MOUNJARO 5mg pen preumplut (kwikpen) prospect medicament

Mounjaro 2,5 mg soluţie injectabilă în flacon

Mounjaro 5 mg soluţie injectabilă în flacon

Mounjaro 7,5 mg soluţie injectabilă în flacon

Mounjaro 10 mg soluţie injectabilă în flacon

Mounjaro 12,5 mg soluţie injectabilă în flacon

Mounjaro 15 mg soluţie injectabilă în flacon

Mounjaro 2,5 mg/doză KwikPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Mounjaro 5 mg/doză KwikPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Mounjaro 7,5 mg/doză KwikPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Mounjaro 10 mg/doză KwikPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Mounjaro 12,5 mg/doză KwikPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Mounjaro 15 mg/doză KwikPen soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Stilou injector (pen) preumplut, unidoză

Fiecare stilou injector conţine 2,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (5 mg/ml).

Fiecare stilou injector conţine 5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (10 mg/ml).

Fiecare stilou injector conţine 7,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (15 mg/ml).

Fiecare stilou injector conţine 10 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (20 mg/ml).

Fiecare stilou injector conţine 12,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (25 mg/ml).

Fiecare stilou injector conţine 15 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (30 mg/ml).

Flacon, unidoză

Mounjaro 2,5 mg soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine 2,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (5 mg/ml).

Mounjaro 5 mg soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine 5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (10 mg/ml).

Mounjaro 7,5 mg soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine 7,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (15 mg/ml).

Mounjaro 10 mg soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine 10 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (20 mg/ml).

Mounjaro 12,5 mg soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine 12,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (25 mg/ml).

Mounjaro 15 mg soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine 15 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie (30 mg/ml).

Stilou injector (pen) preumplut (KwikPen), multidoză

Mounjaro 2,5 mg/doză KwikPen soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză conține 2,5 mg tirzepatidă în 0,6 ml soluție. Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 10 mg tirzepatidă în 2,4 ml (4,17 mg/ml). Fiecare stilou injector (pen) furnizează 4 doze de 2,5 mg.

Mounjaro 5 mg/doză KwikPen soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză conține 5 mg tirzepatidă în 0,6 ml soluție. Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 20 mg tirzepatidă în 2,4 ml (8,33 mg/ml). Fiecare stilou injector (pen) furnizează 4 doze de 5 mg.

Mounjaro 7,5 mg/doză KwikPen soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză conține 7,5 mg tirzepatidă în 0,6 ml soluție. Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 30 mg tirzepatidă în 2,4 ml (12,5 mg/ml). Fiecare stilou injector (pen) furnizează 4 doze de 7,5 mg.

Mounjaro 10 mg/doză KwikPen soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză conține 10 mg tirzepatidă în 0,6 ml soluție. Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 40 mg tirzepatidă în 2,4 ml (16,7 mg/ml). Fiecare stilou injector (pen) furnizează 4 doze de 10 mg.

Mounjaro 12,5 mg/doză KwikPen soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză conține 12,5 mg tirzepatidă în 0,6 ml soluție. Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 50 mg tirzepatidă în 2,4 ml (20,8 mg/ml). Fiecare stilou injector (pen) furnizează 4 doze de 12,5 mg.

Mounjaro 15 mg/doză KwikPen soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză conține 15 mg tirzepatidă în 0,6 ml soluție. Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 60 mg tirzepatidă în 2,4 ml (25 mg/ml). Fiecare stilou injector (pen) conține 4 doze de 15 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie.

Mounjaro este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, ca tratament asociat regimului alimentar şi exerciţiilor fizice

* ca monoterapie, când utilizarea tratamentului cu metformin este considerată inadecvată, din cauza intoleranței sau contraindicaţiilor

* ca terapie adaugată la tratamentul cu alte medicamente hipoglicemiante.

Pentru rezultatele studiului referitoare la asocieri terapeutice, efecte asupra controlului glicemic precum şi grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1.

Controlul greutății

Mounjaro este indicat ca tratament asociat unei diete cu un conținut scăzut de calorii și o activitate fizică crescută, pentru controlul greutății, inclusiv scădere în greutate și menținerea greutății, la adulții cu un indice de masă corporală (IMC) inițial de

* ≥ 30 kg/m2 (obezitate) sau

* ≥ 27 kg/m2 până la < 30 kg/m2 (supraponderali) cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate (de exemplu, hipertensiune arterială, dislipidemie, apnee obstructivă în somn, boli cardiovasculare, prediabet sau diabet zaharat de tip 2).

Pentru rezultatele studiilor privind apneea obstructivă în somn (OSA), vezi pct. 5.1.

Doza iniţială de tirzepatidă este de 2,5 mg, o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 5 mg, o dată pe săptămână. Dacă este necesar, dozele pot fi crescute în trepte de câte 2,5 mg după minimum 4 săptămâni de administrare a dozei curente.

Dozele de întreţinere recomandate sunt de 5 mg, 10 mg şi 15 mg.

Doza maximă este de 15 mg, o dată pe săptămână.

Atunci când tirzepatida este adăugată tratamentului existent cu metformin şi/sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i), se poate continua administrarea dozei curente de metformin şi/sau SGLT2i.

Atunci când tirzepatida este adăugată la terapia cu o sulfoniluree şi/sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree şi insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, în cel mult 4 zile de la momentul omiterii dozei. Dacă au trecut mai mult de 4 zile, nu se va mai administra doza omisă iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii pot ulterior relua schema de administrare uzuală o dată pe săptămână.

Ziua administrării săptămânale poate fi schimbată, dacă este necesar, atât timp cât intervalul dintre două doze succesive este de cel puţin 3 zile.

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă, sex, rasă, etnie sau greutate corporală (vezi pct.

5.1 și pct. 5.2). Sunt disponibile doar date foarte limitate de la pacienţii cu vârsta ≥ 85 ani.

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficiență renală, inclusiv boală renală în stadiu terminal (BRST). Experienţa utilizării tirzepatidei la pacienţi cu insuficiență renală severă şi

BRST este limitată. Se recomandă prudență în tratarea acestor pacienţi cu tirzepatidă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Experienţa utilizării tirzepatidei la pacienţi cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență în tratarea acestor pacienţi cu tirzepatidă (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea tirzepatidei la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mounjaro se administrează prin injectare subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau a braţului.

Doza poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie la fiecare doză. Dacă pacientul îşi injectează şi insulină, acesta trebuie să îşi administreze Mounjaro într-un loc de injectare diferit.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie instrucțiunile de utilizare furnizate împreună cu prospectul înainte de a administra medicamentul.

Pacienții și îngrijitorii lor trebuie să fie instruiți în tehnica injectării subcutanate înainte de a administra

Mounjaro.

Pentru informaţii suplimentare înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tirzepatida nu a fost studiată la pacienţi cu pancreatită în antecedente şi trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.

La pacienţii trataţi cu tirzepatidă au fost raportate cazuri de pancreatită acută.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu tirzepatidă. Dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, tratamentul cu tirzepatidă nu trebuie reluat. În absenţa altor semne şi simptome de pancreatită acută, creşterile valorilor enzimelor pancreatice ca fenomen singular nu reprezintă un predictor al pancreatitei acute (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu tirzepatidă în asociere cu un secretagog al insulinei (de exemplu, o sulfoniluree) sau cu insulină pot avea risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de secretagog insulinic sau de insulină (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Tirzepatida s-a asociat cu reacţii adverse gastrointestinale, printre care greață, vărsături şi diaree (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse pot conduce la deshidratare, care ar putea cauza deteriorarea funcţiei renale, inclusiv insuficiență renală acută. Pacienţii trataţi cu tirzepatidă trebuie informaţi despre riscul potenţial al deshidratării, în special în relaţie cu reacţiile adverse gastrointestinale şi trebuie să ia măsuri de precauţie pentru a evita pierderile de lichide și tulburările electrolitice. Acest lucru trebuie luat în considerare în special la vârstnici, care pot fi mai susceptibili la astfel de complicații.

Tirzepatida nu a fost studiată la pacienţi cu boală gastrointestinală severă, inclusiv gastropareză severă, şi trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.

Tirzepatida nu a fost studiată la pacienţi cu retinopatie diabetică neproliferativă care necesită terapie acută, retinopatie diabetică proliferativă sau edem macular de etiologie diabetică şi trebuie utilizată cu prudență şi sub monitorizare corespunzătoare la aceşti pacienţi.

S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienții tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1, sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare adâncă.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Acest medicament conține alcool benzilic 5,4 mg per fiecare doză Mounjaro KwikPen 0,6 ml.

Tirzepatida întârzie evacuarea gastrică şi, astfel, are potenţialul de a influenţa rata de absorbţie a medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Acest efect, care conduce la scăderea Cmax şi la prelungirea tmax, este cel mai pronunţat la momentul iniţierii tratamentului cu tirzepatidă.

Pe baza rezultatelor unui studiu cu paracetamol, care a fost utilizat ca medicament model pentru evaluarea efectului tirzepatidei asupra evacuării gastrice, nu se anticipează necesitatea ajustării dozelor pentru majoritatea medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea pacienţilor trataţi cu medicamente care se administrează pe cale orală şi care au un indice terapeutic îngust (precum warfarina, digoxina), în special la iniţierea tratamentului cu tirzepatidă şi după creşterea dozei. De asemenea, în cazul medicamentelor cu administrare orală la care producerea rapidă a efectului este importantă, trebuie luat în considerare riscul întârzierii efectului.

După administrarea unei singure doze de 5 mg de tirzepatidă, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de paracetamol s-a redus cu 50 %, iar tmax median a fost prelungit cu 1 oră. Efectul tirzepatidei asupra absorbţiei paracetamolului administrat pe cale orală este dependent de doză şi timp. La administrarea în doze mici (0,5 şi 1,5 mg), s-a observat doar o modificare minoră a expunerii la paracetamol. După administrarea a patru doze săptămânale consecutive de tirzepatidă (5/5/8/10 mg), nu s-a observat niciun efect asupra Cmax şi tmax ale paracetamolului. Expunerea totală (ASC) nu a fost influenţată. Nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol în cazul administrării concomitente cu tirzepatidă.

Administrarea unui contraceptiv oral combinat (0,035 mg de etinilestradiol plus 0,25 mg de norgestimat, un promedicament al norelgestrominului) în prezenţa unei doze unice de tirzepatidă (5 mg) a avut ca rezultat scăderea Cmax şi a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) pentru contraceptivul oral. Cmax a etinilestradiolului a scăzut cu 59 % şi ASC cu 20 %, iar tmax a fost prelungit cu 4 ore. Cmax a norelgestrominului a scăzut cu 55 % şi ASC cu 23 %, iar tmax a fost prelungit cu 4,5 ore. Cmax a norgestimatului a scăzut cu 66 % şi ASC cu 20 %, iar tmax a fost prelungit cu 2,5 ore. Această reducere a expunerii după o doză unică de tirzepatidă nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozelor contraceptivelor orale.

Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive atunci când sunt tratate cu tirzepatidă.

Datele provenite din utilizarea tirzepatidei la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu tirzepatidă nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau rămâne gravidă, administrarea de tirzepatidă trebuie întreruptă. Tratamentul cu tirzepatidă trebuie întrerupt cu cel puțin 1 lună înainte de începerea planificată a sarcinii, din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică (vezi pct. 5.2).

Nu se cunoaşte dacă tirzepatida se excretă în laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se abţine de la tratamentul cu tirzepatidă, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu se cunoaşte efectul tirzepatidei asupra fertilităţii la om.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Tirzepatida nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul utilizării tirzepatidei în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie în vederea evitării hipoglicemiei atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).

În 12 studii de fază 3 finalizate, 8158 de pacienţi au fost expuşi la tirzepatidă în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost tulburările gastrointestinale și acestea au fost, în majoritate, ușoare sau moderate ca severitate.

Incidența greței, vărsăturilor și diareei a fost mai mare în perioada de creştere a dozei, ulterior diminuându-se în timp (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Următoarele reacții adverse asociate tratamentului, observate în studiile clinice, sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme și organe și în ordinea descrescătoare a incidenței (foarte frecvente: ≥ 1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: < 1/10000). În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare sisteme şi frecvente frecvente organe

Tulburări ale Reacţii de Reacții anafilactice#, sistemului hipersensibil angioedem# imunitar itate

Tulburări Hipoglicemie1* Hipoglicemi Hipoglicemie1* în metabolice şi în cazul e1* în cazul cazul administrării de nutriţie administrării administrării concomitente cu concomitente cu concomitent metformin, scădere sulfoniluree sau e cu ponderală1 insulină metformin şi

SGLT2i, scăderea apetitului alimentar

Tulburări ale Amețeală2 Disgeuzie, sistemului disestezie nervos

Tulburări Hipotensiun vasculare e arterială2

Tulburări Greaţă, diaree, Dispepsie, Colelitiază, gastro- vărsături3, distensie colecistită, intestinale durere abdominală, pancreatită acută, abdominală3, eructaţii, golire gastrică constipație3 flatulenţă, întârziată boala de reflux gastroesofagian

Afecţiuni Căderea cutanate şi părului2 ale ţesutului subcutanat

Tulburări Fatigabilitat Durere la locul de generale şi la e†, reacții la injectare nivelul locul locului de injectării administrare

Investigaţii Frecvenţă diagnostice cardiacă crescută, valori crescute ale lipazei, valori crescute ale amilazei, valori crescute ale calcitoninei sanguine4 #Din rapoartele de după punerea pe piață

*Hipoglicemie conform definiţiei de mai jos. † Fatigabilitatea include termenii fatigabilitate, astenie, maleză şi letargie. 1 Reacție adversă care se aplică numai pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (DZT2). 2 Reacție adversă care se aplică în special la pacienții supraponderali sau obezi, cu sau fără DZT2. 3 Reacţia a fost foarte frecventă în studiile pentru indicația de control al greutății și AOS și frecventă în studiile pentru indicația DZT2. Reacţia a fost frecventă în studiile pentru indicația de control al greutății și mai puțin frecventă în studiile pentru indicația DZT2 și AOS.

La nivelul populaţiei cumulate din studiile clinice controlate cu placebo cu DZT2 au fost raportate reacţii de hipersensibilitate asociate cu administrarea tirzepatidei, unele dintre acestea severe (de exemplu, urticarie şi eczemă); reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la 3,2 % dintre pacienţii trataţi cu tirzepatidă, comparativ cu 1,7 % dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Rareori au fost raportate cazuri de reacții anafilactice și angioedem la punerea pe piață a tirzepatidei.

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la tirzepatidă în cadrul unui grup de 3 studii controlate cu placebo efectuate pentru indicația de control a greutății și într-un grup de 2 studii controlate cu placebo pentru indicația de OSA, uneori severe (de exemplu, erupție cutanată și dermatită); au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 3,0 - 5,0 % dintre pacienții tratați cu tirzepatidă, comparativ cu 2,1 - 3,8 % dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Hipoglicemia semnificativă clinic (valori ale glicemiei < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) sau hipoglicemie severă (necesitând asistenţă din partea unei alte persoane)) a apărut la 10 până la 14 % (0,14 până la 0,16 evenimente/pacient-an) dintre pacienţi atunci când s-a adăugat tirzepatidă la sulfoniluree şi la 14 până la 19 % (0,43 până 0,64 evenimente/pacient-an) dintre pacienţi atunci când tirzepatida a fost adăugată terapiei cu insulină bazală.

Rata de incidenţă a hipoglicemiei semnificative clinic atunci când tirzepatida a fost utilizată în monoterapie sau atunci când a fost adăugată altor medicamente antidiabetice cu administrare orală a fost de până la 0,04 evenimente/pacient-an (vezi tabelul 1 şi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

În studiile clinice de fază 3, 10 (0,2 %) pacienţi au raportat 12 episoade de hipoglicemie severă. Dintre aceşti 10 pacienţi, 5 (0,1 %) urmau un tratament de fond cu insulină glargin sau cu o sulfoniluree şi au raportat câte 1 episod de hipoglicemie.

Studiu pentru indicația de control al greutății

Într-un studiu de fază 3 controlat cu placebo efectuat pentru indicația de control al greutății, la pacienți cu DZT2, hipoglicemia (glicemie < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) a fost raportată la 4,2% dintre pacienții tratați cu tirzepatidă, față de 1,3% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. În acest studiu, pacienții tratați cu tirzepatidă în asociere cu un secretagog al insulinei (de exemplu sulfoniluree) au prezentat o incidență mai mare a hipoglicemiei (10,3%), comparativ cu pacienții tratați cu tirzepatidă care nu au luat sulfoniluree (2,1%). Nu au fost raportate episoade de hipoglicemie severă.

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, frecvenţa tulburărilor gastrointestinale a crescut dependent de doză în cazul administrării dozelor de tirzepatidă 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) şi 15 mg (43,6 %), comparativ cu placebo (20,4 %). Greaţa a fost înregistrată la 12,2 %, 15,4 % şi 18,3 % dintre pacienţi, comparativ cu 4,3 %, iar diareea la 11,8 %, 13,3 % şi 16,2 %, comparativ cu 8,9 % dintre pacienţi atunci când s-a administrat tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg şi, respectiv, 15 mg comparativ cu placebo. Reacţiile adverse gastrointestinale au fost, în majoritate, uşoare (74 %) sau moderate (23,3 %) ca severitate. Incidenţa stărilor de greaţă, vărsăturilor şi diareii a fost mai mare în perioada de creştere a dozei şi s-a diminuat în timp.

Mai mulţi pacienţi din grupurile tratate cu tirzepatidă în doză de 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) şi 15 mg (6,6 %) decât din grupul cu administrare de placebo (0,4 %) au întrerupt definitiv tratamentul din cauza evenimentului gastrointestinal.

Într un studiu de fază 3 controlat cu placebo de control al greutății la pacienți fără DZT2, tulburările gastrointestinale au fost crescute pentru tirzepatidă 5 mg (55,6%), 10 mg (60,8%) și 15 mg (59,2%) comparativ cu placebo (30,3%). Greața a apărut la 24,6%, 33,3% și 31,0% comparativ cu 9,5%, iar diareea la 18,7%, 21,2% și 23,0% față de 7,3% pentru tirzepatidă 5 mg, 10 mg și, respectiv, 15 mg comparativ cu placebo. Reacțiile adverse gastrointestinale au fost în cea mai mare parte ușoare (60,8%) sau moderate (34,6%) ca severitate. Incidența greței, vărsăturilor și diareei a fost mai mare în timpul perioadei de creștere a dozei și a diminuat în timp.

Mai mulți pacienți din grupurile tratate cu tirzepatidă 5 mg (1,9%), 10 mg (4,4%) și 15 mg (4,1%) comparativ cu grupul placebo (0,5%) au întrerupt definitiv tratamentul din studiu din cauza evenimentului gastrointestinal.

În grupul de 3 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de control al greutății, incidența colecistitei și colecistitei acute a fost de 0,6% și 0,2% la pacienții tratați cu tirzepatidă și, respectiv, placebo.

În grupul de 3 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de control al greutății și în grupul de 2 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de OSA, boala acută a vezicii biliare a fost raportată în până la 2,0% dintre pacienții tratați cu tirzepatidă și la până la 1,6% dintre pacienții tratați cu placebo.

În grupul de studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de control al greutății, evenimente acute ale vezicii biliare au fost asociate pozitiv cu scăderea în greutate.

Nu au existat dovezi ale modificării profilului farmacocinetic sau ale vreunui impact asupra eficacității tirzepatidei în asociere cu apariția de anticorpi antimedicament (AAM) sau anticorpi neutralizanți.

În studiile clinice DZT2 de fază 3 au fost evaluaţi 5025 de pacienţi trataţi cu tirzepatidă pentru prezenţa AAM. Dintre aceştia, 51,1 % au dezvoltat AAM induşi de tratament (IT) în perioada în care au administrat tratamentul. La 38,3 % dintre pacienţii evaluaţi, AAM IT au fost persistenţi (prezenţi pe o perioadă de 16 săptămâni sau mai lungă). La 1,9 % şi 2,1 % au fost detectaţi anticorpi neutralizanţi împotriva activităţii tirzepatidei pe receptorii polipeptidului insulinotrop dependent de glucoză (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) şi, respectiv, ai peptidului 1 glucagon-like (glucagon-like peptide-1, GLP-1), şi 0,9 % şi 0,4 % prezentau anticorpi neutralizanţi împotriva peptidelor native GIP şi, respectiv, peptide native GLP-1.

3710 pacienţi trataţi cu tirzepatidă, au fost evaluaţi în 4 studii clinice de fază 3 efectuate pentru indicația de control al greutății și 2 studii de fază 3 pentru indicația de OSA pentru AAM. Dintre aceștia, 60,6 - 65,1 % au dezvoltat AAM apăruți în timpul tratamentului (TE). La 46,5 - 51,3 % dintre pacienții evaluați, TE AAM au fost persistenți. Până la 2,3% și 2,3% au avut anticorpi neutralizanți împotriva activității tirzepatidei pe GIP și GLP 1, respectiv până la 0,7% și 0,1% au avut anticorpi neutralizanți împotriva GIP nativ și, respectiv, GLP1 nativ.

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, tratamentul cu tirzepatidă s-a corelat cu o creştere medie maximă a frecvenţei cardiace de la 3 la 5 bătăi pe minut. Creşterea maximă a frecvenţei cardiace la pacienţii la care s-a administrat placebo a fost, în medie, de 1 bătaie pe minut.

Procentul cazurilor de apariţie a unei modificări de > 20 bpm a frecvenţei cardiace iniţiale la 2 sau mai multe vizite consecutive a fost de 2,1 %, 3,8 % şi 2,9 %, în cazul administrării dozelor de tirzepatidă de 5 mg, 10 mg şi, respectiv, 15 mg, comparativ cu 2,1 % pentru placebo.

Au fost observate creșteri medii minore ale intervalului PR în cazul administrării de tirzepatidă, în comparație cu placebo (creștere medie de 1,4 până la 3,2 msec și, respectiv, scădere medie de 1,4 msec). Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește evenimentele de aritmie și tulburări de conducere cardiacă induse de tratament în cazul administrării de tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg, 15 mg, comparativ cu administrarea de placebo (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % și, respectiv, 3 %).

În 3 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de control al greutății, tratamentul cu tirzepatidă a dus la o creștere medie a frecvenței cardiace cu 3 bătăi pe minut. Nu a existat o creștere medie a frecvenței cardiace la pacienții tratați cu placebo.

Într-un studiu controlat cu placebo privind controlul greutății la pacienți fără DZT2 procentul de pacienți care au avut o modificare a frecvenței cardiace inițiale de > 20 bpm pentru 2 sau mai multe vizite consecutive a fost de 2,4 %, 4,9 % și 6,3 %, pentru tirzepatidă 5 mg, 10 mg și, respectiv, 15 mg, comparativ cu 1,2 % pentru placebo. Au fost observate creșteri medii mici ale intervalului PR cu tirzepatidă și placebo (creștere medie de 0,3 până la 1,4 msec și, respectiv, de 0,5 msec). Nu s-au observat diferențe între evenimentele emergente ale tratamentului cu aritmie și tulburări de conducere cardiacă între tirzepatidă 5 mg, 10 mg, 15 mg și placebo (3,7 %, 3,3 %, 3,3 % și, respectiv, 3,6 %).

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, reacţiile la locul injectării au avut o frecvenţă mai mare în grupul de tratament cu tirzepatidă (3,2 %), decât în cel cu administrare de placebo (0,4 %).

În 3 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de control a greutății și 2 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de OSA, reacţiile la locul injectării au fost crescute pentru tirzepatidă (8,0 -8,6 %) comparativ cu placebo (1,8 -2,6 %).

În total, în studiile de fază 3, cele mai frecvente semne şi simptome ale reacţiilor la locul injectării au fost eritemul şi pruritul. Gradul de severitate maxim al reacţiilor la locul injectării a fost uşor (91 %) sau moderat (9 %). Niciuna dintre reacţiile la locul injectării nu a fost gravă.

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, tratamentul cu tirzepatidă a generat creşteri medii ale amilazei pancreatice de 33 % până la 38 % faţă de valorile iniţiale şi creşteri de 31 % până la 42 % ale valorilor lipazei. Pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat creşteri de 4 % ale valorilor amilazei, faţă de valorile iniţiale şi nu au prezentat creşteri ale valorilor lipazei.

În 3 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de control al greutății și 2 studii de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru indicația de OSA, tratamentul cu tirzepatidă a dus la creșteri medii față de valoarea inițială a amilazei pancreatice de 23 - 24,6 % și lipazei de 34 - 39 %.

Pacienții tratați cu placebo au avut o creștere față de valoarea inițială a amilazei de 0,7 - 1,8 % și a lipazei de 3,5 - 5,7 %.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În eventualitatea unui supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere adecvat pe baza semnelor şi simptomelor clinice ale pacientului. Pacienţii pot avea reacţii adverse gastrointestinale, cum ar fi greaţa. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu tirzepatidă. Poate fi necesară o perioadă de observaţie şi tratament, având în vedere timpul de jumătăţire a tirzepatidei (de aproximativ 5 zile).

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, medicamente hipoglicemiante, cu excepţia insulinelor, cod ATC: A10BX16

Tirzepatida este un agonist al receptorilor GIP şi GLP-1 cu durată lungă de acţiune, cu activitate foarte selectivă asupra receptorilor umani GIP şi GLP-1. Tirzepatida are un grad înalt de afinitate atât pentru receptorii GIP, cât și pentru receptorii GLP 1. Acţiunea tirzepatidei asupra receptorului GIP este similară cu cea a hormonului GIP nativ. Acţiunea tirzepatidei asupra receptorului GLP-1 este mai redusă decât cea a hormonului GLP-1 nativ. Ambii receptori sunt prezenţi pe suprafaţa celulelor endocrine α şi β pancreatice, la nivel cardiovascular, la nivelul celulelor imune (leucocitelor), în tractul intestinal şi rinichi. Receptorii GIP sunt, de asemenea, prezenţi pe suprafaţa adipocitelor.

În plus, ambii receptori GIP și GLP-1 sunt prezenți la nivel cerebral în zone importante pentru reglarea apetitului. Studiile la animale arată că tirzepatida se distribuie și activează neuronii din regiunile creierului implicate în reglarea apetitului și aportului alimentar. Studiile la animale arată că tirzepatida poate modula utilizarea grăsimilor prin intermediul receptorul GIP. În adipocitele umane cultivate in vitro, tirzepatida acționează asupra receptorilor GIP pentru a regla absorbția glucozei și pentru a modula absorbția lipidelor și lipoliza.

Tirzepatida îmbunătăţeşte controlul glicemic prin scăderea concentraţiilor glucozei serice în condiții de repaus alimentar şi ale glucozei serice postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 prin mai multe mecanisme.

Tirzepatida scade greutatea corporală și masa de grăsime corporală. Scăderea greutăţii corporale se datorează preponderent reducerii masei adipoase. Mecanismele asociate cu greutatea corporală și reducerea masei de grăsime corporală implică scăderea aportului de alimente prin reglarea apetitului.

Studiile clinice arată că tirzepatida reduce aportul energetic și apetitul prin creșterea senzației de sațietate și de plenitudine și scăderea senzației de foame. Tirzepatida reduce, de asemenea, intensitatea poftelor alimentare și preferințele pentru alimente bogate în zahăr și grăsimi. Tirzepatida modulează utilizarea grăsimilor.

Tirzepatida creşte sensibilitatea la glucoză a celulelor β pancreatice. Aceasta stimulează secreţia de insulină în prima şi a doua fază în manieră dependentă de glucoză.

Într-un studiu în care s-a utilizat clamparea hiperglicemică la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, tirzepatida a fost comparată cu placebo şi cu agonistul selectiv al receptorului GLP-1, semaglutida, administrat în doză de 1 mg, din punct de vedere al secreţiei de insulină. Tirzepatida administrată în doză de 15 mg a crescut rata secreţiei de insulină în prima şi a doua fază cu 466 % şi, respectiv, 302 % faţă de valorile iniţiale. Pentru placebo nu s-a înregistrat nicio modificare a ratei de secreţie a insulinei în prima şi a doua fază.

Tirzepatida îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină.

Tirzepatida în doză de 15 mg a crescut sensibilitatea la insulină la nivelul întregului organism cu 63 %, sensibilitate fiind măsurată prin valoarea M, un parametru de cuantificare a captării glucozei în ţesuturi prin tehnica clampării hiperinsulinemice-euglicemice. Valoarea M a rămas nemodificată în cazul administrării de placebo.

Tirzepatida scade greutatea corporală la pacienţii cu obezitate și supraponderali și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (indiferent de greutatea corporală), ceea ce poate contribui la îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină.

Tirzepatida a scăzut concentraţiile de glucagon în condiții de repaus alimentar şi postprandial, în manieră dependentă de glucoză. Tirzepatida administrată în doză de 15 mg a redus cu 28 % concentraţia de glucagon în condiții de repaus alimentar şi cu 43 % valoarea ASC a glucagonului după o masă mixtă, comparativ cu absenţa oricărei modificări pentru placebo.

Tirzepatida întârzie evacuarea gastrică, ceea ce poate încetini procesul de absorbţie a glucozei după masă şi poate genera un efect benefic asupra glicemiei postprandiale. Efectul de întârziere a evacuării gastrice indus de tirzepatidă se diminuează în timp.

Siguranţa şi eficacitatea tirzepatidei au fost evaluate în cinci studii de fază 3 randomizate, controlate, derulate la nivel global (SURPASS-1-5) care au avut ca obiectiv principal evaluarea controlului glicemic. Studiile au inclus 6263 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (4199 trataţi cu tirzepatidă).

Obiectivele secundare au inclus greutatea corporală, procente de pacienți care ating obiectivele de scădere în greutate, glicemia în condiții de repaus alimentar (fasting serum glucose, FSG) şi procentul pacienţilor care au atins valorile ţintă HbA1c. Toate cele cinci studii de fază 3 au evaluat tirzepatida administrată în doze de 5 mg, 10 mg şi 15 mg. Toţi pacienţii trataţi cu tirzepatidă au început terapia prin administrarea dozei de 2,5 mg pe o perioadă de 4 săptămâni. După aceea, doza de tirzepatidă a fost crescută cu 2,5 mg la interval de 4 săptămâni, până la atingerea dozei alocate.

În toate studiile, tratamentul cu tirzepatidă a demonstrat reduceri susţinute, semnificative statistic şi relevante clinic ale valorilor HbA1c faţă de nivelul iniţial, obiectivul principal al studiilor, comparativ fie cu placebo, fie cu tratamentul activ de control (semaglutida, insulina degludec şi insulina glargin) timp de până la 1 an. Într-unul dintre studii, acest efect s-a menţinut până la 2 ani. Au fost demonstrate, de asemenea, reduceri semnificative statistic şi relevante clinic ale greutăţii corporale, faţă de cea înregistrată iniţial. Rezultatele studiilor de fază 3 sunt prezentate mai jos pe baza datelor colectate în perioada de tratament fără terapie de salvare de la nivelul populaţiei cu intenţie-de-tratament modificată (modified intent-to-treat, mITT), constatând în totalitatea pacienţilor randomizaţi care au fost expuşi la cel puţin 1 doză de tratament de studiu, cu excepţia pacienţilor care au întrerupt tratamentul investigat, din cauza înrolării inadecvate.

Studiul SURPASS 1 - monoterapie

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, dublu-orb, cu durata de 40 săptămâni, 478 de pacienţi cu glicemie inadecvat controlată prin regimul alimentar şi exerciţii fizice au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau la administare de placebo.

Pacienţii aveau vârsta medie de 54 de ani şi 52 % dintre aceştia erau bărbaţi. La momentul iniţial, pacienţii aveau diabet zaharat de o perioadă medie de 5 ani şi aveau un IMC mediu de 32 kg/m2.

Tabelul 2. Studiul SURPASS-1: Rezultatele în săptămâna 40 Tirzepatidă Tirzepatidă Tirzepatidă Placebo 5 mg 10 mg 15 mg

Populaţia mITT (n) 12220 113

HbA1c (%) Valoare iniţială 7,97 7,88 7,88 8,08 (medie)

Modificarea faţă de -1,87## -1,89## -2,07## +0,04 iniţial

Diferenţă faţă de -1,91** -1,93** -2,11** - placebo [IÎ 95%] [-2,18; -1,63] [-2,21; -1,65] [-2,39; -1,83]

HbA1c Valoare iniţială 63,6 62,6 62,6 64,8 (mmol/mol) (medie)

Modificarea faţă de -20,4## -20,7## -22,7## +0,4 iniţial

Diferenţă faţă de -20,8** -21,1** -23,1** - placebo [IÎ 95%] [-23,9; -17,8] [-24,1; -18,0] [-26,2; -20,0]

Pacienţi (%) < 7 % 86,8** 91,5** 87,9** 19,6 care au atins valori HbA ≤ 6,5 % 81,8†† 81,4†† 86,2†† 9,8 1c< 5,7 % 33,9** 30,5** 51,7** 0,9

FSG (mmol/l) Valoare iniţială 8,5 8,5 8,6 8,6 (medie)

Modificarea faţă de -2,4## -2,6## -2,7## +0,7## iniţial

Diferenţă faţă de -3,13** -3,26** -3,45** - placebo [IÎ 95%] [-3,71; -2,56] [-3,84; -2,69] [-4,04; -2,86]

FSG (mg/dl) Valoare iniţială 153,7 152,6 154,6 155,2 (medie)

Modificarea faţă de -43,6## -45,9## -49,3## +12,9## iniţial

Diferenţă faţă de -56,5** -58,8** -62,1** - placebo [IÎ 95%] [-66,8; -46,1] [-69,2; -48,4] [-72,7; -51,5]

Greutate Valoare iniţială 87,0 85,7 85,9 84,4 corporală (kg) (medie)

Modificarea faţă de -7,0## -7,8## -9,5## -0,7 iniţial

Diferenţă faţă de -6,3** -7,1** -8,8** - placebo [IÎ 95%] [-7,8; -4,7] [-8,6; -5,5] [-10,3; -7,2]

Pacienţi (%) cu ≥ 5 % 66,9†† 78,0†† 76,7†† 14,3 scădere ≥ 10 % 30,6†† 39,8†† 47,4†† 0,9 ponderală ≥ 15 % 13,2† 17,0† 26,7† 0,0

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate. # valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru multiplicitate.

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo

Figura 1. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial la săptămâna 40

Studiul SURPASS-2 - terapie asociată cu metformin

În cadrul unui studiu deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de 40 de săptămâni (dublu-orb în ceea ce priveşte doza de tirzepatidă alocată), 1879 de pacienţi au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doză de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau cu semaglutidă în doză de 1 mg o dată pe săptămână, ambele tratamentele fiind administrate în asociere cu metformin. Pacienţii aveau vârsta medie de 57 de ani şi 47 % dintre aceştia erau bărbaţi. La momentul iniţial, pacienţii aveau diabet zaharat de o perioadă medie de 9 ani şi un IMC mediu de 34 kg/m2.

HbA1c medie (%)

Greutate corporală medie (kg)

Tabelul 3. Studiul SURPASS-2: Rezultatele în săptămâna 40 Tirzepatidă Tirzepatidă Tirzepatidă Semaglutidă 5 mg 10 mg 15 mg 1 mg

Populaţia mITT (n) 470 469 469 468

HbA1c (%) Valoare iniţială 8,33 8,31 8,25 8,24 (medie)

Modificarea faţă de -2,09## -2,37## -2,46## -1,86## iniţial

Diferenţă faţă de -0,23** -0,51** -0,60** - semaglutidă [IÎ 95%] [-0,36; -0,10] [-0,64, -0,38] [-0,73; -0,47]

HbA1c Valoare iniţială 67,5 67,3 66,7 66,6 (mmol/mol) (medie)

Modificarea faţă de -22,8## -25,9## -26,9## -20,3## iniţial

Diferenţă faţă de -2,5** -5,6** -6,6** N/A semaglutidă [IÎ 95%] [-3,9; -1,1] [-7,0; -4,1] [-8,0; -5,1]

Pacienţi (%) < 7 % 85,5* 88,9** 92,2** 81,1 care au atins ≤ 6,5 % 74,0† 82,1†† 87,1†† 66,2 valori HbA1c < 5,7 % 29,3†† 44,7** 50,9** 19,7

FSG (mmol/l) Valoare iniţială 9,67 9,69 9,56 9,49 (medie)

Modificarea faţă de -3,11## -3,42## -3,52## -2,70## iniţial

Diferenţă faţă de -0,41† -0,72†† -0,82†† - semaglutidă [IÎ 95%] [-0,65; -0,16] [-0,97; -0,48] [-1,06; -0,57]

FSG (mg/dl) Valoare iniţială 174,2 174,6 172,3 170,9 (medie)

Modificarea faţă de -56,0## -61,6## -63,4## -48,6## iniţial

Diferenţă faţă de -7,3† -13,0†† -14,7†† - semaglutidă [IÎ 95%] [-11,7, -3,0] [-17,4, -8,6] [-19,1, -10,3]

Greutate Valoare iniţială 92,6 94,9 93,9 93,8 corporală (kg) (medie)

Modificarea faţă de -7,8## -10,3## -12,4## -6,2## iniţial

Diferenţă faţă de -1,7** -4,1** -6,2** - semaglutidă [IÎ 95%] [-2,6; -0,7] [-5,0; -3,2] [-7,1; -5,3]

Pacienţi (%) cu ≥ 5 % 68,6† 82,4†† 86,2†† 58,4 scădere ≥ 10 % 35,8†† 52,9†† 64,9†† 25,3 ponderală ≥ 15 % 15,2† 27,7†† 39,9†† 8,7

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu semaglutida 1 mg, neajustată pentru multiplicitate. # valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru multiplicitate.

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutidă 1 mg MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutidă 1 mg

Figura 2. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial la săptămâna 40

Studiul SURPASS-3 - terapie asociată cu metformin, împreună cu sau fără un SGLT2i

În cadrul unui studiu deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de 52 săptămâni, 1444 pacienţi au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doză de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau la insulină degludec, ambele în asociere cu metformin, împreună cu sau fără un SGLT2i. La momentul înrolării, 32 % dintre pacienți utilizau un SGLT2i, aveau diabet zaharat, în medie, de 8 ani, prezentau un IMC mediu de 34 kg/m2, vârsta medie de 57 ani şi erau în proporţie de 56 % bărbaţi.

Pacienţii trataţi cu insulină degludec au început tratamentul cu o doză de 10 U/zi, care a fost ajustată folosindu-se un algoritm pentru valori ţintă ale glicemiei în condiții de repaus alimentar < 5 mmol/l.

Doza medie de insulină degludec în săptămâna 52 a fost de 49 unităţi/zi.

HbA1c medie (%)

Greutate corporală medie (kg) (kg)

Tabelul 4. Studiul SURPASS-3: Rezultatele în săptămâna 52 Tirzepatidă Tirzepatidă Tirzepatidă Insulină 5 mg 10 mg 15 mg degludec doze stabilite treptat

Populaţia mITT (n) 358 360 358 359

HbA1c (%) Valoare iniţială (medie) 8,17 8,19 8,21 8,13

Modificarea faţă de -1,93## -2,20## -2,37## -1,34## iniţial

Diferenţă faţă de -0,59** -0,86** -1,04** - insulină degludec [IÎ [-0,73; -0,45] [-1,00, -0,72] [-1,17, -0,90] 95%]

HbA1c Valoare iniţială (medie) 65,8 66,0 66,3 65,4 (mmol/mol) Modificarea faţă de -21,1## -24,0## -26,0## -14,6## iniţial

Diferenţă faţă de -6,4** -9,4** -11,3** - insulină degludec [IÎ [-7,9; -4,9] [-10,9, -7,9] [-12,8, -9,8] 95%]

Pacienţi (%) < 7 % 82,4** 89,7** 92,6** 61,3 care au atins ≤ 6,5 % 71,4†† 80,3†† 85,3†† 44,4 valori HbA1c < 5,7 % 25,8†† 38,6†† 48,4†† 5,4

FSG (mmol/l) Valoare iniţială (medie) 9,54 9,48 9,35 9,24

Modificarea faţă de -2,68## -3,04## -3,29## -3,09## iniţial

Diferenţă faţă de - 0,41† 0,05 -0,20 insulină degludec [IÎ [0,14, 0,69] [-0,24, 0,33] [-0,48, 0,08] 95%]

FSG (mg/dl) Valoare iniţială (medie) 171,8 170,7 168,4 166,4

Modificarea faţă de -48,2## -54,8## -59,2## -55,7## iniţial

Diferenţă faţă de 7,5† 0,8 -3,6 - insulină degludec [IÎ [2,4; 12,5] [-4,3; 5,9] [-8,7; 1,5] 95%]

Greutate Valoare iniţială (medie) 94,5 94,3 94,9 94,2 corporală (kg) Modificarea faţă de -7,5## -10,7## -12,9## +2,3## iniţial

Diferenţă faţă de -9,8** -13,0** -15,2** - insulină degludec [IÎ [-10,8; -8,8] [-14,0; -11,9] [-16,2; -14,2] 95%]

Pacienţi (%) cu ≥ 5 % 66,0†† 83,7†† 87,8†† 6,3 scădere ≥ 10 % 37,4†† 55,7†† 69,4†† 2,9 ponderală ≥ 15 % 12,5†† 28,3†† 42,5†† 0,0

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu insulina degludec, neajustată pentru multiplicitate. # valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru multiplicitate.

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină Degludec

Figura 3. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial la săptămâna 52

Un subgrup de pacienți (N = 243) a participat la o evaluare a profilurilor glicemice per 24 de ore capturate cu CGM orb. La 52 de săptămâni, pacienții tratați cu tirzepatidă (10 mg și 15 mg cumulate) au avut perioade mai lungi de timp cu valori ale glicemiei în intervalul euglicemic, definit ca 71 până la 140 mg/dl (3,9 până la 7,8 mmol/l), comparativ cu pacienții tratați cu insulină degludec, cu 73% și, respectiv, 48% din intervalul de 24 de ore.

În cadrul unui studiu deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de până la 104 săptămâni (evaluare pe baza criteriului principal la 52 de săptămâni), 2002 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi risc cardiovascular crescut au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg sau 15 mg sau cu insulină glargin o dată pe zi, asociate tratamentului de fond cu metformin (95 %) şi/sau sulfoniluree (54 %) şi/sau SGLT2i (25 %). La momentul iniţial, pacienţii aveau diabet zaharat de o perioadă medie de 12 ani, un IMC mediu de 33 kg/m2, vârsta medie de 64 ani şi erau în proporţie de 63 % bărbaţi. Pacienţii trataţi cu insulină glargin au început tratamentul cu o doză de 10 U/zi, care a fost ajustată folosindu-se un algoritm pentru valori ţintă ale glicemiei în condiții de repaus alimentar < 5,6 mmol/l. Doza medie de insulină glargin în săptămâna 52 a fost de 44 unităţi/zi.

HbA1c medie (%)

Greutate corporală medie (kg)

Tabelul 5. Studiul SURPASS-4: Rezultatele în săptămâna 52 Tirzepatidă Tirzepatidă Tirzepatidă Insulină 5 mg 10 mg 15 mg glargin doze stabilite treptat

Populaţia mITT (n) 328 326 337 998 52 săptămâni

HbA1c (%) Valoare iniţială (medie) 8,52 8,60 8,52 8,51

Modificarea faţă de -2,24## -2,43## -2,58## -1,44## iniţial

Diferenţă faţă de -0,80** -0,99** -1,14** - insulină glargin [IÎ [-0,92; -0,68] [-1,11; -0,87] [-1,26; -1,02] 95%]

HbA1c Valoare iniţială (medie) 69,6 70,5 69,6 69,5 (mmol/mol) Modificarea faţă de -24,5## -26,6## -28,2## -15,7## iniţial

Diferenţă faţă de -8,8** -10,9** -12,5** - insulină glargin [IÎ [-10,1; -7,4] [-12,3; -9,6] [-13,8; -11,2] 95%]

Pacienţi (%) < 7 % 81,0** 88,2** 90,7** 50,7 care au atins ≤ 6,5 % 66,0†† 76,0†† 81,1†† 31,7 valori HbA1c < 5,7 % 23,0†† 32,7†† 43,1†† 3,4

FSG (mmol/l) Valoare iniţială (medie) 9,57 9,75 9,67 9,37

Modificarea faţă de -2,80## -3,06## -3,29## -2,84## iniţial

Diferenţă faţă de - 0,04 -0,21 -0,44†† insulină glargin [IÎ [-0,22, 0,30] [-0,48, 0,05] [-0,71, -0,18] 95%]

FSG (mg/dl) Valoare iniţială (medie) 172,3 175,7 174,2 168,7

Modificarea faţă de -50,4## -54,9## -59,3## -51,4## iniţial

Diferenţă faţă de - 1,0 -3,6 -8,0†† insulină glargin [IÎ [-3,7, 5,7] [-8,2, 1,1] [-12,6, -3,4] 95%]

Greutate Valoare iniţială (medie) 90,3 90,7 90,0 90,3 corporală (kg) Modificarea faţă de -7,1## -9,5## -11,7## +1,9## iniţial

Diferenţă faţă de -9,0** -11,4** -13,5** - insulină glargin [IÎ [-9,8; -8,3] [-12,1; -10,6] [-14,3; -12,8] 95%]

Pacienţi (%) cu ≥ 5 % 62,9†† 77,6†† 85,3†† 8,0 scădere ≥ 10 % 35,9†† 53,0†† 65,6†† 1,5 ponderală ≥ 15 % 13,8†† 24,0†† 36,5†† 0,5

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu insulina glargin, neajustată pentru multiplicitate. # valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru multiplicitate.

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină Glargin MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină Glargin

Figura 4. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial la săptămâna 52

Studiul SURPASS-5 - terapie asociată cu insulină bazală titrată, împreună cu sau fără un metformin

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, dublu-orb, cu durata de 40 săptămâni, 475 de pacienţi cu glicemie inadecvat controlată prin tratamentul cu insulină glargin utilizată în asociere cu sau fără metformin au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau la administrarea de placebo. Dozele de insulină glargin au fost ajustate printr-un algoritm cu valori ţintă ale glicemiei în condiții de repaus alimentar < 5,6 mmol/l. La momentul iniţial, pacienţii aveau diabet zaharat de o perioadă medie de 13 ani, un IMC mediu de 33 kg/m2, vârsta medie de 61 ani şi erau în proporţie de 56 % bărbaţi. Valoarea totală estimată a dozei medii de insulină glargin la momentul iniţial era de 34 unităţi/zi. Doza medie de insulină glargin în săptămâna 40 a fost de 38, 36, 29 şi 59 unităţi/zi pentru grupurile tratate cu tirzepatidă în doză de 5 mg, 10 mg, 15 mg şi, respectiv, grupul cu administrare de placebo.

HbA1c medie (%)

Greutate corporală medie (kg)

Tabelul 6. Studiul SURPASS-5: Rezultatele în săptămâna 40 Tirzepatidă Tirzepatidă Tirzepatidă Placebo 5 mg 10 mg 15 mg

Populaţia mITT (n) 116 118 118 119

HbA1c (%) Valoare iniţială 8,29 8,34 8,22 8,39 (medie)

Modificarea faţă de -2,23## -2,59## -2,59## -0,93## iniţial

Diferenţă faţă de -1,30** -1,66** -1,65** - placebo [IÎ 95%] [-1,52; -1,07] [-1,88; -1,43] [-1,88; -1,43]

HbA1c Valoare iniţială 67,1 67,7 66,4 68,2 (mmol/mol) (medie)

Modificarea faţă de -24,4## -28,3## -28,3## -10,2## iniţial

Diferenţă faţă de -14,2** -18,1** -18,1** - placebo [IÎ 95%] [-16,6; -11,7] [-20,6; -15,7] [-20,5; -15,6]

Pacienţi (%) < 7 % 93,0** 97,4** 94,0** 33,9 care au atins †† ††valori HbA ≤ 6,5 % 80,0 94,7 92,3†† 17,0 1c< 5,7 % 26,1†† 47,8†† 62,4†† 2,5

FSG (mmol/l) Valoare iniţială 9,00 9,04 8,91 9,13 (medie)

Modificarea faţă de -3,41## -3,77## -3,76## -2,16## iniţial

Diferenţă faţă de -1,25** -1,61** -1,60** - placebo [IÎ 95%] [-1,64, -0,86] [-2,00, -1,22] [-1,99, -1,20]

FSG (mg/dl) Valoare iniţială 162,2 162,9 160,4 164,4 (medie)

Modificarea faţă de -61,4## -67,9## -67,7## -38,9## iniţial

Diferenţă faţă de -22,5** -29,0** -28,8** - placebo [IÎ 95%] [-29,5, -15,4] [-36,0, -22,0] [-35,9, -21,6]

Greutate Valoare iniţială 95,5 95,4 96,2 94,1 corporală (kg) (medie)

Modificarea faţă de -6,2## -8,2## -10,9## +1,7## iniţial

Diferenţă faţă de -7,8** -9,9** -12,6** - placebo [IÎ 95%] [-9,4; -6,3] [-11,5; -8,3] [-14,2; -11,0]

Pacienţi (%) cu ≥ 5 % 53,9†† 64,6†† 84,6†† 5,9 scădere ≥ 10 % 22,6†† 46,9†† 51,3†† 0,9 ponderală ≥ 15 % 7,0† 26,6† 31,6†† 0,0

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate. # valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru multiplicitate.

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo

Figura 5. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial la săptămâna 40

Controlul greutății

Eficacitatea și siguranța tirzepatidei pentru controlul greutății, în combinație cu un aport caloric redus și creșterea activității fizice, la pacienții cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/ m2) sau supraponderali (IMC ≥ 27 kg/ m2 până la < 30 kg/ m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate (cum sunt dislipidemie tratată sau netratată, hipertensiune arterială, apnee obstructivă în somn sau boli cardiovasculare) și cu prediabet sau normoglicemie, dar fără diabet zaharat de tip 2, au fost evaluate în3 studii de fază 3, randomizate dublu-orb, placebo controlat (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). În aceste studii au fost incluși în total 3900 pacienți adulți (2518 randomizați la tirzepatidă).

Tratamentul cu tirzepatidă a demonstrat o reducere semnificativă clinic și susținută în greutate comparativ cu placebo. În plus, o proporție mai mare de pacienți a obținut o scădere în greutate ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % și ≥ 20 % cu tirzepatidă, comparativ cu placebo.

Eficacitatea și siguranța tirzepatidei pentru controlul greutății la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 (SURMOUNT 2) și la o subpopulație de pacienți cu IMC ≥ 27 kg/ m2 în cinci studii randomizate de fază 3 (SURPASS-1 până la 5). Un total de 6330 de pacienţi cu IMC ≥ 27 kg/m2 (4249 randomizati pe tratament cu tirzepatidă) au fost incluşi în aceste studii. În studiul SURMOUNT 2, tratamentul cu tirzepatidă a demonstrat o reducere semnificativă clinic și susținută a greutății, comparativ cu placebo. În plus, un procent mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate de ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% și ≥ 20% cu tirzepatidă, comparativ cu placebo. Analizele de subgrup ale pacienților cu obezitate sau supraponderali în studiile SURPASS (reprezentând 86 % din populația totală SURPASS-1 până la 5) au arătat o scădere susținută în greutate și un procent mai mare de pacienți care au atins obiectivele de reducere a greutății comparativ cu comparatorul activ/placebo.

În toate studiile SURMOUNT, a fost utilizată aceeași schemă de creștere a dozei de tirzepatidă ca și în programul SURPASS (începând cu 2,5 mg timp de 4 săptămâni, urmată de creșteri în trepte de câte 2,5 mg la interval de 4 săptămâni, până la atingerea dozei atribuite).

Într-un studiu dublu orb placebo controlat de 72 de săptămâni, 2539 de pacienți adulți cu obezitate (IMC ≥30 kg/ m2) sau supraponderali (IMC ≥ 27 kg/m2 până la < 30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate au fost randomizați cu 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau placebo. Toți pacienții au fost sfătuiți cu privire la o dietă cu conținut redus de calorii și la creșterea activității fizice pe tot parcursul studiului. La inițiere, pacienții aveau o vârstă medie de 45 de ani, 67,5% erau femei și 40,6% dintre pacienți aveau prediabet. La momentul inițial IMC mediu a fost de 38 kg/m2.

HbA1c medie (%)

Greutate corporală medie (kg)

Tabelul 7. Studiul SURMOUNT-1: Rezultatele în săptămâna 72 Tirzepatidă Tirzepatidă Tirzepatidă Placebo 5 mg 10 mg 15 mg

Populaţia mITT (n) 630 636 630 643

Greutate corporală Greutatea inițială (kg) 102,9 105,9 105,5 104,8 Modificarea (%) față de greutatea -16,0†† -21,4†† -22,5†† -2,4 inițială Diferență (%) față de placebo -13,5** -18,9** -20,1** - [IÎ 95 %] [-14,6, -12,5] [-20,0, -17,8] [-21,2, -19,0] Modificarea (kg) față de greutatea -16,1†† -22,2†† -23,6†† -2,4†† inițială Diferență (kg) față de placebo -13,8## -19.8## -21,2## - [IÎ 95 %] [-15,0, -12,6] [-21,0, -18,6] [-22,4, -20,0]

Pacienți (%) care obțin reducerea greutății corporale ≥ 5 % 89,4** 96,2** 96,3** 27,9 ≥ 10 % 73,4## 85,9** 90,1** 13.5 ≥ 15 % 50,2## 73,6** 78,2** 6.0 ≥ 20 % 31,6## 55,5** 62,9** 1,3

Circumferinta taliei (cm)

Inițial 113,2 114,9 114,4 114,0 Modificare fată de valoarea inițială -14,6†† -19,4†† -19,9†† -3,4†† Diferența față de placebo -11,2## -16,0** -16,5** - [IÎ 95 %] [-12,3, -10,0] [-17,2, -14,9] [-17,7, -15,4] ††p < 0,001 versus inițial.

**p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, ajustată pentru multiplicitate. ##p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate.

Figura 6. Modificarea greutății corporale medii (%) de la momentul inițial la săptămâna 72

În SURMOUNT-1, cumulat, dozele de tirzepatidă 5 mg, 10 mg și 15 mg au condus la o îmbunătățire semnificativă în comparație cu placebo a tensiunii arteriale sistolice (-8,1 mmHg comparativ cu -1,3 mmHg), trigliceridelor (-27,6 % comparativ cu -6,3 %), non-HDL-C (-11.3 % comparativ cu -1.8 %),

HDL-C (7.9 % comparativ cu 0.3) și insulinemia bazală (-46,9 % față de -9,7 %).

Dintre pacienții din SURMOUNT-1 cu prediabet la momentul inițial (N = 1032), 95,3% dintre pacienții tratați cu tirzepatidă au revenit la normoglicemie în săptămâna 72, în comparație cu 61,9% dintre pacienții din grupul placebo.

Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, cu durata de 72 săptămâni, 938 pacienți adulți cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m2) sau supraponderali (IMC ≥ 27 kg/ m2) și diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați pentru a li se administra tirzepatidă 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau placebo.

Pacienții incluși în studiu au avut HbA1c 7-10% și au fost tratați fie numai cu dietă și exercițiu fizic, fie cu unul sau mai multe medicamente antihiperglicemiante orale. Toți pacienții au fost sfătuiți cu privire la o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe tot parcursul studiului.

Pacienții au avut o vârstă medie de 54 ani și 51% au fost femei. IMC mediu la momentul inițial a fost de 36,1 kg/ m2.

Tabelul 8. SURMOUNT-2: Rezultatele în săptămâna 72 Tirzepatidă Tirzepatidă Placebo 10 mg 15 mg

Populaţia mITT (n) 312 311 315

Greutate corporală Valoare iniţială (kg) 101,1 99,5 101,7 Modificarea faţă de iniţial (%) -13,4†† -15,7†† -3,3†† Diferenţă (%) faţă de placebo -10,1** -12,4** - [IÎ 95%] [-11,5, -8.8] [-13,7, -11,0] Modificarea faţă de iniţial (kg) -13,5†† -15,6†† -3,2 Diferenţă faţă de placebo (kg) -10,3## -12,4## - [IÎ 95%] [-11,7, -8,8] [-13,8,-11,0]

Pacienţi (%) cu scădere ponderală ≥ 5 % 81,6** 86,4** 30,5 ≥ 10 % 63,4** 69,6** 8,7 ≥ 15 % 41,4** 51,8** 2,6 ≥ 20 % 23,0** 34,0** 1,0

Circumferința taliei (cm) Valoare iniţială 114.3 114.6 116.1 Modificarea faţă de iniţial -11.2†† -13.8†† -3.4††

Diferenţă faţă de placebo [IÎ 95%] -7.8** -10.4** - [-9.2, -6.4] [-11.8, -8.9]

HbA1c (mmol/mol) Valoare iniţială 64,1 64,7 63,4 Modificarea faţă de iniţial -23,4†† -24,3†† -1,8† Diferenţă faţă de placebo -21,6** -22,5** - [IÎ 95%] [-23,5, -19,6] [-24,4, -20,6]

HbA1c (%) Valoare iniţială 8,0 8,1 8,0 Modificarea faţă de iniţial -2,1†† -2,2†† -0,2† Diferenţă faţă de placebo [IÎ 95%] -2,0** -2,1** - [-2,2, -1,8] [-2,2, -1,9]

Pacienţi (%) care au atins valori HbA1c < 7 % 90,0** 90,7** 29,3 ≤ 6.5 % 84,1** 86,7** 15,5 < 5.7 % 50,2** 55,3** 2,8

FSG (mmol/l) Valoare iniţială 8,8 9,0 8,7 Modificarea faţă de iniţial -2,7†† -2,9†† -0,1 Diferenţă faţă de placebo [IÎ 95%] -2,6** -2,7** - [-2,9, -2,3] [-3,1, -2,4]

FSG (mg/dl) Valoare iniţială 157,8 161,5 156,7 Modificarea faţă de iniţial -49,2†† -51,7†† -2,4 Diferenţă faţă de placebo [IÎ 95%] -46,8** -49,3** - [-52,7, -40,9] [-55,2, -43,3] †valoare p< 0,05 pentru comparaţia cu valorile iniţiale ††valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale.

** valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, ajustată pentru multiplicitate. ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate.

Figura 7. Modificarea medie a greutății corporale (%) de la momentul inițial la săptămână 72

În SURMOUNT-2, cumulat, dozele de tirzepatidă 10 mg și 15 mg au condus la o îmbunătățire semnificativă în comparație cu placebo a valorilor tensiunii arteriale sistolice (-7,2 mmHg comparativ cu -1,0 mmHg), trigliceridelor (-28,6 % comparativ cu -5,8 %), non-HDL-C (-6,6 % comparativ cu -2,3 %), HDL-C (8,2 % comparativ cu 1,1).

SURMOUNT-3

Într-un studiu de 84 săptămâni, 806 pacienți adulți cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m2) sau supraponderali (IMC ≥ 27 kg/m2 până la < 30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au intrat într-o perioadă de 12 săptămâni de intervenție intensivă asupra stilului de viață, constând într-o dietă cu conținut redus de calorii (1200- 1500 kcal/zi), creștere a activității fizice și consiliere comportamentală frecventă. La sfârșitul perioadei premergătoare celor 12 săptămâni, 579 pacienți care au obținut ≥ reducere în greutate cu 5,0% au fost randomizați pentru a li se administra doza maximă tolerată (DMT) de tirzepatidă de 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau placebo, timp de 72 săptămâni (faza dublu-orb). Pacienții au urmat o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul fazei dublu-orb a studiului. La randomizare, pacienții au avut o vârstă medie de 46 ani și 63% au fost femei. IMC mediu la randomizare a fost de 35,9 kg/m2.

Tabelul 9. SURMOUNT-3: Rezultatele la săptămâna 72 Tirzepatidă Placebo

DMT

Populaţia mITT (n) 287 292

Greutate corporală Valoare iniţială1 (kg) 102,3 101,3 Modificarea (%) faţă de iniţial1 -21,1†† 3,3†† Diferenţă (%)faţă de [IÎ 95%] -24,5** - [-26,1, -22,8] Modificarea (kg) faţă de iniţial1 -21,5†† 3,5†† Diferenţă (kg) faţă de placebo -25,0## - [IÎ 95%] [-26,9, -23,2]

Pacienţi (%) cu scădere ponderală ≥ 5 % 94,4** 10,7 ≥ 10 % 88,0** 4,8 ≥ 15 % 73,9** 2,1 ≥ 20 % 54,9** 1,0

Pacienți (%) care mențin ≥80% din greutatea 98,6** 37,8 corporală pierdută în perioada de 12 săptămâni

Circumferința taliei (cm) Valoare iniţială09,2 109,6 Modificarea faţă de iniţial1 -16,8†† 1,1 Diferenţă faţă de placebo [IÎ 95%] -17,9** - [-19,5, -16,3] 1Randomizare (săptămâna 0) ††valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale1.

** valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, ajustată pentru multiplicitate. ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru multiplicitate.

Figura 8. Modificarea medie a greutății corporale (%) din săptămâna -12 până în săptămâna 72

SURMOUNT-4

Într-un studiu cu durata de 88 săptămâni, 783 pacienți adulți cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m2) sau supraponderali (IMC ≥ 27 kg/m2 până la < 30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost înrolați 36 săptămâni (regim deschis, cu tirzepatidă la înrolare). La începutul perioadei de inițiere, pacienții înrolați aveau o greutate corporală medie de 107,0 kg și un IMC mediu de 38,3 kg/m2. La sfârșitul perioadei de înrolare, 670 pacienți care au utilizat doza țintă de tirzepatidă DMT de 10 mg sau 15 mg au fost randomizați pentru a continua tratamentul cu tirzepatidă o dată pe săptămână sau pentru a fi trecuți la administrarea de placebo, timp de 52 săptămâni (faza dublu-orb). Pacienții au fost consiliați cu privire la o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe tot parcursul studiului. La randomizare (săptămâna 36), pacienții aveau o vârstă medie de 49 ani și 71% erau femei.

Greutatea corporală medie la randomizare a fost de 85,2 kg, iar IMC mediu a fost de 30,5 kg/m2.

Pacienții care au continuat tratamentul cu tirzepatidă timp de încă 52 de săptămâni (până la 88 săptămâni în total) au menținut și au prezentat o scădere suplimentară în greutate după reducerea inițială în greutate obținută în timpul fazei premergătoare de 36 săptămâni. Reducerea greutății corporale a fost superioară și semnificativă clinic, comparativ cu grupul placebo, în care s-a observat o recâștigare substanțială a greutății corporale pierdute în timpul fazei de înrolare (vezi Tabelul 10 și

Figura 9). Cu toate acestea, greutatea corporală medie observată la pacienții la care s-a administrat placebo a fost mai mică în săptămâna 88, decât la începutul fazei de înrolare (vezi Figura 9).

Tabelul 10. SURMOUNT-4: Rezultatele la săptămâna 88 Tirzepatidă Placebo

DMT

Populaţia mITT (n) numai pacienți la săptămâna 36 335 335

Greutate corporală Greutatea (kg) la săptămâna 0 (inițial) 106,7 107,8 Greutatea (kg) la săptămâna 36 (randomizare) 84,5 85,9 Modificare (%) față de săptămâna 36 în săptămâna 88 -6,7†† 14,8†† Diferenţă (%) faţă de placebo la săptămâna 88 -21,4** - [IÎ 95%] [-22,9, -20,0] Modificare (kg) față de săptămâna 36 în săptămâna 88 -5,7†† 11,9†† Diferenţă (kg) faţă de placebo la săptămâna 88 -17,6## - [IÎ 95%] [-18,8, -16,4]

Pacienții (%) care au obținut reducerea greutății corporale din săptămâna 0 până în săptămâna 88 ≥ 5 % 98,5** 69,0 ≥ 10 % 94,0** 44,4 ≥ 15 % 87,1** 24,0 ≥ 20 % 72,6** 11,6

Pacienții (%) care mențin ≥80% din greutatea 93,4** 13,5 corporală pierdută în timpul perioadei de 36 de săptămâni înainte în săptămâna 88

Circumferința taliei (cm) Valoare iniţială (săptămâna 0) 114,9 115,6 Randomizare (săptămâna 36) 96,7 98,2 Schimbarea faţă de randomizare (săptămâna 36) -4,6†† 8,3†† Diferenţă faţă de placebo [IÎ 95%] -12,9** - [-14,1, -11,7] ††valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale.

** valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, ajustată pentru multiplicitate. ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate.

Figura 9. Modificarea medie a greutății corporale (%) față de momentul inițial (săptămâna 0) până în săptămâna 88

Riscul de recreștere în greutate la > 95% din greutatea inițială a studiului (Săptămâna 0) în săptămâna 88

Analiza timpului până la eveniment a arătat că continuarea tratamentului cu tirzepatidă în timpul perioadei dublu-orb a redus riscul de revenire la o greutate corporală mai mare de 95% observată în săptămâna 0, pentru cei care pierduseră deja cel puțin 5% din săptămâna 0, cu aproximativ 99% comparativ cu placebo (risc relativ, 0,013 [IÎ 95%, 0,004 până la 0,046]; p < 0,001).

Efectul asupra compoziției corporale

Modificările în compoziția corporală au fost evaluate într-un sub-studiu în SURMOUNT-1 utilizând absorbțiometrie cu raze X cu energie duală (DEXA). Rezultatele evaluării DEXA au arătat că tratamentul cu tirzepatidă a fost însoțit de o reducere mai mare a masei grase decât a masei corporale slabe, ceea ce duce la o îmbunătățire a compoziției corporale în comparație cu placebo după 72 de săptămâni. Mai mult, această reducere a masei totale de grăsime a fost însoțită de o reducere a grăsimii viscerale. Aceste rezultate sugerează că cea mai mare parte a pierderii totale în greutate a fost atribuită unei reduceri a țesutului adipos, inclusiv a grăsimii viscerale.

Îmbunătățirea funcționării fizice

Pacienții cu obezitate sau supraponderali fără diabet care au primit tirzepatidă au arătat mici îmbunătățiri ale calității vieții legate de sănătate, inclusiv funcționarea fizică. Îmbunătățirile au fost mai mari la pacienții tratați cu tirzepatidă comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Calitatea vieții legată de sănătate a fost evaluată folosind chestionarul generic Short Form 36v2 Health Survey

Acute Version (SF-36v2).

Apnee obstructivă în somn

Eficacitatea și siguranța tirzepatidei pentru tratamentul apneei obstructive în somn (OSA) moderată până la severă (AHI>15), în combinație cu dieta și exercițiile fizice, la pacienții cu obezitate au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo de fază 3 (SURMOUNT-OSA

Studiul 1 și Studiul 2). Un total de 469 de pacienți adulți cu OSA moderată până la severă și obezitate (234 randomizați la tratament cu tirzepatidă) au fost incluși în aceste studii. Pacienții cu DZ2 au fost excluși. Studiul 1 a inclus pacienți care nu au putut sau nu au dorit să utilizeze terapia cu presiune pozitivă a căilor respiratorii (PAP). Studiul 2 a inclus pacienți în terapie PAP. Studiul 2 nu permite nicio concluzie cu privire la un potențial beneficiu suplimentar al tirzepatidei în plus față de terapia

PAP, deoarece utilizarea PAP a fost suspendată cu 7 zile înainte de măsurarea obiectivului. Toți pacienții au fost tratați cu doza maximă tolerată (DMT; 10 mg sau 15 mg) de tirzepatidă sau placebo, o dată pe săptămână timp de 52 de săptămâni.

În ambele studii, tratamentul cu tirzepatidă a demonstrat o reducere semnificativă statistic și clinic semnificativă a indicelui apnee-hipopnee (IAH) comparativ cu placebo (vezi Tabelul 11). Dintre pacienții tratați cu tirzepatidă, o proporție mai mare de pacienți a obținut o reducere a IAH de cel puțin 50% comparativ cu placebo.

SURMOUNT-OSA, Studiul 1 și Studiul 2

În două studii dublu-orb controlate cu placebo cu durata de 52 de săptămâni, 469 de pacienți adulți cu

OSA moderată până la severă și obezitate au fost randomizați pentru tirzepatidă DMT de 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau pentru placebo o dată pe săptămână. În studiul 1 pacienții aveau o vârstă medie de 48 de ani, 33% erau femei, 35% aveau OSA moderată, 63% aveau OSA severă, 65% aveau prediabet, 76% aveau hipertensiune arterială, 10% aveau tulburări cardiace și 81% aveau dislipidemie.

Pacienții au avut o scală medie de somnolență Epworth (ESS) de 10,5.

În studiul 2, pacienții aveau o vârstă medie de 52 de ani, 28% erau femei, 31% aveau OSA moderată, 68% aveau OSA severă, 57% aveau prediabet, 77% aveau hipertensiune arterială, 11% aveau tulburări cardiace și 84% aveau dislipidemie. Pacienții au avut o medie ESS de 10,0.

Tabelul 11. SURMOUNT-OSA, Studiul 1 și Studiul 2: rezultatele la săptămâna 52 OSA Studiul 1 OSA Studiul 2 Tirzepatidă Placebo Tirzepatidă Placebo

DMT DMT

Populaţia mITT (n) 114 120 119 114

AHI (evenimente/oră) Media valorii de bază 54,3 50,9 45,8 53,1 Modificare față de valoarea -27,4†† -4,8† -30,4†† -6,0† medie iniţială Diferența față de placebo -22,5** - -24,4** - [IÎ 95 %] [-28,7, -16,4] [-30,3, -18,6] % Modificare în AHI % Modificare față de valoarea -55,0†† -5,0 -62,8†† -6,4 medie iniţială % Diferența față de placebo -49,9** - -56,4** - [IÎ 95%] [-62,8, -37,0] [-70,7, -42,2]

Pacienți (%) care au obținut reducere în AHI ≥50% 62,5 19,2 74,3 22,9 % Diferența față de placebo 43,6** - 50,8** - [IÎ 95%] [31,1, 56,2] [38,6, 62,9]

Povara hipoxică specifică apneei în somn (% min/oră)a Media geometrică a valorii de 156,6 148,2 129,9 139,1 bază

Modificare față de valoarea -103,1†† -21,1 -103,0†† -40,7† medie iniţială Diferența față de placebo -82,0** - -62,4** - [95% CI] [-107,0, -57,1] [-87,1, -37,6]

Greutatea corporală (kg) Media valorii de bază 117,0 112,7 115,8 115,0 % Modificare față de valoarea -18,1†† -1,3 -20,1†† -2,3† iniţială % Diferența față de placebo -16,8** - -17,8** - [IÎ 95%] [-18,8, -14,7] [-19,9, -15,7]

Tensiune arterială sistolică (mmHg) b Media valorii de bază 128,2 130,3 130,7 130,5 Modificare față de valoarea -9,6†† -1,7 -7,6†† -3,3† medie iniţială

Diferența față de placebo [IÎ -7,9** - -4,3* - 95%] [-11,0, -4,9] [-7,3, -1,2] hsCRP (mg/l) a

Media geometrică a valorii de 3,6 3,8 3,0 2,7 bază

Modificare față de valoarea -1,6†† -0,8† -1,4†† -0,3 medie iniţială

Diferența față de placebo -0,8* - -1,1** - [IÎ 95%] [-1,4, -0,3] [-1,7, -0,5] †valoare p < 0,05, ††p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale.

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, ajustată pentru multiplicitate. a Analizat folosind date transformate în log. b Tensiunea arterială a fost evaluată în săptămâna 48, deoarece întreruperea PAP în săptămâna 52 poate confunda evaluarea tensiunii arteriale.

Riscul cardiovascular (CV) a fost evaluat prin intermediul unei metaanalize a pacienţilor cu cel puţin un eveniment advers cardiovascular major (major adverse cardiovascular event, MACE) confirmat prin adjudecare. Criteriul de evaluare compus MACE-4 a inclus decesul de cauză CV, infarctul miocardic non-letal, accidentul vascular cerebral non-letal sau spitalizarea pentru angină pectorală.

În cadrul unei metaanalize primare a studiilor de înregistare de fază 2 şi 3 la pacienții cu diabet de tip 2, un număr total de 116 pacienţi (tirzepatidă: 60 [n = 4410]; toţi comparatorii: 56 [n = 2169]) au prezentat cel puţin un MACE-4 confirmat prin adjudecare: rezultatele au demonstrat că tirzepatida nu s-a asociat cu o creştere suplimentară a riscului pentru evenimente CV prin raportare la totalitatea agenţilor comparatori (risc relativ [RR]: 0,81; IÎ: 0,52 - 1,26).

S-a efectuat o analiză suplimentară în mod special pentru studiul SURPASS-4 care a înrolat pacienţi diagnosticaţi cu boli cardiovasculare. În total, 109 pacienţi (tirzepatidă: 47 [n = 995]; insulină glargin:

62 [n = 00]) au prezentat cel puţin un MACE-4 confirmat prin adjudecare: Rezultatele au demonstrat că tirzepatida nu s-a asociat cu o creştere suplimentară a riscului pentru evenimente CV, comparativ cu insulina glargin (RR: 0,74; IÎ: 0,51 - 1,08).

În 3 studii de fază 3 controlate cu placebo privind controlul greutății (SURMOUNT 1 3), un total de 27 de participanți au prezentat cel puțin un MACE confirmat (TZP: 17 (n = 2 806); placebo: 10 (n = 1 250)); frecvența evenimentelor a fost similară pentru placebo și tirzepatidă.

În studiile de fază 3 controlate cu placebo, la pacienții cu DZT2, tratamentul cu tirzepatidă a determinat o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice de 6 până la 9 mmHg şi, respectiv, 3 până la 4 mmHg. A existat o scădere medie de câte 2 mmHg a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice la pacienţii la care s-a administrat placebo.

În 3 studii clinice de fază 3 efectuate pentru indicația de control al greutății, controlat cu placebo (SURMOUNT 1-3), tratamentul cu tirzepatidă a dus la o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice de 7 mmHg și, respectiv, 4 mmHg. A existat o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice de < 1 mmHg fiecare la pacienții tratați cu placebo.

În două studii de fază 3 cu OSA controlate cu placebo cu analiză de siguranță cumulată, tratamentul cu tirzepatidă a determinat o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice de 9,0 mmHg și, respectiv, 3,8 mmHg în săptămâna 52. A existat o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice de 2,5 mmHg și, respectiv, 1,0 mmHg la pacienții tratați cu placebo în săptămâna 52.

În studiile clinice SURPASS-1 până la -5, tratamentul cu tirzepatidă a determinat reduceri semnificative ale FSG faţă de valorile iniţiale (modificările de la momentul iniţial la cel al evaluării conform criteriului principal au fost de -2,4 mmol/l până la -3,8 mmol/l). Scăderile semnificative ale

FSG comparativ cu valorile iniţiale au putut fi observate cel mai devreme după o perioadă de 2 săptămâni. Îmbunătăţiri ulterioare în ceea ce privește FSG au fost observate în decursul unei perioade de până la 42 de săptămâni, ulterior acestea menţinându-se pe cea mai lungă perioadă a studiului, de 104 săptămâni.

În studiile clinice SURPASS-1 până la -5, tratamentul cu tirzepatidă a determinat reduceri semnificative ale valorilor medii ale glicemiei măsurate la 2 ore postprandial (calculată ca medie pentru 3 mese principale ale zilei), comparativ cu valorile iniţiale (modificările de la momentul iniţial la cel al evaluării conform criteriului principal au fost de -3,35 mmol/l până la -4,85 mmol/l).

În studiile clinice SURPASS 1 până la 5, administrarea de tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg şi 15 mg s-a corelat cu o reducere a trigliceridelor serice de 15-19 %, 18-27 % şi, respectiv, 21-25 %.

În studiul cu durata de 40 săptămâni care a comparat utilizarea de semaglutida 1 mg cu administrarea de tirzepatida în doze de 5 mg, 10 mg şi 15 mg s-a observat o reducere de 19 %, 24 % şi, respectiv, 25 % a concentraţiilor serice de trigliceride, comparativ cu o reducere de 12 % în brațul de tratament cu semaglutidă în doză de 1 mg.

În studiul de fază 3 placebo controlat, de 72 de săptămâni, la pacienții cu obezitate sau supraponderali fără DZT2 (SURMOUNT-1), tratamentul cu tirzepatidă 5 mg, 10 mg și 15 mg a dus la scăderea cu 24 %, 27 % și, respectiv, 31 % a nivelului trigliceridelor serice, comparativ cu reducerea cu 6 % cu placebo.

În studiul de fază 3 placebo controlat, de 72 de săptămâni, la pacienții cu obezitate sau supraponderali cu DZT2 (SURMOUNT-2), tratamentul cu tirzepatidă 10 mg și 15 mg a dus la scăderea cu 27 % și, respectiv, 31 % a trigliceridemiei, comparativ cu reducerea cu 6 % cu placebo.

Proporţia pacienţilor care au atins valori HbA1c < 5,7 % fără episoade semnificative clinic de hipoglicemie

În cele 4 studii în care tirzepatida nu a fost administrată în asociere cu insulină bazală (SURPASS-1 până la -4), 93,6 % până la 100 % dintre pacienţii care au atins valori normale ale glicemiei, prezentând HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) la vizita de evaluare conform criteriului principal, au obţinut aceste rezultate fără a prezenta hipoglicemie semnificativă clinic. În studiul SURPASS-5, 85,9 % dintre pacienţii trataţi cu tirzepatidă care au atins valori HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) au obţinut aceste rezultate fără a prezenta hipoglicemie semnificativă clinic.

Eficacitatea tirzepatidei pentru tratamentul DZT2 nu a fost influenţată de vârstă, sex, rasă, etnie, regiune geografică sau de valorile iniţiale ale IMC, HbA1c, de durata diabetului zaharat şi gradul de disfuncţie renală.

Eficacitatea tirzepatidei pentru controlul greutății nu a fost afectată de vârstă, sex, rasă, etnie, regiune,

IMC inițial și prezența sau absența prediabetului.

Eficacitatea tirzepatidei pentru tratamentul OSA moderată până la severă la pacienții cu obezitate nu a fost influențată de vârstă, sex, etnie, IMC inițial sau severitatea OSA inițială.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Mounjaro la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în diabetul zaharat de tip 2 și pentru controlul greutății (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Tirzepatida este formată din 39 de aminoacizi și are atașată o fracţiune C20 de diacid gras care facilitează legarea la albumină şi prelungeşte timpul de înjumătăţire.

Concentraţia plasmatică maximă a tirzepatidei este atinsă în 8 până la 72 de ore de la administrarea dozei. Expunerea la starea de echilibru este atinsă după 4 săptămâni de administrare o dată pe săptămână. Expunerea la tirzepatidă creşte în manieră proporţională cu doza.

La administrarea subcutanată a tirzepatidei în abdomen, coapsă sau partea superioară a braţului au fost obţinute expuneri similare.

Biodisponibilitatea absolută a tirzepatidei administrate subcutanat a fost de 80 %.

Media volumului aparent de distribuţie la starea de echilibru pentru tirzepatidă după administrarea pe cale subcutanată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 este de aproximativ 10,3 l și de 9,7 l la pacienții cu obezitate.

Tirzepatida se leagă în proporţie mare de albumina plasmatică (99 %).

Tirzepatida este metabolizată prin clivajul proteolitic al catenei peptidice principale, beta-oxidarea fracţiunii C20 de diacid gras şi hidroliză amidică.

Clearance-ul mediu aparent al tirzepatidei la nivelul populaţiei este de aproximativ 0,06 l/oră, cu un timp de eliminare prin înjumătăţire plasmatică de aproximativ 5 zile, ceea ce permite administrarea o dată pe săptămână.

Tirzepatida este eliminată pe cale metabolică. Calea principală de excreţie a metaboliţilor tirzepatidei este prin urină şi materiile fecale. Tirzepatida nemodificată nu este detectabilă în urină sau materiile fecale.

Vârsta, sexul, rasa, etnia sau greutatea corporală a pacienţilor nu au niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii (FC) tirzepatidei. Pe baza unei analize FC populaționale, expunerea la tirzepatidă crește odată cu scăderea greutății corporale; cu toate acestea, efectul greutății corporale asupra farmacocineticii tirzepatidei nu pare să fie relevant clinic.

Insuficiența renală nu are niciun impact asupra FC tirzepatidei. Farmacocinetica tirzepatidei după o doză unică de tirzepatidă de 5 mg a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficiență renală (uşoară, moderată, severă, BRST), comparativ cu subiecţi cu funcţie renală normală, nefiind observate diferenţe relevante clinic. Acest lucru a fost demonstrat pentru pacienţi care prezentau atât diabet zaharat tip 2, cât şi insuficiență renală, pe baza datelor din studiile clinice.

Insuficiența hepatică nu are niciun impact asupra FC tirzepatidei. Farmacocinetica tirzepatidei după o doză unică de tirzepatidă de 5 mg a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficiență hepatică (uşoară, moderată, severă), comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală, nefiind observate diferenţe relevante clinic.

Tirzepatidă nu a fost studiată la copii şi adolescenţi.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Un studiu de evaluare a pontențialului carcinogen, cu durata de 2 ani, a fost efectuat cu tirzepatidă la şobolani masculi şi femele, cărora li s-au administrat doze de 0,15, 0,50 şi 1,5 mg/kg (de 0,12, 0,36, şi 1,02 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om [DMRO] pe baza ASC) prin injectare subcutanată de două ori pe săptămână. Tirzepatida a cauzat o creştere a cazurilor de tumori tiroidiene cu celule C (adenoame şi carcinoame) la toate dozele administrate, comparativ cu subiecţii control.

Relevanţa acestor rezultate pentru om nu este cunoscută.

Într-un studiu de evaluare a potențialului carcinogen cu durata de 6 luni efectuat la şoareci rasH2 transgenici, tirzepatida administrată prin injectare subcutanată de două ori pe săptămână în doze de 1, 3 şi 10 mg/kg nu s-a corelat cu incidenţe crescute ale hiperplaziei sau neoplaziei tiroidiene cu celule C, pentru niciuna dintre dozele administrate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii.

În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, tirzepatida a cauzat reduceri ale greutăţii fetale şi malformații fetale la expuneri sub cea indusă de DMRO, pe baza ASC. La şobolani a fost observată o creştere a incidenţei malformaţiilor externe, viscerale şi scheletice şi variaţii de dezvoltare viscerală şi scheletică. La şobolani şi iepuri au fost observate reduceri ale greutăţii fetale.

Toate efectele asupra dezvoltării au fost observate la administrarea de doze materno-toxice.

Stilou injector (pen) preumplut, unidoză; flacon, unidoză

Hidrogenofosfat disodic heptahidrat (E339)

Clorură de sodiu

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Stilou injector (pen) preumplut (KwikPen), multidoză

Hidrogenofosfat disodic heptahidrat (E339)

Alcool benzilic (E1519)

Glicerol

Fenol

Clorură de sodiu

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Stilou injector (pen) preumplut, unidoză; flacon, unidoză

Înainte de utilizare 2 ani

Mounjaro poate fi păstrat scos din frigider pe o perioadă de până la 21 de zile, la o temperatură care nu depăşeşte 30 ºC, după care stiloul injector preumplut sau flaconul trebuie aruncate.

Stilou injector (pen) preumplut (KwikPen), multidoză

Înainte de utilizare 2 ani

După prima utilizare 30 de zile. A se păstra scos din frigider la o temperatură care nu depăşeşte 30 ºC. KwikPen preumplut trebuie aruncat după 30 de zile de la prima utilizare.

A se păstra la frigider (2 ºC - 8 ºC).

A nu se congela.

Stilou injector (pen) preumplut, unidoză; flacon, unidoză

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Stilou injector (pen) preumplut (KwikPen), multidoză

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Stiloul injector preumplut, unidoză

Seringă din sticlă încorporată în stilou injector (pen) preumplut pentru o singură utilizare.

Stiloul injector preumplut are un ac ascuns, care se va insera automat în piele în momentul în care este apăsat butonul de injectare.

Fiecare stilou injector preumplut conţine 0,5 mg de soluţie.

Ambalaje cu 2 stilouri injectoare preumplute, 4 stilouri injectoare preumplute şi ambalaje multiple cu 12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flacon, unidoză

Flacon de sticlă transparentă cu dop prevăzut cu sigiliu.

Fiecare flacon conține 0,5 ml de soluție.

Ambalaje cu 1 flacon, 4 flacoane, 12 flacoane, ambalaj multiplu cu 4 (4 ambalaje a câte 1) flacoane sau ambalaj multiplu cu 12 (12 ambalaje a câte 1) flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Stilou injector (pen) preumplut (KwikPen), multidoză

Seringă din sticlă încorporată în stilou injector (pen) preumplut, multidoză.

Fiecare KwikPen preumplut conține 2,4 ml soluție injectabilă (4 doze a câte 0,6 ml). Fiecare pen conține un exces pentru armare. Totuși, încercarea de a injecta orice cantitate de medicament rămasă va avea ca rezultat administrarea unei doze incomplete, chiar dacă stiloul injector (pen) mai are medicament în el. Acele nu sunt incluse.

Mărimi de ambalaj cu 1 și 3 stilouri injectoare KwikPen preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Mounjaro trebuie verificat vizual înainte de utilizare şi aruncat dacă prezintă particule străine sau modificări de culoare.

Mounjaro nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Stiloul injector preumplut, unidoză

Stiloul injector preumplut este conceput pentru o singură utilizare.

Instrucţiunile de utilizare a stiloului injector, furnizate împreună cu prospectul, trebuie urmate cu atenţie.

Flacon, unidoză

Flaconul este de unică folosință.

Instrucţiunile despre modul de injectare a Mounjaro din flacon, furnizate împreună cu prospectul, trebuie urmate cu atenţie.

Stilou injector (pen) preumplut (KwikPen), multidoză

KwikPen preumplut multidoză este pentru utilizare repetată. Fiecare KwikPen conține 4 doze.

Aruncați stiloul injector (pen) după 4 doze săptămânale.

Instrucțiunile de utilizare a KwikpPen, incluse în prospect, trebuie urmate cu atenție.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eli Lilly Nederland B.V.,

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht,

Țările de Jos

EU/1/22/1685/001

EU/1/22/1685/002

EU/1/22/1685/003

EU/1/22/1685/004

EU/1/22/1685/005

EU/1/22/1685/006

EU/1/22/1685/007

EU/1/22/1685/008

EU/1/22/1685/009

EU/1/22/1685/010

EU/1/22/1685/011

EU/1/22/1685/012

EU/1/22/1685/013

EU/1/22/1685/014

EU/1/22/1685/015

EU/1/22/1685/016

EU/1/22/1685/017

EU/1/22/1685/018

EU/1/22/1685/019

EU/1/22/1685/020

EU/1/22/1685/021

EU/1/22/1685/022

EU/1/22/1685/023

EU/1/22/1685/024

EU/1/22/1685/025

EU/1/22/1685/026

EU/1/22/1685/027

EU/1/22/1685/028

EU/1/22/1685/029

EU/1/22/1685/030

EU/1/22/1685/031

EU/1/22/1685/032

EU/1/22/1685/033

EU/1/22/1685/034

EU/1/22/1685/035

EU/1/22/1685/036

EU/1/22/1685/037

EU/1/22/1685/038

EU/1/22/1685/039

EU/1/22/1685/040

EU/1/22/1685/041

EU/1/22/1685/042

EU/1/22/1685/043

EU/1/22/1685/044

EU/1/22/1685/045

EU/1/22/1685/046

EU/1/22/1685/047

EU/1/22/1685/048

EU/1/22/1685/049

EU/1/22/1685/050

EU/1/22/1685/051

EU/1/22/1685/052

EU/1/22/1685/053

EU/1/22/1685/054

EU/1/22/1685/055

EU/1/22/1685/056

EU/1/22/1685/057

EU/1/22/1685/058

EU/1/22/1685/059

EU/1/22/1685/060

Data primei autorizări: 15 septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.