MYSIMBA 8mg / 90mg retardtabletten merkblatt medikamente

Mysimba 8 mg/90 mg Retardtabletten

Jede Tablette enthält 8 mg Naltrexonhydrochlorid, entsprechend 7,2 mg Naltrexon und 90 mg

Bupropionhydrochlorid, entsprechend 78 mg Bupropion.

Jede Retardtablette enthält 73,2 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette.

Blaue, bikonvexe, runde Tablette mit einem Durchmesser von 12-12,2 mm, mit der Prägung 'NB-890“ auf einer Seite.

Mysimba ist - als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und verstärkter körperlicher

Bewegung - angezeigt zum Gewichtsmanagement bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) mit einemanfänglichen Body Mass Index (BMI) von

* ≥ 30 kg/m2 (adipös), oder

* ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (übergewichtig) bei mindestens einer gewichtsbezogenen

Begleiterkrankung (z. B. Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie oder kontrollierte Hypertonie)

Die Behandlung mit Mysimba sollte nach 16 Wochen abgesetzt werden, wenn Patienten zu diesem

Zeitpunkt ihr Ausgangsgewicht nicht um mindestens 5 % reduzieren konnten (siehe Abschnitt 5.1).

Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis wie folgt über einen Zeitraum von 4 Wochen gesteigertwerden:

* Woche 1: Eine Tablette morgens

* Woche 2: Eine Tablette morgens und eine Tablette abends

* Woche 3: Zwei Tabletten morgens und eine Tablette abends

* Woche 4 und folgende: Zwei Tabletten morgens und zwei Tabletten abends

Die empfohlene Tageshöchstdosis von Mysimba beträgt zwei Tabletten zweimal täglich für eine

Gesamtdosis von 32 mg Naltrexonhydrochlorid und 360 mg Bupropionhydrochlorid. Die

Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung sollte nach 16 Wochen (siehe Abschnitt 4.1) unddanach jährlich neu beurteilt werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten Patienten keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern dieverordnete nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten über 65 Jahren nur mit Vorsicht angewendet werden undwird für Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung beträgtdie empfohlene maximale Tagesdosis für Naltrexon/Bupropion zwei Tabletten (eine Tablette am

Morgen und eine Tablette am Abend) (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2). Es wird empfohlen, dass

Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung in der ersten Behandlungswoche die

Behandlung mit einer Tablette am Morgen beginnen und ab Woche 2 zu einer Tablette am Morgenund einer Tablette am Abend eskalieren. Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung istkeine Reduzierung der Dosis erforderlich. Bei Personen mit einem erhöhten Risiko für

Nierenfunktionsstörungen und besonders bei Patienten mit Diabetes oder bei älteren Menschen solltevor Beginn der Therapie mit Naltrexon/Bupropion die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)bestimmt werden.

Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.3). Naltrexon/Bupropion wird nicht empfohlenbei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei

Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist die maximal empfohlene Tagesdosis für

Naltrexon/Bupropion zwei Tabletten (eine Tablette am Morgen und eine Tablette am Abend) (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2). Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter Einschränkung der

Leberfunktion in der ersten Behandlungswoche die Behandlung mit einer Tablette am Morgenbeginnen und ab Woche 2 zu einer Tablette am Morgen und einer Tablette am Abend eskalieren. Der

Grad der Einschränkung der Leberfunktion sollte mit dem Child-Pugh-Score bewertet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naltrexon/Bupropion bei Kindern und Jugendlichen im Alterunter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Daher soll Naltrexon/Bupropion bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten als Ganzes mit Flüssigkeit geschluckt werden. Die Tablettensollten bevorzugt mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten dürfen nichtgeteilt, gekaut oder zerstoßen werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

* Patienten, die derzeit an Krampfanfällen leiden oder jemals in der Vergangenheit an

Krampfanfällen gelitten haben (siehe Abschnitt 4.4)

* Patienten mit einem bekannten Tumor des zentralen Nervensystems

* Patienten im akuten Alkohol- oder Benzodiazepinentzug

* Patienten mit bipolarer Störung in der Vorgeschichte

* Patienten, die gleichzeitig mit einem anderen Bupropion- oder Naltrexon-haltigen Arzneimittelbehandelt werden

* Patienten mit einer aktuellen oder früheren Diagnose einer Bulimie oder Anorexie

* Patienten mit derzeitiger chronischer Opioidabhängigkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) oder

Abhängigkeit von Opiatagonisten (z. B. Methadon) oder Patienten im akuten Opiatentzug

* Patienten, die gleichzeitig Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) erhalten. Zwischendem Ende einer Behandlung mit MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit

Naltrexon/Bupropion müssen mindestens 14 Tage liegen (siehe Abschnitt 4.5).

* Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

* Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Naltrexon/Bupropion sollte regelmäßig beurteilt werden.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn es Bedenken zur Sicherheit oder Verträglichkeit derlaufenden Behandlung, einschließlich Bedenken bezüglich erhöhten Blutdrucks gibt (siehe

Abschnitt4.8).

Suizid und suizidales Verhalten

Naltrexon/Bupropion enthält Bupropion. Bupropion ist in einigen Ländern für die Behandlung von

Depressionen indiziert. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur

Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patientenunter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im

Vergleich zu Placebo.

Obwohl in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Naltrexon/Bupropion zur Behandlung von

Adipositas bei erwachsenen Probanden in Studien mit bis zu 56 Wochen Dauer unter

Naltrexon/Bupropion keine Suizide oder Suizidversuche berichtet wurden, wurden suizidale

Ereignisse (einschließlich suizidaler Gedanken) bei Patienten jeden Alters berichtet, die nach der

Markteinführung mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem vonsolchen mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungeneinhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachunghinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder

Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglichmedizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Bupropion ist mit einem dosisabhängigen Risiko von Krampfanfällen verbunden. Die Häufigkeit des

Auftretens von Krampfanfällen bei Bupropion Retardtabletten liegt bei Dosierungen biszu 300 mg/Tag bei ca. 0,1 %. Plasmaspiegel von Bupropion und seinen Metaboliten nach Einnahmeeiner Einzeldosis von 180 mg Bupropion als Naltrexon/Bupropion-Tabletten sind vergleichbar mit

Konzentrationen, die nach Einnahme einer Einzeldosis von 150 mg Bupropion Retardtablettenbeobachtet wurden; es wurden jedoch keine Studien durchgeführt, in der die Konzentrationen von

Bupropion und seinen Metaboliten nach wiederholter Einnahme von Naltrexon/Bupropion-Tablettenim Vergleich zu Bupropion Retardtabletten ermittelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko für

Krampfanfälle unter Bupropion auf Bupropion oder einen seiner Metaboliten zurückzuführen ist; esliegen auch keine Daten vor zur Vergleichbarkeit von Plasmakonzentrationen nach wiederholter Gabe.

Es besteht Unklarheit darüber, ob die wiederholte Gabe von Naltrexon/Bupropion mit einer ähnlichen

Rate von Krampfanfällen einhergeht wie bei 300 mg Bupropion Retardtabletten. Die Inzidenz von

Krampfanfällen bei Probanden, die in klinischen Studien Naltrexon/Bupropion erhielten, lag bei rund0,06 % (2/3.239 Probanden) gegenüber 0,0 % (0/1.515 Probanden) unter Placebo. Die Inzidenz von

Krampfanfällen, zusammen mit der Inzidenz von Krampfanfällen bei Probanden, die

Naltrexon/Bupropion in einer großen kardiovaskulären Studie (cardiovascular outcomes trial, CVOT)erhielten, war nicht höher als die Anfallshäufigkeit unter Bupropion als Monotherapie in zugelassenen

Dosierungen.

Das Risiko von Krampfanfällen ist auch abhängig von Patientenfaktoren, klinischen Situationen undgleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die bei der Auswahl der mit Naltrexon/Bupropionbehandelten Patienten berücksichtigt werden müssen. Die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion von

Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall hatten, sollte beendet und nicht von neuembegonnen werden. Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von Naltrexon/Bupropion an Patienten mitprädisponierenden Faktoren, die möglicherweise das Risiko von Krampfanfällen erhöhen können,z. B.

* Schädeltrauma in der Vorgeschichte

* übermäßige Anwendung von Alkohol oder Abhängigkeit von Kokain oder Stimulanzien,

* bei Patienten mit Diabetes, wo eine Behandlung mit Naltrexon/Bupropion zu niedrigen

Blutzuckerwerten führen kann, sollte die Dosis von Insulin und/oder oralen Antidiabetikaüberprüft werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, die Patienten zu

Krampfanfällen prädisponieren können,

* bei gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die die Schwelle für Krampfanfälleherabsetzen können, einschließlich Antipsychotika, Antidepressiva, Malariamittel, Tramadol,

Theophyllin, systemischen Steroiden, Chinolone und sedierenden Antihistaminika.

Der Konsum von Alkohol während der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion sollte reduziert odervermieden werden.

Patienten, die Opioidanalgetika erhalten

Naltrexon/Bupropion darf nicht bei Patienten angewendet werden, die eine dauerhafte Opiattherapieerhalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine dauerhafte Opiattherapie erforderlich ist, muss die

Behandlung mit Naltrexon/Bupropion abgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen zeitweilig eine

Opiatbehandlung erforderlich ist, sollte die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion vorübergehendabgesetzt werden und die Opiatdosis sollte die übliche Dosis nicht überschreiten. Während klinischer

Studien mit Naltrexon/Bupropion war die gleichzeitige Anwendung von Opioiden oder

Opioidderivaten (einschließlich Analgetika oder Antitussiva) ausgeschlossen. Von den an den

Naltrexon/Bupropion-Studien teilnehmenden Probanden nahmen allerdings etwa 12 % gleichzeitig

Opioide oder Opioidderivate, von denen die Mehrheit die Studienbehandlung mit der

Naltrexon/Bupropion-Dosis ohne unerwünschte Wirkungen fortsetzen konnte.

Versuch, die Blockade aufzuheben:

Der Versuch, alle durch Naltrexon bewirkten Blockaden durch die Anwendung großer Dosenexogener Opioide wieder aufzuheben, ist sehr gefährlich und kann zu einer tödlichen Überdosierungoder lebensgefährlichen Opioidvergiftung (z. B. Atemstillstand, Kreislaufkollaps) führen. Patientensollten wissen, dass sie nach der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion möglicherweise empfindlicherauf niedrigere Dosen von Opioiden ansprechen.

Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen, charakterisiert durch Symptome wie Juckreiz, Urtikaria,

Angioödem und Dyspnoe, die eine ärztliche Behandlung erforderlich machten, wurden in klinischen

Studien mit Bupropion berichtet. Darüber hinaus gab es in Verbindung mit Bupropion nach der

Markteinführung seltene spontane Berichte über Erythema multiforme und anaphylaktischen Schock.

Patienten sollten die Einnahme von Naltrexon/Bupropion sofort abbrechen und einen Arzt aufsuchen,wenn während der Behandlung allergische oder anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen (z. B.

Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Schmerzen in der Brust, Ödeme und Kurzatmigkeit) auftreten.

Arthralgie, Myalgie und Fieber mit Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine verzögerte

Überempfindlichkeit hindeuten, wurden in Zusammenhang mit Bupropion berichtet. Diese Symptomekönnen der Serumkrankheit ähneln. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten dieser

Symptome ihren behandelnden Arzt zu informieren. Bei Verdacht auf Serumkrankheit ist die

Behandlung mit Naltrexon/Bupropion zu beenden.

Schwerwiegende Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Schwerwiegende Hautreaktionen (SCARs) wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die akutegeneralisierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können,wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion berichtet.

Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionenüberwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionenhindeuten, sollte Naltrexon/Bupropion sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Erwägunggezogen werden (soweit zutreffend). Wenn der Patient unter der Anwendung von

Naltrexon/Bupropion eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder AGEP entwickelt hat, darf die

Behandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Blutdruckerhöhung

In klinischen Studien der Phase III mit Naltrexon/Bupropion wurde eine frühe, vorübergehendemittlere Erhöhung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bis zu 1 mmHg im Vergleich zu

Baseline beobachtet. In einer kardiovaskulären Studie (cardiovascular outcomes trial, CVOT) mit

Patienten, für die ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse bestand, wurde auch eine mittlere

Erhöhung des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline von etwa 1 mmHg im

Vergleich zu Placebo beobachtet. In der klinischen Praxis wurde mit anderen Bupropion-haltigen

Arzneimitteln über Hypertonie berichtet, in einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine akute

Behandlung. Des Weiteren wurden nach der Markeinführung Fälle einer hypertensiven Krise währendder anfänglichen Titrationsphase mit Naltrexon/Bupropion berichtet.

Vor Beginn der Therapie mit Naltrexon/Bupropion sollten Blutdruck und Puls gemessen und imweiteren Verlauf in regelmäßigen Abständen überprüft werden, in Einklang mit der üblichenklinischen Praxis. Wenn es bei Patienten als Folge der Therapie mit Naltrexon/Bupropion zu einemklinisch relevanten und anhaltenden Anstieg des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz kommt, sollte die

Behandlung beendet werden.

Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie mit Vorsicht angewendetwerden und darf bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Kardiovaskuläre Erkrankung

Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Sicherheit von Naltrexon/Bupropion bei Patienten mitkürzlich erlittenem Myokardinfarkt in der Anamnese, instabiler Herzerkrankung oder einer

Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV. Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten mit aktiverkoronarer Herzkrankheit (z. B. derzeitige Angina pectoris oder mit kürzlich erlittenem Myokardinfarktin der Anamnese) oder zerebrovaskulärer Erkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden.

Brugada-Syndrom

Bupropion kann das Brugada-Syndrom, eine seltene Erbkrankheit des kardialen Natriumkanals mitcharakteristischen EKG-Änderungen (Rechtsschenkelblock und STStreckenhebung in der rechten

Brustwandableitung), demaskieren, welches zum Herzstillstand und plötzlichen Tod führen kann. Bei

Patienten mit dem Brugada-Syndrom oder einer familiären Vorgeschichte mit Herzstillstand oderplötzlichem Tod ist Vorsicht geboten.

In abgeschlossenen klinischen Studien zu Naltrexon/Bupropion, bei denen die Tagesdosen von

Naltrexonhydrochlorid zwischen 16 mg bis 48 mg lagen, wurde von Medikamenten-induzierter

Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI) berichtet. Außerdem gab es Fälle von

Leberenzymerhöhungen in Berichten nach der Markteinführung. Patienten mit einer vermuteten DILIsollten die Einnahme von Naltrexon/Bupropion beenden.

Da klinische Studien zu Naltrexon/Bupropion keine ausreichende Anzahl von Probanden im Alterab 65 Jahren einschlossen, konnte nicht bestimmt werden, ob sie anders ansprechen als jüngere

Probanden. Ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf die ZNS-Nebenwirkungenvon Naltrexon/Bupropion. Naltrexon und Bupropion werden bekanntermaßen hauptsächlich durch die

Niere ausgeschieden; das Nebenwirkungsrisiko von Naltrexon/Bupropion kann bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion daher erhöht sein. Eine eingeschränkte Nierenfunktion findet man beiälteren Personen häufiger; daher sollte Naltrexon/Bupropion bei Patienten über 65 Jahren nur mit

Vorsicht angewendet werden und wird für Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen.

Naltrexon/Bupropion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht umfassenduntersucht. Naltrexon/Bupropion ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion sollte dieempfohlene maximale Tagesdosis für Naltrexon/Bupropion verringert werden, da die Konzentrationdes Medikaments bei diesen Patienten höher sein kann, was vermehrt Nebenwirkungen verursachenkann (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2). Für Patienten mit erhöhtem Risiko für eingeschränkte

Nierenfunktion, insbesondere solche mit Diabetes oder ältere Personen, sollte vor Beginn der Therapiemit Naltrexon/Bupropion die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) überprüft werden.

Naltrexon/Bupropion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht umfassenduntersucht. Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der

Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion sollte die maximal empfohlene

Tagesdosis für Naltrexon/Bupropion reduziert werden, da diese Patienten möglicherweise höhere

Medikamentenkonzentrationen aufweisen, was zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen kann.(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Serotoninsyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen

Erkrankung, bei gleichzeitiger Einnahme von Naltrexon/Bupropion mit einem serotonergen Präparat,wie etwa selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Wenn eine gleichzeitige

Behandlung mit anderen serotonergen Präparaten klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige

Beobachtung des Patienten, insbesondere bei Einleitung der Behandlung und Dosissteigerungen,angeraten.

Das Serotoninsyndrom geht unter anderem einher mit Veränderungen des mentalen Status (z. B.

Agitation, Halluzinationen, Koma), autonomer Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck,

Hyperthermie), neuromuskulären Abnormitäten (z. B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit, Rigidität)und/oder gastrointestinalen Symptomen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Bei Verdacht auf ein

Serotoninsyndrom sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Neuropsychiatrische Symptome und Aktivierung einer Manie

Aktivierung einer Manie und Hypomanie wurde bei Patienten mit affektiven Störungen berichtet, dieandere ähnliche Arzneimittel zur Behandlung einer Major Depression erhielten. In den klinischen

Studien zur Bewertung von Naltrexon/Bupropion bei übergewichtigen Probanden (unter Ausschlussvon Probanden, die Antidepressiva erhielten), wurde keine Aktivierung einer Manie oder Hypomanieberichtet. Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Manie/Hypomanienur mit Vorsicht angewendet werden.

Panikattacken wurden, insbesondere bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der

Vorgeschichte, unter Naltrexon/Bupropion berichtet. Die meisten Fälle traten während deranfänglichen Titrationsphase und nach Dosisanpassungen auf. Naltrexon/Bupropion sollte bei

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.

Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auf ein Missbrauchspotential von Bupropion hin.

Studien zum Missbrauchspotenzial beim Menschen und umfangreiche klinische Erfahrung zeigenjedoch, dass Bupropion ein geringes Missbrauchspotenzial hat.

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion wurde mit Somnolenz und Episoden von

Bewusstseinsverlust, in einigen Fällen verursacht durch Krampfanfälle, assoziiert. Während der

Behandlung mit Naltrexon/Bupropion und insbesondere zu Beginn der Behandlung oder während der

Titrationsphase ist den Patienten anzuraten, beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von

Maschinen Vorsicht walten zu lassen. Patienten, bei denen es zu Schwindel, Somnolenz,

Bewusstseinsverlust oder Krampfanfällen kommt, ist anzuraten, das Führen von Fahrzeugen oder das

Bedienen von Maschinen so lange zu vermeiden, bis diese unerwünschten Wirkungen abgeklungensind. Alternativ könnte auch eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitte 4.7 und 4.8).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Da Monoaminooxidase A- und B-Hemmer auch die katecholaminergen Stoffwechselwege verstärken,jedoch über einen anderen Mechanismus als Bupropion, dürfen Naltrexon/Bupropion und MAO-

Hemmer nicht gleichzeitig angewendet werden.

Opioidanalgetika

Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit derzeitiger chronischer Opioidabhängigkeitoder unter Substitutionstherapie mit einem Opiatagonisten (z. B. Methadon) oder Patienten im akuten

Opiatentzug (siehe Abschnitt 4.3). Durch die antagonistische Wirkung von Naltrexon auf den

Opioidrezeptor kann sich bei Patienten, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt werden, die Wirkungvon Opioid-haltigen Arzneimitteln wie Husten- und Erkältungsmitteln, Antidiarrhoika und

Opioidanalgetika nicht voll entfalten. Bei Patienten, bei denen zeitweilig eine Opiatbehandlungerforderlich ist, sollte die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion vorübergehend abgesetzt werden unddie Opiatdosis sollte die übliche Dosis nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine dauerhafte

Opiattherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion abgesetzt werden.

Naltrexon/Bupropion muss für die ersten 7 bis 10 Tage nach Beendigung eines chronischen

Opioidgebrauchs mit Vorsicht angewendet werden, um Entzugssymptome zu verhindern.

Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 (CYP) Enzyme metabolisiert werden

Bupropion wird zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion, vor allem über das

Cytochrom-P450 2B6 (CYP 2B6), metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die

CYP2B6 induzieren oder hemmen, besteht daher ein Potenzial für Wechselwirkungen. Bupropion undsein Hauptmetabolit Hydroxybupropion werden zwar nicht von dem Isoenzym CYP2D6 metabolisiert,doch hemmen sie den durch CYP2D6 vermittelten Metabolismus und es besteht so das Potenzial einer

Wirkung auf Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

In einer klinischen Studie wurde Naltrexon/Bupropion (32 mg Naltrexonhydrochlorid/360 mg

Bupropionhydrochlorid täglich) zusammen mit einer 50-mg-Dosis Metoprolol (ein CYP2D6-

Substrate) angewendet. Naltrexon/Bupropion erhöht Cmax und AUC von Metoprolol um etwa das 4-

Fache bzw. 2-Fache im Vergleich zu Metoprolol allein. Ähnliche klinische Arzneimittel-

Wechselwirkungen, die zu einer Erhöhung der pharmakokinetischen Exposition des CYP2D6-

Substrats führen, sind auch bei Bupropion als Monotherapie zusammen mit Desipramin und

Venlafaxin beobachtet worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6-Isoenzymmetabolisiert werden, einschließlich bestimmter Antidepressiva (SSRI und eine Reihetrizyklischer Antidepressiva, z. B. Desipramin, Imipramin, Paroxetin), Antipsychotika (z. B.

Haloperidol, Risperidon und Thioridazin), Beta-Blocker (z. B. Metoprolol) und Antiarrhythmikader Klasse Ic (z. B. Propafenon und Flecainid) sollte mit Vorsicht erfolgen und sollte am unteren

Ende des Dosisbereichs des entsprechenden Arzneimittels eingeleitet werden. Citalopram wirdzwar nicht primär von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bupropion in einer Studie zu einer

Steigerung des Cmax-Wertes von Citalopram um 30 % und des AUC-Wertes um 40 %.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen

Erkrankung, bei gleichzeitiger Einnahme von Naltrexon/Bupropion mit einem serotonergen Präparat,wie etwa selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Arzneimittel, die eine metabolische Aktivierung durch das CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein(z. B. Tamoxifen), können bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2D6-Hemmern wie Bupropion einereduzierte Wirksamkeit haben. Wenn Naltrexon/Bupropion dem Behandlungsschema eines Patientenhinzugefügt wird, der bereits ein Arzneimittel erhält, das durch CYP2D6 metabolisiert wird, sollteeine Dosisreduzierung des ursprünglichen Arzneimittels in Erwägung gezogen werden, insbesonderebei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite. Wenn möglich,sollte für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, wie trizyklische Antidepressiva, die

Anwendung des therapeutischen Drug-Monitoring in Erwägung gezogen werden.

Induktoren, Inhibitoren und Substrate von CYP2B6

Bupropion wird zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion, vor allem über das Isoenzym

CYP2B6, metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die das Isoenzym

CYP2B6 induzieren oder die Substrate des Isoenzyms CYP2B6 sind, besteht ein Potenzial für

Arzneimittel-Wechselwirkungen.

Da Bupropion größtenteils metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Naltrexon/Bupropion und Arzneimitteln, die bekanntermaßen CYP2B6 induzieren (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin, Ritonavir, Efavirenz), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimitteldie klinische Wirksamkeit von Naltrexon/Bupropion beeinflussen können. Im Rahmen einer Reihevon Studien mit gesunden Freiwilligen führten Ritonavir (100 mg zweimal täglich oder 600 mgzweimal täglich) oder Ritonavir 100 mg plus Lopinavir 400 mg zweimal täglich zu einerdosisabhängigen Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion und dessen Hauptmetabolitenum 20 bis 80 %. Ebenso führte Efavirenz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) bei gesunden

Freiwilligen zu einer Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion um etwa 55 %.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Bupropion über das

CYP2B6 Isoenzym hemmen können (z. B. CYP2B6 Substrate: Cyclophosphamid, Ifosfamid, und

CYP2B6-Inhibitoren: Orphenadrin, Ticlopidin, Clopidogrel) können zu erhöhten

Bupropionplasmaspiegeln und niedrigeren Spiegeln des aktiven Metaboliten Hydroxybupropionführen. Die klinischen Folgen der Hemmung des Bupropion-Metabolismus über das

CYP2B6 Isoenzym und die daraus folgenden Änderungen im Verhältnis Bupropion zu

Hydroxybupropion sind derzeit nicht bekannt, können aber potenziell zu einer reduzierten

Wirksamkeit von Naltrexon/Bupropion führen.

OCT2-Substrate

Bupropion und seine Metaboliten hemmen kompetitiv den OCT2 in der basolateralen Membran des

Nierenröhrchens, das für die Kreatinin-Sekretion verantwortlich ist, ähnlich dem OCT2-Substrat

Cimetidin. Geringe Kreatininerhöhungen, die nach Langzeitanwendung von Naltrexon/Bupropionbeobachtet wurden, sind daher eher auf die Hemmung von OCT2 zurückzuführen und kein Hinweisauf eine Veränderung der Kreatinin-Clearance. Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion mit anderen

OCT2-Substraten (z. B. Metformin) in klinischen Studien zeigte keine Notwendigkeit für eine

Dosisanpassung oder andere Vorsichtsmaßnahmen.

Andere Wechselwirkungen

Obwohl klinische Daten eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bupropion und Alkohol nichterkennen lassen, gab es seltene Berichte über neuropsychiatrische Nebenwirkungen oder eineverminderte Alkoholtoleranz bei Patienten, die während der Behandlung mit Bupropion Alkohol zusich nahmen. Wechselwirkungen zwischen Naltrexon und Alkohol sind nicht bekannt. Der Konsumvon Alkohol sollte während der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion reduziert oder vermiedenwerden.

Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von Naltrexon/Bupropion an Patienten mit prädisponierenden

Faktoren, die möglicherweise das Risiko von Krampfanfällen erhöhen können, z. B.:

* da bei Patienten mit Diabetes eine Behandlung mit Naltrexon/Bupropion zu niedrigen

Blutzuckerwerten führen kann, sollte die Dosis von Insulin und/oder oralen Antidiabetikaüberprüft werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, die Patienten zu

Krampfanfällen prädisponieren könnte,

* bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die Schwelle für Krampfanfälleherabsetzen können, einschließlich Antipsychotika, Antidepressiva, Malariamitteln, Tramadol,

Theophyllin, systemischen Steroiden, Chinolonen und sedierenden Antihistaminika.

Naltrexon/Bupropion ist bei Patienten, die gleichzeitig mit MAO-Hemmern, Bupropion oder

Naltrexon behandelt werden, Patienten, die einen akuten Alkohol- oder Benzodiazepin-Entzugdurchmachen bzw. bei Patienten, die aktuell von Opioiden oder Opiatagonisten abhängig sind,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion bei Patienten, die gleichzeitig Levodopa oder Amantadinerhalten, muss mit Vorsicht erfolgen. Begrenzte klinische Daten lassen auf eine höhere Inzidenz vonunerwünschten Wirkungen schließen (z. B. Übelkeit, Erbrechen und neuropsychiatrische

Nebenwirkungen - siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten, die Bupropion gleichzeitig mit Levodopa oder

Amantadin erhalten.

Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion mit Inhibitoren oder Induktoren von UGT (1A2 und 2B7)sollte mit Vorsicht erfolgen, da diese die Exposition von Naltrexon verändern können.

Die gleichzeitige Gabe von Naltrexon/Bupropion und Digoxin kann den Digoxinplasmaspiegelverringern. Bei Patienten, die gleichzeitg mit Naltrexon/Bupropion und Digoxin behandelt werden, istder Digoxinplasmaspiegel zu überwachen. Kliniker werden darauf hingewiesen, dass sich der

Digoxinspiegel beim Absetzen von Naltrexon/Bupropion erhöhen kann und die Patienten auf einemögliche Digoxintoxizität überwacht werden sollten.

Die gleichzeitige Anwendung von Naltrexon/Bupropion zusammen mit Alphablockern oder Clonidinwurde nicht untersucht.

Da Bupropion größtenteils metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Naltrexon/Bupropion und Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Metabolisierung hemmen (z. B.

Valproat), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimittel die klinische Wirksamkeit von

Naltrexon/Bupropion beeinflussen können.

Naltrexon/Bupropion sollte bevorzugt mit Nahrung eingenommen werden, da bekannt ist, dass die

Plasmakonzentrationen von Naltrexon und Bupropion sich bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungerhöhen. Die Daten aus klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit basieren auf der Einnahmezusammen mit Nahrung.

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Naltrexon/Bupropion bei

Schwangeren vor. Die Kombination wurde nicht in Studien zur Reproduktionstoxizität geprüft.

Studien mit Naltrexon an Ratten haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien mit Bupropion ergaben keine eindeutigen Hinweise auf eine

Beeinträchtigung der Reproduktion. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Naltrexon/Bupropion sollte während der Schwangerschaft oder von Frauen, die aktuell versuchenschwanger zu werden, nicht angewendet werden.

Naltrexon und Bupropion und deren Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Da nur begrenzte Informationen über die systemische Exposition von gestillten

Neugeborenen/Säuglingen gegenüber Naltrexon und Bupropion vorliegen, kann ein Risiko für

Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Naltrexon/Bupropion sollte während der

Stillzeit nicht angewendet werden.

Zu den Auswirkungen der kombinierten Anwendung von Naltrexon und Bupropion auf die Fertilitätbeim Menschen liegen keine Daten vor. Studien zur Reproduktionstoxizität mit Bupropion ergabenkeine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Naltrexon oral verabreicht an Ratten erzeugtebei weiblichen Ratten eine signifikante Zunahme von Pseudoschwangerschaften und eine Abnahmeder Trächtigkeitsrate, bei Naltrexon-Dosen, die etwa 30-mal höher waren als die

Naltrexon/Bupropion-Dosis. Die Relevanz dieser Beobachtungen für die menschliche Fertilität istnicht bekannt.

Naltrexon/Bupropion hat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden,dass während der Behandlung Schwindel, Somnolenz, Bewusstseinsverlust und Krampfanfälleauftreten können.

Patienten sollten im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von gefährlichen

Maschinen für den Fall, dass Naltrexon/Bupropion einen Einfluss auf die Fähigkeit für das Betreibensolcher Aktivitäten haben kann, zur Vorsicht geraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

In klinischen Studien beendeten 23,8 % der mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probandenund 11,9 % der Probanden, die Placebo erhielten, die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung. Diehäufigsten Nebenwirkungen von Naltrexon/Bupropion sind Übelkeit (sehr häufig), Verstopfung (sehrhäufig), Erbrechen (sehr häufig), Schwindel (häufig) und Mundtrockenheit (häufig). Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch mit Naltrexon/Bupropion führten, waren Übelkeit (sehrhäufig), Kopfschmerzen (sehr häufig), Schwindel (häufig) und Erbrechen (sehr häufig).

Das nachstehend in Tabelle 1 zusammengefasste Sicherheitsprofil von Naltrexon/Bupropion (NB)basiert auf klinischen Studien mit einer Fixdosiskombination (Nebenwirkungen mit einer Inzidenz vonmindestens 0,1 %, und doppelt so hoch wie Placebo) und/oder auf Daten aus der Überwachung nachder Markteinführung. Die Liste der Begriffe in Tabelle 2 bietet auch Informationen über die

Nebenwirkungen der Einzelkomponenten Naltrexon (N) und Bupropion (B) aus ihren jeweiligengenehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels für verschiedene Indikationen.

Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wird unter Zugrundelegung folgender

Kriterien definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100);selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei Probanden, die Naltrexon/Bupropion als Festdosis-Kombinationerhalten haben

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Selten Verminderter Hämatokritwert

Lymphsystems niedrige Lymphozytenwerte

Nicht bekannt Lymphadenopathie

Erkrankungen des Immunsystems** Gelegentlich Überempfindlichkeit

Nesselsucht

Selten Angioödem

Stoffwechsel- und Selten Dehydratation

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angst

Schlaflosigkeit

Gelegentlich Ungewöhnliche Träume

Agitiertheit

Stimmungsschwankungen

Nervosität

Anspannung

Dissoziation (sich 'weggetreten“ fühlen)

Selten Halluzinationen

Nicht bekannt Panikattacken

Nicht bekannt Affektive Störungen

Aggression

Verwirrtheitszustände

Wahnvorstellungen

Desorientierung

Aufmerksamkeitsstörungen

Feindseligkeit

Libidoverlust

Alpträume

Paranoia

Psychosesuizidale Gedanken*

Suizidversuchsuizidales Verhalten

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindel

Dysgeusie

Lethargie

Somnolenz

Gelegentlich Intentionstremor

Gleichgewichtsstörungen

Amnesie

Selten Bewusstseinsverlust

Parästhesie

Präsynkope

Krampfanfälle**

Synkope

Nicht bekannt Dystonie

Gedächtnisstörung

Parkinsonismus

Unruhe

Serotoninsyndrom****

Augenerkrankungen Nicht bekannt Reizung der Augen

Augenschmerzen oder Asthenopie

Schwellung der Augenverstärkte Tränensekretion

Photophobieverschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Häufig Tinnitus

Labyrinths Vertigo

Gelegentlich Reisekrankheit

Nicht bekannt Ohrenbeschwerden

Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen Häufig Palpitationenbeschleunigter Herzschlag

Gelegentlich Tachykardie

Gefäßerkrankungen Häufig Hitzewallungen

Hypertonie*****erhöhter Blutdruck

Nicht bekannt Blutdruckschwankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Nicht bekannt Husten

Brustraums und Mediastinums Dysphonie

Dyspnoeverstopfte Nasenasale Beschwerdenoropharyngeale Schmerzen

Rinorrhoe

Sinusstörungen

Niesen

Gähnen

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Obstipation

Häufig Mundtrockenheit

Oberbauchschmerzen

Bauchschmerzen

Gelegentlich Bauchbeschwerden

Dyspepsie

Eruktation

Selten Hämatochezie

Hernie

Schwellung der Lippen

Unterbauchschmerzen

Zahnkaries

Zahnschmerzen

Nicht bekannt Diarrhoe

Blähungen

Hämorrhoiden

Ulkus

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Cholezystitiserhöhte ALTerhöhte ASTerhöhte Leberenzyme

Selten Medikamenten-induzierte

Nicht bekannt Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hyperhidrose

Unterhautzellgewebes Pruritus

Alopezie

Nicht bekannt Akne

Erythema multiforme und Stevens-

Johnson-Syndrom

Kutaner Lupus erythematodes

Verschlimmerung des systemischen

Lupus erythematodes

Akute generalisierteexanthematische Pustulose (AGEP)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Selten Kieferschmerzen

Knochenerkrankungen Nicht bekannt Arthralgie

Leistenschmerzen

Myalgie

Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerte im Blut

Harnwege Selten Harndrang

Nicht bekannt Dysurie

Pollakisurie

Änderungen in der Miktionsfrequenzund/oder Harnretention

Erkrankungen der Geschlechtsorgane Gelegentlich Erektile Dysfunktionund der Brustdrüse Selten Unregelmäßige Menstruationvaginale Blutungenvulvovaginale Trockenheit

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Ermüdung

Beschwerden am Verabreichungsort Gefühl der Zerfahrenheit

Reizbarkeit

Gelegentlich Asthenie

Krankheitsgefühl

Hitzegefühl

Appetitzunahme

Durst

Selten Brustschmerzen

Periphere Kälte

Pyrexie

Nicht bekannt Schüttelfrostvermehrte Energie

* Während der NB-Therapie wurden Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem

Verhalten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

** Die Häufigkeit von Krampfanfällen liegt bei ca. 0,1 % (1/1.000). Der häufigste

Krampfanfallstyp ist der generalisierte tonisch-klonische Krampfanfall, ein

Krampfanfallstyp, der in einigen Fällen zu postiktaler Verwirrtheit oder

Gedächtnisstörungen führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

*** Zahnschmerzen und Zahnkaries erfüllen zwar nicht die Kriterien für die Aufnahme in diese

Tabelle, wurden aber trotzdem in die Liste aufgenommen, da in der Untergruppe von

Patienten mit Mundtrockenheit in der bei mit NB behandelten Patienten im Vergleich zu

Placebo eine höhere Inzidenz von Zahnschmerzen und Karies beobachtet wurde.

**** Das Serotoninsyndrom kann infolge einer Wechselwirkung zwischen Bupropion und einemserotonergen Arzneimittel wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs)oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) auftreten (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

***** Fälle einer hypertensiven Krise wurden nach der Markteinführung in der anfänglichen

Titrationsphase berichtet.

Da es sich bei NB um eine feste Kombination aus zwei Wirkstoffen handelt, können neben den in

Tabelle 1 aufgeführten Begriffen potenziell zusätzliche Nebenwirkungen auftreten, die mit einem der

Wirkstoffe beobachtet werden. Die zusätzlichen unerwünschten Wirkungen, die bei der Verwendungbei Nicht-Adipositas-Indikationen mit einer der beiden Einzelkomponenten (Bupropion oder

Naltrexon) auftreten, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2. Nebenwirkungen der Einzelkomponenten Naltrexon und Bupropion, die in denjeweiligen genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels identifiziertwurden.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Oraler Herpes (N), Tinea Pedis (N)

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich Idiopathische thrombozytopenische Purpura

Lymphsystems (N)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten Schwerwiegendere

Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Angioödem,

Dyspnoe/Bronchospasmen undanaphylaktischer Schock.

Es wurde über Arthralgie, Myalgie und

Fieber in Verbindung mit Hautausschlagund anderen Symptomen berichtet. Diesdeutet auf eine verzögerte Hypersensitivitäthin. Diese Symptome können der

Serumkrankheit ähneln. (B)

Stoffwechsel- und Häufig verminderter Appetit (N)

Ernährungsstörungen Gelegentlich Anorexie (B)

Schwankungen des Blutzuckerwertes (B)

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Konzentrationsstörungen (B)

Gelegentlich Wahnvorstellungen (B)

Depersonalisation (B)

Libidostörung (N)paranoide Gedanken (B)

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Ataxie (B)mangelnde Koordination (B)

Augenerkrankungen Gelegentlich Verschwommenes Sehen (B)

Herzerkrankungen Häufig Veränderungen im Elektrokardiogramm (N)

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Orthostatische Hypotonie (B)

Vasodilatation (B)

Erkrankungen der Atemwege, des Gelegentlich Vermehrtes Sputum (N)

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Geschmackstörungen (B)

Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Erhöhtes Bilirubin im Blut (N)

Ikterus (B)

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Verschlimmerung der Psoriasis (B)

Unterhautzellgewebes Seborrhö (N)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Gelegentlich Muskelzucken (B)und Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane Häufig Verzögerte Ejakulation (N)und der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich Gewichtszunahme (N)

Beschwerden am Verabreichungsort

Die Häufigkeit von Krampfanfällen bei Naltrexon/Bupropion im Laufe des klinischen Programms lagbei 0,06 % (2/3.239 Probanden). In der Gruppe von Probanden, die mit Naltrexon/Bupropionbehandelt wurden, traten zwei Fälle von Krampfanfällen auf, die beide als schwerwiegend eingestuftwurden und zur Beendigung der Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4). In der Placebo-Gruppekam es zu keinen Krampfanfällen.

Die überwiegende Mehrheit der Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden und unter

Übelkeit litten, berichtete über diese Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der

Behandlung. Die Nebenwirkungen waren in der Regel selbstlimitierend; die meisten Nebenwirkenklangen innerhalb von 4 Wochen ab und fast alle waren in Woche 24 verschwunden. Die meisten Fällevon Obstipation bei Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, traten ebenfallswährend der Eskalationsphase auf. Die Zeit bis zum Abklingen der Obstipation war ähnlich zwischenmit Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden und denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden.

Etwa die Hälfte der Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden und unter Erbrechenlitten, berichtete während der Dosis-Eskalationsphase über diese Nebenwirkung. Das Erbrechen klangin der Regel rasch ab (innerhalb einer Woche) und fast alle Ereignisse waren innerhalb von 4 Wochenabgeklungen. Die Inzidenz dieser häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen unter

Naltrexon/Bupropion im Vergleich zu Placebo betrug: Übelkeit (31,8 % vs. 6,7 %), Obstipation(18,1 % vs. 7,2 %) und Erbrechen (9,9 % vs. 2,9 %). Die Häufigkeit von schwerer Übelkeit, schwerer

Obstipation und schwerem Erbrechen war gering, aber sie war bei Probanden, die mit

Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, höher im Vergleich zu denjenigen, die mit Placebo behandeltwurden (schwere Übelkeit: Naltrexon/Bupropion (1,9 %), Placebo (<0,1 %); schwere Obstipation:

Naltrexon/Bupropion (0,6 %), Placebo (0,1 %); schweres Erbrechen: Naltrexon/Bupropion (0,7 %),

Placebo (0,3 %)). Keiner der Fälle von Übelkeit, Obstipation oder Erbrechen wurde alsschwerwiegend eingestuft.

Andere häufigen Nebenwirkungen

Die Mehrheit der Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, berichtete Schwindel,

Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit oder Mundtrockenheit, und zwar erstmals während der Dosis-

Eskalationsphase. Mundtrockenheit steht möglicherweise in Zusammenhang mit Zahnschmerzen und

Karies; in der Untergruppe von Patienten mit Mundtrockenheit wurde eine höhere Inzidenz von

Zahnschmerzen und Karies bei Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden,beobachtet als bei Probanden, die mit Placebo behandelt wurden. Die Häufigkeit von starken

Kopfschmerzen, starkem Schwindel und starker Schlaflosigkeit war gering, aber sie war höher bei

Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, als bei Probanden, die mit Placebobehandelt wurden: (starke Kopfschmerzen: Naltrexon/Bupropion (1,1 %), Placebo (0, 3 %); starker

Schwindel: Naltrexon/Bupropion (0,6 %), Placebo (0, 2 %); starke Schlaflosigkeit:

Naltrexon/Bupropion (0,4 %), Placebo (< 0,1 %)). Keiner der Fälle von Schwindel,

Mundtrockenheit, Kopfschmerzen oder Schlaflosigkeit der mit Naltrexon/Bupropion behandelten

Probanden wurde als schwerwiegend eingestuft.

Ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf Nebenwirkungen von

Naltrexon/Bupropion im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem (primär Schwindel und

Tremor). Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts in den höheren

Altersgruppen. Häufige Ereignisse, die bei älteren Patienten zu einem Studienabbruch führten, waren

Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Obstipation.

Diabetes mellitus Typ 2

Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, zeigten eine höhere

Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, als

Personen ohne Diabetes. Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sind möglicherweiseanfälliger für diese Ereignisse aufgrund ihrer Begleitmedikation (z. B. Metformin) oder habenmöglicherweise häufiger gastrointestinale Grunderkrankungen (z. B. Gastroparese), die das Auftretenvon gastrointestinalen Symptomen begünstigen.

Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung hatten eine höhere Inzidenz an gastrointestinalen

Nebenwirkungen und solchen, die in Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem stehen. Diese

Patienten hatten in der Regel bei einer Tagesgesamtdosis von 32 mg Naltrexonhydrochlorid/360 mg

Bupropionhydrochlorid eine geringere Verträglichkeit von Naltrexon/Bupropion, was vermutlich aufdie höheren Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten zurückzuführen ist. Die Ereignistypen im

Zusammenhang mit Verträglichkeit waren ähnlich den Ereignissen, die bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion beobachtet wurden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrung zur Überdosierung beim Menschen

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosis bei der kombinierten Anwendung von

Bupropion und Naltrexon. Die maximale Tagesdosis bei der kombinierten Anwendung von Bupropionund Naltrexon in klinischen Studien bestand aus 50 mg Naltrexonhydrochlorid und 400 mg

Bupropionhydrochlorid. Die schwerwiegendsten klinischen Auswirkungen einer Überdosierung als

Folge einer kombinierten Anwendung von Bupropion und Naltrexon stehen wahrscheinlich in

Zusammenhang mit Bupropion.

Bupropion

Es wurde über akute Überdosierungen, die die therapeutische Höchstdosis von Bupropion um das 10-

Fache (entspricht etwa mehr als dem 8-Fachen der empfohlenen Tagesdosis von Naltrexon/Bupropion)überschritten, berichtet. Krampfanfälle wurden in etwa einem Drittel dieser Fälle von Überdosierungberichtet. Andere berichtete, schwerwiegende Reaktionen bei Überdosierungen von Bupropion als

Monotherapie umfassten Halluzinationen, Bewusstseinsverlust, Sinus-Tachykardie und EKG-

Veränderungen wie Überleitungsstörungen (einschließlich QRS-Verlängerung) oder Arrhythmien.

Fieber, Muskelrigidität, Rhabdomyolyse, Hypotonie, Stupor, Koma und Atemstillstand wurdenberichtet, vor allem, wenn Bupropion Teil einer Überdosierung mit mehreren Arzneimitteln war.

Obwohl die meisten Probanden sich ohne Folgeerscheinungen erholten, wurden Todesfälle in

Verbindung mit der Einnahme von Bupropion alleine in hoher Überdosierung berichtet bei Probanden,die hohe Dosen des Arzneimittels eingenommen hatten. Es wurde auch über das Auftreten eines

Serotoninsyndroms berichtet.

Naltrexon

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei Menschen mit einer Überdosierung von Naltrexon als

Monotherapie. In einer Studie erhielten Probanden täglich 800 mg Naltrexonhydrochlorid (entsprichtdem 25-Fachen der empfohlenen Tagesdosis von Naltrexon/Bupropion) bis zu einer Woche undzeigten keine Anzeichen von Toxizität.

Behandlung bei Überdosierung

Freie Atemwege, eine ausreichende Oxigenierung und eine adäquate Ventilation sind zugewährleisten. Herzrhythmus und Vitalparameter sollten überwacht werden. In den ersten 48 Stundennach Einnahme wird die Überwachung per EEG empfohlen. Allgemeine unterstützende undsymptomatische Maßnahmen werden ebenfalls empfohlen. Das Auslösen einer Emesis wird nichtempfohlen.

Aktivkohle sollte verabreicht werden. Es gibt keine Erfahrung mit der Anwendung von forcierter

Diurese, Dialyse, Hämoperfusion oder Blutaustauschtransfusion bei der Behandlung einer

Überdosierung von kombiniertem Bupropion und Naltrexon. Für die kombinierte Anwendung von

Bupropion und Naltrexon ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Aufgrund des dosisabhängigen Risikos von Krampfanfällen mit Bupropion sollte bei Verdacht einer

Überdosierung eine Krankenhauseinweisung in Betracht gezogen werden. Basierend auftierexperimentellen Studien wird empfohlen, Krampfanfälle mit intravenösem Benzodiazepin undgegebenenfalls anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadiposita, exkl. Diätetika, Zentral wirkende Antiadiposita,

ATC-Code: A08AA62.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen

Die genauen neurochemischen appetitunterdrückenden Effekte von Naltrexon/Bupropion sind nichtvollständig geklärt. Das Arzneimittel besteht aus zwei Komponenten: Naltrexon, ein μ-

Opioidrezeptor-Antagonist, und Bupropion, ein schwacher Inhibitor der neuronalen Dopamin- und

Noradrenalin-Wiederaufnahme. Diese Komponenten wirken auf zwei Hauptbereiche des Gehirns,speziell des Nucleus arcuatus des Hypothalamus und des mesolimbischen dopaminergen

Belohnungssystems.

Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus stimuliert Bupropion Proopiomelanocortin (POMC)-

Neuronen, die alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) freisetzen, dies wiederum bindetan und stimuliert den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R). Wenn α-MSH freigesetzt wird, setzen die

POMC-Neuronen gleichzeitig β-Endorphin frei, ein endogener Agonist des μ-Opioidrezeptors.

Bindung des β-Endorphins an den µ-Opioid-Rezeptoren in POMC Neuronen führt zu einer negativen

Rückkopplung auf POMC-Neuronen und zu einem Rückgang der Freisetzung von α-MSH. Es wirdangenommen, dass die Blockierung dieser hemmenden Rückkopplung mit Naltrexon zu einerstärkeren und länger anhaltenden Aktivierung von POMC-Neuronen führt und so die Effekte von

Bupropion auf die Energiebilanz verstärkt. Präklinische Daten legen nahe, dass Naltrexon und

Bupropion in diesem Bereich zur Verringerung der Nahrungsaufnahme einen mehr als additiven

Effekt haben, wenn sie zusammen verabreicht werden.

Die Wirkungen von Naltrexon/Bupropion auf Gewichtsabnahme, Beibehaltung des Gewichts,

Taillenumfang, Körperzusammensetzung, Adipositas-bedingte Marker für kardiovaskuläre undmetabolische Parameter und von Patienten berichteten Beurteilungen wurden untersucht indoppelblinden, Placebo-kontrollierten Adipositas-Studien der Phase II und III (BMI Bereich 27-45 kg/m2) mit einer Studiendauer von 16 bis 56 Wochen, bei der Probanden auf

Naltrexonhydrochlorid (16 bis 50 mg/Tag) und/oder Bupropionhydrochlorid (300 bis 400 mg/Tag)oder Placebo randomisiert wurden.

Auswirkungen auf Gewichtsabnahme und Beibehaltung des Gewichts

Es wurden vier multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Adipositas-Studien der Phase III(NB-301, NB 302, 303 NB und NB-304) durchgeführt, um die Wirkung von Naltrexon/Bupropion in

Verbindung mit Änderung der Lebensgewohnheiten bei 4.536 Probanden, die entweder auf

Naltrexon/Bupropion oder Placebo randomisiert waren, zu untersuchen. Die Behandlung wurde miteiner Dosiseskalation eingeleitet. Drei dieser Studien (NB-301, 302 NB und NB-304) setzten denprimären Endpunkt bei 56 Wochen fest und 1 Studie (NB 303) setzte den primären Endpunkt bei

Woche 28 fest, führte die Studie aber bis Woche 56 fort. Die Studien NB-301, NB-303 und

NB-304 schlossen regelmäßige Schulungen zur Kalorienzufuhr und zur Steigerung der körperlichen

Aktivität mit ein, während NB-302 ein intensives Programm zur Verhaltensänderung mit einschloss,bestehend aus 28 Beratungssitzungen in der Gruppe über 56 Wochen sowie einer vorgeschriebenen,strengen Diät und einem körperlichen Trainingsprogramm. NB 304 untersuchte Probanden mit Typ-2-

Diabetes, die das glykämische Ziel HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) mit oralen Antidiabetika oder mit

Ernährung und Sport allein nicht erreichten. NB-303 umfasste eine erneute, verblindete

Randomisierung und eine zusätzliche höhere Dosis von Naltrexon(Naltrexonhydrochlorid 48 mg/Bupropionhydrochlorid 360 mg) in Woche 28 auf die Hälfte der

Kohorte von Probanden im aktiven Bewegungsarm, die nicht ausreichend auf die Behandlungansprachen, daher wurde der primäre Endpunkt, Vergleich der Gewichtsveränderung mit 32 mg

Naltrexonhydrochlorid/360 mg Bupropionhydrochlorid im Vergleich zu Placebo, in

Woche 28 ausgewertet.

Von der Gesamtpopulation von 4.536 Probanden in den Naltrexon/Bupropion-Phase-III-Studien,hatten 25 % Bluthochdruck, 33 % hatten Nüchternglukosewerte ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) bei

Studienbeginn, 54 % hatten Dyslipidämie bei Studienbeginn und 11 % hatten Typ-2-Diabetes.

In den kombinierten Phase-III-Studien betrug das Durchschnittsalter 46 Jahre, 83 % waren weiblich,und 77 % Kaukasier, 18 % Schwarze und 5 % andere Ethnien. Der mittlere BMI zu Studienbeginnbetrug 36 kg/m2 und der mittlere Bauchumfang 110 cm. Die beiden co-primären Endpunkte waren

Veränderung des Körpergewichts ab Baseline in Prozent und der Anteil der Probanden, die eine

Reduzierung des Körpergewichts ≥5 % erreichten. Die Datenzusammenfassungen für die mittlere

Veränderung des Körpergewichts spiegeln die Intent to Treat-(ITT)Population wider, unter

Anwendung der LOCF-Analyse sowie einer Analyse der Probanden, die die Studie abgeschlossenhaben. Die ITT-Population wurde definiert als Patienten, die randomisiert wurden, bei denen das

Ausgangskörpergewicht gemessen wurde und bei denen das Körpergewicht nach Beginn der Studiemindestens einmal während der definierten Behandlungsphase, gemessen wurde. Zur

Zusammenfassung des Anteils der Probanden, die eine Reduzierung des Körpergewichts um ≥5 %oder ≥10 % erzielten, wird die BOCF-Analyse aller randomisierten Probanden angewandt. Insgesamtwar die Adhärenz sowohl zwischen den Studien als auch zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.

Die Raten für die Behandlungsadhärenz der integrierten Phase-III-Studien waren: 67 % NB vs. 74 %

Placebo in Woche 16, 63 % NB vs. 65 % Placebo in Woche 26, 55 % NB vs. 55 % Placebo in

Woche 52.

Wie in Tabelle 2 dargestellt, erzielten die Probanden in der NB-301-Studie eine durchschnittlicheprozentuale Gewichtsabnahme von 5,4 % unter Naltrexon/Bupropion im Vergleich zu 1,3 % der mit

Placebo behandelten Probanden. Eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 % vom

Ausgangskörpergewicht wurde vermehrt bei mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probandenbeobachtet (31 %) als unter Placebo (12 %) (Tabelle 3). Eine stärkere Gewichtsabnahme wurde in der

Kohorte beobachtet, bei der die Probanden die über 56 Wochen dauernde Behandlung mit

Naltrexon/Bupropion abgeschlossen hatten (8,1 %) im Vergleich zu Placebo (1,8 %). Vergleichbare

Ergebnisse wurden in der NB-303-Studie beobachtet, die ein ähnliches Design hatte, mit einererheblichen Gewichtsabnahme bei mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden im Vergleich zu

Placebo am primären Endpunkt Woche 28, über 56 Wochen anhaltend ab Baseline (Tabelle 3).

Naltrexon/Bupropion wurde in der NB-302-Studie auch in Kombination mit intensiver

Verhaltensmodifikation untersucht. Entsprechend gab es eine größere durchschnittliche

Gewichtsabnahme ab Baseline unter Naltrexon/Bupropion-Behandlung (8,1 %) im Vergleich zu

Studie NB-301 (5,4 %) in Woche 56 und für Placebo (4,9 %) im Vergleich zu Studie NB-301 (1,3 %).

Die Behandlungseffekte, die bei adipösen und übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes (Studie

NB-304) beobachtet wurden, waren etwas weniger ausgeprägt als jene in den anderen Phase-III-

Studien. Naltrexon/Bupropion (-3,7 %) war in dieser Population signifikant (p < 0,001) wirksamer alsdie Behandlung mit Placebo (1,7 %).

Tabelle 3. Mittlere Gewichtsabnahme (Veränderung in %) ab Baseline bis Woche 56 unter

Naltrexon/Bupropion (NB) in den Phase-III-Studien NB301, NB-302, und NB-304 und ab

Baseline bis Woche 28 in der Phase-III-Studie NB-30356-Wochen-Daten 28-Wochen-Daten

NB-301 NB-302 NB-304 NB-303

NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO

Intent-to-Treat-Analyse+

N 538 536 565 196 321 166 943 474

Baseline (kg) 99,8 99,5 100,3 101,8 104,2 105,3 100,4 99,4

LS mittlere(95 % CI) -5,4* 1,3 -8,1* -4,9 -3,7* -1,7 -5,7* 1,9

Veränderung (-6,0 - (-1,9 - (-8,8 - (-6,1 - (-4,3 - (-4,3 - (-6,1 - (-2,4 -ab Baseline 4,8) 0,7) 7,4) 3,7) 3,1) 3,1) 5,3) 1,4)

Analyse der Probanden, die die Studie abschlossen++

N 296 290 301 106 175 100 619 319

Baseline (kg) 99,8 99,2 101,2 100,4 107,0 105,1 101,2 99,0

LS mittlere(95 % CI) -8,1 1,8 11,5 7,3 5,9 -2,2 -7,8 2,4

Veränderung (-9,0 - (-2,7 - (-12,6 - (-9,0 - (-6,8 - (-3,4 - (-8,3 - (-3,0 -ab Baseline 7,2) 0,9) 10,4) 5,6) 5,0) 1,0) 7,3) 1,8)

CI, Konfidenzintervall; LS, Least Squares.95 % Konfidenzintervalle berechnet als LS-Mittelwert±1,96 x Standardfehler.+ Patienten, die randomisiert wurden, bei denen das Ausgangskörpergewicht gemessen wurde undbei denen das Körpergewicht nach Beginn der Studie mindestens einmal während derdefinierten Behandlungsphase gemessen wurde.

++ Probanden mit Messung des Baseline- und Post-Baseline Körpergewichts und abgeschlossener

Behandlung nach 56 Wochen (Studien NB-301, NB-302 und NB-304) bzw. nach 28 Wochen(NB-303).

* Unterschied gegenüber Placebo, p < 0,001.

Studien NB-301, NB-302, und NB-303 wurden mit Probanden durchgeführt, die adipös oderübergewichtig waren, oder adipös mit Begleiterkrankungen. Studie NB-302 umfasste auch einintensives Programm zur Verhaltensmodifikation, während der primäre Endpunkt der Studie NB-303 in Woche 28 war, um die Randomisierung auf verschiedene Dosierungen im letzten Teil der

Studie zu ermöglichen. Studie NB-304 wurde mit Probanden durchgeführt, die übergewichtig oderadipös waren und Typ-2-Diabetes Mellitus hatten.

Der Prozentsatz der Probanden mit einer Gewichtsabnahme von ≥5 % oder ≥10 % ab Baseline war inallen vier Adipositas-Studien der Phase III unter Naltrexon/Bupropion größer als unter Placebo(Tabelle 4).

Tabelle 4. Prozentsatz (%) der Probanden mit einer Gewichtsabnahme von ≥5 % oder ≥10 % ab

Baseline bis Woche 56 in den Phase-III-3-Studien NB-301, NB-302, und NB-304 ab Baseline bis

Woche 28 in der Phase-III-Studie NB 30356-Wochen-Daten 28-Wochen-

Daten

NB-301 NB-302 NB-304 NB-303

NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO

Randomisierte Population+

N 583 581 591 202 335 170 1001 495≥ 5 %

Gewichtsabn 31* 12 46** 34 28* 14 42* 14ahme≥ 10 %

Gewichtsabn 17* 5 30* 17 13** 5 22* 6ahme

Studie beendende Probanden++

N 296 290 301 106 175 100 619 319≥ 5 %

Gewichtsabn 62 23 80 60 53 24 69 22ahme≥ 10 %

Gewichtsabn 34 11 55 30 26 8 36 9ahme+ Basierend auf BOCF (Baseline Observation Carried Forward)++ Probanden mit Messung des Baseline- und Post-Baseline Körpergewichts und abgeschlossener

Behandlung nach 56 Wochen (Studien NB-301, NB-302 und NB-304) bzw. nach 28 Wochen(NB-303).

* Unterschied gegenüber Placebo, p < 0,001

** Unterschied gegenüber Placebo, p < 0,01

Studien NB-301, NB-302, und NB-303 wurden mit Probanden durchgeführt, die adipös oderübergewichtig waren, oder adipös mit Begleiterkrankungen. Studie NB-302 umfasste auch einintensives Programm zur Verhaltensmodifikation, während der primäre Endpunkt der Studie NB-303 in Woche 28 war, um die Randomisierung auf verschiedene Dosierungen im letzten Teil der

Studie zu ermöglichen. Studie NB-304 wurde mit Probanden durchgeführt, die übergewichtig oderadipös waren und Typ-2-Diabetes Mellitus hatten.

Von den auf Naltrexon/Bupropion randomisierten Probanden, die in Woche 16 der vier klinischen

Studien der Phase III beobachtet wurden, erzielten 50,8 % eine Abnahme ihres

Ausgangskörpergewichts um ≥ 5 %, im Vergleich zu 19,3 % der mit Placebo behandelten Probanden(Woche-16-Responder). Die durchschnittliche Gewichtsabnahme nach einem Jahr (LOCF-Methodik),einschließlich der Woche-16-Responder, die Naltrexon/Bupropion erhielten, betrug 11,3 %,wobei 55 % eine Gewichtsabnahme um ≥10 % verzeichneten. Darüber hinaus verzeichneten Woche-16-Responder, die Naltrexon/Bupropion erhielten, einen hohen Verbleib in der Studie; 87 %schlossen 1 Jahr Behandlung ab. Die Mindestgewichtsabnahme von ≥5 % in Woche 16 hatte einenpositiven Vorhersagewert von 86,4 % und einen negativen Vorhersagewert von 84,8 % dafür, ob einmit Naltrexon/Bupropion behandelter Proband bis Woche 56 eine Gewichtsabnahme vonmindestens 5 % erzielen kann. Bei Patienten, die das Kriterium frühzeitiges Ansprechen nicht erfüllthaben, wurden im Vergleich zu Patienten mit einem günstigen frühen Ansprechen, keine Problemehinsichtlich Verträglichkeit oder Sicherheit festgestellt.

Auswirkungen auf die kardiovaskulären und metabolischen Parameter

Verbesserungen wurden beobachtet für Taillenumfang (einschließlich Patienten mit Typ-2-Diabetes),

Triglyceride, HDL-C und LDL-C/HDL-C-Verhältnis bei mit Naltrexon/Bupropion behandelten

Probanden im Vergleich zu Placebo in allen Phase-III-Studien (Tabelle 4). Eine Verbesserung der

Triglycerid-Werte sowie HDL-C und LDL-C/HDL-C-Verhältnis wurden bei mit

Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden beobachtet, die zu Studienbeginn mit Dyslipidämiediagnostiziert wurden, unabhängig von der Behandlung der Dyslipidämie. Veränderungen desmittleren Blutdrucks sind in Abschnitt 4.4 beschrieben. Außerdem kam es bei Probanden ohne Typ-2-Diabetes zur Reduzierung beim Nüchternglukosewert und HOMA-IR, ein Maßstab für die

Insulinresistenz bei mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden.

Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes

Nach 56 Wochen der Behandlung von Probanden mit Typ-2-Diabetes (NB-304) wies

Naltrexon/Bupropion eine Verbesserung der glykämische Kontrollparameter auf im Vergleich zu

Placebo (Tabelle 5). Höhere HbA1c-Verbesserung im Vergleich zu Placebo wurden in der ersten Post-

Baseline-Messung beobachtet (Woche 16, p < 0,001). Die Veränderung beim mittleren HbA1c-Wertin Woche 56 im Vergleich zu Baseline betrug 0,63 % für mit Naltrexon/Bupropion behandelte

Probanden im Vergleich zu 0,14 % unter Placebo (p < 0,001). Bei Probanden mit einem Baseline

HbA1c-Wert von > 8 % (64 mmol/mol), wies HbA1c am Endpunkt Veränderungen auf: -1,1 % bzw. -0,5 % für Naltrexon/Bupropion im Vergleich zu Placebo. Verbesserungen im Vergleich zu Placebowurden beobachtet bei den Werten für Nüchternglukose, Insulin, HOMA-IR und Prozent (%) bei mit

Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden, bei denen Notfallarzneimittel für Diabetes erforderlichwurden.

Tabelle 5. Veränderung der kardiovaskulären und metabolischen Parameter ab Baseline bis

Woche 56 in den Phase-III-Studien NB-301, NB-302 und NB-304, sowie ab Baseline bis

Woche 28 in der Phase-III-Studie NB 303.

56-Wochen-Daten 28-Wochen-

Daten

NB-301 NB-302 NB-304 NB-303

NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO

Komplette Analyse+

N 471 511 482 193 265 159 825 456

Taillenumfang, cm -6,2* -2,5 -10,0* -6,8 -5,0* -2,9 -6,2* -2,7

Triglyceride,

Veränderung -12,7* -3,1 -16,6* -8,5 -11,2* -0,8 -7,3* -1,4in %

HDL-C,mg/dl 3,4* -0,1 4,1* 0,9 3,0* -0,3 1,2* -1,4

LDL-C/HDL-

C-Verhältnis -0,21* -0,05 -0,05* 0,12 -0,15* 0,04 -0,15* 0,07

HbA1c in % Nicht zutreffend -0,6* -0,1 Nicht zutreffend

Nüchternglukose, mg/dl -3,2* -1,3 -2,4 -1,1 -11,9 -4,0 -2,1 -1,7

Nüchterninsulin,

Veränderung -17,1* -4,6 -28,0* -15,5 -13,5 -10,4 -14,1* -0,5in %

HOMA-IR,

Veränderung -20,2* 5,9 -29,9* -16,6 -20,6 -14,7 -16,4* -4,2in %+ Basierend auf LOCF-Analyse (Last Observation Carried Forward)

* P-Wert < 0,05 (Nominalwerte) im Vergleich zu Placebo-Gruppe.

Studien NB-301, NB-302, und NB-303 wurden mit Probanden durchgeführt, die adipös oderübergewichtig waren, oder adipös mit Begleiterkrankungen. Studie NB-302 umfasste auch einintensives Programm zur Verhaltensmodifikation, während der primäre Endpunkt der Studie NB-303 in Woche 28 war, um die Randomisierung auf verschiedene Dosierungen im letzten Teil der

Studie zu ermöglichen. Studie NB-304 wurde mit Probanden durchgeführt, die übergewichtig oderadipös waren und Typ-2-Diabetes Mellitus hatten.

Auswirkungen auf den Körper

In einer Untergruppe von Probanden wurde der Körperbau gemessen, und zwar mit Hilfe der Dual-

Röntgen-Absorptiometrie (Naltrexon/Bupropion = 79 Probanden und Placebo = 45 Probanden) undmit Multislice-CT Scan (Naltrexon/Bupropion = 34 Probanden und Placebo = 24 Probanden). Die

DEXA-Untersuchung ergab, dass es durch die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion zu größerer

Reduktion von Körperfett und viszeralen Fettgewebe gekommen war, als unter Placebo. Wie erwartet,zeigte sich bei mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden ein größerer Anstieg der Lean Body

Mass (Magermasse des Körpers) ab Baseline verglichen mit Placebo. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass der größte Anteil der Gewichtsabnahme der Reduzierung des Fettgewebes, einschließlich desviszeralen Fettgewebes zuzurechnen war.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Mysimba eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung der Fettleibigkeit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen). Naltrexon/Bupropion soll bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendetwerden.

Die Ergebnisse einer Einzeldosisstudie zur relativen Bioverfügbarkeit an gesunden Probanden zeigten,dass Naltrexon/Bupropion, wenn Dosis-angepasst, basierend auf der mittleren AUC0-∞ undeinem 90 %-Konfidenzintervall, bioäquivalent sind zu Naltrexon-Tabletten mit sofortiger

Wirkstofffreigabe oder Bupropion-Retardtabletten als Monotherapie.

Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von Naltrexon/Bupropion-Tabletten bei gesunden

Probanden kam es nach etwa 2 bzw. 3 Stunden zu Peak-Konzentrationen von Naltrexon bzw.

Bupropion. Es gab keine Unterschiede in der Bioverfügbarkeit, wie gemessen anhand der AUC, von

Naltrexon oder Bupropion, wenn diese in Kombination angewendet wurden, im Vergleich zur

Anwendung als Monotherapie. Angesichts der längeren Zeit bis zur Wirkstofffreisetzung von

Naltrexon/Bupropion, war Cmax für Naltrexon deutlich reduziert im Vergleich zur Gabe von 50 mg

Naltrexonhydrochlorid mit sofortiger Wirkstofffreigabe als Monotherapie (etwa 2-fache Differenznach Dosisanpassung). Die Bupropion Cmax von Naltrexon/Bupropion (180 mg

Bupropionhydrochlorid) entsprach der Cmax von Bupropion Retardtabletten (150 mg

Bupropionhydrochlorid), was darauf hindeutet, dass die mit Naltrexon/Bupropion (360 mg

Bupropionhydrochlorid/Tag) erzielte Bupropion Cmax vergleichbar ist mit der von handelsüblichen

Bupropion Retardtabletten (300 mg Bupropionhydrochlorid/Tag ist), die als Monotherapieangewendet wurden.

Naltrexon und Bupropion werden gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (> 90 % resorbiert),

Naltrexon hat jedoch einen signifikanten 'First-pass“-Mechanismus, wodurch die systemische

Bioverfügbarkeit limitiert wird und nur 5-6 % den systemischen Kreislauf intakt erreichen.

Wenn Naltrexon/Bupropion zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, stiegen

AUC und Cmax für Naltrexon um das 2,1-Fache bzw. 3,7-Fache an und AUC und Cmax für Bupropionerhöhten sich um das 1,4-Fache bzw. 1,8-Fache. Im Steady-State führte der Nahrungsmittel-Effekt zueiner Erhöhung von AUC und Cmax um das 1,7-Fache bzw. 1,9-Fache für Naltrexon, sowie umdas 1,1-Fache bzw. 1,3-Fache für Bupropion. Die klinische Erfahrung umfasst verschiedene prandiale

Bedingungen und unterstützt die Anwendung von Naltrexon/Bupropion-Tabletten mit Nahrung.

Das mittlere Verteilungsvolumen von oralem Naltrexon und Bupropion im Steady-State nach deroralen Gabe als Naltrexon/Bupropion, Vss/F, betrug 5697 Liter bzw. 880 Liter.

Plasmaproteinbindung für Naltrexon (21 %) oder Bupropion (84 %) ist nicht extensiv und lässt auf eingeringes Potenzial für Wechselwirkungen durch Verdrängung schließen.

Nach einmaliger oraler Gabe von Naltrexon/Bupropion-Tabletten an gesunde Freiwillige betrug diemittlere T½ -Eliminationshalbwertszeit für Naltrexon etwa 5 Stunden bzw. 21 Stunden für Bupropion.

Naltrexon

Das wichtigste Stoffwechselprodukt von Naltrexon ist 6-beta-Naltrexol. Obwohl weniger wirksam als

Naltrexon, wird 6-beta-Naltrexol langsamer eliminiert und zirkuliert somit mit sehr viel höheren

Konzentrationen als Naltrexon. Naltrexon und 6-beta-Naltrexol werden nicht durch Cytochrom P450-

Enzyme metabolisiert und In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass es kein Potenzial für Hemmungoder Induktion von wichtigen Isoenzymen gibt. Naltrexon wird durch Dihydrodioldehydrogenasen(DD1, DD2 und DD4) hauptsächlich zu 6-beta-Naltrexol metabolisiert. Andere wichtige

Stoffwechselwege sind die Bildung der Metaboliten 2-Hydroxy-3-O-Methyl-Naltrexon und 2-

Hydroxy-3-Methoxy-6-beta-Naltrexol; wahrscheinlich durch Catechol-O-Methyltransferasen (COMT)und Glucuronidierung durch UGT1A1 und UGT2B7.

Naltrexon und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren (37 bis 60 % der Dosis)ausgeschieden. Der abgeleitete Wert für die renale Ausscheidung von Naltrexon nach oraler

Anwendung, nach Anpassung für Plasmaproteinbindung, ist 89 ml. Das für die wichtigsten

Eliminationswege verantwortliche Enzym ist nicht bekannt. Die Ausscheidung über die Faeces ist keinbedeutender Eliminationsweg.

Bupropion

Bupropion wird umfassend zu drei aktiven Metaboliten (Hydroxybupropion,

Erythrohydroxybupropion, Threohydroxybupropion) metabolisiert. Die Metaboliten haben einelängere Eliminationshalbwertszeit als Bupropion und reichern sich stärker an. In-vitro-Ergebnissebelegen, dass Bupropion zu seinem wichtigsten aktiven Metaboliten Hydroxybupropion hauptsächlichdurch das Isoenzym CYP2B6 metabolisiert wird, wohingegen CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 und 2E1 nurin geringerem Ausmaß beteiligt sind. Dagegen wurde in der Literatur berichtet, dass die Bildung von

Threohydrobupropion durch 11-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 vermittelt wird. Der fürdie Bildung von Erythrohydrobupropion verantwortliche Metabolisierungsweg ist nicht bekannt.

Bupropion und seine Metaboliten sind Inhibitoren von CYP2D6. Das Ausmaß der

Plasmaproteinbindung von Hydroxybupropion ist ähnlich dem von Bupropion (84 %), während die

Plasmaproteinbindung der anderen zwei Metaboliten ungefähr die Hälfte des Werts für Bupropionbeträgt.

Nach oraler Anwendung von 200 mg 14C-markiertem Bupropionhydrochlorid fanden sich beim

Menschen 87 % der eingenommenen Dosis im Harn und 10 % im Stuhl. Lediglich 0,5 % der Dosiswurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bupropionentspricht.

Akkumulation

Nach zweimal täglicher Gabe von Naltrexon/Bupropion kam es zu keiner Akkumulation von

Naltrexon, während 6-beta-Naltrexol mit der Zeit akkumuliert. Aufgrund seiner Halbwertszeit wirderwartet, dass 6-beta-Naltrexol nach ca. 3 Tagen Steady State-Konzentrationen erreicht. Metabolitevon Bupropion (und in geringerem Ausmaß von nichtmetabolisiertem Bupropion) akkumulieren, underreichen innerhalb einer Woche Steady-State-Konzentrationen. Es wurde keine Studie durchgeführtzum Vergleich der AUC oder Cmax von Naltrexon/Bupropion-Retardtabletten mit Bupropion-

Retardtabletten oder Naltrexon-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreigabe als Monotherapie bei

Mehrfachgabe (d. h. unter Steady-State-Bedingungen).

Die Ergebnisse einer gepoolten Analyse von Naltrexon/Bupropion ergaben keine signifikanten

Unterschiede der Plasmaspiegel von Bupropion oder Naltrexon hinsichtlich Geschlecht oderethnischer Zugehörigkeit. Allerdings wurden hautsächlich kaukasische und schwarze Probandenausführlich untersucht. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht oder Ethnie erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Naltrexon/Bupropion bei älteren Menschen wurde nicht untersucht. Da die

Stoffwechselprodukte von Naltrexon und Bupropion im Urin ausgeschieden werden, und bei älteren

Menschen eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte die Dosis mit Vorsichtbestimmt werden; es kann auch sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen. Eine eingeschränkte

Nierenfunktion ist bei älteren Patienten wahrscheinlicher, daher wird Naltrexon/Bupropion bei

Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen.

Raucher

Die Ergebnisse einer gepoolten Analyse von Naltrexon/Bupropion ergaben keine signifikanten

Unterschiede der Plasmaspiegel von Bupropion oder Naltrexon bei Rauchern im Vergleich zu

Nichtrauchern. Die Wirkung des Zigarettenrauchens auf die Pharmakokinetik von Bupropion wurdebei 34 gesunden männlichen und weiblichen Freiwilligen untersucht; 17 waren chronische

Zigarettenraucher und 17 waren Nichtraucher. Nach oraler Gabe einer einzelnen 150-mg-Dosis

Bupropionhydrochlorid gab es zwischen Rauchern und Nichtrauchern keinen statistisch signifikanten

Unterschied in Cmax, Halbwertzeit, Tmax, AUC oder der Clearance von Bupropion bzw. seiner aktiven

Metaboliten.

Eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie wurde mit Naltrexon/Bupropion bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 5-6 [Klasse A]) ein moderater Anstieg der

Naltrexonkonzentrationen zu verzeichnen war, aber die Konzentrationen von Bupropion und denmeisten anderen Metaboliten waren weitgehend vergleichbar und nicht mehr als doppelt so hochgegenüber denen von Patienten mit normaler Leberfunktion . Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-

Scores von 7-9 [Klasse B]) und schwerer (Child-Pugh-Scores von 10 oder höher [Klasse C])

Leberfunktionsstörung wurden Erhöhungen der maximalen Naltrexonkonzentration auf das ca. 6- undca. 30-fache für die Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung beobachtet, währenddie Bupropionkonzentrationen für beide Gruppen auf das ca. 2-fache erhöht waren. Erhöhungen aufdas ~2- und ~4-fache für den Bereich unter der Kurve (AUC) für Bupropion wurden bei Patienten mitmäßiger bzw. schwerer Beeinträchtigung beobachtet. Es gab keine konsistenten Veränderungen der

Naltrexon- oder Bupropion-Metaboliten im Zusammenhang mit einer unterschiedlich starken

Leberfunktionsstörung. Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mäßiger

Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung sollte die maximal empfohlene Tagesdosis für Naltrexon/Bupropion reduziertwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie für Naltrexon/Bupropion bei Patienten mit einerleichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit einernormalen Nierenfunktion durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Fläche unter der

Kurve (AUC) für Naltrexon und seine Metaboliten im Plasma sowie für Bupropion und seine

Metaboliten im Plasma bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörungum weniger als das Zweifache erhöht war, wobei bei Patienten mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung kleinere Anstiege beobachtet wurden. Basierend auf diesen Ergebnissen ist für

Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientenmit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung sollte die empfohlene maximale

Tagesdosis für Naltrexon/Bupropion verringert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei einer terminalen

Niereninsuffizienz ist Naltrexon/Bupropion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Wirkung der Kombination von Bupropion und Naltrexon wurde nicht in tierexperimentellen

Studien untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten der Einzelkomponeneten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen Jegliche Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, dieausreichend über die maximale menschliche Exposition hinausgingen und geringe Relevanz für denklinischen Gebrauch haben. Es gibt jedoch einige Hinweise auf Hepatotoxizität mit steigender Dosis,da reversible Erhöhungen der Leberenzyme bei Menschen mit therapeutischen und höheren Dosengefunden wurden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Veränderungen der Leber wurden intierexperimentellen Studien mit Bupropion gesehen, aber diese spiegeln die Wirkung der hepatischen

Enzyminduktion wider. Beim Menschen induziert Bupropion in den empfohlenen Dosen nicht seineneigenen Metabolismus. Dies weist darauf hin, dass die Leberbefunde bei den Labortieren nur einebegrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bupropion haben.

Naltrexon (100 mg/kg/Tag, etwa 30-fache Dosis von Naltrexon in Naltrexon/Bupropion auf Basisdes mg/m2) erzeugt in der Ratte eine signifikante Zunahme von Pseudoschwangerschaften. Außerdemkam es zu einer Abnahme der Trächtigkeitsrate bei gedeckten weiblichen Ratten. Es gab keine

Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei dieser Dosis. Die Relevanz dieser Beobachtungen fürdie menschliche Fertilität ist nicht bekannt.

Naltrexon in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag (30-fache Naltrexon/Bupropion-Dosis) hatnachweislich einen embryotoxischen Effekt bei Ratten vor und während der Schwangerschaft und bei

Kaninchen, die während der Organogenese mit Naltrexon 60 mg/kg/Tag (36-fache

Naltrexon/Bupropion-Dosis) behandelt wurden.

Eine tierexperimentelle Studie mit Bupropion zur Fertilität bei Ratten in Dosierungen biszu 300 mg/kg/Tag oder einer Bupropion-Dosis, die etwa 8-mal höher waren als die in

Naltrexon/Bupropion, ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Naltrexon testete negativ in folgenden In-vitro-Studien zur Genotoxizität: bakterieller

Rückmutationstest (Ames-Test), Assay zur vererbbaren Translokation, Schwester-Chromatid-

Austausch (CHO Zellen), Genmutationstest an Mauszellen (Maus-Lymphom-Test). Naltrexon testetenegativ in In-vivo-Mikrokerntest an der Maus. Dagegen testet Naltrexon positiv in folgenden Tests:

Rezessiv-Letal-Test an Drosophila, unspezifische DNA-Schäden in DNA-Reparatur-Tests mit E. Coliund WI38-Zellen, und Urinanalyse für methylierte Histidin-Rückstände. Die klinische Relevanzdieser mehrdeutigen Befunde ist nicht bekannt.

Daten zur Genotoxizität zeigen, dass Bupropion bei Bakterien schwach mutagen wirkt, aber nicht bei

Säugetieren. Daher wird es nicht als genotoxisch für den Menschen angesehen. Studien an Mäusenund Ratten bestätigen, dass Bupropion in diesen Spezies nicht karzinogen wirkt.

Cysteinhydrochlorid

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat

Crospovidon Typ A

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Hypromellose

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Poly(vinyl)alkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nicht über 30°C lagern.

PVC/PCTFE/PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgröße: 28, 112 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Orexigen Therapeutics Ireland Limited2nd Floor

Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2

Irland

EU/1/14/988/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26 März 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16 Januar 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.