsului.

Metotrexat trebuie prescris numai de către medici medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și care înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat. Administrarea trebuie efectuată de către un profesionist în domeniul sănătății. Dacă situația clinică permite, medicul curant poate delega pacientul să își administreze medicamentul subcutanat. Atunci când pacienții își administrează singuri metotrexat aceștia trebuie instruiți cu privire la modalitatea de injectare. Prima injectare cu Namaxir trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic. Namaxir se administrează prin injectare, o dată pe săptămână.

Pacientul trebuie informat în mod explicit despre administrarea o dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a injecţiei.

Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (ascită, exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Doza la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de nivelul individual de activitate al afecțiunii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4 - 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.

Doza recomandată este de 10 - 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare.

Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4).

Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 - 10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ 2 - 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.

Doza la pacienții cu boală Crohn

- tratament de inducție: 25 mg/săptămână administrată subcutanat.

Răspunsul la tratament este așteptat după aproximativ 8-12 săptămâni

- tratament de menținere: 15 mg/săptămână administrată subcutanat.

Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea la copii și adolescenți astfel încât să se poată face o recomandare privind tratamentul cu Namaxir al bolii Crohn la această grupă de pacienți.

Doza trebuie crescută în funcție de necesar, dar, în general, nu trebuie să depășească doza maximă săptămânală recomandată de 25 mg. În câteva cazuri excepționale, administrarea unei doze mai mari ar putea fi justificată clinic, dar aceasta nu ar trebui să depășească doza maximă săptămânală de 30 mg metotrexat, deoarece toxicitatea va crește considerabil.

Namaxir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Doza trebuie să fie ajustată după cum urmează:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză ≥ 60 100 % 30 - 59 50 % < 30 Namaxir nu trebuie utilizat

Vezi pct. 4.3.

Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată.

Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3.

La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică şi renală, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită)

Întrucât la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Medicamentul este de unică folosinţă.

Namaxir soluţie injectabilă poate fi administrat numai pe cale subcutanată.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Pentru instrucțiuni suplimentare de utilizare și manipulare, vezi pct. 6.6.

În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, ar putea fi necesară o reducere a dozei datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.

Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament aflate în vigoare.

Namaxir este contraindicat în caz de:

- hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1,

- insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

- abuz de alcool etilic,

- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, vezi pct. 4.2 şi pct.

4.4),

- discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă,

- infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, infecție cu HIV sau alte sindroame de imunodeficienţă,

- ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă cunoscută,

- sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6),

- vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, și nu zilnic.

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate.

Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:

Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

Pe durata tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni):

De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.

1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru identificarea eventualelor modificări apărute pe mucoase 2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent sigure. Orice scădere evidentă a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.

3. Teste ale funcţiei hepatice: Trebuie acordată o atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.

Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice.

Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.

În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste chimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp sau la doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.

Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13 - 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Din cauza potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod evident necesar şi consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării concomitente de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).

4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse severe.

În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.

5. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Această afectare poate apărea la toate dozele.

În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare associate tratamentului cu metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării diagnosticului.

6. Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C), din cauza unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și 4.5).

La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic.

S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută (vezi pct. 4.5).

Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de re- activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a metotrexatului administrat.

Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită, exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).

Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.

Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă la tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei examinării dermatologice.

La pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat terapie cu metotrexat au fost raportate encefalopatia/ leucoencefalopatia și acestea nu pot fi excluse în cazul terapiei cu metotrexat în patologia non-neoplazică.

Fertilitatea și reproducerea

S-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree la om în timpul terapiei și o perioadă scurtă de timp după încetarea acesteia, precum și reducerea fertilității, afectând spermatogeneza și ovogeneza în timpul administrării sale - efecte care par a fi reversibile la întreruperea terapiei.

Teratogenitate- Risc pentru reproducere

Metotrexatul cauzează la om embriotoxicitate, avort și defecte ale fătului. Prin urmare, trebuie să se discute cu pacientele aflate la vârsta fertilă posibilele riscuri de efecte asupra reproducerii, pierdere a sarcinii și malformații congenitale (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea

Namaxir. Dacă sunt tratate femei aflate la vârsta maturității sexuale, trebuie instituite măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin șase luni după acesta.

Pentru recomandări privind măsuri contraceptive pentru bărbați, vezi pct. 4.6.

Utilizarea la copii cu vârsta <3 ani nu este recomandată, deoarece nu există suficiente date disponibile privind eficacitatea și siguranța pentru această categorie de vârstă (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Alcoolul etilic, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice

Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).

Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.

Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de hepatotoxicitate.

În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.

Interacțiuni medicamentoase care afectează utilizarea acestui medicament

Interacțiuni medicamentoase care pot crește concentrațiile de metotrexat:

Protoxid de azot

Utilizarea protoxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducând la creșterea toxicității, cum ar fi forme severe și imprevizibile de mielosupresie și stomatită. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă a protoxidului de azot cu metotrexat trebuie evitată.

În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.

Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice

Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele, sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic şi medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării concomitente.

Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene

Probenecidul, acizii organici slabi, cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să scadă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau salicilaţi.

Medicamentele care determină deficit de folat

Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.

Inhibitorii pompei protonice

Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul.

Sulfasalazină

Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi, prin urmare, o creştere a numărului reacţiilor adverse ca urmare a inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul câtorva studii.

Alte medicamente antireumatice

În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării concomitente a Namaxir cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).

Interacțiuni medicamentoase care pot reduce concentrațiile de metotrexat:

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

Băuturi care conţin cafeină sau teofilină

În timpul tratamentului cu metotrexat, se recomandă evitarea consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru), deoarece efectul metotrexatului poate fi redus de posibila interactiune între metotrexat și metilxantină la nivlelul receptorilor adenozinici.

Alte interacțiuni medicamentoase:

Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian.

Interacțiuni care afectează utilizarea altor medicamente

Având în vedere posibilele sale efecte asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica rezultatele vaccinului și ale investigațiilor (proceduri imunologice pentru evaluarea reacției imune). Vaccinarea cu vaccinuri vii nu trebuie efectuată în timpul tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Mercaptopurina

Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.

Teofilina

Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul terapiei cu metotrexat și trebuie utilizate măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct. 4.4).

Înainte de iniţierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate cu privire la riscul de malformații asociat cu metotrexatul și trebuie exclusă cu certitudine existenţa unei sarcinii prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice discontinuitate în folosirea măsurilor contraceptive). Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la prevenirea și planificarea sarcinii.

Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. Studiile pe animale au demonstrat că metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi exclus în totalitate. Dovezile clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort spontan după expunerea paternă.

Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor lor li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 6 luni după întreruperea acesteia.

Metotrexat este contraindicat în timpul sarcinii în indicații non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni după acesta, trebuie oferite recomandări medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul, și trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltării normale a fătului.

În studiile pe animale metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a raportat că a cauzat moartea fătului, avorturi şi/sau anomalii congenitale (de exemplu craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central și de extremități).

Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, întârziere a creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii.

- Au fost raportate avorturi spontane la 42,5 % din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu aceeași boală care au fost tratate cu alte medicamente decât metotrexat.

- Malformațiile majore au apărut la 6,6 % din nou-născuții vii la femeile expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4 % din nou-născuții vii la pacientele cu aceeași boală tratate cu alte medicamente decât metotrexat.

Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar sunt de așteptat rate mai mari ale avorturilor spontane și malformațiilor congenitale.

Atunci când administrarea metotrexatului a fost întreruptă înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale.

Deoarece metotrexatul trece în laptele matern și poate provoca toxicitate la copiii alăptați, tratamentul este contraindicat în timpul perioadei de lactație (vezi pct. 4.3). Dacă este necesară utilizarea în timpul perioadei de lactație, alăptarea trebuie oprită înainte de instituirii tratamentului.

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului.

Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală (frecventă) şi ameţeli (mai puțin frecvente). Namaxir are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați să fie precauți la inițierea tratamentului cu Namaxir, iar dacă sunt afectați să evite activitățile potențial periculoase, precum conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.

Cele mai grave reacții adverse ale metotrexatului includ supresie a măduvei osoase, toxicitate pulmonară, hepatotoxicitate, toxicitatea renală, neurotoxicitate, evenimente tromboembolice, șoc anafilactic și sindrom Stevens-Johnson.

Cele mai frecvente (foarte frecvente) reacții adverse observate ale metotrexatului includ tulburări gastro-intestinale, de exemplu stomatită, dispepsie, dureri abdominale, greață, pierderea poftei de mâncare și teste anormale ale funcției hepatice, de exemplu creșterea valorilor ALAT, ASAT, bilirubinei, fosfatazei alcaline. Alte reacții adverse care pot apărea frecvent (frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, oboseala, somnolența, pneumonia, alveolita interstițială/pneumonita adesea asociată cu eozinofilie, ulcere orale, diaree, exantem, eritem și prurit.

Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro-intestinale.

Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii:

Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai puțin frecvente: faringită.

Rare: infecții (inclusiv reactivarea infecției inactive cronice), sepsis, conjunctivită.

Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi)

Foarte rare: Limfom (vezi “descrierea” de mai jos).

Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.

Mai puţin frecvente: pancitopenie.

Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase tulburări limfoproliferative (vezi “descrierea” de mai jos).

Cu frecvență necunoscută: eozinofilie.

Rare: reacții alergice, șoc anfilactic, hipogamaglobulinemie.

Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.

Mai puţin frecvente: depresie, confuzie.

Rare: modificări ale dispoziției.

Frecvente: cefalee, oboseală, somnolenţă.

Mai puţin frecvente: ameţeli.

Foarte rare: dureri, astenie musculară, parestezie hipoestezie, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningită aseptică acută, paralizie.

Cu frecvență necunoscută: encefalopatie/leucoencefalopatie.

Rare: tulburări de vedere.

Foarte rare: vedere alterată, retinopatie.

Rare: pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă.

Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.

Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă, neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.

Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic, revărsat pleural.

Cu frecvență necunoscută: epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare..

Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, pierderea apetitului, durere abdominală.

Frecvente: ulceraţii orale, diaree.

Mai puţin frecvente: ulcere și sângerări gastro-intestinale, enterită, vărsături, pancreatită.

Rare: gingivită.

Foarte rare: hematemeză, hemoragie, megacolon toxic.

Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)

Foarte frecvente: teste anormale ale funcției hepatice (creșteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcalină și bilirubinei).

Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.

Rare: hepatită acută.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Frecvente: exantem, eritem, prurit.

Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, ulcerații ale pielii, herpes zoster, vasculită, erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.

Rare: creştere a pigmentării, acnee, peteșii, echimoze, vasculită alergică.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.

Cu frecvență necunoscută: exfolierea pielii/dermatită exfoliativă

Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.

Rare: fracturi osoase de la efort.

Cu frecvență necunoscută: osteonecroza maxilarului (tulburări secundare până la limfoproliferative).

Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, insuficienţă renală, tulburări de micţiune.

Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.

Cu frecvență necunoscută: proteinurie.

Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.

Foarte rare: pierdere a libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei, secreţii vaginale.

Rare: febră, afectarea procesului de vindecare a rănilor.

Cu frecvență necunoscută: astenie, edem, necroză la locul administrării injectabile.

Limfom/tulburări limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative care au dispărut în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.

În general, aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate de obicei uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzație de arsură, eritem, depigmentare, prurit, mâncărime severă, durere) care scad în cursul tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

a) Simptomele de supradozaj

Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.

b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj

Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale metotrexatului.

În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l.

În caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori; imunosupresori; alte imunosupresoare, Codul ATC: L04AX03.

Medicament antireumatic pentru tratamentul afecțiunilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Agent imunomodulator și antiinflamator pentru tratamentul bolii

Crohn.

Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice şi a poliartritei cronice se datorează unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.

Ghidurile clinice internaționale recomandă metotrexatul ca a doua linie de tratament pentru pacienți cu boala Crohn, intoleranți sau refractari la imunomodulatoare de primă linie, precum azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurine (6-MP).

Reacțiile adverse observate în cadrul studiilor efectuate cu metotrexat la doze cumulative, pentru tratamentul bolii Crohn, nu au indicat un profil de siguranță al metotrexatului diferit de cel cunoscut anterior. Prin urmare, la utilizarea metotrexatului în tratamentul bolii Crohn se recomandă aceleași precauții ca în cazul bolilor reumatice și non-reumatice, celelalte indicații ale metotrexatului (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt comparabile, fiind apropiate de 100 %.

Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat, rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime.

Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.

Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali.

Aproximativ 5 - 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 - 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Este prezent un transport enterohepatic semnificativ.

Timpul termial de înjumătățire este în medie 6-7 ore și s-a dovedit a fi considerabil de variabil (3-17 ore).

Timpul de înjumătățire poate fi prelungit de până la 4 ori față de normal la pacienții cu un al treilea spațiu de distribuție (efuziune pleurală, ascită).

În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

În studiile de toxicitate cronică la șoareci, șobolani și câini, s-au observat efecte toxice sub formă de leziuni gastro-intestinale, mielosupresie și hepatotoxicitate.

Potențial mutagen și carcinogen

Studiile pe termen lung efectuate la șobolani, șoareci și hamsteri nu au evidențiat niciun potențial tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul induce mutații genetice și cromozomiale in vitro și in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.

Efectele teratogene au fost observate la patru specii (șobolani, șoareci, iepuri, pisici). La maimuțele

Rhesus, nu au apărut malformații comparabile cu cele observate la om.

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Păstrați seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Natura ambalajului:

Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injectare încorporat și capac rigid pentru ac. Dopuri de piston din cauciuc clorobutil (tip I) şi tije din polistiren inserate în dop pentru a forma pistonul seringii. Seringile preumplute sunt prevăzute cu un sistem de siguranță care previne rănirea prin înțepare după utilizare.

Namaxir seringi preumplute conține: 0,30 ml (7,5 mg); 0,40 ml (10 mg); 0,38 ml (15 mg); 0,50 ml (20 mg) sau 0,63 ml (25 mg); de soluție.

Namaxir 7.5 mg, 10 mg, 20 mg și 25 mg

Cutii cu 1, respectiv 4 seringi și ambalaj multiplu cu 12 (3 cutii a 4) seringi preumplute și tampon cu alcool.

Namaxir 15 mg

Cutii cu 1, respectiv 4 seringi și ambalaj multiplu cu 12 (3 cutii a 4) și 6 (6 cutii a 1) seringi preumplute și tampon cu alcool.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor preparate citotoxice, conform cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze Namaxir.

Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.

Medicamentul este de unică folosinţă.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni pentru utilizare subcutanată

Cele mai adecvate locuri de administrare sunt:

- partea superioră a coapsei

- abdomenul, exceptând zona ombilicului 1. Curățați zona în care veți aplica injecția ( de exemplu cu ajutorul tamponului cu alcool). 2. Scoateți învelișul protector 3. Prindeți o cută de piele prin strângerea ușoară a locului de administrare. 4. Cuta de piele trebuie menținută până la terminarea injecției și scoaterea seringii. 5. Pentru evitarea pierderii de medicament la utilizarea seringii preumplute, nu scoateți aerul din seringă înainte de injectare. 6. Împingeți acul complet în piele, sub un unghi de 90º. 7. Injectați lichidul sub piele prin împingerea ușoară a pistonului până la capătul seringii. 8. Scoateți seringa din piele, sub același unghi de 90º. Dacă seringa este prevăzută cu un sistem de siguranță, țineți degetul pe piston în timp ce scoateți seringa. 9. Seringi preumplute cu sistem de siguranță: Orientați acul departe de dumneavoastră și de ceilalți și activați sistemul de siguranță prin apăsarea fermă a pistonului. Un înveliș de protecție va acoperi automat acul și se va auzi un ‘clic’ care confirmă activarea protecției.

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Olanda

8212/2015/01-02-03 8213/2015/01-02-03 8215/2015/01-02-03-04 8217/2015/01-02-03 8219/2015/01-02-03

Reînnoire Autorizație - Octombrie 2015

Septembrie 2021