MYCAMINE 100mg pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

Mycamine 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Mycamine 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Micafungin als Natrium-Salz.

Nach Rekonstitution enthält jeder Milliliter 10 mg Micafungin als Natrium-Salz.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Micafungin als Natrium-Salz.

Nach Rekonstitution enthält jeder Milliliter 20 mg Micafungin als Natrium-Salz.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes, kompaktes Pulver

Mycamine ist indiziert bei:

− Behandlung einer invasiven Candidose;− Behandlung der ösophagealen Candidose bei Patienten, für die eine intravenöse Behandlungangebracht ist;− Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten, die sich einer allogenen,hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen oder wenn eine Neutropenie(absolute Neutrophilenzahl < 500 Zellen/µl) von mindestens 10 oder mehr Tagen zu erwartenist.

Kindern (einschließlich Neugeborener) und Jugendlichen < 16 Jahre zur:

− Behandlung einer invasiven Candidose;− Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten, die sich einer allogenen,hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen oder wenn eine Neutropenie(absolute Neutrophilenzahl < 500 Zellen/µl) von mindestens 10 oder mehr Tagen zu erwartenist.

Die Entscheidung, Mycamine anzuwenden, sollte in Betracht ziehen, dass ein mögliches Risiko zur

Lebertumorbildung besteht (siehe Abschnitt 4.4). Mycamine ist daher nur anzuwenden, wenn andere

Antimykotika nicht angemessen sind.

Offizielle/nationale Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zuberücksichtigen.

Die Behandlung mit Mycamine ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung mit der Behandlung von

Pilzinfektionen hat.

Zur Isolierung und Identifizierung der (des) Krankheitserreger(s) sind vor der Behandlung Pilzkulturenanzusetzen und andere relevante Laboruntersuchungen durchzuführen (einschließlichhistopathologischer Untersuchungen). Die Behandlung kann noch vor Bekanntwerden der Ergebnissesolcher Kulturen oder Untersuchungen begonnen werden. Wenn die Ergebnisse bekannt sind, ist dieantimykotische Therapie jedoch entsprechend anzupassen.

Die Dosierung von Micafungin hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe folgende Tabelle):

Indikation

Körpergewicht > 40 kg Körpergewicht ≤ 40 kg

Behandlung von invasiver Candidose 100 mg/Tag* 2 mg/kg/Tag*

Behandlung der ösophagealen Candidose 150 mg/Tag 3 mg/kg/Tag

Prophylaxe von Candida-Infektionen 50 mg/Tag 1 mg/kg/Tag

* Bei nicht ausreichendem Ansprechen des Patienten (z.B. Kulturen weiterhin positiv oder wenn keine klinische

Besserung eintritt) kann die Dosis bei Patienten mit einem Körpergewicht von > 40 kg auf 200 mg/Tag oderbei Patienten ≤ 40 kg auf 4 mg/kg/Tag erhöht werden.

Invasive Candidose: Candida-Infektionen sind mindestens 14 Tage lang zu behandeln. Nach zweiaufeinanderfolgenden negativen Blutkulturen und nach dem Abklingen der klinischen Anzeichen und

Symptome der Infektion sollte die antimykotische Therapie noch mindestens 1 Woche lang fortgesetztwerden.

Ösophageale Candidose: Micafungin sollte nach dem Abklingen der klinischen Anzeichen und

Symptome noch mindestens 1 Woche lang angewendet werden.

Prophylaxe von Candida-Infektionen: Micafungin sollte nach Erholung der Neutrophilenzahl nochmindestens 1 Woche lang angewendet werden.

Anwendung bei Kindern ≥ 4 Monate und Jugendlichen < 16 Jahre

Indikation

Körpergewicht > 40 kg Körpergewicht ≤ 40 kg

Behandlung von invasiver Candidose 100 mg/Tag* 2 mg/kg/Tag*

Prophylaxe von Candida-Infektionen 50 mg/Tag 1 mg/kg/Tag

* Bei nicht ausreichendem Ansprechen des Patienten (z.B. Kulturen weiterhin positiv oder wenn keine klinische

Besserung eintritt) kann die Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht > 40 kg auf 200 mg/Tag und bei

Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg auf 4 mg/kg/Tag erhöht werden.

Anwendung bei Kindern (einschließlich Neugeborener) < 4 Monate

Indikation

Behandlung von invasiver Candidose 4-10 mg/kg/Tag*

Prophylaxe von Candida-Infektionen 2 mg/kg/Tag

* Bei einer Dosierung von Micafungin mit 4 mg/kg bei Kindern jünger als 4 Monate entspricht die

Wirkstoffexposition in etwa der Wirkstoffexposition, die bei Erwachsenen mit einer Dosierung von 100 mg/Tagfür die Behandlung einer invasiven Candidose erreicht wird. Wenn eine Infektion des zentralen Nervensystems(ZNS) vermutet wird, sollte eine höhere Dosierung (z.B. 10 mg/kg) angewendet werden aufgrund derdosisabhängigen Penetration von Micafungin in das ZNS (siehe Abschnitt 5.2).

Invasive Candidose: Candida-Infektionen sind mindestens 14 Tage lang zu behandeln. Nach zweiaufeinanderfolgenden negativen Blutkulturen und nach dem Verschwinden der klinischen Zeichenund Symptome der Infektion sollte die antimykotische Therapie noch mindestens 1 Woche langfortgesetzt werden.

Prophylaxe von Candida-Infektionen: Micafungin sollte nach Erholung der Neutrophilenzahl nochmindestens 1 Woche lang angewendet werden. Die Erfahrung mit Mycamine bei der Behandlung von

Patienten unter 2 Jahren ist begrenzt.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz leichten oder mäßigen Schweregrads ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Über die Anwendung von Micafungin bei Patienten mit schwerer

Leberinsuffizienz liegen gegenwärtig unzureichende Angaben vor. Die Behandlung solcher Patientenmit Micafungin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern jünger als 4 Monate (einschließlich Neugeborener) von

Dosierungen von 4 und 10 mg/kg für die Behandlung einer invasiven Candidose mit Befall des ZNSist nicht ausreichend erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1, pct. 5.2beschrieben.

Zur intravenösen Anwendung.

Nach Rekonstitution und Verdünnung ist die Lösung über ca. 1 Stunde intravenös anzuwenden.

Schnellere Infusionen können zu vermehrten histaminabhängigen Reaktionen führen.

Anleitung zur Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere Echinocandine oder einen der in Abschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Hepatische Wirkungen:

Nach einer Behandlungsperiode von ≥ 3 Monaten wurden bei Ratten Herde histologischalterierter Hepatozyten (FAH, foci of altered hepatocytes) und hepatozelluläre Tumorenbeobachtet. Der vermutliche Schwellenwert für die Tumorentwicklung bei Ratten befand sichin etwa im Bereich der klinischen Exposition. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungenist nicht bekannt. Während der Behandlung mit Micafungin muss die Leberfunktionsorgfältig kontrolliert werden. Frühzeitiges Absetzen von Mycamine wird empfohlen, wenndie ALT-/AST-Werte signifikant und dauerhaft erhöht sind, um das Risiko einer adaptiven

Regenerierung und einer eventuellen anschließenden Bildung von Lebertumoren zuminimieren. Eine Behandlung mit Micafungin sollte auf Basis einer sorgfältigen Nutzen-

Risiko-Bewertung erfolgen, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oderchronischen Lebererkrankungen, die bekanntermaßen präneoplastische Prozesse darstellen,wie fortgeschrittene Leberfibrose, Zirrhose, Virushepatitis, Lebererkrankung bei

Neugeborenen oder kongenitale Enzymdefekte, oder bei Patienten, die eine Begleittherapieerhalten, insbesondere mit hepatotoxischen und/oder genotoxischen Eigenschaften.

Die Behandlung mit Micafungin wurde mit einer signifikanten Beeinträchtigung der Leberfunktion(Anstieg der ALT, AST oder des Gesamtbilirubins um ein Dreifaches des ULN) sowohl bei gesunden

Probanden als auch bei Patienten in Verbindung gebracht. Bei einigen Patienten wurden schwerere

Leberfunktionsstörungen, Hepatitis oder Leberversagen (einschließlich Todesfällen) berichtet. Kinder< 1 Jahr neigen möglicherweise eher zu Leberschäden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Micafungin kann es zu anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen bis hinzum Schock kommen. Unter diesen Umständen ist die Micafungin-Infusion abzubrechen und einegeeignete Behandlung einzuleiten.

Es wurden Fälle von exfoliativen Hautreaktionen, wie etwa dem Stevens-Johnson-Syndrom undtoxischer epidermaler Nekrolyse, berichtet. Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, sindengmaschig zu überwachen, und Micafungin ist abzusetzen, wenn die Läsionen fortschreiten.

Unter Micafungin wurde selten über Hämolyse, einschließlich akuter intravasaler Hämolyse, oderhämolytische Anämie berichtet. Patienten, die während einer Behandlung mit Micafungin klinische

Anzeichen oder Laborwerte einer Hämolyse entwickeln, sind engmaschig auf eine Verschlechterungdieses Zustands hin zu überwachen. In solchen Fällen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer

Fortsetzung der Micafungin-Therapie zu prüfen.

Micafungin kann Nierenprobleme, Niereninsuffizienz und abweichende Werte bei

Nierenfunktionstests verursachen. Patienten sollten hinsichtlich einer Verschlechterung der

Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Micafungin und Amphotericin-B-Desoxycholat sollte nur erfolgen,wenn der Nutzen die Risiken klar übertrifft; dabei sollte eine engmaschige Überwachung der

Amphotericin-B-Desoxycholat-Toxizität vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol in Kombination mit Micafungin erhalten, sind aufeine toxische Wirkung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu überwachen. Bei Bedarf ist die

Dosierung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Die Inzidenz einiger Nebenwirkungen war bei Kindern höher als bei Erwachsenen (siehe

Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Micafungin hat ein geringes Potenzial von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A-vermittelte Bahnen metabolisiert werden.

Zur Ermittlung des Potenzials von Wechselwirkungen zwischen Micafungin und

Mycophenolatmofetil, Ciclosporin, Tacrolimus, Prednisolon, Sirolimus, Nifedipin, Fluconazol,

Ritonavir, Rifampicin, Itraconazol, Voriconazol und Amphotericin B wurden Studien an gesunden

Probanden durchgeführt. Es ergab sich kein Hinweis auf Veränderungen der Pharmakokinetik von

Micafungin. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel ist eine Dosisanpassung von

Micafungin nicht erforderlich. Bei Anwesenheit von Micafungin waren die Plasmaspiegel (AUC) von

Itraconazol, Sirolimus und Nifedipin leicht erhöht (um 22 %, 21 % bzw. 18 %).

Eine gleichzeitige Anwendung von Micafungin und Amphotericin-B-Desoxycholat war mit einem30%igen Anstieg der Amphotericin-B-Desoxycholat-Belastung verbunden. Da dies klinischbedeutsam sein kann, sollte diese gleichzeitige Anwendung nur erfolgen, wenn der Nutzen klar das

Risiko überwiegt; dabei sollte eine engmaschige Überwachung der Amphotericin-B-Desoxycholat-

Toxizität vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol in Kombination mit Micafungin erhalten, sind aufeine toxische Wirkung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu überwachen. Bei Bedarf ist die

Dosierung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Über die Anwendung von Micafungin bei schwangeren Patientinnen liegen keine klinischen Datenvor. In Tierstudien passierte Micafungin die Plazentabarriere und induzierte Reproduktionstoxizität(siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob für den Menschen ein potenzielles Risiko besteht.

Micafungin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingterforderlich.

In Tierstudien wurde Micafungin in die Muttermilch ausgeschieden. Ob Micafungin auch in diemenschliche Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Bei der Entscheidung, ob weiterhingestillt werden sollte bzw. ob die Therapie mit Micafungin abgebrochen oder fortgesetzt werden sollte,ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie mit Mycamine für die Mutterabzuwägen.

In Tierstudien wurde testikuläre Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Micafungin kannmöglicherweise die männliche Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Micafungin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dasswährend der Behandlung mit Micafungin über Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien kam es insgesamt bei 32,2 % der Patienten zu Nebenwirkungen. Am häufigstenwurde über Übelkeit (2,8 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,7 %), Phlebitis (2,5 %,hauptsächlich bei mit HIV infizierten Patienten mit peripheren Kathetern), Erbrechen (2,5 %) underhöhte Aspartataminotransferase (2,3 %) berichtet.

In der folgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen nach den verschiedenen Organsystemen unter

Verwendung der von MedDRA bevorzugten Terminologie aufgelistet. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

System- Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntorganklasse ≥ 1/100 bis < 1/10 ≥ 1/1.000 bis < 1/100 ≥ 1/10.000 bis (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen des Leukopenie, Panzytopenie, Hämolytische Disseminierte

Blutes und des Neutropenie, Anämie Thrombozytopenie, Anämie, intravasale

Lymphsystems Eosinophilie, Hämolyse Gerinnung

Hypoalbuminämie (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Anaphylaktische/ Anaphylaktische

Immunsystems anaphylaktoide r und

Reaktionen (siehe anaphylaktoider

Abschnitt 4.4), Schock (siehe

Überempfindlichkeit Abschnitt 4.4)

Endokrine Hyperhidrose

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Hypokaliämie, Hyponatriämie,

Ernährungs- Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie,störungen Hypokalziämie Hypophosphatämie,

Anorexie

Psychiatrische Schlaflosigkeit,

Erkrankungen Ängstlichkeit,

Verwirrtheit

Erkrankungen des Kopfschmerzen Somnolenz, Zittern,

Nervensystems Schwindel,

Geschmacks-störungen

Herzerkrankungen Tachykardie,

Palpitationen,

Gefäßerkrankungen Phlebitis Hypotonie, Schock

Hypertonie, Flush

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie,

Gastro- Diarrhö, Obstipationintestinaltrakts Bauchschmerzen

System- Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntorganklasse ≥ 1/100 bis < 1/10 ≥ 1/1.000 bis < 1/100 ≥ 1/10.000 bis (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Leber- und Gallen- Erhöhte alkalische Leberversagen (siehe Hepatozelluläreerkrankungen Phosphatase im Blut, Abschnitt 4.4), Schädigung,erhöhte erhöhte einschließlich

Aspartatamino- Gammaglutamyl- Todesfällentransferase, erhöhte transferase, Ikterus, (siehe

Alaninamino- Cholestase, Abschnitt 4.4)transferase, erhöhtes Hepatomegalie,

Bilirubin im Blut Hepatitis(einschließlich

Hyperbilirubinämie),abnormer

Leberfunktionstest

Erkrankungen der Hautausschlag Urtikaria, Pruritus, Toxischer

Haut und des Erythem Hautausschlag,

Unterhautzell- Erythemagewebes multiforme,

Stevens-

Johnson-

Syndrom,toxischeepidermale

Nekrolyse (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Kreatinin im Blut Nierenfunktions-

Nieren und der erhöht, Harnstoff im störung (siehe

Harnwege Blut erhöht, Abschnitt 4.4),

Verschlimmerung akuteseines Nierenversagen

Nierenversagens

Allgemeine Fieber, Rigor Thrombose an der

Erkrankungen und Einstichstelle,

Beschwerden am Entzündung im

Verabreichungsort Infusionsbereich und

Schmerzen an der

Einstichstelle,peripheres Ödem

Untersuchungen Lactatdehydrogenaseim Blut erhöht

Im Rahmen klinischer Studien wurde über Symptome wie Hautausschlag und Rigor berichtet. Dabeihandelte es sich in der Mehrzahl um Reaktionen leichten oder mäßigen Schweregrads, die keine

Einschränkung der Behandlung erforderlich machten. Schwerwiegende Nebenwirkungen wieanaphylaktoide Reaktionen (0,2 %, 6/3028) traten während der Behandlung mit Micafungingelegentlich und nur bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen auf (z.B. AIDS imfortgeschrittenen Stadium, Krebsleiden), die eine Vielzahl von Arzneimitteln benötigten.

Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Wirkungen auf die Leber bei mit Micafungin behandelten

Patienten in klinischen Prüfungen betrug 8,6 % (260/3028). In den meisten Fällen handelte es sich um

Reaktionen leichten oder mäßigen Schweregrads. Am häufigsten waren ein Anstieg von AP (2,7 %),

AST (2,3 %), ALT (2,0 %), Bilirubin im Blut (1,6 %) sowie abnorme Leberfunktionstests (1,5 %) zubeobachten. Wenige Patienten (1,1 %, 0,4 % schwerwiegend) brachen die Behandlung aufgrund eineshepatischen Ereignisses ab. Gelegentlich kam es auch zu schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen(siehe Abschnitt 4.4).

Keine der an der Injektionsstelle auftretenden Nebenwirkungen führte zu einer Einschränkung der

Bei Kindern kamen einige der unerwünschten Reaktionen (siehe Tabelle unten) häufiger als bei

Erwachsenen vor. Darüber hinaus zeigten Kinder < 1 Jahr ca. zweimal häufiger einen Anstieg in ALT,

AST und AP als ältere Kinder (siehe Abschnitt 4.4). Die wahrscheinlichste Ursache für diese

Unterschiede waren die in klinischen Studien beobachteten unterschiedlichen Grunderkrankungen im

Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern. Bei Eintritt in die Studie war der Anteil von Kindernmit Neutropenie um ein Mehrfaches höher als der von Erwachsenen (40,2 % Kinder vs. 7,3 %

Erwachsene); dies traf auch auf allogene HSZT (29,4 % bzw. 13,4 %) und hämatologische

Malignitäten (29,1 % bzw. 8,7 %) zu.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemshäufig Thrombozytopenie

Herzerkrankungenhäufig Tachykardie

Gefäßerkrankungenhäufig Hypertonie, Hypotonie

Leber- und Gallenerkrankungenhäufig Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie

Erkrankungen der Nieren und der Harnwegehäufig Akutes Nierenversagen, Harnstoff im Blut erhöht

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden erwachsene Patienten mehrere Tage lang mit Dosen bis zu 8 mg/kg/Tagbehandelt (maximale Gesamtdosis: 896 mg), ohne dass es zu toxischen Wirkungen kam, die eine

Dosisreduktion erforderlich machten. In einer Spontanmeldung wurde berichtet, dass bei einem

Neugeborenen eine Dosierung von 16 mg/kg/Tag angewendet wurde. Auch bei dieser hohen Dosiswaren keine unerwünschten Reaktionen zu erkennen. Erfahrungen mit Überdosierungen von

Micafungin gibt es nicht. Im Fall einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmeneinzuleiten und eine symptomatische Behandlung ist angezeigt. Micafungin ist in hohem Maßeeiweißgebunden und nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, andere Antimykotikazur systemischen Anwendung, ATC-Code: J02AX05

Micafungin bewirkt eine nicht kompetitive Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glucan, einem

Grundbestandteil der Pilzzellwand. 1,3-β-D-Glucan kommt in Säugetierzellen nicht vor.

Micafungin entfaltet eine fungizide Wirkung gegen die meisten Candida-Spezies und ist aktiv gegenwachsende Hyphen von Aspergillus-Spezies.

In Candidose Tiermodellen wurde eine Korrelation zwischen der Micafungin Exposition bezogen aufdie MHK (AUC/MHK) und Wirksamkeit, definiert als das Verhältnis, das erforderlich ist, umfortschreitendes Pilzwachstum zu verhindern, beobachtet. Ein Verhältnis von ~2.400 und ~1.300 für

C. albicans bzw. C. glabrata war in diesen Tiermodellen erforderlich. In den empfohlenentherapeutischen Dosierungen für Mycamine sind diese Verhältniswerte für die Wildtyp Verteilung von

Candida spp. erreichbar.

Wie bei allen antimikrobiellen Wirkstoffen sind Fälle verminderter Empfindlichkeit und Resistenzbekannt, und Kreuzresistenz mit anderen Echinocandinen kann nicht ausgeschlossen werden.

Verminderte Empfindlichkeit gegen Echinocandine wurde mit Mutationen im FKS1 und FKS2-Genen,das für die Hauptuntereinheit der Glucansynthase codiert, in Verbindung gebracht.

EUCAST Breakpoints (Version 10.0, gültig seit 04.02.2020)

Candida species MHK Breakpoint (mg/L)≤S (empfindlich) >R (resistent)

Candida albicans 0.016 0.016

Candida glabrata 0.03 0.03

Candida parapsilosis 2 2

Candida tropicalis1 Unzureichende Evidenz

Candida krusei1 Unzureichende Evidenz

Candida guilliermondii1 Unzureichende Evidenz

Andere Candida spp. Unzureichende Evidenz1 Die MHKs für C. tropicalis sind 1-2 Zweifach-Verdünnungsschritte höher als die für C. albicansund C. glabrata. In der klinischen Studie war die Erfolgsrate zahlenmäßig leicht niedriger für

C. tropicalis als für C. albicans in beiden Dosierungen (100 und 150 mg täglich). Allerdings warder Unterschied nicht signifikant und es ist nicht bekannt, ob dieser Befund einen klinischrelevanten Unterschied bewirkt. Die MHKs für C. krusei sind ungefähr drei Zweifach-

Verdünnungsschritte höher als die für C. albicans und, in ähnlicher Weise, sind die MHKs für

C. guilliermondii ungefähr acht Zweifach-Verdünnungsschritte höher. Zudem waren diese Speziesin den klinischen Studien nur bei einer geringen Anzahl von Patienten vorhanden. Das bedeutet,dass eine ungenügende Evidenz besteht, um zu zeigen, ob die Wildtyp Populationen dieser

Pathogene als empfindlich auf Micafungin einzustufen sind.

Candidämie und invasive Candidose: In einer randomisierten, multinationalen, doppelblinden

Nichtunterlegenheitsstudie erwies sich Micafungin (100 mg/Tag oder 2 mg/kg/Tag) als ebensowirksam wie und besser verträglich als liposomales Amphotericin B (3 mg/kg) als First-Line-

Behandlung der Candidämie und der invasiven Candidose. Unter Micafungin und liposomalem

Amphotericin B betrug der Medianwert der Behandlungsdauer 15 Tage (4-42 Tage für Erwachsene,12-42 Tage für Kinder).

Für Erwachsene wurde Nichtunterlegenheit bewiesen; ähnliche Ergebnisse konnten in der Kinder-

Subpopulation (einschließlich Neu- und Frühgeborener) erzielt werden. Die Befunde zur Wirksamkeitder Behandlung waren konsistent, unabhängig von der jeweiligen Candida-Spezies, dem primären

Infektionsort und dem Neutropeniestatus (siehe Tabelle). Micafungin zeigte während der Behandlungeine geringere Reduktion des durchschnittlichen Maximalwerts der geschätzten glomerulären

Filtrationsrate (p < 0,001) und eine geringere Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen(p = 0,001) als liposomales Amphotericin B.

Gesamterfolg der Behandlung in der Per-Protokoll-Gruppe(Studie zur invasiven Candidose)

Micafungin Liposomales Differenz (%)

Amphotericin B [Konfidenz-intervall (KI)95 %]

N n (%) N n (%)

Gesamterfolg der Behandlung 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] †

Gesamterfolg der Behandlung nach Neutropeniestatus

Neutropenie zu Beginn der 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡

Keine Neutropenie zu Beginn 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)der Behandlung

Pädiatrische Patienten

Gesamterfolg der Behandlung 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7

Alter < 2 Jahre 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) [-17,3; 11,9] §

Frühgeburten 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)

Neugeborene (0 Tage bis 7 7 (100) 5 4 (80)< 4 Wochen)

Alter 2-15 Jahre 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)

Erwachsene und Kinder zusammen, Gesamterfolg der Behandlung nach Candida-Spezies

Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)

Non-albicans-Spezies ¶: alle 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)

C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)

C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)

C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)

C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)† Differenz zwischen den Gesamterfolgsraten mittels normaler Annäherung bei einem großen

Probenumfang: Erfolgsrate Micafungin minus Erfolgsrate liposomales Amphotericin B (zweiseitiges95%iges Konfidenzintervall)‡ Adjustiert für den Neutropeniestatus; primärer Endpunkt§ Die Gruppe der pädiatrischen Patienten war für einen Nichtunterlegenheitstest zu klein.¶ Klinische Wirksamkeit wurde ebenfalls (< 5 Patienten) bei folgenden Candida-Spezies beobachtet:

C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua und C. dubliniensis

Ösophageale Candidose: In einer randomisierten Doppelblindstudie zum Vergleich von Micafunginmit Fluconazol als First-Line-Behandlung der ösophagealen Candidose erhielten 518 Patientenmindestens 1 Dosis der Prüfsubstanz. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14 Tage. Die mediane

Tagesdosis war bei Micafungin 150 mg (N=260) und bei Fluconazol 200 mg (N=258). Am

Behandlungsende wurde ein endoskopischer Schweregrad von 0 (endoskopische Heilung) bei 87,7 %(228/260) der Patienten in der Micafungin-Gruppe bzw. 88,0 % (227/258) in der Fluconazol-Gruppebeobachtet (95-%-KI für Differenz: [-5,9 %, 5,3 %]). Die untere Grenze des 95-%-KI befand sich überder vordefinierten Nichtunterlegenheitsspanne von -10 %, was eine Nichtunterlegenheit unter Beweisstellte. In den Behandlungsgruppen war die Art und Inzidenz der unerwünschten Ereignissevergleichbar.

Prophylaxe: In einer randomisierten, doppelblinden multizentrischen Studie erwies sich Micafunginim Vergleich zu Fluconazol bei der Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risikofür systemische Pilzinfektion (Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation[HSZT] unterzogen) als wirksamer. Kriterium für die Beurteilung des Behandlungserfolgs war das

Fehlen einer nachgewiesenen, wahrscheinlichen oder vermuteten systemischen Pilzinfektion bis zum

Abschluss der Therapie und das Fehlen einer nachgewiesenen oder wahrscheinlichen systemischen

Pilzinfektion bis zum Studienende. Bei den meisten Patienten (97 %, N=882) lag zu Beginn der

Behandlung eine Neutropenie vor (Neutrophilenzahl < 200 Zellen/µl), die mediane Dauer der

Neutropenie betrug 13 Tage. Als tägliche Dosis waren für Micafungin 50 mg (1,0 mg/kg) und für

Fluconazol 400 mg (8 mg/kg) festgesetzt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug in der

Erwachsenenpopulation 19 Tage für Micafungin und 18 Tage für Fluconazol (N=798) sowie 23 Tagein beiden Behandlungsarmen für die pädiatrische Population (N=84).

Für Micafungin war der Behandlungserfolg statistisch signifikant höher als für Fluconazol (1,6 % vs.2,4 % Infektionsdurchbruch). Ein Ausbruch von Aspergillus-Infektionen wurde bei 1 vs. 7 Patientenbeobachtet und nachgewiesen bzw. ein wahrscheinlicher Ausbruch einer Candida-Infektion wurde bei4 vs. 2 Patienten in der Micafungin-Gruppe bzw. Fluconazol-Gruppe beobachtet. Andere

Durchbruchinfektionen wurden durch Fusarium (1 bzw. 2 Patienten) und Zygomycetes (1 bzw.0 Patienten) hervorgerufen. In den Behandlungsgruppen waren die Art und Inzidenz derunerwünschten Reaktionen vergleichbar.

Innerhalb eines täglichen Dosisbereichs von 12,5 mg bis 200 mg und 3 mg/kg bis 8 mg/kg ist die

Pharmakokinetik linear. Es gibt keinen Hinweis auf eine systemische Akkumulation nach mehrmaliger

Gabe. Ein Steady State wird allgemein innerhalb von 4-5 Tagen erreicht.

Nach der intravenösen Gabe kommt es zu einem biexponentiellen Absinken der Micafungin-

Konzentrationen. Die Substanz wird rasch im Gewebe verteilt.

Im systemischen Kreislauf wird Micafungin in hohem Maße an das Plasmaprotein gebunden (> 99 %),hauptsächlich an Albumin. Die Albuminbindung ist von der Konzentration der Substanz unabhängig(10-100 µg/ml).

Im Steady State beträgt das Verteilungsvolumen (Vss) ca. 18-19 Liter.

Im systemischen Kreislauf liegt die Substanz hauptsächlich als unverändertes Micafungin vor. Eskonnte gezeigt werden, dass Micafungin in mehrere Substanzen metabolisiert wird. Nachgewiesenwurden im systemischen Kreislauf M-1 (Katecholform), M-2 (Methoxyform von M-1) und M-5(Hydroxylierung an der Seitenkette). Diese Metaboliten liegen aber nur in geringen Mengen vor undleisten keinen Beitrag zur Gesamtwirkung von Micafungin.

Obgleich Micafungin CYP3A in vitro als Substrat dient, zählt die Hydroxylierung durch CYP3A invivo nicht zu den Hauptstoffwechselwegen von Micafungin.

Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt ca. 10-17 Stunden und bleibt in einem Dosisbereich biszu 8 mg/kg sowie nach Einzelgabe und mehrmaliger Anwendung unverändert. Die Gesamtclearancebei gesunden Probanden und erwachsenen Patienten betrug 0,15-0,3 ml/min/kg, unabhängig davon, obdie Substanz als Einzelgabe oder wiederholt angewendet wurde.

Nach einmaliger intravenöser Gabe von 14C-Micafungin (25 mg) wurden bei gesunden Probandeninnerhalb eines Zeitraums von 28 Tagen 11,6 % der Radioaktivität im Harn und 71,0 % im Stuhlnachgewiesen. Diese Daten weisen darauf hin, dass der Großteil der Substanz nicht über die Nierenausgeschieden wird. Im Plasma wurden lediglich Spuren von M-1 und M-2 beobachtet. Auf denstärker vertretenen Metaboliten M-5 entfielen insgesamt 6,5 %, bezogen auf den Ausgangsstoff.

Kinder: Bei Patienten im Kindesalter waren die AUC-Werte in einem Dosisbereich von 0,5-4 mg/kgproportional zur Dosierung. Die Clearance war gewichtsabhängig. Die gewichts-angepassten

Mittelwerte waren bei jüngeren Kindern (4 Monate bis 5 Jahre) um das 1,35-Fache erhöht und bei

Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahre um das 1,14-Fache erhöht. Die bei älteren Kindern (12-16 Jahre)festgestellten mittleren Clearance-Werte sind mit den Werten bei Erwachsenen vergleichbar. Diemittlere, gewichts-angepasste Clearance bei Kindern jünger als 4 Monate ist ungefähr um das 2,6-

Fache höher als bei älteren Kindern (12-16 Jahre) und um das 2,3-Fache höher als bei Erwachsenen.

PK/PD Bridging Studien zeigten eine dosisabhängige Penetration von Micafungin in das ZNS, wobeieine Minimum-AUC von 170 µg*h/l erforderlich ist, um eine maximale Eradikation der Pilzbelastungim ZNS-Gewebe zu erreichen. Populations-PK-Modelle zeigten, dass eine Dosierung von 10 mg/kgfür Kinder jünger als 4 Monate ausreichte, um die Zielexposition für die Behandlung von ZNS-

Candida-Infektionen zu erreichen.

Ältere Patienten: Bei einmaliger Anwendung von 50 mg in Form einer einstündigen Infusion war die

Pharmakokinetik von Micafungin bei älteren Patienten (66-78 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren (20-24

Jahre). Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz: In einer Studie mit Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-

Pugh-Klassifikation 7-9) (N=8) unterschied sich die Pharmakokinetik von Micafungin nichtsignifikant von der gesunder Probanden (N=8). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Leberinsuffizienz ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.

In einer Studie an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10-12) (n=8) wurdenim Vergleich zu gesunden Freiwilligen (n=8) niedrigere Micafungin-Konzentrationen und höhere

Konzentrationen des Hydroxid-Metaboliten (M-5) gesehen. Diese Daten sind nicht ausreichend, umeine Dosierungsempfehlung für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu stützen.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Eine schwere Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR]< 30 ml/min) hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Micafungin. Eine

Dosisanpassung ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit: Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Schwarze,

Orientalen) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von

Micafungin. Aufgrund dieser Merkmale ist keine Anpassung der Micafungindosis erforderlich.

Bei Ratten entwickelten sich zeit- und dosisabhängig Herde histologisch alterierter Hepatozyten(FAH) und hepatozelluläre Tumoren. Die nach einer Behandlung von ≥ 13 Wochen beobachteten FAHwaren auch nach Absetzen der Behandlung über 13 Wochen nicht reversibel und bildeten sich nacheiner behandlungsfreien Periode, die der Lebenserwartung von Ratten entspricht, zu hepatozellulären

Tumoren aus. Es wurden keine Standard-Karzinogenizitätsstudien durchgeführt. Die Entwicklung der

FAH wurde allerdings bei weiblichen Ratten bis zu 20 bzw. 18 Monate nach Ende einer 3- bzw. 6-monatigen Behandlung beobachtet. Beide Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz/Anzahlhepatozellulärer Tumoren nach 18 und 20 Monaten behandlungsfreier Zeit in der Gruppe mit hoher

Dosierung von 32 mg/kg/Tag sowie in einer Gruppe mit niedrigerer Dosierung (auch wenn nichtstatistisch signifikant). Die Plasmaexposition an dem vermutlichen Schwellenwert für

Tumorentwicklung bei Ratten (d.h. die Dosis, bei der keine FAH und Lebertumoren nachgewiesenwurden) befand sich in demselben Bereich wie die klinische Exposition. Die Relevanz deshepatokarzinogenen Potenzials von Micafungin für die therapeutische Anwendung beim Menschen istnicht bekannt.

Toxische Effekte von Micafungin nach wiederholter intravenöser Dosierung bei Ratten und/oder

Hunden zeigten sich in Leber, Harnwegen, Erythrozyten und den männlichen Reproduktionsorganen.

Die Expositionen, bei denen diese Wirkungen nicht auftraten (NOAEL) lagen im Bereich derklinischen Exposition oder darunter. Somit muss mit dem Auftreten dieser unerwünschten Reaktionenauch bei der klinischen Verwendung von Micafungin beim Menschen gerechnet werden.

In den Standarduntersuchungen zur pharmakologischen Sicherheit von Micafungin warenkardiovaskuläre Effekte und eine Freisetzung von Histamin zu beobachten, die anscheinend von der

Zeit über der Schwellendosis abhängig waren. Bei einer längeren Infusionsdauer und einer damitverbundenen Herabsetzung der maximalen Plasmakonzentration waren diese Wirkungenabgeschwächt.

In Studien nach wiederholter Gabe (chronische Toxizität) wurde bei Ratten Hepatotoxizität in Formvon erhöhten Leberenzymwerten und degenerativen Veränderungen der Leberzellen in Verbindungmit einer kompensatorischen Regeneration gesehen. Bei Hunden wurden eine Erhöhung des

Lebergewichts und zentrilobuläre Hypertrophien gesehen. Degenerative Veränderungen der

Leberzellen wurden nicht beobachtet.

Bei Ratten, die 26 Wochen behandelt wurden, waren eine Vakuolisierung des Nierenbeckenepithelssowie eine Vakuolisierung und Verdickung (Hyperplasie) des Blasenepithels zu beobachten. Die

Hyperplasie von Übergangszellen in der Harnblase trat allerdings in einer zweiten 26-wöchigen Studieviel seltener auf. Diese Befunde erwiesen sich in einer 18-monatigen behandlungsfreien Periode alsreversibel. Die Dauer der Behandlung mit Micafungin in diesen Studien an der Ratte (6 Monate)überschritt die übliche Behandlungsdauer mit Micafungin bei Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Micafungin hämolysierte Kaninchenblut in vitro. Bei Ratten fanden sich Anzeichen hämolytischer

Anämie nach wiederholter Bolusinjektion von Micafungin. In Studien an Hunden wurde nachwiederholter Verabreichung keine hämolytische Anämie beobachtet.

In Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklung wurde ein verringertes Geburtsgewicht der

Jungtiere beobachtet. Bei der Gabe von 32 mg/kg/Tag abortierte ein Kaninchen. Bei männlichen

Ratten, die über neun Wochen intravenös behandelt wurden, zeigten sich eine Vakuolisierung der

Epithelzellen des Nebenhodengangs, ein erhöhtes Nebenhodengewicht und eine Verringerung der

Spermienzahl (um 15 %). Diese Veränderungen traten allerdings bei Studien von einer Dauer von 13bzw. 26 Wochen nicht auf. Beim erwachsenen Hund kam es nach einer verlängerten Behandlung über39 Wochen, jedoch nicht nach einer 13-wöchigen Behandlung, zu einer Atrophie der Hodenkanälchenmit Vakuolisierung des Keimepithels und einer Verringerung der Spermienzahl in den Nebenhoden.

Bei heranwachsenden Hunden wurden am Ende einer 39-wöchigen Behandlung nicht dosisabhängig

Läsionen von Hoden und Nebenhoden beobachtet. Allerdings zeigten sich nach einer 13-wöchigenbehandlungsfreien Periode dosisabhängige Anstiege dieser Läsionen. Keine Störung der männlichenoder weiblichen Fertilität wurde in der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei

Ratten beobachtet.

Micafungin zeigte in Standarduntersuchungen zur Genotoxizität weder in vitro noch in vivo

Mutagenität oder Klastogenität, einschließlich einer In-vitro-Studie zur außerplanmäßigen DNA-

Synthese (UDS-Test) an Hepatozyten der Ratte.

Lactose-Monohydrat

Citronensäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre

Bei Rekonstitution mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %)zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25 °C bis zu 48 Stundennachgewiesen.

Bei Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %)zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25 °C unter Lichtschutzüber 96 Stunden nachgewiesen.

Mycamine enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sind rekonstituierte undverdünnte Lösungen sofort anzuwenden. Andernfalls liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeitund Aufbewahrungsbedingungen vor Verwendung beim Anwender. Die Lösung darf normalerweisehöchstens 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden, sofern die Rekonstitution und die Verdünnungnicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden haben.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

10-ml-Durchstechflasche aus Glas, Typ 1, mit einem (Fluorharzfilm-beschichteten) Isobutylen-

Isopren-Gummistopfen und Flip-off-Kappe. Die Durchstechflasche besitzt eine Umhüllung zum

Schutz vor UV-Licht.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche pro Packung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zuentsorgen.

Außer mit den nachstehend aufgeführten Arzneimitteln darf Mycamine nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden.

Die Substanz ist unter Beachtung aseptischer Bedingungen und bei Raumtemperatur wie folgt zurekonstituieren und zu verdünnen:

1. Kunststoffkappe von der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkohol desinfizieren.2. 5 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Infusion oder Glucose-Lösung 50 mg/ml(5 %) zur Infusion (aus einer 100-ml-Infusionsflasche oder einem 100-ml-Infusionsbeutel) sindlangsam und unter aseptischen Bedingungen entlang der Innenwand der Durchstechflasche zuinjizieren. Schaumbildung kann nicht vermieden werden, sollte aber unbedingt auf ein

Mindestmaß eingeschränkt werden. Um die benötigte Dosis (in mg) zu erreichen, ist der Inhalteiner ausreichenden Zahl von Mycamine-Durchstechflaschen zu rekonstituieren (siehenachstehende Tabelle).

3. Durchstechflasche leicht drehen, NICHT SCHÜTTELN. Das Pulver wird vollständig gelöst.

Das Konzentrat ist sofort zu verwenden. Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen

Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes rekonstituiertes Konzentrat muss daher unverzüglichentsorgt werden.

4. Aus jeder Durchstechflasche ist das gesamte rekonstituierte Konzentrat zu entnehmen undwieder in die Infusionsflasche/den Infusionsbeutel, der/dem es entnommen wurde, zuüberführen. Die verdünnte Infusionslösung ist sofort zu verwenden. Bei Verdünnung nachdiesen Anweisungen ist die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25 °C unter

Lichtausschluss für eine Zeitspanne von 96 Stunden nachgewiesen.

5. Zum Dispergieren der verdünnten Lösung ist die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel vorsichtigauf den Kopf zu stellen. Zur Vermeidung von Schaumbildung darf sie/er NICHT geschütteltwerden. Trübe oder ausgefällte Lösungen dürfen nicht verwendet werden.

6. Zum Schutz gegen Lichteinwirkung ist die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel mit derverdünnten Infusionslösung in einen verschließbaren, lichtundurchlässigen Beutel zu stellen.

Dosis Benötigte Hinzuzufügendes Volumen Standardinfusion(mg) Mycamine- Volumen (Konzentration) (ergänzt auf 100 ml)

Durchstechflaschen Kochsalz (0,9 %) des rekonstituierten Endkonzentration(mg/Flasche) oder Glucose Pulvers(5 %) pro

Flasche50 1 x 50 5 ml ca. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml100 1 x 100 5 ml ca. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml ca. 10 ml 1,5 mg/ml200 2 x 100 5 ml ca. 10 ml 2,0 mg/ml

Nach Rekonstitution und Verdünnung die Lösung ca. über 1 Stunde intravenös infundieren.

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 571000 Ljubljana

Slowenien

EU/1/08/448/001

EU/1/08/448/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Februar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.