MYCAMINE 100mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Mycamine 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Mycamine 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Mycamine 50 mg

Fiecare flacon conţine micafungin 50 mg (sub formă de sare sodică).

După reconstituire fiecare ml conţine micafungin 10 mg (sub formă de sare sodică).

Mycamine 100 mg

Fiecare flacon conţine micafungin 100 mg (sub formă de sare sodică).

După reconstituire fiecare ml conţine micafungin 20 mg (sub formă de sare sodică).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere albă compactă

Mycamine este indicat pentru:

Adulţi, adolescenţi cu vârsta ≥ 16 ani şi vârstnici:

- Tratamentul candidozei invazive.

- Tratamentul candidozei esofagiene la pacienţii pentru care este indicat tratamentul intravenos.

- Profilaxia infecţiilor cu Candida la pacienţii cărora urmează să li se efectueze transplant de celule stem hematopoietice alogene sau la pacienţii la care este de aşteptat să prezinte neutropenie (număr absolut de neutrofile < 500 celule/µl) pentru 10 sau mai multe zile.

Copii (inclusiv nou-născuţi) şi adolescenţi cu vârsta < 16 ani:

- Tratamentul candidozei invazive.

- Profilaxia infecţiilor cu Candida la pacienţii cărora urmează să li se efectueze transplant de celule stem hematopoietice alogene sau la pacienţii la care este de aşteptat să prezinte neutropenie (număr absolut de neutrofile < 500 celule/µl) pentru 10 sau mai multe zile.

Decizia de a folosi Mycamine trebuie să ia în calcul riscul potenţial de dezvoltare a unor tumori hepatice (vezi pct. 4.4). Mycamine trebuie deci utilizat numai dacă alte antifungice nu sunt considerate adecvate.

Trebuie respectate ghidurile oficiale/naționale privind utilizarea corectă a medicamentelor antifungice.

Tratamentul cu Mycamine trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice.

Mostrele pentru culturile fungice sau alte analize de laborator relevante (inclusiv examenul histopatologic) trebuie recoltate înainte de tratament, pentru izolarea şi identificarea microorganismului(elor) cauzal(e). Tratamentul poate fi iniţiat înainte de obţinerea rezultatelor culturilor sau a altor probe de laborator. Cu toate acestea, după obţinerea acestor rezultate, terapia antifungică trebuie adaptată corespunzator.

Schema de tratament pentru micafungin depinde de greutatea corporală a pacientului, conform tabelelor următoare:

Utilizarea la adulţi, adolescenţi cu vârsta ≥ 16 ani şi vârstnici

Indicație Greutate corporală Greutate corporală > 40 kg ≤ 40 kg

Tratamentul candidozelor invazive 100 mg/zi* 2 mg/kg şi zi*

Tratamentul candidozelor esofagiene 150 mg/zi 3 mg/kg şi zi

Profilaxia infecţiilor cu Candida 50 mg/zi 1 mg/kg şi zi

*Dacă răspunsul la tratament al pacientului este inadecvat, de exemplu dacă persistă culturile pozitive sau dacă nu apare ameliorarea clinică, doza poate fi crescută la 200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 40 kg sau la 4 mg/kg şi zi la pacienţii cu greutate ≤ 40 kg.

Candidoze invazive: durata tratamentului infecţiilor cu Candida trebuie să fie de minim 14 zile.

Tratamentul antifungic trebuie să continue cel puţin încă o săptămână după obţinerea a două hemoculturi consecutive negative şi după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor infecţiei.

Candidoze esofagiene: Micafungin trebuie administrat cel puţin o săptămână după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor.

Profilaxia infecţiilor cu Candida: Micafungin trebuie administrat pentru cel puţin o săptămână după refacerea numărului de neutrofile.

Utilizarea la copii cu vârsta ≥ 4 luni până la adolescenţi cu vârsta < 16 ani

Indicaţie Greutate corporală > 40 kg Greutate corporală ≤ 40 kg

Tratamentul candidozelor invazive 100 mg/zi* 2 mg/kg şi zi*

Profilaxia infecţiilor cu Candida 50 mg/zi 1 mg/kg şi zi

*Dacă răspunsul la tratament al pacientului este inadecvat, de exemplu dacă persistă culturile pozitive, sau dacă nu apare ameliorarea clinică, doza poate fi crescută la 200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 40 kg sau la 4 mg/kg şi zi la pacienţii cu greutate ≤ 40 kg.

Utilizarea la copii (inclusiv nou născuți) cu vârsta < 4 luni

Indicație

Tratamentul candidozelor invazive 4 -10 mg/kg/zi*

Profilaxia infecțiilor cu Candida 2 mg/kg/zi

*La copii cu vârsta sub 4 luni, administrarea de micafungin în doze de 4 mg/kg aproximează expunerea la medicament obținută la adulți la care se administrează 100 mg/zi pentru tratamentul candidozelor invazive. Dacă se suspectează o infecție a sistemului nervos central (SNC), trebuie utilizate doze mai mari (de exemplu 10 mg/kg) din cauza penetrării dependente de doză a micafunginului la nivelul SNC (vezi pct. 5.2).

Candidoză invazivă: durata tratamentului infecţiilor cu Candida trebuie să fie de minim 14 zile.

Tratamentul antifungic trebuie să continue cel puţin încă o săptămână după obţinerea a două hemoculturi consecutive negative şi după remiterea semnelor clinice şi a simptomelor infecţiei.

Profilaxia infecţiilor cu Candida: Micafungin trebuie administrat cel puţin o săptămână după refacerea numărului de neutrofile. Experienţa la administrarea de Mycamine la pacienţi cu vârsta sub 2 ani este limitată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). În prezent datele disponibile nu sunt suficiente pentru utilizarea micafungin la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi nu se recomandă utilizarea sa la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea dozelor de 4 și 10 mg/kg la copii (inclusiv nou-născuți) cu vârsta sub 4 luni pentru tratamentul candidozelor invazive cu implicare SNC nu au fost stabilite adecvat. Datele disponibile în mod curent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, pct. 5.2.

După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de circa o oră. Administrarea la un debit mai mare poate duce mai frecvent la reacţii mediate histaminic.

Pentru instrucţiuni legate de reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte echinocandine sau la oricare dintre excipienţii de la pct. 6.1.

Efecte asupra ficatului:

La şobolani a fost observată apariţia unor focare cu funcție hepatocitară modificată (FAH, foci of altered hepatocytes) şi tumori hepatocelulare după o durată a tratamentului de 3 luni sau mai mult. Pragul presupus pentru apariţia tumorii la şobolani s-a situat aproximativ în intervalul de expunere clinică. Relevanța clinică a acestui studiu nu este cunoscută. Funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie în timpul tratamentului cu micafungin. Pentru a reduce la minimum riscul de regenerare adaptivă şi posibile leziuni proliferative hepatocelulare ulterioare, se recomandă întreruperea precoce a tratamentului la descoperirea unor creşteri semnificative şi persistente ale valorilor ALT/AST. Tratamentul cu micafungin trebuie administrat după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc, în special la pacienţii care prezintă insuficiență hepatică severă sau afecțiuni hepatice cronice cunoscute ca reprezentând stări pre-neoplazice, cum sunt fibroza hepatică avansată, ciroza, hepatita virală, hepatopatie neonatală sau defectele enzimatice congenitale sau la pacienţii care urmează o terapie concomitentă cu medicamente cunoscute ca hepatotoxice şi/sau genotoxice.

Tratamentul cu micafungin a fost asociat cu o tulburare severă a funcţiei hepatice (creşterea ALT, AST sau bilirubină totală > 3 ori LSN), atât la voluntari sănătoşi, cât şi la pacienţi. La unii pacienţi s-au raportat disfuncţionalităţi hepatice, hepatită sau insuficienţă hepatică mai severe, inclusiv cazuri letale.

Pacienţii pediatrici cu vârsta sub 1 an pot fi mai predispuşi la afecţiuni ale ficatului (vezi pct. 4.8).

În cursul tratamentului cu micafungin pot apare reacţii de tip anafilactic/anafilactoid inclusiv şocul.

Dacă apar asemenea reacţii perfuzia cu micafungin trebuie imediat oprită şi trebuie instituit un tratament adecvat.

Au fost raportate reacţii cutanate exfoliative, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii la care apare erupţie cutanată tranzitorie trebuie atent monitorizaţi, iar tratamentul cu micafungin trebuie întrerupt dacă leziunile progresează.

Hemoliză

La pacienţii trataţi cu micafungin s-au raportat rare cazuri de hemoliză incluzând hemoliza acută intravasculară sau anemia hemolitică. Pacienţii la care probele de laborator sau semnele clinice demonstrează apariţia hemolizei în cursul tratamentului cu micafungin trebuie atent monitorizaţi pentru urmărirea agravării acestor afecţiuni şi pentru evaluarea raportului risc/beneficiu al continuării tratamentului cu micafungin.

Efecte la nivel renal

Micafungin poate provoca tulburări ale funcţiei renale, insuficienţă renală şi modificarea probelor funcţionale renale. Pacienţii vor trebui monitorizaţi atent pentru tulburări ale funcţiei renale.

Administrarea concomitentă de micafungin şi dezoxicolat de amfotericină B trebuie utilizată numai când beneficiile terapeutice sunt net superioare riscurilor, sub o atentă monitorizare a semnelor de toxicitate determinate de dezoxicolatul de amfotericină B (vezi pct. 4.5).

Pacienţii la care se administrează sirolimus, nifedipină sau itraconazol concomitent cu micafungin trebuie monitorizaţi pentru urmărirea toxicităţii la sirolimus, nifedipină sau itraconazol, iar dozele de sirolimus, nifedipină sau itraconazol trebuie scăzute dacă este necesar (vezi pct. 4.5).

Incidenţa unor reacţii adverse a fost mai mare la copii și adolescenți decât la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Micafungin are un potenţial scăzut de interacţiune cu medicamentele metabolizate pe cale mediată de

CYP3A.

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă la voluntari sănătoşi pentru evaluarea potenţialului de interacţiune dintre micafungin şi micofenolat mofetil, ciclosporină, tacrolimus, prednisolon, sirolimus, nifedipină, fluconazol, ritonavir, rifampicină, itraconazol, voriconazol şi amfotericină B. În aceste studii nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micafungin. Nu este necesară ajustarea dozelor de micafungin în cazul administrării concomitente a acestor medicamente.

Expunerea (ASC) la itraconazol, sirolimus şi nifedipină a fost uşor crescută în prezenţa micafunginului (22%, 21% şi, respectiv 18%).

Administrarea concomitentă de micafungin şi dezoxicolat de amfotericină B a fost asociată cu creşterea cu 30% a expunerii sistemice a amfotericinei B. Datorită semnificaţiei clinice a acestui fapt, administrarea concomitentă de Mycamine şi dezoxicolat de amfotericină B trebuie să se utilizeze numai în cazurile în care beneficiile obţinute sunt superioare riscului expus şi cu o atentă monitorizare a semnelor de toxicitate determinate de dezoxicolatul de amfotericină B (vezi pct.4.4).

Pacienţii la care se administrează sirolimus, nifedipină sau itraconazol concomitent cu micafungin trebuie monitorizaţi pentru urmărirea toxicităţii la sirolimus, nifedipină sau itraconazol, iar dozele de sirolimus, nifedipină sau itraconazol trebuie scăzute dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea micafungin la femeile gravide. În studiile la animale micafunginul a traversat bariera placentară şi au fost observate efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Mycamine nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă micafungin este excretat în laptele matern uman. Studiile la animale au demonstrat excreţia de micafungin în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Mycamine trebuie efectuată luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil comparativ cu beneficiile tratamentului pentru mamă.

În studiile la animale s-a observat toxicitate testiculară (vezi pct. 5.3). Micafunginul poate afecta fertilitatea masculină la oameni.

Micafungin nu are sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții ar trebui informați că au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu micafungin (vezi pct. 4.8).

În baza experienței din studii clinice, în total, 32,2% din pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă (2,8%), creşterea valorilor fosfatazei alcaline serice (2,7%), flebite (2,5%, mai ales la pacienţii infectaţi HIV cu benzi periferice), vărsături (2,5%) şi creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei (2,3%).

În tabelul următor reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi în termenii MedDRA.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscută aparate, ≥ 1/100 și < 1/10 ≥ 1/1000 și < 1/100 ≥ 1/10000 și (frecvenţa nu sisteme şi < 1/1000 poate fi estimată organe pe baza datelor disponibile)

Tulburări leucopenie, pancitopenie, anemie coagulare hematologice şi neutropenie, anemie trombocitopenie, hemolitică, intravasculară limfatice eozinofilie, hemoliză disemninată hipoalbuminemie (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale reacţii anafilactice/ șoc anafilactic și sistemului anafilactoide (vezi anafilactoid (vezi imunitar pct. 4.4), pct. 4.4) hipersensibilitate

Tulburări hiperhidroză endocrine

Tulburări hipopotasemie, hiponatremie, metabolice şi de hipomagneziemie, hiperpotasemie, nutriţie hipocalcemie hipofosfatemie, anorexie

Tulburări insomnie, anxietate, psihice confuzie

Tulburări ale cefalee somnolenţă, tremor, sistemului ameţeli, disgeuzie nervos

Tulburări tahicardie, palpitaţii, cardiace bradicardie

Tulburări flebite hipotensiune şoc vasculare arterială, hipertensiune arterială, hiperemie facială

Tulburări dispnee respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie gastro- diaree, durere intestinale abdominală

Tulburări creşterea valorilor insuficienţă hepatică leziuni hepatobiliare fosfatazei alcaline (vezi pct 4.4), hepatocelulare, serice, creşterea creşterea valorilor inclusiv cazuri valorilor aspartat- gamma- letale (vezi pct. aminotransferazei, glutamiltransferazei, pct. 4.4) creşterea valorilor icter, colestază, alanin- hepatomegalie, aminotransferazei hepatită serice, creşterea bilirubinemiei (inclusiv hiperbilirubinemie), anomalii ale testelor funcţionale hepatice

Afecţiuni erupţie cutanată urticarie, prurit, erupţie toxică pe cutanate şi ale eritem piele, eritem ţesutului polimorf, subcutanat sindrom Stevens-

Johnson,

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscută aparate, ≥ 1/100 și < 1/10 ≥ 1/1000 și < 1/100 ≥ 1/10000 și (frecvenţa nu sisteme şi < 1/1000 poate fi estimată organe pe baza datelor disponibile) necroliza epidernică toxică (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale creşterea valorilor disfuncție renală şi ale căilor creatininei serice, (vezi pct. 4.4), urinare creşterea valorilor insuficienţă ureei sanguine, renală acută agravarea insuficienţei renale

Tulburări pirexie, frisoane tromboză la locul de generale şi la injectare, inflamație nivelul locului la locul de perfuzie, de administrare durere la locul de injectare, edeme periferice

Investigaţii creşterea valorilor diagnostice lactat dehidrogenazei serice

Posibile simptome alergice

În studiile clinice au fost raportate simptome ca erupţii cutanate tranzitorii şi frisoane. Majoritatea au fost de intensitate uşoară sau medie şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului. În cursul terapiei cu micafungin au fost raportate mai puţin frecvent reacţii adverse grave (de exemplu reacţie anafilactoidă 0,2%, 6/3028) şi numai la pacienţii cu afecţiuni pre-existente grave (de exemplu SIDA în stadiu avansat, afecțiuni maligne), necesitând medicaţie concomitentă multiplă.

Reacţii adverse hepatice

Incidenţa globală de apariţie a reacţiilor adverse hepatice la pacienţii trataţi cu micafungin în studiile clinice a fost de 8,6% (260/3028). Majoritatea reacţiilor adverse hepatice au fost de intensitate uşoară şi medie. Cele mai frecvente reacţii au fost creşterea valorilor FA (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubinei sanguine (1,6%) şi alterarea testelor funcţionale hepatice (1,5%). Puţini pacienţi (1,1%; 0,4% grav) au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment hepatic. Cazurile de disfuncţie hepatică gravă au fost mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4).

Niciuna din reacţiile adverse apărute la locul de injectare nu a determinat întreruperea tratamentului.

Incidenţa unor reacţii adverse (enumerate în tabelul de mai jos) a fost mai mare la pacienţii pediatrici decât la pacienţii adulţi. În plus, copiii cu vârsta < 1 an au înregistrat de aproximativ 2 ori mai des creşteri ale valorilor ALT, AST şi FA decât copiii mai mari (vezi pct. 4.4). Motivul cel mai probabil pentru aceste diferenţe a fost reprezentat de afecţiunile pre-existente diferite comparativ cu adulţii sau pacienţii pediatrici cu vârstă mai mare investigaţi în studiile clinice. La momentul intrării în studiu proporţia pacienţilor pediatrici cu neutropenie a fost de câteva ori mai mare decât la pacienţii adulţi (40,2% şi 7,3% pentru copii şi, respectiv, pentru adulţi), precum şi TCSH alogen (29,4% şi respectiv 13,4%) şi malignităţi hematologice (29,1% şi respectiv 8,7%).

Tulburări hematologice şi limfatice frecvente trombocitopenie

Tulburări cardiace frecvente tahicardie

Tulburări vasculare frecvente hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Tulburări hepatobiliare frecvente hiperbilirubinemie, hepatomegalie

Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente insuficienţă renală acută, creşterea uremiei

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului . Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat toxicitate limitantă a dozei în studiile clinice la care pacienţii adulţi au utilizat doze zilnice repetate de până la 8 mg/kg (doza maximă de 896 mg).Într-un caz spontan a fost raportată administrarea unei doze de 16 mg/kg/zi la un pacient nou-născut. Nu au fost raportate reacţii adverse asociate acestei doze mari.

Nu există experienţă legată de supradozajul micafunginului. În caz de supradozaj, sunt necesare măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi administrarea unui tratament simptomatic. Micafungin se leagă într-o proporţie crescută de proteinele plasmatice şi nu este dializabil.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice pentru administrare sistemică, alte antimicotice pentru administrare sistemică, codul ATC: J02AX05

Mod de acţiune

Micafungin inhibă necompetitiv sinteza de 1,3-β-D-glucan, o componentă esenţială a peretelui celular fungic. 1,3-β-D-glucan nu este prezent în celulele mamiferelor.

Micafungin manifestă o acţiune antifungică împotriva majorităţii speciilor de Candida şi inhibă predominant creşterea activă a miceliilor speciei Aspergillus.

La modelele animale cu candidoză a fost observată corelația dintre eficacitate și expunerea la micafungin raportată la valoarea CMI (ASC/CMI). În cazul acestor modele este necesar un raport de ~2400 și respectiv, ~1300 pentru C. albicans și pentru C. glabrata. La dozele terapeutice recomandate de Mycamine, aceste valori pot fi obținute în cazul distribuției tulpinilor sălbatice ale speciilor de

Candida.

Mecanism(e) de rezistenţă

Similar tuturor agenţilor antimicrobieni, au fost raportate cazuri de susceptibilitate redusă şi rezistenţă; nu se poate exclude rezistenţa încrucişată cu alte echinocandine. Susceptibilitatea redusă a echinocandinelor s-a asociat cu mutaţii ale genelor Fks1 și Fks2 care codifică o subunitate majoră a glucan-sintetazei.

Valori critice pentru stabilirea sensibilităţii

Valorile critice EUCAST (versiunea 10.0, valabilă din 04.02.2020)

Specii de Candida Valoarea critică a CMI (mg/l) ≤S (Sensibil) >R (Rezistent)

Candida albicans 0,016 0,016

Candida glabrata 0,03 0,03

Candida parapsilosis 2 2

Candida tropicalis 1 Date insuficiente

Candida krusei 1 Date insuficiente

Candida guiliermondii 1 Date insuficiente

Alte specii de Candida Date insuficiente 1 CMI pentru C. tropicalis se obțin în etape ale diluției binare de 1-2 ori mai mari decât pentru

C. albicans și C. glabrata. În studiul clinic, C. tropicalis a determinat un număr mai mic de cazuri cu evoluție favorabilă decât C. albicans la ambele doze (100 mg și 150 mg zilnic). Cu toate acestea, diferența nu a fost semnificativă și nu se cunoaște dacă se exprimă într-o diferență clinic relevantă.

Valorile CMI pentru C. krusei se obțin în etape ale diluției binare de aproximativ 3 ori mai mari decât cele pentru C. albicans, iar cele pentru C. guiliermondii se obțin în etape ale diluției binare de 8 ori mai mari față de cele necesare pentru C. albicans. Mai mult, în studiile clinice, aceste specii au fost izolate într-un număr mic de cazuri. Aceasta înseamnă că există dovezi insuficiente pentru a afirma că tulpinile sălbatice ale acestor specii patogene pot sau nu să fie considerate sensibile la micafungin.

Informaţii din studii clinice

Candidemie şi candidoze invazive: Micafungin (100 mg/zi sau 2 mg/kg şi zi) a fost la fel de eficace şi mai bine tolerat decât amfotericina B lipozomală (3 mg/kg) ca tratament de primă linie pentru candidemie şi candidoze invazive într-un studiu de non-inferioritate, randomizat, dublu-orb, multinaţional. Micafungin şi amfotericina B lipozomală au fost administrate pe o durată medie de 15 zile (interval, 4 până la 42 de zile la adulţi; 12 până la 42 de zile la copii).

Non-inferioritatea a fost demonstrată pentru pacienţii adulţi, fiind demonstrate caracteristici similare şi pentru sub-grupurile de copii (inclusiv nou-născuţi şi prematuri). Datele de eficacitate au fost consecvente, independent de speciile infecţioase de Candida, sediul primo-infecţiei şi statusul neutropenic (vezi Tabelul). Micafungin a demonstrat o scădere medie mai mică a ratei de filtrare glomerulară în timpul tratamentului (p<0,001) şi o incidenţă mai mică a reacţiilor la sediul de injectare (p=0,001) decât amfotericina B lipozomală.

Succes terapeutic global în setul per protocol, Studiul asupra candidozelor invazive Micafungin Amfotericina B Diferenţa în % lipozomală (IÎ 95%)*

N n (%) N n (%)

Succes terapeutic global 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] †

Succes terapeutic global pe baza statusului neutropeniei

Cu neutropenie în starea iniţială 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡

Fără neutropenie în starea 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) iniţială

Pacienţi pediatrici

Succes terapeutic global 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § Vârsta < 2 ani 26 21 (80,8) 34 (77,4) prematuri 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) nou-născuţi (0 zile < 4 7 7 (100) 5 4 (80) săptămâni) Micafungin Amfotericina B Diferenţa în % lipozomală (IÎ 95%)*

N n (%) N n (%) Vârsta 2 - 15 ani 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)

Rezultate reunite (adulţi şi copii), Succes terapeutic global în funcţie de speciile de Candida

Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)

Specii Non-albicans: ¶ toate 1533 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Rata micafungin minus rata amfotericinei B lipozomale, interval de încredere 95% bipartit pentru diferenţa în rata de succes generală, bazată pe o aproximare normală a unui eşantion de mari dimensiuni. ‡ Adaptată pentru statusul neutropeniei; obiectiv primar. § Populaţia pediatrică nu a fost suficient dimensionată pentru a testa non-inferioritatea. ¶ De asemenea, eficacitatea clinică a fost observată (< 5 pacienţi) pentru următoarele specii de Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua şi C. dubliniensis.

Candidoza esofagiană: Într-un studiu randomizat, dublu-orb cu micafungin comparativ cu fluconazol ca tratament de primă linie al candidozei esofagiene, la 518 pacienţi s-a administrat cel puţin o doză unică de medicament. Durata medie a tratamentului a fost de 14 zile iar doza medie zilnică a fost de 150 mg micafungin (N=260) şi respectiv 200 mg fluconazol (N=258). Un grad endoscopic de 0 (vindecat endoscopic) la sfârşitul tratamentului a fost înregistrat la 87,7% (228/260) şi respectiv 88,0% (227/258) dintre pacienţii din grupurile cu micafungin, respectiv fluconazol (IÎ 95% pentru diferenţă: [-5,9%, 5,3%]). Limita inferioară a intervalului de încredere 95% a fost deasupra limitei de non-inferioritate predefinite de -10%, demonstrând non-inferioritatea. Natura şi incidenţa reacţiilor adverse dintre cele două grupuri de tratament au fost similare.

Profilaxie: Micafungin a fost mai eficace decât fluconazol pentru prevenirea infecţiilor fungice invazive în grupurile de pacienţi cu risc mare de apariţie a infecţiilor fungice sistemice (într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, la pacienţi cu transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]).

Succesul terapeutic a fost definit ca lipsa unei infecţii fungice sistemice demonstrate, probabile sau suspectate la finalul tratamentului şi absenţa unei infecţii fungice sistemice demonstrate sau probabile la terminarea studiului. Majoritatea pacienţilor (97%, N=882) au prezentat neutropenie la intrarea în studiu (< 200 neutrofile/µl). Neutropenia a persistat cu o mediană de 13 zile. S-au administrat doze zilnice fixe, de 50 mg (1,0 mg/kg) de micafungin şi respectiv 400 mg (8 mg/kg) de fluconazol. Durata medie a tratamentului a fost de 19 zile pentru micafungin şi respectiv 18 zile pentru fluconazol la populaţia adultă (N=798) şi de 23 zile pentru ambele braţe de tratament din cadrul populaţiei pediatrice (N=84).

Rata succesului terapeutic a fost semnificativ mai mare pentru micafungin comparativ cu fluconazol (1,6% cazuri de recidivă, comparativ cu 2,4%). Cazuri de recidivă pentru infecţiile cu Aspergillus au fost de 1 comparativ cu 7 pacienţi, iar recidivele demonstrate sau probabile cu Candida au fost observate la 4 şi respectiv 2 pacienţi, pentru grupurile de micafungin şi, respectiv, fluconazol. Celelalte cazuri de recidive au fost induse de Fusarium (1 şi respectiv 2 pacienţi) şi Zygomycetes (1 şi respectiv 0 pacienţi). Natura şi incidenţa reacţiilor adverse au fost similare pentru ambele grupe de tratament.

Farmacocinetica sa este liniară la o doză zilnică de 12,5 mg până la 200 mg şi 3 mg/kg până la 8 mg/kg. Nu există dovezi ale acumulării sistemice la administrări repetate, iar starea de echilibru este atinsă, în general în 4 până la5 zile.

După administrarea intravenoasă, concentraţiile serice de micafungin scad bi-exponenţial. Distribuţia medicamentului în ţesuturi este rapidă.

În circulaţia sistemică, micafungin este legat de proteinele plasmatice în procent foarte ridicat (> 99%), în principal de albumină. Legarea de albumină este independentă de concentraţia de micafungin (10-100 µg/ml).

Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vech) a fost de aproximativ 18-19 litri.

Componenta principală din circulaţia sistemică este micafungin nemodificat. S-a demonstrat că micafungin se metabolizează într-o serie de metaboliţi. Dintre aceştia în circulaţia sistemică au fost detectaţi următorii M-1 (forma catecolică), M-2 (forma metoxică a M-1) şi M-5 (hidroxilat la catena laterală). Expunerea la aceşti metaboliţi este redusă şi ei nu contribuie la eficacitatea generală a micafunginului.

Chiar dacă micafungin este un substrat al CYP3A in vitro, in vivo hidroxilarea de către CYP3A nu este o cale principală de metabolizare a micafunginului.

Eliminare şi excreţie

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu este de aproximativ 10-17 ore şi se menţine la aceste valori până la doza de 8 mg/kg după o singură doză administrată cât şi după doze repetate.

Clearance-ul total a fost de 0,15-0,3 ml/min şi kg la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii adulţi şi este independent de doză atât la administrarea unei singure doze cât şi la doze repetate.

La voluntarii sănătoşi, după administrarea intravenoasă a unei singure doze de 14C-micafungin (25 mg), 11,6% din radioactivitate a fost decelată în urină şi 71,0% în materii fecale timp de 28 de zile.

Aceste date indică faptul că eliminarea primară a micafunginului este non-renală. Metaboliţii M-1 şi

M-2 au fost detectaţi în plasmă numai în concentraţii foarte mici iar metabolitul M-5, cel mai abundent metabolit, a reprezentat un total de 6,5% din componenta parentală.

Copii și adolescenți: la copii și adolescenți, valorile ariei de sub curbă (ASC) au fost proporţionale cu doza la valori ale dozelor de 0,5-4 mg/kg. Clearance-ul a fost influențat de greutate, cu valori medii ale clearance-ului ajustat în funcție de greutate de 1,35 ori mai mari la copii mai mici (4 luni până la 5 ani) si de 1,14 ori mai mare la copii cu vârsta cuprinsă între 6 - 11 ani. Adolescenții (12-16 ani) au avut valori medii ale clearance-ului similare cu cele determinate la pacienții adulți. Clearance-ul mediu ajustat în funcție de greutate la copiii cu vârsta sub 4 luni este de aproximativ 2,6 ori mai mare decat la adolescenţi (12-16 ani) și de 2,3 ori mai mare decât la adulți.

Studiile de farmacocinetică/farmacodinamie au demonstrat o penetrare dependentă de doză a micafunginului în SNC, fiind necesară atingerea unei ASC minime de 170 µg*oră /L pentru a obține eradicarea maximă a încărcăturii fungice din țesuturile SNC. Modularea farmacocinetică populațională a demonstrat că o doză de 10 mg/kg la copii cu vârsta sub 4 luni ar fi suficientă pentru a obține expunerea țintă pentru tratamentul infecțiilor SNC cu Candida.

Vârstnici: după administrarea unei singure perfuzii de 1 oră a 50 mg de micafungin, parametrii farmacocinetici ai micafungin la vârstnici (cu vârste între 66-78 ani) au fost similari cu cei ai subiecţilor tineri (20-24 ani). Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: într-un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7-9), (n=8), parametrii farmacocinetici ai micafunginului nu au fost semnificativ diferiţi de cei pentru subiecţi sănătoşi (n=8). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de micafungin la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Într-un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh de 10-12), (n=8), s-au observat valori mai mici ale concentraţiei serice a micafunginului şi valori mai mari ale concentraţiei serice a metabolitului hidroxilat (M-5), comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=8). Aceste date nu sunt suficiente pentru susţinerea unor doze ce pot fi recomandate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţii cu insuficienţă renală: parametrii farmacocinetici ai micafungin nu au fost afectaţi semnificativ de insuficienţa renală severă (rata de filtrare glomerulară (RFG) < 30 ml/min). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Sex/rasă: parametrii farmacocinetici ai micafungin nu au fost afectaţi semnificativ de sex şi rasa pacientului (caucazieni, negri, asiatici). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi în funcţie de sex sau rasă.

Dezvoltarea unor focare de alterare hepatocitară (FAH) şi a tumorilor hepatocelulare la şobolani a depins atât de doza, cât şi de durata tratamentului cu micafungin. FAH înregistrate după tratament timp de 13 săptămâni sau mai mult au persistat după o perioadă de 13 săptămâni de la întreruperea tratamentului şi au dezvoltat tumori hepatocelulare după o perioadă în care tratamentul nu s-a administrat şi care a corespuns cu durata speranţei de viaţă a şobolanilor. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate convenţionale, dar dezvoltarea FAH a fost evaluată la femelele de şobolani până la 20 şi 18 luni după încetarea unui tratament de 3 şi, respectiv, 6 luni. În ambele cazuri au fost observate creşterea incidenţei/numărului de tumori hepatocelulare după perioada de 18 şi 20 de luni fără tratament la grupul la care s-a administrat o doză ridicată, de 32 mg/kg şi zi, precum şi la un grup cu administrare de doză mai mică (deşi diferenţele nu sunt semnificative din punct de vedere statistic).

Expunerea plasmatică la pragul asumat pentru apariţia tumorii la şobolani (adică doza la care nu au fost detectate FAH şi tumori hepatice) s-a situat în intervalul de expunere clinică. Relevanţa potenţialului hepatocarcinogenic al micafunginului pentru utilizarea în tratament la om nu este cunoscută.

Toxicitatea micafunginului după administrarea intravenoasă repetată la şobolani şi/sau câini a demonstrat reacţii adverse la nivel hepatic, la nivelul tractului urinar, la nivelul eritrocitelor şi la nivelul organelor de reproducere masculine. Nivelele de expunere la care aceste efecte nu apar (NOAEL) au fost în aceleaşi intervale sau mai reduse comparativ cu nivelele de expunere clinică. În consecinţă, apariţia acestor reacţii adverse poate fi notată la administrarea clinică de micafungin la om.

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, efectele cardiovasculare şi de eliberare de histamină ale micafunginului au fost evidente şi par să fie dependente de durata de depăşire a pragului. Prelungirea duratei de perfuzare cu reducerea concentraţiei plasmatice par să reducă aceste efecte.

În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani, semnele de hepatotoxicitate au constat în creşterea transaminazelor şi apariția modificărilor degenerative hepatocitare acompaniate de semne de regenerare compensatorie. La câini, efectele hepatice au constat în creştere ponderală şi hipertrofie centrolobulară, fără tulburări degenerative hepatocitare.

La şobolani s-a observat vacuolizarea epiteliului pelvic renal precum şi vacuolizarea şi îngroşarea (hiperplazia) epiteliului vezical în cadrul unor studii cu doze repetate, cu durata de 26 săptămâni. La un al doilea studiu cu durata de 26 săptămâni, hiperplazia celulelor traziţionale de la nivelul vezicii urinare a survenit cu o incidenţă mult mai mică. Aceste modificări au fost reversibile pe perioada de urmărire de 18 luni. Durata de administrare a micafunginului în studiile la şobolani (6 luni) depăşeşte durata obişnuită de administrare a micafunginului la pacienţi (vezi pct. 5.1).

Micafungin a determinat in vitro hemoliza eritrocitelor de şobolan. La şobolani, semnele de anemie hemolitică au fost observate după injectarea repetată de micafungin în bolus. În studiile la câini, cu administrarea de doze repetate, nu s-a observat anemie hemolitică.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării s-a constatat o greutate scăzută a puilor la naştere. La iepuri a survenit un avort la o doză de 32 mg/kg şi zi. După injectarea intravenoasă la şobolani masculi pe durata a 9 săptămâni s-a observat vacuolizarea celulelor ductale epididimale, creşterea greutăţii epididimului şi reducerea numărului de spermatozoizi (cu 15%), dar totuşi, la studiile cu durată de 13 şi 26 săptămâni aceste modificări nu au mai fost observate. La câinii adulţi, s-a observat atrofia tubulilor seminiferi şi vacuolizarea epiteliului seminifer şi scăderea volumului de spermă din epididim după tratament prelungit (39 săptămâni), dar nu şi după 13 săptămâni de tratament. La câinii tineri, la sfârşitul tratamentului cu o durată de 39 de săptămâni nu s-au observat leziuni testiculare şi de epididim care să depindă de doză, dar după o perioadă fără tratament de 13 săptămâni s-a observat o creştere dependentă de doză a acestor leziuni pentru grupurile tratate, aflate în perioada de recuperare. Nu s-a observat alterarea fertilităţii masculine sau feminine în studiile de fertilitate şi dezvoltare precoce a embrionilor la şobolani.

Micafungin nu s-a dovedit mutagen sau carcinogen la evaluarea prin studii convenţionale in vitro şi in vivo inclusiv în cadrul unui studiu in vitro asupra sintezei ADN neprogramate folosind hepatocite de şobolani.

Lactoză monohidrat

Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise: 3 ani.

Soluţia reconstituită din flacon:

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru maxim 48 de ore la 25°C după reconstituire în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau în soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Soluţie perfuzabilă diluată:

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru maxim 96 de ore la 25°C şi protejat de lumină după diluţie cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Mycamine nu conţine conservanţi. Din punct de vedere microbiologic soluţiile reconstituite şi diluate trebuie administrate imediat. Dacă nu se administrează imediat, utilizatorul este responsabil pentru durata şi condiţiile de depozitare înainte de administrare; acestea nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 până la 8°C, decât dacă reconstituirea şi diluţia s-au efectuat în medii aseptice controlate şi validate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluție, vezi pct. 6.3.

Flacoane cu capacitatea de 10 ml din sticlă de tip I cu un dop din cauciuc din izobutilen-izopren (folie laminată din rășină fluorurată) şi un capac tip flip-off. Acest flacon este acoperit de un strat filmat UV-protector.

Mărime ambalaj: cutii conţinând 1 flacon.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mycamine nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie împreună cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate mai jos. Folosind tehnici aseptice la temperatura camerei, Mycamine se reconstituie şi diluează după cum urmează, după cum urmează:

1. Se îndepărtează capacul din plastic al flaconului şi se dezinfectează dopul cu alcool. 2. În fiecare flacon se injectează încet şi în condiţii de asepsie, de-a lungul peretelui interior, o cantitate de cinci ml de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (dintr-un flacon/pungă de 100 ml). Deşi concentratul va face spumă, se va încerca reducerea la minim a cantităţii de spumă creată. Pentru obţinerea dozei necesare (a se vedea tabelul de mai jos) trebuie reconstituite un număr suficient de flacoane de Mycamine.

3. Flaconul trebuie rotit uşor. A NU SE AGITA. Pulberea se va dizolva complet. Concentratul trebuie utilizat imediat. Flaconul este pentru o singură utilizare. De aceea trebuie să aruncaţi imediat concentratul reconstituit neutilizat.

4. Toată cantitatea de concentrat reconstituită trebuie extrasă din fiecare flacon şi introdusă înapoi în flaconul/punga cu soluţie perfuzabilă din care s-a extras iniţial solventul. Soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată pentru 96 de ore la 25°C când este ferit de lumină şi când diluţia se realizează conform indicaţiilor de mai sus.

5. Flaconul/punga cu soluţie perfuzabilă trebuie întors/întoarsă ușor pentru dispersarea soluţiei diluate, dar NU trebuie agitată, pentru a evita formarea de spumă. Soluţia nu trebuie utilizată dacă este tulbure sau a precipitat.

6. Flaconul/punga cu soluţie perfuzabilă conţinând soluţia perfuzabilă diluată trebuie introdus/ă într-o husă opacă cu închizătoare, pentru a fi protejat/ă de lumină.

Prepararea soluţiei perfuzabile

Doza Flacon de Volumul de Volumul Perfuzia standard (mg) Mycamine clorură de sodiu (concentraţia) (adaos până la folosit (0,9%) sau pulberii 100 ml) (mg/flacon) glucoză (5% de reconstituite Concentraţia adăugat per finală flacon 50 1 x 50 5 ml aprox. 5 ml 0,5 mg/ml (10 mg/ml) 100 1 x 100 5 ml aprox. 5 ml 1,0 mg/ml (20 mg/ml) 150 1 x 100 + 1 x 5 ml aprox. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml aprox. 10 ml 2,0 mg/ml

După reconstituire şi diluţie soluţia trebuie administrată intravenos pe durata a circa 1 oră.

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana

Slovenia

EU/1/08/448/001

EU/1/08/448/002

Data primei autorizări: 25 aprilie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 februarie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.