MYSIMBA 8mg / 90mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Mysimba 8 mg/90 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de naltrexonă 8 mg, echivalent cu naltrexonă 7,2 mg, şi clorhidrat de bupropionă 90 mg, echivalent cu bupropionă 78 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză monohidrat 73,2 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albastră, cu diametrul de 12-12,2 mm, având marcat textul 'NB-890” pe una dintre feţe.

Mysimba este indicat ca tratament adjuvant, pe lângă o dietă cu conţinut caloric redus şi o activitate fizică crescută, pentru controlul greutăţii corporale la pacienţi adulţi (≥18 ani) având o valoare iniţială a indicelui de masă corporală (IMC) de

* ≥ 30 kg/m2 (obez), sau

* ≥ 27 kg/m2 şi < 30 kg/m2 (supraponderal) în prezenţa uneia sau mai multor co-morbidităţi legate de greutatea corporală (de exemplu, diabet zaharat de tip 2, dislipidemie sau hipertensiune arterială controlată)

Tratamentul cu Mysimba trebuie să fie întrerupt după 16 săptămâni dacă pacientul nu a pierdut cel puţin 5% din greutatea corporală iniţială (vezi pct. 5.1).

După iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută pe o perioadă de 4 săptămâni, după cum urmează:

* Săptămâna 1: un comprimat dimineaţa

* Săptămâna 2: un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara

* Săptămâna 3: două comprimate dimineaţa şi un comprimat seara

* Săptămâna 4 şi ulterior: două comprimate dimineaţa şi două comprimate seara

Doza de Mysimba zilnică maximă recomandată este de două comprimate luate de câte două ori pe zi, doza totală fiind de 32 mg de clorhidrat de naltrexonă şi 360 mg de clorhidrat de bupropionă.

Necesitatea continuării tratamentului trebuie evaluată după 16 săptămâni (vezi pct. 4.1) şi apoi re-evaluată anual.

Dacă este omisă o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci să ia următoarea doză prescrisă, la ora obişnuită.

Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Combinația naltexonă/bupropionă trebuie să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani şi nu este recomandată la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Combinația naltexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă este de două comprimate (un comprimat dimineața și un comprimat seara) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă se recomandă iniţierea tratamentului cu un comprimat dimineaţa în prima săptămână de tratament şi apoi creşterea dozei la un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara începând cu săptămâna 2. Scăderea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. La persoanele care prezintă un risc crescut de insuficienţă renală, în special la diabetici şi la vârstnici, rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu naltrexonă/bupropionă.

Combinația naltexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Combinația naltexonă/bupropionă nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă este de două comprimate (un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară se recomandă iniţierea tratamentului cu un comprimat dimineaţa în prima săptămână de tratament şi apoi creşterea dozei la un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara începând cu săptămâna 2. Gradul de insuficienţă hepatică trebuie evaluat folosind scorul Child-Pugh.

Siguranţa şi eficacitatea asocierii naltexonă/bupropionă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Prin urmare, combinația naltexonă/bupropionă nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate de apă. Comprimatele trebuie luate, de preferinţă, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie tăiate, mestecate sau sfărâmate.

* Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

* Pacienţi cu hipertensiune arterială arterială necontrolată (vezi pct. 4.4)

* Pacienţi cu afecţiuni curente caracterizate prin crize convulsive sau cu antecedente de crize convulsive (vezi pct. 4.4)

* Pacienţi cu o tumoră cunoscută la nivelul sistemului nervos central

* Pacienţi cu manifestări acute de sevraj, legate de alcool etilic etilic sau benzodiazepine

* Pacienţi cu antecedente de tulburare bipolară

* Pacienţi cărora li se administrează orice tratament concomitent conţinând bupropionă sau naltrexonă

* Pacienţi cu diagnostic curent sau anterior de bulimie sau anorexie nervoasă

* Pacienţi care sunt în prezent dependenţi de tratamentul cronic cu opioide (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) sau agonişti de opioide (de exemplu, metadonă), ori pacienţi cu sindrom acut de sevraj legat de opioide

* Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). Trebuie să treacă cel puţin 14 zile de la oprirea tratamentului cu IMAO până la iniţierea tratamentului cu naltrexonă/bupropionă (vezi pct. 4.5)

* Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

* Pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu combinația naltrexonă/bupropionă trebuie evaluată la intervale regulate.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă există motive de îngrijorare privind siguranţa sau tolerabilitatea tratamentului curent, inclusiv motive de îngrijorare privind creşterea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.8).

Suicid şi comportament suicidar

Combinația naltrexonă/bupropionă conţine bupropionă. Bupropiona este indicată pentru tratamentul depresiei în unele țări. O meta-analiză cuprinzând studii clinice, controlate cu placebo, referitoare la tratamentul cu medicamente antidepresive al pacienţilor adulţi cu tulburări psihice, a indicat o creştere a riscului de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu placebo, la pacienții cu vârste sub 25 de ani.

Cu toate că în cadrul studiilor clinice, controlate cu placebo ce au utilizat combinația naltrexonă/bupropionă pentru tratamentul obezităţii la pacienții adulţi, nu au fost raportate evenimente de suicid sau tentative de suicid în studiile cu durată de până la 56 de săptămâni privind tratamentul cu naltrexonă/bupropionă, s-au raportat evenimente legate de suicid (inclusiv ideaţie suicidară) la pacienții de toate vârstele trataţi cu naltrexonă/bupropionă ulterior punerii pe piață.

Tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un grad ridicat de risc, şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma modificărilor de doză. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări clinice, comportamentului sau ideaţiei cu caracter suicidar, precum şi modificărilor neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.

Bupropiona se asociază cu un risc de crize convulsive care este dependent de doză, formularea de bupropionă cu eliberare susţinută (SR) 300 mg generând o incidenţă estimată a crizelor convulsive de 0,1%. Concentraţiile plasmatice ale bupropionei şi metaboliţilor acesteia în urma administrării unei doze unice de 180 mg de bupropionă sub forma comprimatelor de bupropionă/naltrexonă sunt comparabile cu concentraţiile observate după administrarea unei doze unice de 150 mg de bupropionă

SR; totuşi, nu a fost efectuat niciun studiu care să determine concentraţiile bupropionei şi metaboliţilor acesteia după administrarea repetată de comprimate cu naltrexonă/bupropionă, comparativ cu comprimatele de bupropionă SR. Întrucât nu se ştie dacă riscul de crize convulsive asociat bupropionei este legat de bupropionă sau de un metabolit al acesteia şi având în vedere că nu există date care să demonstreze comparabilitatea concentraţiilor plasmatice obţinute prin administrarea de doze repetate, nu se poate spune cu siguranţă dacă administrarea de doze repetate de naltrexonă/bupropionă poate fi asociată cu o rată a crizelor convulsive similară cu cea din cazul dozei de 300 mg de bupropionă SR.

Incidenţa crizelor convulsive la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu naltrexonă/bupropionă în cadrul studiilor clinice a fost de aproximativ 0,06% (2/3239 pacienți) faţă de 0,0% (0/1515 pacienți) în cazul placebo. Această incidenţă a crizelor convulsive, împreună cu incidenţa crizelor convulsive la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu naltrexonă/bupropionă în cadrul unui studiu referitor la rezultate cardiovasculare (SRCV) de mari dimensiuni, nu a fost mai mare decât incidenţa crizelor convulsive înregistrată cu bupropiona în monoterapie, la dozele aprobate.

Riscul de apariție a crizelor convulsive este, de asemenea, dependent de factori specifici pacientului, de situaţia clinică şi de medicaţiile concomitente, care trebuie luate în considerare la selectarea pacienţilor ce urmează să li se administreze cu naltrexonă/bupropionă. Tratamentul cu combinația naltrexonă/bupropionă trebuie întrerupt fără a mai fi reluat la pacienţii care prezintă o criză convulsivă în timp ce se află sub tratament cu acest medicament. Prescrierea asocierii naltrexonă/bupropionă trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii care prezintă factori predispozanţi ce pot creşte riscul de crize convulsive, incluzând:

* antecedente de traumatism cranio-cerebral

* consum excesiv alcool etilicul etilic sau dependenţă de cocaină sau substanţe stimulante

* întrucât tratamentul cu natrexonă/bupropionă poate conduce la scăderea glicemiei la pacienţii cu diabet, doza de insulină şi/sau medicamente antidiabetice orale tebuie evaluată pentru a minimiza riscul de hipoglicemie, care poate predispune pacienţii la crize convulsive

* administrarea concomitentă de medicamente care pot scădea pragul de apariţie a crizelor convulsive, incluzând antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, steroizi cu administrare sistemică, chinolone şi antihistamine cu efect sedativ

Consumul de alcool etilic în cursul tratamentului cu naltrexonă/bupropionă trebuie redus sau evitat.

Pacienţi cărora li se administrează analgezice opioide

Combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie să fie administrată pacienţilor cărora li se administrează tratament cronic cu opioide (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar tratamentul cronic cu opioide, tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie oprit. La pacienţii care necesită tratament intermitent cu opioide, tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie întrerupt temporar, iar doza de opioid nu trebuie crescută mai mult de doza standard. În studiile clinice cu naltrexonă/bupropionă, utilizarea concomitentă a medicamentelor opioide şi de tip opioid, inclusiv analgezice sau antitusive, a fost interzisă. Totuşi, la aproximativ 12% din pacienți li s-a administrat concomitent un medicament opioid sau de tip opioid în timp ce participau la studiile clinice cu naltrexonă/bupropionă, majoritatea acestor pacienți continuând tratamentul de studiu fără întreruperea administrării asocierii naltrexonă/bupropionă, fără a suferi consecinţe nedorite.

Încercarea de depăşire a blocajului

Orice încercare de a depăşi un blocaj opioidian cu naltrexonă prin administrarea unor cantităţi mari de opioide exogene este foarte periculoasă şi poate conduce la o supradoză letală sau la intoxicare opioidiană cu risc vital (de exemplu, stop respirator, colaps circulator). Pacienţii trebuie să fie conştienţi de faptul că pot fi mai sensibili la doze mai mici de opioide după întreruperea tratamentului cu naltrexonă/bupropionă.

În cadrul studiilor clinice cu bupropionă au fost raportate reacţii anafilactice/anafilactoide, caracterizate prin simptome, cum sunt pruritul, urticaria, angioedemul şi dispneea, care necesită tratament medical. În plus, au existat raportări spontane rare, ulterioare punerii pe piaţă, de eritem multiform şi şoc anafilactic asociate cu bupropionă. Pacientul trebuie să oprească administrarea asocierii naltrexonă/bupropionă şi să consulte un medic dacă prezintă reacţii alergice sau anafilactice/anafilactoide (de exemplu, erupţii pe piele, prurit, dureri în piept, edem şi respiraţie dificilă) în cursul tratamentului.

La administrarea bupropionei a fost raportată apariţia artralgiei, mialgiei şi febrei, cu erupţii cutanate şi alte simptome ce sugerează hipersensibilitatea tardivă. Aceste simptome pot semăna cu boala serului. Pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe medicul prescriptor dacă prezintă aceste simptome. Dacă se suspectează boala serului, tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie întrerupt.

S-au raportat reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), care pot pune în pericol viața sau pot fi letale, în asociere cu tratamentul cu naltrexonă/bupropionă.

Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează astfel de reacții, tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie oprit imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Dacă pacientul a prezentat o reacție gravă, cum sunt SSJ sau PEGA la utilizarea de naltrexonă/bupropionă, tratamentul nu trebuie reluat în niciun moment la pacientul respectiv.

Creşterea tensiunii arteriale

În studiile clinice de fază 3 cu naltrexonă/bupropionă au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice faţă de momentul iniţial de cel mult 1 mmHg. În cadrul unui studiu referitor la rezultate cardiovasculare (SRCV) efectuat la pacienți cu un risc crescut de apariție a unui eveniment cardiovascular, au fost observate, de asemenea, creșteri medii ale valorilor tensiunii arteriale sistolice și diastolice față de momentul inițial de aproximativ 1 mmHg comparativ cu grupul căruia i se administra placebo. În practica clinică cu alte medicamente ce conţin bupropionă, a fost raportată apariţia hipertensiunii arteriale, în unele cazuri severă şi care a necesitat tratament acut.În plus, după punerea pe piață, în timpul fazei inițiale de creștere treptată a dozei cu naltrexonă/bupropionă s-au raportat cazuri de criză hipertensivă.

Trebuie măsurate tensiunea arterială şi pulsul înainte de iniţierea tratamentului cu naltrexonă/bupropionă, după care acestea trebuie evaluate la intervale regulate, conform practicii clinice uzuale. Dacă pacientul prezintă creşteri relevante clinic şi susţinute ale tensiunii arteriale sau pulsului, ca urmare a tratamentului cu naltrexonă/bupropionă, acest tratament trebuie întrerupt.

Tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu hipertensiune arterială arterială controlată şi nu trebuie administrat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3).

Boala cardiovasculară

Nu există o experienţă clinică pe baza căreia să se poată stabili siguranţa utilizării asocierii naltrexonă/bupropionă la pacienţii cu istoric recent de infarct miocardic, boală cardiacă instabilă sau insuficienţă cardiacă congestivă de clasa III sau IV NYHA. Combinația naltrexonă/bupropionă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boală arterială coronariană activă (de exemplu, angină în desfăşurare sau antecedente recente de infarct miocardic) sau istoric de boală cerebrovasculară.

Sindromul Brugada

Bupropiona poate demasca sindromul Brugada, o boală ereditară rară a canalului de sodiu de la nivel cardiac, cu modificări caracteristice pe ECG (bloc de ramură dreaptă și supradenivelare a segmentului

ST în derivațiile precordiale drepte), care poate duce la stop cardiac sau moarte subită. Se recomandă prudență la pacienții cu sindrom Brugada sau cu antecedente heredocolaterale de stop cardiac sau moarte subită.

În studiile cu naltrexonă/bupropionă finalizate, în care dozele zilnice de clorhidrat de naltrexonă au fost cuprinse în intervalul 16 mg - 48 mg, s-a raportat afectare hepatică indusă de medicament (drug-induced liver injury, DILI). Au existat, de asemenea, cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice în raportările ulterioare punerii pe piață. Un pacient care prezintă o DILI suspectată trebuie să întrerupă administrarea naltrexonă/bupropionă.

Studiile clinice efectuate cu combinația naltrexonă/bupropionă nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a se putea determina dacă aceștia răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienții mai tineri. Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la reacţiile adverse de la nivelul sistemului nervos central, generate de combinația naltrexonă/bupropionă. Se cunoaşte faptul că naltrexona şi bupropiona sunt excretate, în mod substanţial, prin rinichi, iar riscul de reacţii adverse la combinația naltrexonă/bupropionă poate fi mai mare la pacienţii cu funcţie renală afectată, o situaţie mai frecvent întâlnită la vârstnici. Din aceste motive, combinația naltrexonă/bupropionă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, nefiind recomandată la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani.

Combinația naltrexonă/bupropionă nu a fost evaluată pe larg la pacienții cu insuficienţă renală.

Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal. La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă trebuie redusă, deoarece acești pacienți pot prezenta concentrații mai crescute de medicament, care pot duce la o creștere a reacțiilor adverse la medicament (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2). La persoanele care prezintă un risc crescut de insuficienţă renală, în special la diabetici şi la vârstnici, rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu naltrexonă/bupropionă.

Combinația naltrexonă/bupropionă nu a fost evaluată în mod extensiv la pacienții cu insuficienţă hepatică. Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nefiind recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă trebuie redusă, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta concentraţii mai crescute de medicament, care pot duce la o creştere a reacţiilor adverse la medicament (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, când naltrexona/bupropiona a fost administrată concomitent cu un medicament serotoninergic, precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) (vezi pct. 4.5 și 4.8). Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice este justificat clinic, se recomandă monitorizarea strictă a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și creșteriidozei.

Sindromul serotoninergic poate include modificări ale statusului mental (de exemplu, agitație, halucinații, comă), instabilitate a sistemului nervos vegetativ (de exemplu tahicardie, presiune arterială oscilantă, hipertermie), tulburări neuromusculare (de exemplu, hiperreflexie, lipsă de coordonare, rigiditate) și/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree). Dacă se suspectează sindromul sertotoninergic, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Simptome neuropsihiatrice şi activarea maniei

A fost raportată activarea maniei şi hipomaniei la pacienţi cu tulburări de dispoziţie care au fost trataţi cu alte medicamente similare pentru tulburare depresivă majoră. Nu a fost raportată activarea maniei sau hipomaniei în cadrul studiilor clinice care au evaluat efectele asocierii naltrexonă/bupropionă la pacienții obezi şi din care au fost excluşi pacienții cărora li s-a administrat antidepresive. Combinația naltrexonă/bupropionă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu episoade de manie în antecedente.

S-au raportat atacuri de panică, în special la pacienți cu antecedente de tulburări psihice, la utilizarea combinației naltrexonă/bupropionă. Cazurile au apărut în cea mai mare parte în timpul fazei inițiale de titrare și în urma modificărilor dozei. Combinația naltrexonă/bupropionă trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu tulburări psihice în antecedente.

Datele obţinute la animale sugerează existenţa unui potenţial de abuz în cazul bupropionei. Totuşi, studiile referitoare la posibilitatea apariției abuzului la om şi experienţa clinică extinsă arată faptul că bupropiona prezintă potenţial de abuz scăzut.

Influența asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Utilizarea naltrexonei/bupropionului a fost asociată cu somnolență și episoade de pierdere a cunoștinței, uneori cauzate de convulsii. Pacienții trebuie sfătuiți să acționeze cu atenție când conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu naltrexonă/bupropionă, în special la începutul tratamentului sau în timpul fazei de titrare. Pacienții care prezintă amețeli, somnolență, pierderea cunoștinței sau convulsii trebuie sfătuiți să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor până când aceste efecte adverse dispar. În mod alternativ, poate fi luată în considerare oprirea tratamentului (vezi pct. 4.7 și 4.8).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)

Întrucât inhibitorii de monaminooxidază A şi B amplifică, de asemenea, căile catecolaminergice printr-un mecanism diferit, declanşat de bupropionă, combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie să fie utilizată împreună cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Analgezice opioide

Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii care prezintă o dependenţă curentă de tratamentul cronic cu opioide sau agonişti de opioide (de exemplu, metadonă) sau pacienţi cu sindrom acut de sevraj legat de opioide (vezi pct. 4.3). Datorită efectului antagonist al naltrexonei pe receptorii pentru opioide, pacienţii care utilizează combinația naltrexonă/bupropionă ar putea să nu beneficieze pe deplin de tratamentul cu medicamente cu conţinut de opioide, cum sunt remedii pentru tuse şi răceală, preparate antidiareice şi analgezice opioide. La pacienţii care necesită tratament intermitent cu opioide, tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie întrerupt temporar, iar doza de opioid nu trebuie crescută dincolo de doza standard (vezi pct. 4.4). Dacă este necesar tratamentul cronic cu opioide, tratamentul cu naltrexonă/bupropionă trebuie oprit. Combinația naltrexonă/bupropionă poate fi utilizată cu precauţie după ce utilizarea cronică a opioidelor a fost întreruptă timp de 7 până la 10 zile, pentru a preveni apariția sevrajului.

Medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450 (CYP)

Bupropiona este metabolizată la metabolitul său activ principal, hidroxibupropionă, în principal, de către citocromul P450 CYP2B6; astfel, există potenţial de interacţiune în cazul administrării împreună cu medicamente care induc sau inhibă CYP2B6. Deşi nu este metabolizată prin intermediul izoenzimei

CYP2D6, bupropiona şi metabolitul său principal, hidroxibupropiona, inhibă calea CYP2D6 şi există potential de afectare a medicamentelor metabolizate de către CYP2D6.

În cadrul unui studiu clinic, combinația naltrexonă/bupropionă (32 mg clorhidrat de naltrexonă/360 mg clorhidrat de bupropionă zilnic) a fost administrată concomitent cu o doză de 50 mg de metoprolol (un substrat al CYP2D6). Combinația naltrexonă/bupropionă a crescut ASC şi

Cmax pentru metoprolol de aproximativ 4, respectiv 2 ori, comparativ cu metoprololul în monoterapie.

Interacţiuni medicamentoase similare, care au condus la o expunere farmacocinetică crescută a substraturilor CYP2D6, au fost observate şi în cazul bupropionei administrate, în monoterapie, concomitent cu desipramină şi venlafaxină.

Administrarea concomitentă a bupropionei cu medicamente care sunt metabolizate de către izoenzima

CYP2D6, incluzând anumite antidepresive (ISRS şi multe antidepresive triciclice, de exemplu, desipramina, imipramina, paroxetina), antipsihotice (de exemplu, haloperidolul, risperidona şi tioridazina), beta-blocanţi (de exemplu, metoprololul) şi antiaritmice de tipul 1C (de exemplu, propafenona şi flecainida) trebuie abordată cu precauţie şi trebuie iniţiată folosind o doză a medicamentului administrat concomitent aflată la limita de jos a intervalului de dozare. Cu toate că citalopramul nu este metabolizat în principal de către CYP2D6, în cadrul unui studiu, bupropiona a crescut valorile Cmax şi ASC pentru citalopram cu 30%, respectiv 40%.

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, când naltrexona/bupropiona a fost administrată concomitent cu un medicament serotoninergic, precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Medicamentele care au nevoie de activare metabolică prin CYP2D6 pentru a fi eficiente (de exemplu, tamoxifenul) pot avea o eficacitate redusă atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori de

CYP2D6, cum este bupropiona. Atunci când combinația naltrexonă/bupropionă este adăugată la regimul de tratament al unui pacient căruia i se administrează deja un medicament metabolizat de către

CYP2D6, trebuie avută în vedere necesitatea de scădere a dozei medicamentului iniţial, în special în cazul acelor medicamente administrate concomitent care au un indice terapeutic îngust. Când este fezabil, trebuie luată în considerare opţiunea monitorizării terapeutice a medicamentului pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust, cum sunt antidepresivele triciclice.

Inductorii, inhibitorii şi substraturile CYP2B6

Bupropiona este metabolizată la metabolitul său activ principal, hidroxibupropiona, în principal, de către izoenzima CYP2B6. Există un potenţial de interacţiune medicamentoasă între combinația naltrexonă/bupropionă şi medicamentele care induc izoenzima CYP2B6 sau reprezintă substraturi ale acesteia.

Întrucât bupropiona este metabolizată în mod extensiv, se recomandă precauţie în cazul în care combinația naltrexonă/bupropionă este administrată concomitent cu medicamente despre care se ştie că au un efect inductor asupra CYP2B6 (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, ritonavir, efavirenz) întrucât acestea pot afecta eficacitatea clinică a asocierii naltrexonă/bupropionă. În cadrul unei serii de studii efectuate pe voluntari sănătoşi, ritonavir (100 mg de două ori pe zi sau 600 mg de două ori pe zi) sau ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg de două ori pe zi au scăzut expunerea pentru bupropionă şi metaboliţii săi principali într-un mod dependent de doză, cu 20 până la 80%. În mod similar, efavirenz 600 mg administrat o dată pe zi, timp de două săptămâni, a scăzut expunerea pentru bupropionă cu aproximativ 55% la voluntarii sănătoşi.

Administrarea concomitentă de medicamente care pot inhiba metabolizarea bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 (de exemplu, substraturi ale CYP2B6: ciclofosfamidă, ifosfamidă şi inhibitori ai CYP2B6: orfenadrină, ticlopidină, clopidogrel) poate genera valori plasmatice crescute ale bupropionei şi valori mai scăzute ale metabolitului activ, hidroxibupropionă. Consecinţele clinice ale inhibării metabolizării bupropionei prin intermediul enzimei CYP2B6 şi modificările consecutive ale raportului bupropionă-hidroxibupropionă nu sunt cunoscute în prezent, însă pot duce la o scădere a eficacităţii asocierii naltrexonă/bupropionă.

Substraturile OCT2

Bupropiona şi metaboliţii săi inhibă în mod competitiv OCT2 în membrana bazolaterală a tubulilor renali responsabili cu secreţia creatininei, într-un mod similar cu cimetidina, de asemenea un substrat al OCT2. Prin urmare, creşterile uşoare ale creatininei care sunt observate după tratamentul pe termen lung cu naltrexonă/ bupropionă sunt determinate, probabil, de inhibarea OCT2 şi nu indică schimbări în ceea ce priveşte clearance-ul creatininei. Utilizarea combinaţiei naltrexonă/bupropionă cu alte substraturi ale OCT2 (de exemplu, metformin) în cadrul studiilor clinice nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei sau alte măsuri de precauţie.

Deşi datele clinice nu indică prezenţa unei interacţiuni farmacocinetice între bupropionă şi alcool etilic, au fost raportate cazuri rare de evenimente neuropsihiatrice sau de toleranţă redusă la alcool etilic la pacienţii care consumă alcool etilic în cursul tratamentului cu bupropionă. Nu există interacţiuni farmacocinetice cunoscute între naltrexonă şi alcool etilic. Consumul de alcool etilic în cursul tratamentului cu naltrexonă/bupropionă trebuie redus sau evitat.

Prescrierea asocierii naltrexonă/bupropionă trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii care prezintă factori predispozanţi ce pot creşte riscul de crize convulsive, incluzând:

* întrucât tratamentul cu naltrexonă/bupropionă poate conduce la scăderea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat, doza de insulină şi/sau medicamente antidiabetice orale trebuie evaluată pentru a minimiza riscul de hipoglicemie, care poate predispune pacienţii la crize convulsive

* administrarea concomitentă de medicamente care pot scădea pragul de apariţie a crizelor convulsive, incluzând antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, steroizi cu administrare sistemică, chinolone şi antihistamine cu efect sedativ

Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază, bupropionă sau naltrexonă, pacienţii aflaţi în perioadă acută de sevraj cauzat de alcool etilic sau benzodiazepine, pacienţi care sunt în prezent dependenţi de opioide sau agonişti de opioide (vezi pct. 4.3).

Administrarea asocierii naltrexonă/bupropionă trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu levodopa sau amantadina. Date clinice limitate sugerează o incidenţă mai crescută a reacţiilor adverse (de exemplu, greaţă, vărsături şi reacţii adverse de tip neuropsihiatric - vezi pct. 4.8) la pacienţii cărora li se administrează bupropionă concomitent cu levodopa sau cu amantadină.

Administrarea asocierii naltrexonă/bupropionă împreună cu inhibitori sau inductor de

UGT 1A2 şi 2B7 trebuie să se facă cu precauţie, acestea putând afecta expunerea la naltrexonă.

Administrarea de naltrexonă/bupropionă concomitent cu digoxină poate scădea concentrațiile plasmatice de digoxină. Se vor monitoriza concentrațiile plasmatice de digoxină la pacienții tratați concomitent cu naltrexonă/bupropionă și digoxină. Medicii trebuie să cunoască posibilitatea creșterii concentrațiilor de digoxină la întreruperea naltrexonei/bupropionei și faptul că pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere al unei posibile toxicități a digoxinei.

Nu a fost studiată administrarea concomitentă a asocierii naltrexonă/bupropionă cu blocanți alfa-adrenergici sau clonidină.

Întrucât bupropiona este metabolizată în mod extensiv, se recomandă precauţie în cazul în care combinația naltrexonă/bupropionă este administrată concomitent cu medicamente despre care se ştie că inhibă metabolismul (de exemplu, valproat) întrucât acestea îi pot afecta eficacitatea clinică şi siguranţa.

Combinația naltrexonă/bupropionă se ia, de preferinţă, cu alimente şi se cunoaşte faptul că, atât pentru naltrexonă, cât şi pentru bupropionă, concentraţiile plasmatice sunt crescute de prezenţa alimentelor; datele de siguranţă şi eficacitate provenite din studiile clinice se bazează pe administrarea împreună cu alimente.

Nu există date sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea asocierii naltrexonă/bupropionă la femeile gravide. Combinația nu a fost testată în cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Studiile cu naltrexonă la animale nu au indicat existența unei toxicități asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3); studiile cu bupropionă la animale nu indică dovezi clare de afectare a funcţiei reproductive. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii sau la femei care încearcă să rămână gravide.

Naltrexona, bupropiona şi metaboliţii acestora se excretă îl laptele matern.

Întrucât informaţiile privind expunerea sistemică la naltrexonă şi bupropionă la sugari/nou-născuţi hrăniţi la sân sunt limitate, nu poate fi exclusă prezenţa unui risc pentru nou-născuţi/sugari.

Combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Nu există date referitoare la fertilitate pentru utilizarea asocierii naltrexonei şi bupropionei. Pentru bupropionă nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, în cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Naltrexona administrată oral la şobolan a cauzat o creştere semnificativă a pseudo-gestaţiei şi o scădere a ratelor gestaţiei, la o doză de aproximativ 30 de ori mai mare decât doza de naltrexonă furnizată de combinația naltrexonă/bupropionă. Relevanţa acestor observaţii pentru fertilitatea la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

Combinația naltrexonă/bupropionă are influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină cont de faptul că în cursul tratamentului pot apărea ameţeli, somnolență, pierderea cunoștinței și convulsii.

Pacienții trebuie avertizați cu privire la conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor periculoase în cazul în care naltrexona/bupropionul le poate afecta capacitatea de a desfășura astfel de activități (vezi pct. 4.4 și 4.8).

În studiile clinice, 23,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat combinația naltrexonă/bupropionă şi 11,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza unei reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse pentru naltrexonă/bupropionă sunt greaţa (foarte frecventă), constipaţia (foarte frecventă), vărsăturile (foarte frecvente), ameţeala (frecventă) şi xerostomia (frecventă). Cele mai frecvente reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului cu naltrexonă/bupropionă sunt greaţa (foarte frecventă), cefaleea (foarte frecventă), ameţeala (frecventă) şi vărsăturile (foarte frecvente).

Profilul de siguranţă al asocierii naltrexonă/bupropionă (NB) rezumat în Tabelul 1 mai jos se bazează pe studiile clinice efectuate cu combinația cu doză fixă (reacţii adverse cu o incidenţă de cel puţin 0,1% şi cel puţin dublă faţă de placebo) și/sau pe surse de date ulterioare lansării pe piață. Lista de termeni din Tabelul 2 furnizează, totodată, informaţii privind reacţiile adverse generate de componentele individuale naltrexonă (N) şi bupropionă (B), identificate în RCP-urile lor aprobate respective pentru diferite indicaţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacţiile adverse raportate la pacienții cărora li se administrează combinația naltrexonă/bupropionă, sub formă de combinaţie cu doză fixă

Clasificarea pe aparate, sisteme Frecvenţă Reacţie adversă şi organe

Tulburări hematologice și limfatice Rare Scăderea hematocritului

Scăderea numărului limfocitelor

Cu frecvență Limfadenopatie necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin Hipersensibilitate frecvente Urticarie

Rare Angioedem

Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare Deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Anxietate nsomnie

Mai puţin Vise anormale frecvente Agitație

Schimbări de dispoziție

Nervozitate

Tensiune

Disociație (senzație de detașare de realitate)

Rare Halucinaţii

Cu frecvență Atacuri de panică necunoscută

Cu frecvență Tulburări afective necunoscută Agresivitate

Stare confuzională

Idei delirante

Dezorientare

Tulburări de atenție

Ostilitate

Pierderea libidoului

Coșmaruri

Paranoia

Tulburare psihotică

Ideație suicidară*

Tentativă de suicid

Comportament suicidar

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Ameţeală

Tremor

Disgeuzie

Letargie

Somnolență

Mai puţin Tremor intenţional frecvente Tulburări de echilibru

Clasificarea pe aparate, sisteme Frecvenţă Reacţie adversă şi organe

Rare Pierderea cunoștinței

Parestezie

Pre-sincopă

Crize convulsive**

Cu frecvență Distonie necunoscută Tulburări de memorie

Parkinsonism

Stare de nelinişte

Sindrom serotoninergic****

Tulburări oculare Cu frecvență Iritație oculară necunoscută Durere oculară sau astenopie

Tumefierea ochilor

Lacrimație în exces

Fotofobie

Vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Tinitus

Vertij

Mai puţin Rău de mişcare frecvente

Cu frecvență Disconfort la nivelul urechii necunoscută Otalgie

Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii

Mai puţin Tahicardie frecvente

Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri

Hipertensiune arterială*****

Creşterea tensiunii arteriale

Cu frecvență Fluctuaţii ale tensiunii arteriale necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice şi Cu frecvență Tuse mediastinale necunoscută Dispnee

Disfonie

Congestie nazală

Disconfort nazal

Durere orofaringiană

Rinoree

Tulburări ale sinusurilor

Strănut

Căscat

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Greaţă

Constipaţie

Frecvente Xerostomie

Durere în etajul abdominal superior

Durere abdominală

Mai puţin Disconfort abdominal frecvente Dispepsie

Eructaţii

Clasificarea pe aparate, sisteme Frecvenţă Reacţie adversă şi organe

Rare Hematochezie

Hernie

Tumefiere a buzelor

Durere în etajul abdominal inferior

Carii dentare***

Dureri dentare***

Cu frecvență Diaree necunoscută Flatulenţă

Hemoroizi

Ulcer

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Colecistită frecvente Creşterea ALT

Creşterea AST

Rare Afectare hepatică indusă de medicament

Cu frecvență Hepatită necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Hiperhidroză subcutanat Prurit

Alopecie

Erupţii cutanate tranzitorii

Cu frecvență Acnee necunoscută Eritem multiform şi sindrom Stevens

Johnson

Lupus eritematos cutanat

Sindrom agravat de lupus eritematos sistemic

Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)

Tulburări musculo-scheletice şi ale Rare Durere de maxilar ţesutului conjunctiv Cu frecvență Artralgie necunoscută Durere inghinală

Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Creşterea valorilor creatininei plasmatice urinare frecvente

Rare Micțiune imperioasă

Cu frecvență Disurie necunoscută Polakiurie

Urinare frecventă și/sau retenție

Tulburări ale aparatului genital şi Mai puţin Disfuncţie erectilă sânului frecvente

Rare Menstruaţie neregulată

Hemoragie vaginală

Uscăciune vulvovaginală

Clasificarea pe aparate, sisteme Frecvenţă Reacţie adversă şi organe

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Fatigabilitate locului de administrare Stare de nervozitate

Iritabilitate

Mai puţin Astenie frecvente Stare anormală

Senzaţie de căldură

Creşterea apetitului pentru alimente

Sete

Rare Durere la nivelul toracelui

Extremităţi reci

Cu frecvență Frisoane necunoscută Energie crescută

* Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în cursul tratamentului cu NB (vezi pct. 4.4).

** Incidenţa crizelor convulsive este de aproximativ 0,1% (1/1000). Cel mai frecvent tip de crize convulsive sunt crizele tonico-clonice generalizate, un tip de crize convulsive care pot duce, în unele cazuri, la confuzie sau tulburări de memorie după criză (vezi pct. 4.4).

*** Durerile dentare şi cariile dentare, deşi nu întrunesc criteriile de includere în acest tabel, sunt menţionate pe baza subsetului de pacienţi cu xerostomie, la care a fost observată o incidenţă mai crescută a durerilor dentare şi cariilor dentare la pacienții trataţi cu NB, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

**** Sindromul serotoninergic poate apărea ca o consecință a unei interacțiuni între bupropionă și un medicament serotoninergic, precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) (vezi pct. 4.4 și 4.5).

***** Cazurile apărute după punerea pe piață, care raportează o criză hipertensivă au apărut în timpul fazei inițiale de creștere a dozei.

Întrucât combinaţia NB este o combinaţie fixă de două ingrediente active, în afară de termenii prezentaţi în Tabelul 1, pot avea loc reacţii adverse suplimentare observate în cazul uneia dintre substanţele active. Reacţiile adverse suplimentare care au loc în cazul oricăreia dintre componentele individuale (bupropionă sau naltrexonă), atunci când sunt utilizate pentru indicaţii care nu au legătură cu obezitatea, sunt rezumate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Reacţiile adverse generate de componentele individuale naltrexonă şi bupropionă, identificate în RCP-urile aprobate respective.

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţie adversă organe

Infecţii şi infestări Mai puţin Herpes oral (N) frecvente Tinea pedis (N)

Tulburări hematologice și limfatice Mai puţin Purpură trombocitopenică idiopatică frecvente (N)

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate mai severe, incluzând angioedem, dispnee/bronhospasm şi şoc anafilactic.

A fost raportată şi apariţia artralgiei, mialgiei şi febrei, cu erupţii cutanate şi alte simptome ce sugerează hipersensibilitatea tardivă. Aceste simptome pot semăna cu boala serului. (B)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Scăderea apetitului (N)

Mai puţin Anorexie (B) frecvente Tulburări ale glicemiei (B)

Tulburări psihice Frecvente Tulburări de concentrare (B)

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţie adversă organe

Mai puţin Iluzii (B) frecvente Depersonalizare (B)

Tulburări de libido (N)

Ideaţie paranoidă (B)

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin Ataxie (B) frecvente Lipsă de coordonare (B)

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări vizuale (B) frecvente

Tulburări cardiace Frecvente Modificări ale electrocardiogramei (N)

Tulburări vasculare Mai puţin Hipotensiune arterială ortostatică (B) frecvente Vasodilataţie (B)

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin Creşterea producţiei de spută (N) mediastinale frecvente

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Tulburări ale gustului (B)

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Creşterea bilirubinei sanguine (N), frecvente Icter (B)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin Exacerbarea psoriazisului (B) subcutanat frecvente Seboree (N)

Tulburări musculo-scheletice şi ale Mai puţin Fasciculaţii musculare (B) ţesutului conjunctiv frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi Frecvente Ejaculare tardivă (N) sânului

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin Creştere ponderală (N) locului de administrare frecvente

Incidenţa crizelor convulsive cu naltrexonă/bupropionă în cursul programului clinic a fost de 0,06% (2/3239 pacienți). În grupul de pacienți trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă ambele cazuri de crize convulsive au fost considerate severe şi au condus la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Nu au existat cazuri de crize convulsive în grupul cu placebo.

Marea majoritate a pacienților trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă care au prezentat greaţă au raportat reacţia în primele 4 săptămâni de la începerea tratamentului. Reacţiile au fost, în general, auto-limitate; majoritatea reacţiilor s-au remis în decurs de 4 săptămâni şi aproape toate s-au remis până în săptămâna 24. Similar, majoritatea reacţiilor de constipaţie la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă au fost raportate în cursul fazei de creştere a dozei. Timpul până la remiterea constipaţiei a fost similar la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă şi cei la care s-a administrat placebo. Aproximativ jumătate dintre pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă care au prezentat vărsături au raportat pentru prima oară reacţia în cursul fazei de creştere a dozei.

Timpul până la remiterea vărsăturilor a fost, de obicei, scurt (cel mult o săptămână) şi aproape toate reacţiile s-au remis în decurs de 4 săptămâni. Incidenţa acestor reacţii adverse gastrointestinale frecvente la naltrexonă/bupropionă, comparativ cu placebo, a fost următoarea: greaţă (31,8% faţă de 6,7%), constipaţie (18,1% faţă de 7,2%) şi vărsături (9,9% faţă de 2,9%). Incidenţa greţurilor severe, a constipaţiei severe şi a vărsăturilor severe a fost scăzută, însă a fost mai mare la pacienții trataţi cu naltrexonă/bupropionă decât la cei la care s-a administrat placebo (greaţă severă: naltrexonă/bupropionă (1,9%), placebo (<0,1%); constipaţie severă: naltrexonă/bupropionă (0,6%), placebo (0,1%); vărsături severe: naltrexonă/bupropionă (0,7%), placebo (0,3%)). Nicio reacţie cu greaţă, constipaţie sau vărsături nu a fost considerată ca fiind gravă.

Alte reacţii adverse frecvente

Majoritatea pacienților trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă care au raportat ameţeală, cefalee, insomnie sau xerostomie au raportat pentru prima oară aceste reacţii în cursul fazei de creştere a dozei.

Xerostomia poate fi asociată cu dureri dentare şi carii dentare; într-un subgrup de pacienţi cu xerostomie, a fost observată o incidenţă mai mare a durerilor dentare şi cariilor dentare la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă decât la cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa cefaleei severe, a ameţelii severe şi a insomniei severe a fost scăzută, însă a fost mai mare la pacienții trataţi cu naltrexonă/bupropionă decât la cei la care s-a administrat placebo (cefalee severă: naltrexonă/bupropionă (1,1%), placebo (0,3%); ameţeală severă: naltrexonă/bupropionă (0,6%), placebo (0,2%); insomnie severă: naltrexonă/bupropionă (0,4%), placebo (<0,1%)). Nicio reacţie cu ameţeală, xerostomie, cefalee sau insomnie la pacienții trataţi cu naltrexonă/bupropionă nu a fost considerată ca fiind gravă.

Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la unele reacţii adverse de la nivelul sistemului nervos central, generate de combinația naltrexonă/bupropionă (în principal, ameţeală şi tremor). La grupele de vârstă mai înaintată, există o incidenţă crescută a tulburărilor gastrointestinale. Reacţiile frecvente care au condus la oprirea tratamentului, în rândul vârstnicilor, au fost greaţa, vărsăturile, ameţeala, constipaţia.

Pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 care au fost trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă au prezentat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse gastrointestinale, în principal, greaţă, vărsături şi diaree, decât pacienții fără diabet. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 pot avea o mai mare înclinaţie de a dezvolta astfel de reacţii din cauza medicamentelor utilizate concomitent (de exemplu, metformin) sau pot avea o probabilitate mai mare de a prezenta tulburări gastrointestinale subiacente (de exemplu, gastropareză) care predispun la simptome gastrointestinale.

Pacienţii cu insuficienţă renală moderată au prezentat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse gastrointestinale şi a celor legate de sistemul nervos central, aceşti pacienţi prezentând astfel o tolerabilitate mai scăzută pentru naltrexonă/bupropionă la o doză zilnică totală de 32 mg de clorhidrat de naltrexonă/360 mg de clorhidrat de bupropionă, care se consideră că este provocată de concentrațiile plasmatice mai crescute ale metaboliților activi. Tipurile de reacţii legate de tolerabilitate au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexă V.

Experienţa privind supradozajul la om

Nu există experienţă clinică privind supradozajul în utilizarea asocierii bupropionei şși naltrexonei.

Doza zilnică maximă de bupropionă şi naltrexonă în administrare combinată, în cadrul studiilor clinice, a fost de 50 mg clorhidrat de naltrexonă şi 400 mg clorhidrat de bupropionă. Implicaţiile clinice cele mai grave ale supradozajului în utilizarea asocierii bupropionei şi naltrexonei sunt, cel mai probabil, legate de bupropionă.

Bupropionă

A fost raportată ingerarea acută a unor doze de 10 ori mai mari decât doza terapeutică maximă de bupropionă (echivalentă cu o doză de aproximativ 8 ori mai mare decât doza zilnică recomandată de naltrexonă/bupropionă). Crizele convulsive au fost raportate în aproximativ o treime din cazurile de supradozaj. Alte reacţii adverse severe raportate în cazul supradozajului numai cu bupropionă au inclus halucinaţii, pierderea cunoştinţei, tahicardie sinusală şi modificări ale ECG, de exemplu, tulburări de conducere (incluzând alungirea QRS) sau aritmii. Au fost raportate cazuri de febră, rigiditate musculară, rabdomioliză, hipotensiune arterială, stupoare, comă şi insuficienţă respiratorie, în special în situaţii în care bupropiona a fost parte a unui supradozaj cu mai multe medicamente.

Cu toate că majoritatea pacienților s-au recuperat fără sechele, au fost raportate decese asociate cu supradozajul numai cu bupropionă la pacienți care au ingerat cantităţi mari din acest medicament.

Sindromul serotoninergic a fost, de asemenea, raportat.

Naltrexonă

Experienţa privind supradozajul cu naltrexonă în monoterapie la om este limitată. În cadrul unui studiu, pacienții au primit 800 mg clorhidrat de naltrexonă pe zi (echivalent cu o doză de 25 de ori mai mare decât doza zilnică recomandată de combinaţie naltrexonă/bupropionă) timp de cel mult o săptămână, fără să prezinte niciun semn de toxicitate.

Naltrexonă

Experienţa privind supradozajul cu naltrexonă în monoterapie la om este limitată. În cadrul unui studiu, pacienții au primit 800 mg clorhidrat de naltrexonă pe zi (echivalent cu o doză de 25 de ori mai mare decât doza zilnică recomandată de combinaţie naltrexonă/ bupropionă) timp de cel mult o săptămână, fără să prezinte niciun semn de toxicitate.

Trebuie asigurate permeabilitatea permeabilitatea căilor aeriene, oxigenare şi ventilaţie adecvate.

Trebuie monitorizate ritmul cardiac şi semnele vitale. De asemenea, se recomandă monitorizarea EEG în primele 48 de ore după ingerare. De asemenea, se recomandă instituirea de măsuri generale de suport şi tratament simptomatic. Nu este recomandată inducerea emezei.

Trebuie administrat cărbune activ. Nu există experienţă privind utilizarea diurezei forţate, dializei, hemoperfuziei sau transfuziei de schimb în managementul supradozajului din utilizarea asocierii bupropionei şi naltrexonei. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru utilizarea asocierii bupropionei şi naltrexonei.

Datorită riscului de crize convulsive indus de bupropionă, care este dependent de doză, trebuie avută în vedere spitalizarea în caz de suspiciune de supradozaj cu naltrexonă/bupropionă. Pe baza studiilor efectuate la animale, se recomandă ca tratamentul crizelor convulsive să se efectueze cu benzodiazepină administrată intravenos şi alte măsuri de susţinere, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: Preparate antiobezitate cu excepția produselor dietetice, produse antiobezitate cu acțiune centrală, codul ATC: A08AA62.

Efectele neurochimice exacte de inhibare a apetitului, exercitate de combinaţia naltrexonă/ bupropionă, nu sunt pe deplin înţelese. Medicamentul are două componente: naltrexona, un antagonist al receptorilor miu opioizi, şi bupropiona, un inhibitor slab al recaptării neuronale a dopaminei şi norepinefrinei. Aceste componente afectează două zone principale din creier, şi anume nucleul arcuat din hipotalamus şi sistemul dopaminergic de recompensă mezolimbic.

În nucleul arcuat al hipotalamusului, bupropiona stimulează neuronii pro-opiomelanocortină (POMC) care eliberează hormonul stimulator al alfa-melanocitelor (α-MSH), care, la rândul său, se leagă de receptorii melanocortinei 4 (MC4-R) şi îi stimulează. Când este eliberat α-MSH, neuronii POMC eliberează simultan β-endorfină, un agonist endogen al receptorilor miu opioizi. Legarea β-endorfinei la receptorii miu opioizi de pe neuronii POMC mediază o buclă de feedback negativ pe neuronii

POMC, conducând la scăderea eliberării de α-MSH. Se presupune că blocarea acestei bucle de feedback cu rol inhibitor cu ajutorul naltrexonei facilitează o activare mai puternică şi mai de durată a neuronilor POMC, amplificând astfel efectele bupropionei asupra balanţei energetice. Datele preclinice sugerează faptul că naltrexona şi bupropiona ar putea avea efecte mai mari decât cele aditive în această regiune, reducând aportul alimentar atunci când sunt administrate împreună.

Efectele asocierii naltrexonă/bupropionă asupra scăderii ponderale, menţinerii greutăţii, circumferinţei taliei, compoziţiei organismului, markerilor legaţi de obezitate privind parametrii cardiovasculari şi metabolici, precum şi evaluările bazate pe raportările pacienţilor, au fost examinate în cadrul unor studii de fază 2 şi 3, de tip dublu orb, controlate cu placebo, pentru obezitate (intervalul

IMC 27-45 kg/m2), având durate cuprinse între 16 şi 56 săptămâni, în care pacienţii au fost randomizaţi pentru a utiliza clorhidrat de naltrexonă (între 16 şi 50 mg/zi) şi/sau clorhidrat de bupropionă (între 300 şi 400 mg/zi) sau placebo.

Efecte asupra scăderii ponderale şi menţinerii greutăţii

Au fost efectuate patru studii de fază 3, multicentrice, de tip dublu orb, controlate cu placebo, pentru obezitate (NB-301, NB-302, NB-303 şi NB-304) pentru a evalua efectul asocierii naltrexonă/bupropionă în conjuncţie cu modificările stilului de viaţă la 4536 de pacienți randomizaţi pentru a utiliza combinația naltrexonă/bupropionă sau placebo. Tratamentul a fost iniţiat cu o perioadă de creştere a dozei. Trei dintre aceste studii (NB-301, NB-302 şi NB-304) şi-au stabilit obiectivul primar la 56 săptămâni, iar un studiu (NB-303) şi-a stabilit obiectivul primar la 28 săptămâni, dar a continuat până la 56 săptămâni. Studiile NB-301, NB-303 şi NB-304 au inclus instrucţiuni periodice, emise de centrele de studiu, pentru a reduce aportul caloric şi a creşte activitatea fizică, în timp ce

NB-302 a inclus un program intensiv de modificare comportamentală constând din 28 de şedinţe de consiliere în grup, desfăşurate pe perioada a 56 săptămâni, precum şi prescrierea unei diete şi a unui regim de exerciţii fizice riguroase. NB-304 a evaluat pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care nu au atins obiectivul glicemic constând în HbA1c <7% (53 mmol/mol) cu medicaţie antidiabetică orală sau numai cu dietă şi exerciţii fizice. NB-303 a inclus o re-randomizare în regim orb şi adăugarea unei doze mai mari de naltrexonă (48 mg clorhidrat de naltrexonă/360 mg clorhidrat de bupropionă) în săptămâna 28 la jumătate din cohorta de pacienți aflaţi pe braţul cu tratament activ care nu au răspuns în mod adecvat la tratament, şi astfel obiectivul primar, de comparare a modificării greutăţii corporale cu regimul 32 mg clorhidrat de naltrexonă/360 mg clorhidrat de bupropionă şi cu placebo a fost evaluat în săptămâna 28.

Din populaţia totală de 4536 pacienți înrolaţi în studiile cu naltrexonă/bupropionă de fază 3, 25% au avut hipertensiune arterială, 33% au avut valori ale glicemiei à jeun ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) la momentul iniţial, 54% au avut dislipidemie la intrarea în studiu şi 11% au avut diabet zaharat de tip 2.

În studiile combinate de fază 3, media vârstei a fost de 46 ani, 83% dintre pacienți au fost femei şi 77% aparțineau rasei albe, 11% rasei negre şi 5% altor rase. Valoarea medie a IMC la momentul iniţial a fost de 36 kg/m2, iar circumferinţa taliei a fost de 110 cm. Cele două obiective primare au fost modificarea procentuală a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial şi proporţia pacienților care au obţinut o scădere totală ≥ 5% a greutăţii corporale. Sumarul datelor pentru modificarea medie a greutăţii corporale reflectă populaţia în intenţie de tratament (ITT), definită ca fiind totalitatea pacienților care au fost randomizaţi, li s-a măsurat greutatea corporală la momentul iniţial, după care li s-a măsurat greutatea corporală cel puţin o dată după momentul iniţial, în cursul fazei de tratament definite, folosind analiza prin extrapolarea rezultatelor ultimei observaţii (LOCF) precum şi analiza pe pacienţii care au finalizat studiul. Sumarul pentru proporţia pacienților care au obţinut o scădere ≥ 5% sau ≥ 10% a greutăţii corporale utilizează o analiză prin extrapolarea rezultatelor observaţiei de la momentul iniţial (BOCF) pentru toţi pacienții randomizaţi. Aderenţa globală a fost similară între studii, precum şi între grupuri de tratament. Ratele de aderenţă la tratament pentru studiile integrate de fază 3 au fost: 67% NB faţă de 74% placebo după 16 săptămâni, 63% NB faţă de 65% placebo după 26 săptămâni, 55% NB faţă de 55% placebo după 52 săptămâni.

După cum se observă în Tabelul 2, în studiul NB-301 pacienții au prezentat o scădere medie procentuală a greutăţii corporale de -5,4% în cazul celor trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă şi de -1,3% în cazul celor la care s-a administrat placebo. Scăderea ponderală de cel puţin 5% din greutatea corporală la momentul iniţial a fost observată mai frecvent la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă (31%) decât la cei la care s-a administrat placebo (12%) (Tabelul 3). O scădere mai pronunţată a greutăţii corporale a fost observată în cohorta de pacienți care au încheiat 56 săptămâni de tratament cu combinația naltrexonă/bupropionă (-8,1%) decât la cei la care s-a administrat placebo (-1,8%). Rezultate comparabile au fost observate în studiul NB-303, care a avut un design similar, cu o scădere semnificativă a greutăţii corporale observată la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă comparativ cu cei la care s-a administrat placebo la obiectivul primar în săptămâna 28, acest rezultat fiind păstrat până la 56 săptămâni după momentul iniţial (Tabelul 3).

De asemenea, tratamentul cu naltrexonă/bupropionă a fost evaluat în combinaţie cu programul intensiv de consiliere pentru modificare comportamentală în cadrul studiului NB-302. În mod corespunzător, s-a constatat o valoare mai mare a scăderii medii în greutate faţă de momentul iniţial pentru tratamentul cu naltrexonă/bupropionă (-8,1%) comparativ cu studiul NB-301 (-5,4%) în săptămâna 56, precum şi pentru tratamentul cu placebo (-4,9%) comparativ cu studiul NB-301 (-1,3%).

Efectele tratamentului, observate la pacienții obezi şi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 (studiul NB-304), au fost oarecum mai puţin pronunţate decât cele observate în alte studii de fază 3. Tratamentul cu combinația naltrexonă/bupropionă (-3,7%) a fost semnificativ (p<0,001) mai eficace decât cel cu placebo (-1,7%) la această populaţie.

Tabelul 3. Scăderea medie în greutate (% modificare) de la momentul iniţial la săptămâna 56 în studiile de fază 3 cu naltrexonă/bupropionă NB-301, NB-302 şi NB-304 şi de la momentul iniţial la săptămâna 28 în studiul de fază 3 NB-303 Datele pentru 56 săptămâni Datele pentru 28 săptămâni NB-301 NB-302 NB-304 NB-303

NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO

Setul de analiză pe pacienţii cu intenţie de tratament+ N 538 536 565 196 3266 943 474 Momentul iniţial (kg) 99,8 99,5 100,3 101,8 104,2 105,3 100,4 99,4 Media LS % (95% IÎ) faţă de -5,4* -1,3 -8,1* -4,9 -3,7* -1,7 -5,7* -1,9 momentul (-6,0, -4,8) (-1,9, -0,7) (-8,8, -7,4) (-6,1, -3,7) (-4,3, -3,1) (-2,5, -0,9) (-6,1, -5,3) (-2,4, -1,4) iniţial

Setul de analiză pe pacienţii care au finalizat studiul++ N 296 290 3006 175 100 619 319 Momentul iniţial (kg) 99,8 99,2 101,2 100,4 107,0 105,01,2 99,0 Media LS % (95% IÎ) faţă de -8,1 -1,8 -11,5 -7,3 -5,9 -2,2 -7,8 -2,4 momentul (-9,0, -7,2) (-2,7, -0,9) (-12,6, -10,4) (-9,0, -5,6) (-6,8, -5,0) (-3,4, -1,0) (-8,3, -7,3) (-3,0, -1,8) iniţial

IÎ, interval de încredere; LS, metoda celor mai mici pătrate.

Intervalele de încredere de 95% au fost calculate ca Media LS ±1,96 × Eroarea standard + Pacienți care au fost randomizaţi, li s-a măsurat greutatea corporală la momentul iniţial, după care li s-a măsurat greutatea corporală cel puţin o dată după momentul iniţial, în cursul fazei de tratament definite.

Rezultatele se bazează pe extrapolarea rezultatelor ultimei observaţii (LOCF). ++ Pacienți la care s-a efectuat o măsurare a greutăţii corporale la momentul iniţial şi una ulterior momentului iniţial şi care au încheiat 56 săptămâni (studiile NB-301, NB-302 şi NB-304) sau 28 săptămâni (NB-303) de tratament.

* Diferenţa faţă de placebo, p<0,001

Studiile NB-301, NB-302 şi NB-303 au fost efectuate la pacienți care erau obezi, supraponderali sau obezi cu comorbidităţi. Studiul NB-302 a beneficiat de un program de modificare comportamentală mai intensiv, în timp ce obiectivul primar în studiul NB-303 a fost stabilit în săptămâna 28 pentru a permite re-randomizarea pentru tratamentul cu diferite doze în ultima parte a studiului. Studiul NB-304 a fost efectuat la pacienți care erau supraponderali sau obezi şi aveau diabet zaharat de tip 2.

Procentul pacienților cu scădere ≥5% sau ≥10% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost mai mare la administrarea combinației naltrexonă/bupropionă comparativ cu placebo în toate cele patru studii de fază 3 pentru obezitate (Tabelul 4).

Tabelul 4. Procentul (%) pacienților care au prezentat o scădere ≥5% şi ≥10% din greutatea corporală de la momentul iniţial până în săptămâna 56 în studiile de fază 3 NB 301, NB 302 şi

NB-304, şi de la momentul iniţial până în săptămâna 28 în studiul de fază 3 NB 303 Datele pentru 56 săptămâni Datele pentru 28 săptămâni NB-301 NB-302 NB-304 NB-303

NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO

Populaţie randomizată+ N 583 581 5902 335 170 1001 495 ≥5% scădere în greutate 31* 12 46** 34 28* 14 42* 14 ≥10% scădere în 17* 5 30* 17 13** 5 22* 6 greutate

Pacienţi care au finalizat studiul++ N 296 290 3006 175 100 619 319 ≥5% scădere în greutate 62 23 80 60 53 24 69 22 ≥10% scădere în 34 11 55 30 26 8 36 9 greutate + Cu extrapolarea rezultatelor observaţiei de la momentul iniţial (BOCF) ++ Pacienți la care s-a efectuat o măsurare a greutăţii corporale la momentul iniţial şi una post-momentul iniţial şi care au încheiat 56 săptămâni (studiile NB-301, NB-302 şi NB-304) sau 28 săptămâni (NB-303) de tratament.

* Diferenţa faţă de placebo, p<0,001

** Diferenţa faţă de placebo, p<0,01

Studiile NB-301, NB-302 şi NB-303 au fost efectuate la pacienți care erau obezi, supraponderali sau obezi cu comorbidităţi. Studiul NB-302 a beneficiat de un program de modificare comportamentală mai intensiv, în timp ce obiectivul primar în studiul NB-303 a fost stabilit în săptămâna 28 pentru a permite re-randomizarea pentru tratamentul cu diferite doze în ultima parte a studiului. Studiul NB-304 a fost efectuat la pacienți care erau supraponderali sau obezi şi aveau diabet zaharat de tip 2.

Dintre pacienții pentru care au fost disponibile date de observaţie în săptămâna 16 în cadrul celor patru studii clinice de fază 3, 50,8% dintre cei randomizaţi pentru a utiliza combinația naltrexonă/bupropionă au înregistrat o scădere a greutăţii corporale ≥5% faţă de momentul iniţial, faţă de 19,3% în cazul pacienților la care s-a administrat placebo (respondenţii din săptămâna 16). La un an, scăderea medie în greutate (utilizând metodologia LOCF) în rândul acestor respondenţi din săptămâna 16 cărora li s-a administrat combinația naltrexonă/bupropionă a fost de 11,3%, cu un procent de 55% care au înregistrat o scădere ≥10% a greutăţii corporale. În plus, respondenţii din săptămâna 16 cărora li s-a administrat combinația naltrexonă/bupropionă au avut o rată de retenţie mai crescută, 87% dintre aceştia încheind 1 an de tratament. Pragul de ≥5% scădere ponderală a avut o valoare predictivă pozitivă de 86,4% şi o valoare predictivă negativă de 84,4% pentru a determina dacă un pacient tratat cu combinația naltrexonă/bupropionă ar atinge o scădere ponderală de cel puţin 5% în săptămâna 56. Pacienţii care nu au întrunit criteriul de răspuns precoce nu au prezentat probleme sporite legate de tolerabilitate sau siguranţă, comparativ cu pacienţii care au prezentat un răspuns precoce favorabil.

Efectul asupra parametrilor cardiovasculari şi metabolici

Au fost observate îmbunătăţiri privind circumferinţa taliei (incluzând pacienții cu diabet zaharat de tip 2), trigliceridele, HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă faţă de placebo, în toate studiile de fază 3 (Tabelul 4). Îmbunătăţirile privind trigliceridele, HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C au fost observate la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă diagnosticaţi cu dislipidemie la momentul iniţial, indiferent de tratamentul pentru dislipidemie. Modificările tensiunii arteriale medii sunt descrise la pct. 4.4. În plus, la pacienții care nu aveau diabet zaharat de tip 2 s-a constatat o scădere a insulinei à jeun şi HOMA-IR, o măsură a rezistenţei la insulină, la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă.

Efecte asupra controlului glicemic la pacienții obezi cu diabet zaharat de tip 2

După 56 săptămâni de tratament, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (NB-304), combinația naltrexonă/bupropionă a obţinut îmbunătăţiri ale parametrilor controlului glicemic, comparativ cu placebo (Tabelul 4). La prima măsurare după momentul iniţial a fost observată o îmbunătăţire mai importantă a HbA1c, comparative cu placebo (săptămâna 16, p<0,001). Modificarea medie a HbA1c faţă de momentul iniţial în săptămâna 56 a fost de -0,63% la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă, faţă de -0,14% la pacienții la care s-a administrat placebo (p<0,001). La pacienții cu HbA1c >8% (64 mmol/mol) la momentul iniţial, modificările HbA1c la momentul de evaluare a obiectivului au fost de -1,1% în cazul asocierii naltrexonă/bupropionă, faţă de 0,5% în cazul placebo. Au fost observate îmbunătăţiri privind glicemia à jeun, insulina à jeun, HOMA-IR şi procentul pacienților care necesită medicaţie antidiabetică suplimentară, la pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă faţă de cei la care s-a administrat placebo.

Tabelul 5. Modificarea parametrilor cardiovasculari şi metabolici de la momentul iniţial până în săptămâna 56 în studiile de fază 3 NB 301, NB 302 şi NB-304, şi de la momentul iniţial până în săptămâna 28 în studiul de fază 3 NB 303 Datele pentru 56 săptămâni Datele pentru 28 săptămâni NB-301 NB-302 NB-304 NB-303

NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO

Set complet de analiză+

N 471 511 482 193 265 159 825 456

Circumferinţa taliei, cm -6,2* -2,5 -10,0* -6,8 -5,0* -2,9 -6,2* -2,7

Trigliceride, modificare % -12,7* -3,1 -16,6* -8,5 -11,2* -0,8 -7,3* -1,4

HDL-C, mg/dl 3,4* -0,1 4,1* 0,9 3,0* -0,3 1,2* -1,4

Raport

LDL-C/HDL-C -0,21* -0,05 -0,05* 0,12 -0,15* 0,04 -0,15* 0,07

HbA1c, % Nu este cazul -0,6* -0,1 Nu este cazul

Glicemia à jeun, mg/dl -3,2* -1,3 -2,4 -1,1 -11,9 -4,0 -2,1 -1,7

Insulina à jeun, modificare % -17,1* -4,6 -28,0* -15,5 -13,5 -10,4 -14,1* -0,5

HOMA-IR, modificare % -20,2* -5,9 -29,9* -16,6 -20,6 -14,7 -16,4* -4,2 + Bazat pe LOCF cu extrapolarea datelor de la ultima observaţie asupra medicamentului.

* Valoarea p <0,05 (valori nominale) comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Studiile NB-301, NB-302 şi NB-303 au fost efectuate la pacienți care erau obezi, supraponderali sau obezi cu comorbidităţi. Studiul NB-302 a beneficiat de un program de modificare comportamentală mai intensiv, în timp ce obiectivul primar în studiul NB-303 a fost stabilit în săptămâna 28 pentru a permite re-randomizarea pentru tratamentul cu diferite doze în ultima parte a studiului. Studiul NB-304 a fost efectuat la pacienți care erau supraponderali sau obezi şi aveau diabet zaharat de tip 2.

Efectul asupra compoziţiei organismului

La un subgrup de pacienți, compoziţia organismului a fost măsurată folosind absorbtimetria duală cu raze X (DEXA) (naltrexonă/bupropionă = 79 pacienți şi placebo = 45 pacienți) şi tomografia computerizată (TC) pe secţiuni multiple (naltrexonă/bupropionă = 34 pacienți şi placebo = 24 pacienți). Evaluarea DEXA a arătat că tratamentul cu combinația naltrexonă/bupropionă s-a asociat cu reduceri mai mari, faţă de momentul iniţial, ale grăsimii totale din corp şi ale ţesutului adipos visceral, comparativ cu placebo. După cum era de aşteptat, pacienții trataţi cu combinația naltrexonă/bupropionă au înregistrat o creştere medie mai importantă, faţă de momentul iniţial, a procentului de masă corporală slabă a organismului, comparativ cu pacienți la care s-a administrat placebo. Aceste rezultate sugerează că scăderea greutăţii corporale a fost atribuită, în cea mai mare parte, reducerii ţesutului adipos, inclusiv adipozitatea viscerală.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Mysimba la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în obezitate (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi.

Rezultatele unui studiu de biodisponibilitate relativă, cu doză unică, la pacienți sănătoşi, au demonstrat faptul că comprimatele de naltrexonă/bupropionă, după ajustarea de doză, sunt bioechivalente, pe baza raportului mediilor ASC0-∞ şi a unor interval de încredere de 90% cu naltrexona cu eliberare imediată (IR) sau bupropiona cu eliberare prelungită (PR) administrate în monoterapie.

După administrarea orală unică a comprimatelor de naltrexonă/bupropionă la pacienții sănătoşi, concentraţiile maxime pentru naltrexonă şi bupropionă au intervenit la aproximativ 2, respectiv 3 ore după administrarea de naltrexonă/bupropionă. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte biodisponibilitatea, conform ASC măsurate, între administrarea naltrexonei şi bupropionei în combinaţie şi administrarea acestora ca medicamente singulare. Totuşi, dată fiind natura prelungită a eliberării de medicament pentru combinația naltrexonă/bupropionă, Cmax pentru naltrexonă a fost semnificativ scăzută comparativ cu doza de 50 mg de clorhidrat de naltrexonă IR, administrată în monoterapie (o valoare aproape dublă, după ajustarea de doză). Valoarea Cmax pentru bupropiona din combinația naltrexonă/bupropionă (180 mg clorhidrat de bupropionă) a fost echivalentă cu valoarea

Cmax pentru bupropiona PR (150 mg clorhidrat de bupropionă), indicând faptul că Cmax pentru bupropionă atinsă prin intermediul asocierii naltrexonă/bupropionă (360 mg clorhidrat de bupropionă/zi) este comparabilă cu cea obţinută prin administrarea bupropionei PR disponibilă pe piață (300 mg clorhidrat de bupropionă/zi), administrate în monoterapie.

Naltrexona şi bupropiona sunt bine absorbite din tractul gastrointestinal (absorbţie >90%), însă naltrexona suferă un efect semnificativ al primului pasaj, ceea ce limitează biodisponibilitatea sistemică, numai 5-6% din cantitate ajungând în formă intactă în circulaţia sistemică.

În cazurile în care combinația naltrexonă/bupropionă a fost administrată împreună cu o masă bogată în lipide, ASC şi Cmax pentru naltrexonă au crescut de 2,1 ori, respectiv de 3,7 ori, iar ASC şi Cmax pentru bupropionă au crescut de 1,4 ori, respectiv de 1,8 ori. La starea de echilibru, efectul indus de alimente a generat o creştere a ASC şi Cmax de 1,7 ori, respectiv de 1,9 ori pentru naltrexonă, şi de 1,1 ori, respectiv de 1,3 ori pentru bupropionă. Experienţa clinică a inclus diverse condiţii prandiale şi încurajează utilizarea asocierii naltrexonă/bupropionă comprimate împreună cu alimente.

Volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru pentru naltrexona şi bupropiona administrate pe cale orală sub forma asocierii naltrexonă/bupropionă, Vss/F, a fost de 5697 litri, respectiv 880 litri.

Legarea pe proteinele plasmatice nu este una extensivă pentru naltrexonă (21%) sau bupropionă (84%), ceea ce indică un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă prin dislocuire.

În urma administrării orale unice de comprimate de naltrexonă/bupropionă la pacienți sănătoşi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T½ a fost de aproximativ 5 ore pentru naltrexonă şi 21 ore pentru bupropionă.

Naltrexona

Metabolitul principal al naltrexonei este 6-beta-naltrexolul. Deși are o potență mai mică decât cea a naltrexonei, 6-beta-naltrexolul este eliminat mai lent și, astfel, se regăsește în circulație la concentrații mult mai mari decât cele ale naltrexonei. Naltrexona și 6-beta-naltrexolul nu sunt metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450 şi, în cadrul studiilor in vitro, nu prezintă un potenţial de inhibare sau inducţie a izoenzimelor importante. Naltrexona este, în principal, metabolizată la 6-beta-naltrexol de către dihidrodiol dehidrogenaze (DD1, DD2 şi DD4). Alte căi metabolice majore sunt formarea metaboliţilor 2-hidroxi-3-O-metil naltrexonă şi 2-hidroxi-3-O-metil-6-beta-naltrexol, considerată a fi mediată de catecol-O-metil transferaze (COMT) şi glucuronidare, considerată a fi mediată de UGT1A1 şi UGT2B7.

Naltrexona şi metaboliţii săi se excretă, în principal, la nivel renal (între 37% şi 60% din doză).

Valoarea derivată pentru excreţia renală a naltrexonei după administrarea orală, cu ajustare pentru legarea pe proteinele plasmatice, este de 89 ml/min. Enzima responsabilă pentru principala cale de eliminare nu este cunoscută. Excreţia fecală reprezintă o cale de eliminare minoră.

Bupropiona

Bupropiona este metabolizată extensiv, cu generarea a trei metaboliţi activi: hidroxibupropiona, treohidrobupropiona şi eritrohidrobupropiona. Metaboliţii au timpi de înjumătăţire mai lungi decât cel al bupropionei şi se acumulează în mai mare măsură. Constatările in vitro sugerează faptul că

CYP2B6 este principala izoenzimă implicată în formarea hidroxibupropionei, în timp ce

CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 şi 2E1 sunt mai puţin implicate. Prin contrast, conform literaturii de specialitate, formarea treohidrobupropionei este mediată de 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza 1.

Calea metabolică responsabilă pentru formarea eritrohidrobupropionei este necunoscută.

Bupropiona şi metaboliţii săi inhibă CYP2D6. Legarea pe proteinele plasmatice a hidroxibupropionei este similară cu cea a bupropionei (84%), în timp ce ceilalţi doi metaboliţi au un nivel de legare de aproximativ jumătate.

În urma administrării orale la om a 200 mg de clorhidrat de bupropionă marcat cu 14C, 87% şi 10% din doza de radioactivitate a fost recuperat din urină, respectiv din fecale. Fracţia excretată în formă nemodificată din doza orală de bupropionă a fost de 0,5%, o constatare concordantă cu caracterul extensiv al metabolizării bupropionei.

Acumulare

În urma administrării de două ori pe zi a asocierii naltrexonă/bupropionă, naltrexona nu se acumulează, în timp ce 6-beta-naltrexolul se acumulează în timp. Pe baza timpului său de înjumătăţire, se estimează că 6-beta-naltrexolul atinge concentraţia stabilă în aproximativ 3 zile. Metaboliţii bupropionei (şi, într-o mai mică măsură, bupropiona nemetabolizată) se acumulează şi ating o stare de echilibru al concentraţiilor în aproximativ o săptămână. Nu au fost efectuate studii de comparare a valorilor ASC sau Cmax pentru combinația naltrexonă/bupropionă, comprimate cu eliberare prelungită cu cele pentru bupropiona PR sau naltrexona IR, administrate ca medicamente singulare în cadrul unui regim terapeutic cu doze multiple (de exemplu, la starea de echilibru al concentraţiilor).

Sex şi rasă

Analiza centralizată a datelor pentru combinația naltrexonă/bupropionă nu a relevat existenţa unor diferenţe semnificative, bazate pe sex sau rasă, în parametrii farmacocinetici pentru bupropionă sau naltrexonă. Pe de altă parte, numai pacienții aparținând rasei albe şi rasei negre au fost investigaţi într-o măsură semnificativă. Nu este necesară o ajustare a dozei în funcţie de sex sau rasă.

Farmacocinetica asocierii naltrexonă/bupropionă nu a fost evaluată la populaţia de vârstnici. Întrucât produşii de metabolizare ai naltrexonei şi bupropionei sunt excretaţi pe cale renală, iar vârstnicii prezintă o probabilitate mai mare de a prezenta o scădere a funcţiei renale, selectarea dozei trebuie să se facă cu precauție şi poate fi util să se monitorizeze funcţia renală. Tratamentul cu combinația naltrexonă/bupropionă nu este recomandat la pacienţii cu vârste peste 75 de ani.

Analiza centralizată a datelor pentru combinația naltrexonă/bupropionă nu a relevat existenţa unor diferenţe semnificative între fumători şi nefumători, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice ale bupropionei sau naltrexonei. Efectele fumatului de ţigarete asupra farmacocineticii bupropionei au fost studiate la 34 de voluntari sănătoşi, de ambele sexe; 17 dintre ei erau fumători cronici de ţigarete şi 17 erau nefumători. După administrarea orală a unei doze unice de 150 mg clorhidrat de bupropionă, nu s-a constatat o diferenţă semnificativă statistic între fumători şi nefumători în ceea ce priveşte valorile Cmax, timpului de înjumătăţire, Tmax, ASC sau clearance-ul bupropionei sau metaboliţilor săi activi.

A fost efectuat un studiu farmacocinetic cu doză unică pentru combinația naltrexonă/bupropionă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scoruri Child-Pugh de 5-6 [Clasa A]) a existat o creştere modestă a concentraţiilor de naltrexonă, dar concentraţiile de bupropionă şi a majorităţii altor metaboliţi au fost în mare parte comparabile şi nu au fost mai mari decât dublul concentraţiilor pacienţilor cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scoruri Child-Pugh de 7-9 [Clasa B]) şi severă (scoruri Child-Pugh de 10 sau mai mari [Clasa C]), au fost observate creşteri ale concentraţiei maxime de naltrexonă de aproximativ 6 şi 30 de ori mai mari pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi respectiv severă, în timp ce creşterile bupropionei au fost de aproximativ 2 ori mai mari pentru ambele grupuri. Au fost observate creşteri de aproximativ 2 şi 4 ori mai mari ale ariei de sub curbă pentru bupropionă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi respectiv severă. Nu au existat modificări consecvente ale metaboliţilor naltrexonei şi bupropionei cu privire la diferitele grade de insuficienţă hepatică. Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), nefiind recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

A fost efectuat un studiu farmacocinetic cu doză unică pentru combinația naltrexonă/bupropionă la pacienți cu insuficienţă renală ușoară, moderată și severă, în comparație cu pacienții cu funcție renală normală. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că aria de sub curbă pentru concentrația plasmatică de naltrexonă și metaboliți și pentru concentrația plasmatică de bupropionă și metaboliți a fost mai crescută de mai puțin de două ori la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, observându-se creșteri mai mici la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Pe baza acestor rezultate, nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară. La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3).

Efectele utilizării asocierii bupropionei şi naltrexonei nu au fost studiate la animale.

Datele non-clinice referitoare la componentele individuale nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Toate efectele din cadrul studiilor non-clinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Totuşi, există unele dovezi de hepatotoxicitate odată cu creşterea dozei, întrucât au fost constatate creşteri reversibile ale enzimelor hepatice la om, la doze terapeutice şi mai mari (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În studiile efectuate la animale sunt observate modificări hepatice, dar acestea reflectă acţiunea unui inductor enzimatic hepatic. La dozele recomandate pentru om, bupropiona nu îşi induce propria metabolizare. Aceasta sugerează că datele hepatice constatate la animalele de laborator au doar o importanţă limitată pentru evaluarea riscului pe care îl implică utilizarea bupropionei.

Naltrexona (100 mg/kg și zi, o doză de aproximativ 30 de ori mai mare decât cea furnizată de combinația naltrexonă/bupropionă, conform valorii în mg/m2) a cauzat o creştere semnificativă a cazurilor de pseudo-gestaţie la şobolan. De asemenea, a avut loc o scădere a ratei de gestaţie la femelele de şobolan care au participat la împerechere. La aceste valori de dozare, nu a existat niciun efect asupra fertilităţii masculine. Nu se cunoaşte relevanţa acestor observaţii pentru fertilitatea umană.

S-a constatat că naltrexona are un efect embriocid la şobolanii la care s-a administrat doza de 100 mg/kg și zi de naltrexonă (de 30 de ori mai mare decât doza furnizată de combinația naltrexonă/bupropionă) înainte de gestaţie şi pe toată perioada acesteia, precum şi la iepurii la care s-a administrat doza de 60 mg/kg și zi de naltrexonă (de 36 de ori mai mare decât doza furnizată de combinația naltrexonă/bupropionă) în perioada organogenezei.

Un studiu de fertilitate cu bupropionă, efectuat la şobolani, cu doze de până la 300 mg/kg și zi, ceea ce înseamnă de 8 ori mai mult decât doza furnizată de combinația naltrexonă/bupropionă, nu a relevat nicio dovadă privind afectarea fertilităţii.

Naltrexona a înregistrat rezultate negative în următoarele studii in vitro de genotoxicitate: testul de mutaţie inversă bacteriană (testul Ames), testul pentru translocarea moştenită, testul de schimb între cromatidele surori pe celule CHO şi testul mutaţiei genetice pentru limfom de şoarece. Naltrexona a înregistrat, de asemenea, rezultate negative în cadrul unui test in vivo cu micronuclei de şoarece. În schimb, naltrexona a înregistrat rezultate pozitive la următoarele teste: testul frecvenţei genei letale recesive la Drosophila, testele pentru defecte nespecifice la reparaţia ADN pe celule de E. coli şi

WI-38 şi analiza urinară pentru reziduuri de histidină metilată. Relevanţa clinică a acestor constatări echivoce nu este cunoscută.

Datele de genotoxicitate indică faptul că bupropiona este un mutagen slab la bacterii, însă nu şi un mutagen la mamifere, prin urmare, nu reprezintă un pericol potenţial ca agent genotoxic pentru om.

Studiile efectuate la şoarece şi şobolan confirmă absenţa carcinogenităţii la aceste specii.

Clorhidrat de cisteină

Celuloză microcristalină

Hidroxipropil celuloză

Stearat de magneziu

Lactoză anhidră

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A

Lac de aluminiu indigo-carmin (E132)

Hipromeloză

Edetat disodic

Dioxid de siliciu coloidal

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (3350)

Talc

Lac de aluminiu indigo-carmin (E132)

Nu este cazul.

30 luni

A nu se păstra la temperaturi peste 30˚C.

Blistere din PVC/PCTFE/PVC/Aluminiu

Mărimea ambalajului: 28, 112 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orexigen Therapeutics Ireland Limited 2nd Floor

Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2

Irlanda

EU/1/14/988/001-002

Data primei autorizări: 26 martie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 ianuarie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/