MOUNJARO 5mg fertigstift (kwikpen) merkblatt medikamente

Mounjaro 2,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 7,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 10 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 12,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 15 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 2,5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Mounjaro 5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Mounjaro 7,5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Mounjaro 10 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Mounjaro 12,5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Mounjaro 15 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Mounjaro 2,5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 7,5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 10 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 12,5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Mounjaro 15 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Fertigpen, Einzeldosis

Mounjaro 2,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 2,5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (5 mg/ml).

Mounjaro 5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (10 mg/ml).

Mounjaro 7,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 7,5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (15 mg/ml).

Mounjaro 10 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 10 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (20 mg/ml).

Mounjaro 12,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 12,5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (25 mg/ml).

Mounjaro 15 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 15 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (30 mg/ml).

Durchstechflasche, Einzeldosis

Mounjaro 2,5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 2,5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (5 mg/ml).

Mounjaro 5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (10 mg/ml).

Mounjaro 7,5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 7,5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (15 mg/ml).

Mounjaro 10 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (20 mg/ml).

Mounjaro 12,5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 12,5 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (25 mg/ml).

Mounjaro 15 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 15 mg Tirzepatid in 0,5 ml Lösung (30 mg/ml).

Fertigpen (KwikPen), Mehrfachdosis

Mounjaro 2,5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Jede Dosis enthält 2,5 mg Tirzepatid in 0,6 ml Lösung. Jeder Mehrfachdosis-Fertigpen enthält 10 mg

Tirzepatid in 2,4 ml (4,17 mg/ml). Jeder Pen gibt 4 Dosen zu je 2,5 mg ab.

Mounjaro 5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Jede Dosis enthält 5 mg Tirzepatid in 0,6 ml Lösung. Jeder Mehrfachdosis-Fertigpen enthält 20 mg

Tirzepatid in 2,4 ml (8,33 mg/ml). Jeder Pen gibt 4 Dosen zu je 5 mg ab.

Mounjaro 7,5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Jede Dosis enthält 7,5 mg Tirzepatid in 0,6 ml Lösung. Jeder Mehrfachdosis-Fertigpen enthält 30 mg

Tirzepatid in 2,4 ml (12,5 mg/ml). Jeder Pen gibt 4 Dosen zu je 7,5 mg ab.

Mounjaro 10 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Jede Dosis enthält 10 mg Tirzepatid in 0,6 ml Lösung. Jeder Mehrfachdosis-Fertigpen enthält 40 mg

Tirzepatid in 2,4 ml (16,7 mg/ml). Jeder Pen gibt 4 Dosen zu je 10 mg ab.

Mounjaro 12,5 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Jede Dosis enthält 12,5 mg Tirzepatid in 0,6 ml Lösung. Jeder Mehrfachdosis-Fertigpen enthält 50 mg

Tirzepatid in 2,4 ml (20,8 mg/ml). Jeder Pen gibt 4 Dosen zu je 12,5 mg ab.

Mounjaro 15 mg/Dosis KwikPen Injektionslösung in einem Fertigpen

Jede Dosis enthält 15 mg Tirzepatid in 0,6 ml Lösung. Jeder Mehrfachdosis-Fertigpen enthält 60 mg

Tirzepatid in 2,4 ml (25 mg/ml). Jeder Pen gibt 4 Dosen zu je 15 mg ab.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Mounjaro ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend eingestelltem

Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung

* als Monotherapie, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeiten oder

Kontraindikationen nicht angezeigt ist,

* zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus.

Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, sowieauf die untersuchten Populationen, sind in den Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu finden.

Gewichtsmanagement

Mounjaro ist angezeigt als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher

Aktivität zum Gewichtsmanagement, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung, bei

Erwachsenen mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von

* ≥ 30 kg/m2 (Adipositas) oder

* ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (Übergewicht) bei Vorliegen mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung (z. B. Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe, Herz-Kreislauf-

Erkrankung, Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes mellitus).

Studienergebnisse hinsichtlich obstruktiver Schlafapnoe (OSA) sind in Abschnitt 5.1 zu finden.

Die Anfangsdosis von Tirzepatid beträgt 2,5 mg einmal wöchentlich. Nach 4 Wochen sollte die Dosisauf 5 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis in 2,5-mg-Schritten weitererhöht werden, nachdem eine Behandlung mindestens 4 Wochen mit der jeweils aktuellen Dosiserfolgt ist.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 5 mg, 10 mg oder 15 mg.

Die Höchstdosis beträgt 15 mg einmal wöchentlich.

Wenn Tirzepatid zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder einem Natrium-Glukose-Co-

Transporter-2-Hemmer (SGLT2i) hinzugefügt wird, kann die aktuelle Dosis von Metformin und/oder

SGLT2i beibehalten werden.

Wenn Tirzepatid zu einer bestehenden Therapie mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulinhinzugefügt wird, kann eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis in Betracht gezogenwerden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Zur Anpassung der Sulfonylharnstoff- und

Insulindosis ist eine Blutzuckerselbstkontrolle erforderlich. Es wird empfohlen, die Insulindosisschrittweise zu reduzieren. (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Falls eine Dosis versäumt wurde, sollte die Gabe so schnell wie möglich innerhalb von 4 Tagen nachder versäumten Dosis nachgeholt werden. Wenn mehr als 4 Tage vergangen sind, ist die vergessene

Dosis zu überspringen und die nächste Dosis am regulär geplanten Tag zu verabreichen. In jedem Fallkönnen die Patienten anschließend mit der regelmäßigen, einmal wöchentlichen Gabe fortfahren.

Änderung des Dosierungsplans

Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, solange der Zeitraum zwischenzwei Dosen mindestens 3 Tage beträgt

Ältere Menschen, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund von Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnischer Zugehörigkeit oder

Körpergewicht notwendig (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2). Für Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren liegennur sehr begrenzte Daten vor.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich terminaler Niereninsuffizienz (ESRD)ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Tirzepatid bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser

Patienten mit Tirzepatid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungmit der Anwendung von Tirzepatid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Beider Behandlung dieser Patienten mit Tirzepatid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Mounjaro wird subkutan in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm injiziert.

Die Dosis kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Die Injektionsstellen sollten bei jeder Dosis gewechselt werden. Wenn ein Patient auch Insulininjiziert, sollte er Mounjaro an einer anderen Injektionsstelle injizieren.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung in der Packungsbeilage sorgfältigzu lesen, bevor sie sich das Arzneimittel verabreichen.

Durchstechflasche

Patienten und ihre Betreuer sollten vor der Anwendung von Mounjaro zur subkutanen

Injektionstechnik geschult werden.

Für weitere Informationen vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Tirzepatid wurde bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese nicht untersucht und sollte bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Bei mit Tirzepatid behandelten Patienten wurde von akuter Pankreatitis berichtet.

Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht aufeine Pankreatitis sollte Tirzepatid abgesetzt werden. Wenn die Diagnose einer Pankreatitis bestätigtwird, darf die Behandlung mit Tirzepatid nicht wieder aufgenommen werden. Wenn keine anderen

Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis vorliegen, sind Erhöhungen der Pankreasenzymeallein kein Hinweis auf eine akute Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Tirzepatid in Kombination mit einem Wirkstoff, der die Insulin-Sekretion anregt(z. B. einem Sulfonylharnstoff), oder in Kombination mit Insulin erhalten, besteht möglicherweise einerhöhtes Hypoglykämie-Risiko. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch eine Dosisreduktion des

Wirkstoffes, der die Insulin-Sekretion anregt, oder des Insulins gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Gastrointestinale Wirkungen

Tirzepatid wurde mit gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe in

Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen können zu Dehydratation führen,was zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, führenkann. Patienten, die mit Tirzepatid behandelt werden, sollten auf das potenzielle Risiko einer

Dehydratation aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungentreffen, um einen Flüssigkeitsmangel und Elektrolytstörungen zu vermeiden. Dies sollte insbesonderebei älteren Patienten berücksichtigt werden, die anfälliger für solche Komplikationen sein können.

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Tirzepatid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlich schwerer

Gastroparese, nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Tirzepatid wurde bei Patienten mit akut therapiebedürftiger nicht-proliferativer diabetischer

Retinopathie, proliferativer diabetischer Retinopathie oder diabetischem Makulaödem nicht untersuchtund sollte bei diesen Patienten unter angemessener Überwachung mit Vorsicht angewendet werden.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen

Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte

Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer

Sedierung.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 5,4 mg Benzylalkohol in jeder Dosis von 0,6 ml Mounjaro KwikPen.

Tirzepatid verursacht eine verzögerte Magenentleerung und hat damit potenziell Auswirkungen aufdie Absorptionsrate von gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimitteln. Dieser Effekt, der zu einerreduzierten Cmax und einer verzögerten tmax führt, ist zu Beginn einer Tirzepatid-Behandlung ammeisten ausgeprägt.

Gemäß den Ergebnissen einer Studie mit Paracetamol, welches als Modell-Arzneimittel für

Evaluierung des Effektes von Tirzepatid auf die Magenentleerung verwendet wurde, ist zu erwarten,dass keine Dosisanpassungen für die meisten gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimittel notwendigsind. Es wird jedoch empfohlen, Patienten mit oralen Arzneimitteln, welche eine geringetherapeutische Breite aufweisen (z. B. Warfarin, Digoxin), insbesondere bei Therapiebeginn oder

Dosiserhöhung zu überwachen. Das Risiko einer verzögerten Wirkung sollte auch bei solchen

Arzneimitteln berücksichtigt werden, bei denen ein schneller Wirkungseintritt wichtig ist.

Paracetamol

Nach einer Tirzepatid-Einzeldosis von 5 mg war die maximale Plasma-Konzentration (Cmax) von

Paracetamol um 50 % reduziert und die mediane tmax um 1 Stunde verzögert. Die Wirkung von

Tirzepatid auf die orale Resorption von Paracetamol ist dosis- und zeitabhängig. Bei niedrigen Dosen(0,5 und 1,5 mg) gab es nur eine geringfügige Veränderung der Paracetamol-Exposition. Nach vieraufeinanderfolgenden wöchentlichen Dosen von Tirzepatid (5/5/8/10 mg) wurde keine Wirkung aufdie Cmax und tmax von Paracetamol beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) wurde nicht beeinflusst.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tirzepatid ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich.

Die Verabreichung eines oralen Kombinationskontrazeptivums (0,035 mg Ethinylestradiol plus0,25 mg Norgestimat, ein Prodrug von Norelgestromin) in Gegenwart einer Einzeldosis Tirzepatid(5 mg) führte zu einer Verringerung der Cmax des oralen Kontrazeptivums und der Fläche unter der

Kurve (AUC). Die Cmax von Ethinylestradiol wurde um 59 % und die AUC um 20 % verringert, miteiner Verzögerung von tmax um 4 Stunden. Die Cmax von Norelgestromin wurde um 55 % und die AUCum 23 % reduziert, mit einer Verzögerung von tmax um 4,5 Stunden. Die Cmax von Norgestimat wurdeum 66 % und die AUC um 20 % reduziert, mit einer Verzögerung von tmax um 2,5 Stunden. Diese

Verringerung der Exposition nach einer Einzeldosis von Tirzepatid wird nicht als klinisch relevanterachtet. Eine Dosisanpassung oraler Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter wird bei Behandlung mit Tirzepatid empfohlen zu verhüten.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tirzepatid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Tirzepatid wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin schwanger werden möchte oder es zueiner Schwangerschaft kommt, sollte Tirzepatid abgesetzt werden. Tirzepatid sollte aufgrund derlangen Halbwertszeit mindestens 1 Monat vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden(siehe Abschnitt 5.2).

Es ist nicht bekannt, ob Tirzepatid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapiefür die Frau entschieden werden, ob das Stillen beendet oder die Tirzepatid-Therapieabgebrochen/abgesetzt werden soll.

Die Wirkung von Tirzepatid auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Tierstudien mit Tirzepatid zeigten keine direkten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.(siehe Abschnitt 5.3).

Tirzepatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Tirzepatid in Kombination mit einem

Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden,

Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um eine Hypoglykämie beim Autofahren und beim Bedienen von

Maschinen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

In 12 abgeschlossenen Phase-3-Studien wurden 8 158 Patienten Tirzepatid allein oder in Kombinationmit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln ausgesetzt. Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, die meist leicht oder mäßig waren. Die Inzidenzvon Übelkeit, Durchfall und Erbrechen war in der Phase der Dosiseskalation höher und nahm im

Laufe der Zeit ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind untenstehend nach Systemorganklassenund in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100,< 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden

Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenorganklasse

Erkrankungen Über- Anaphylaktischedes empfindlichkeits- Reaktion#,

Immunsystems reaktionen Angioödem#

Stoffwechsel- Hypoglykämie1* Hypoglykämie1* Hypoglykämie1*und bei Anwendung bei Anwendung mit bei Anwendung

Ernährungs- mit Sulfonyl- Metformin und mit Metformin,störungen harnstoffen oder SGLT2- Gewichtsverlust1

Insulin Inhibitoren,verminderter

Appetit1

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenorganklasse

Erkrankungen Schwindel2 Dysgeusie,des Dysästhesie

Nervensystems

Gefäß- Hypotonie2erkrankungen

Erkrankungen Übelkeit, Dyspepsie, Cholelithiasis,des Gastro- Diarrhoe, Blähungen, Cholezystitis,intestinaltrakts Erbrechen3, Aufstoßen, akute Pankreatitis,

Abdominal- Flatulenz, verzögerteschmerz3, gastroösophageale Magenentleerung

Obstipation3 Refluxkrankheit

Erkrankungen Haarausfall2der Haut unddes Unterhaut-gewebes

Allgemeine Fatigue†, Schmerzen an der

Erkrankungen Reaktionen an der Injektionsstelleund Injektionsstelle

Beschwerden am

Verabreichungs-ort

Untersuchungen erhöhte

Herzfrequenz,erhöhte Lipase- und

Amylasewerte,erhöhter

Calcitoninwert4#Über Berichte nach Markteinführung

*Hypoglykämie wird unten definiert.†Fatigue umfasst die Begriffe Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein und Lethargie.1 Nebenwirkung, die nur auf die Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) zutrifft.2 Nebenwirkung, die hauptsächlich auf Patienten mit Übergewicht oder Adipositas mit oder ohne

T2DM zutrifft.3 Die Häufigkeit war in Studien zum Gewichtsmanagement und zur OSA sehr häufig und in T2DM-

Studien häufig.4 Die Häufigkeit war in Studien zum Gewichtsmanagement häufig und in T2DM- und OSA-

Studiengelegentlich.

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Tirzepatid wurden in mehreren T2DM Placebo-kontrollierten

Studien berichtet, manchmal schwerwiegend (z. B. Urtikaria und Ekzem);

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 3,2 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten im

Vergleich zu 1,7 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Über Fälle von anaphylaktischen

Reaktionen und Angioödemen wurde bei der Anwendung des vermarkteten Tirzepatids seltenberichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Tirzepatid wurden in einem Pool von 3 Placebo-kontrollierten

Studien zum Gewichtsmanagement und in einem Pool von 2 Placebo-kontrollierten Studien zur OSAberichtet, manchmal schwerwiegend (z. B. Hautausschlag und Dermatitis);

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 3,0 - 5,0 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten im

Vergleich zu 2,1 - 3,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Typ-2-Diabetes-Studien

Klinisch signifikante Hypoglykämien (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) oder schwere

Hypoglykämien (die die Hilfe einer anderen Person erfordern)) traten bei 10 bis 14 % (0,14 bis0,16 Ereignisse/Patient und Jahr) der Patienten auf, wenn Tirzepatid mit Sulfonylharnstoffenkombiniert wurde, und bei 14 bis 19 % (0,43 bis 0,64 Ereignisse/Patient und Jahr) der Patienten, wenn

Tirzepatid mit Basalinsulin kombiniert wurde.

Die Rate klinisch signifikanter Hypoglykämien bei Anwendung von Tirzepatid als Monotherapie oderals Zusatz zu anderen oralen Antidiabetika betrug bis zu 0,04 Ereignisse/Patient und Jahr (siehe

Tabelle 1 und Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien der Phase 3 berichteten 10 (0,2 %) Patienten von 12 Episoden schwerer

Hypoglykämie. Von diesen 10 Patienten waren 5 (0,1 %) mit Insulin Glargin oder Sulfonylharnstoffbehandelt worden und berichteten jeweils von einer Episode.

Studie zum Gewichtsmanagement

In einer Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement bei Patienten mit T2DMwurde bei 4,2 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,3 % der mit Placebobehandelten Patienten eine Hypoglykämie berichtet (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)). In dieser

Studie hatten Patienten, die Tirzepatid in Kombination mit einem Wirkstoff anwendeten, der die

Insulin-Sekretion anregt (z. B. Sulfonylharnstoff), eine höhere Inzidenz von Hypoglykämie (10,3 %)im Vergleich zu mit Tirzepatid behandelten Patienten, die keinen Sulfonylharnstoff einnahmen(2,1 %). Es wurden keine schweren Hypoglykämien berichtet.

In den T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien waren gastrointestinale Störungen unter

Tirzepatid 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) und 15 mg (43,6 %) im Vergleich zu Placebo (20,4 %)dosisabhängig erhöht. Übelkeit trat bei 12,2 %, 15,4 % und 18,3 % versus 4,3 % und Diarrhoe bei11,8 %, 13,3 % und 16,2 % versus 8,9 % unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg versus Placebo auf.

Der Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen war typischerweise leicht (74 %) oder mäßig(23,3 %). Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe war in der Phase der Dosiseskalationhöher und nahm im Laufe der Zeit ab.

Im Vergleich zur Placebogruppe (0,4 %) brachen mehr Patienten die Behandlung in den Gruppen mit

Tirzepatid 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) und 15 mg (6,6 %) aufgrund von gastrointestinalen

Ereignissen dauerhaft ab.

In einer Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement mit Patienten ohne T2DMtraten gastrointestinale Störungen unter Tirzepatid 5 mg (55,6 %), 10 mg (60,8 %) und 15 mg (59,2 %)im Vergleich zu Placebo (30,3 %) häufiger auf. Übelkeit trat bei 24,6 %, 33,3 % und 31,0 % versus9,5 % und Diarrhoe bei 18,7 %, 21,2 % und 23,0 % versus 7,3 % % unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw.15 mg im Vergleich zu Placebo auf. Der Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen warüberwiegend leicht (60,8 %) oder mäßig (34,6 %). Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und

Diarrhoe war in der Phase der Dosiseskalation höher und nahm im Laufe der Zeit ab.

Im Vergleich zur Placebogruppe (0,5 %) brachen mehr Patienten die Behandlung in den Gruppen mit

Tirzepatid 5 mg (1,9 %), 10 mg (4,4 %) und 15 mg (4,1 %) aufgrund von gastrointestinalen

Ereignissen dauerhaft ab.

Gallenblasen-bezogene Ereignisse

In einem Pool von 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement lag die

Gesamtinzidenz einer Cholezystitis und einer akuten Cholezystitis bei 0,6 % bzw. 0,2 % für die mit

Tirzepatid bzw. Placebo behandelten Patienten.

In einem Pool von 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement und in einem

Pool von 2 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur OSA wurde bei bis zu 2,0 % der mit Tirzepatidbehandelten Patienten und bei bis zu 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten eine akute

Gallenblasenerkrankung berichtet.

In den Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement waren akute Gallenblasen-Ereignisse positiv miteiner Gewichtsreduktion assoziiert.

Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder einen Einfluss auf die

Wirksamkeit von Tirzepatid im Zusammenhang mit der Entwicklung von Anti-Arzneimittel-

Antikörpern (ADA) oder neutralisierenden Antikörpern.

5 025 mit Tirzepatid behandelte Patienten in den T2DM klinischen Studien der Phase 3 wurden auf

ADA untersucht. Davon entwickelten 51,1 % behandlungsbedingte ADA während des

Behandlungszeitraums. Bei 38,3 % der betrachteten Patienten waren die behandlungsbedingten ADApersistent (das heißt, dass behandlungsbedingte ADA über einen Zeitraum von mindestens 16 Wochennachweisbar sind). 1,9 % bzw. 2,1 % hatten neutralisierende Antikörper gegen die Aktivität von

Tirzepatid an den Rezeptoren für glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) bzw. Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1). 0,9 % bzw. 0,4 % hatten neutralisierende Antikörper gegen natives GIP bzw.natives GLP-1.

3 710 mit Tirzepatid behandelte Patienten wurden in den 4 Phase-3-Studien zum

Gewichtsmanagement und in den 2 Phase-3-Studien zur OSA auf ADA untersucht. Davonentwickelten 60,6 - 65,1 % behandlungsbedingte ADA während des Behandlungszeitraums. Bei46,5 - 51,3% der betrachteten Patienten waren die behandlungsbedingten ADA persistent. Bis zu2,3 % bzw. 2,3 % hatten neutralisierende Antikörper gegen die Aktivität von Tirzepatid an den

Rezeptoren für GIP bzw. GLP-1. Bis zu 0,7 % bzw. 0,1 % hatten neutralisierende Antikörper gegennatives GIP bzw. natives GLP-1.

In den T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einemmittleren maximalen Anstieg der Herzfrequenz von 3 bis 5 Schlägen pro Minute. Der mittleremaximale Anstieg der Herzfrequenz bei mit Placebo behandelten Patienten betrug 1 Schlag pro

Minute.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die eine Änderung der Ausgangsherzfrequenz von > 20 bpm bei2 oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen aufwiesen, betrug 2,1 %, 3,8 % und 2,9 % für Tirzepatid5 mg, 10 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 2,1 % für Placebo.

Unter Tirzepatid wurden im Vergleich zu Placebo geringfügige mittlere Verlängerungen des PR-

Intervalls beobachtet (mittlere Zunahme von 1,4 bis 3,2 ms bzw. mittlere Abnahme von 1,4 ms).

Zwischen Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg und Placebo (jeweils 3,8 %, 2,1 %, 3,7 % bzw. 3 %) wurdekein Unterschied in Bezug auf Arrhythmie und behandlungsbedingte Erregungsleitungsstörungenbeobachtet.

In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement führte die Behandlung mit

Tirzepatid zu einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 3 Schläge pro Minute. Es gab keinenmittleren Anstieg der Herzfrequenz bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement bei Patienten ohne T2DMbetrug der prozentuale Anteil von Patienten, die eine Änderung der Ausgangsherzfrequenz von> 20 bpm bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen aufwiesen 2,4 %, 4,9 % bzw. 6,3 % für

Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 1,2 % für Placebo. Unter Tirzepatid bzw. Placebowurden geringfügige mittlere Verlängerungen des PR-Intervalls beobachtet (mittlere Verlängerungvon 0,3 bis 1,4 ms bzw. von 0,5 ms). Zwischen Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg bzw. Placebo (3,7 %,3,3 %, 3,3 % bzw. 3,6 %) wurde kein Unterschied in Bezug auf Arrhythmie und behandlungsbedingte

Erregungsleitungsstörungen beobachtet.

In den T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien waren die Reaktionen an der Injektionsstelle bei

Tirzepatid (3,2 %) im Vergleich zum Placebo (0,4 %) erhöht.

In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement und in 2 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur OSA waren die Reaktionen an der Injektionsstelle bei Tirzepatid(8,0 - 8,6 %) im Vergleich zu Placebo (1,8 - 2,6 %) erhöht.

Insgesamt waren in Phase-3-Studien die häufigsten Anzeichen und Symptome von Reaktionen an der

Injektionsstelle Erythem und Juckreiz. Der maximale Schweregrad der Reaktionen an der

Injektionsstelle bei den Patienten war leicht (91 %) oder mäßig (9 %). Keine Reaktionen an der

Injektionsstelle waren schwerwiegend.

Pankreasenzyme

In den T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien führte die Behandlung mit Tirzepatid gegenüberdem Ausganswert zu einem mittleren Anstieg der Pankreasamylase von 33 % bis 38 % und der Lipasevon 31 % bis 42 %. Bei den mit Placebo behandelten Patienten stieg die Amylase im Vergleich zum

Ausgangswert um 4 %, und bei der Lipase wurden keine Veränderungen beobachtet.

In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement und in 2 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur OSA führte die Behandlung mit Tirzepatid gegenüber dem

Ausgangswert zu einem mittleren Anstieg der Pankreas-Amylase um 23 - 24,6 % und der Lipase um34 - 39 %. Bei mit Placebo behandelten Patienten stieg die Amylase im Vergleich zum Ausgangswertum 0,7 - 1,8 % und die Lipase um 3,5 - 5,7 %.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend denklinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eingeleitet werden. Bei den Patienten könnengastrointestinale Nebenwirkungen einschließlich Übelkeit auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidotfür eine Überdosierung von Tirzepatid. Unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von Tirzepatid(etwa 5 Tage) kann eine längere Beobachtung und Behandlung dieser Symptome erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline, ATC-Code: A10BX16

Tirzepatid ist ein lang wirkender GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonist, der hochselektiv für humane

GIP- und GLP-1-Rezeptoren ist. Tirzepatid hat eine hohe Affinität sowohl zu den GIP- als auch zuden GLP-1-Rezeptoren. Die Aktivität von Tirzepatid auf den GIP-Rezeptor ähnelt der des nativen

GIP-Hormons. Die Aktivität von Tirzepatid am GLP-1-Rezeptor ist im Vergleich zum nativen GLP-1-

Hormon geringer. Beide Rezeptoren sind auf den endokrinen α- und β-Zellen der Bauchspeicheldrüse,sowie in Herz, Gefäßen, Immunzellen (Leukozyten), Darm und Niere vorhanden. GIP-Rezeptorensind auch auf Adipozyten zu finden.

Darüber hinaus werden sowohl GIP- als auch GLP-1-Rezeptoren in den Bereichen des Gehirnsexprimiert, die für die Appetitregulierung wichtig sind. Tierstudien zeigen, dass Tirzepatid sich in

Neuronen in Gehirnregionen, die an der Regulierung des Appetits und der Nahrungsaufnahmebeteiligt sind, anreichert und diese aktiviert. Tierstudien zeigen, dass Tirzepatid den Fettstoffwechselüber den GIP-Rezeptor modulieren kann. In menschlichen Adipozyten, die in vitro kultiviert wurden,wirkt Tirzepatid an GIP-Rezeptoren, um die Glukoseaufnahme zu regulieren sowie die Lipidaufnahmeund Lipolyse zu modulieren.

Kontrolle des Blutzuckerspiegels

Tirzepatid verbessert die glykämische Kontrolle durch Senkung der Nüchtern- und postprandialen

Glukosekonzentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes über unterschiedliche Mechanismen.

Appetitregulierung und Energiestoffwechsel

Tirzepatid senkt das Körpergewicht und die Körperfettmasse. Die Reduktion des Körpergewichts isthauptsächlich auf die reduzierte Fettmasse zurückzuführen. Die mit der Reduzierung des

Körpergewichts und der Körperfettmasse verbundenen Mechanismen beinhalten eine verringerte

Nahrungsaufnahme durch die Regulierung des Appetits. Klinische Studien zeigen, dass Tirzepatid die

Energieaufnahme und den Appetit reduziert, indem es das Sättigungsgefühl steigert und das

Hungergefühl verringert. Tirzepatid reduziert auch die Intensität von Heißhungerattacken und

Vorlieben für zucker- und fettreiche Lebensmittel. Tirzepatid moduliert den Fettstoffwechsel.

Insulinausschüttung

Tirzepatid erhöht die Glukosesensitivität der β-Zellen des Pankreas. Es steigert die Insulinsekretion inder ersten und zweiten Phase in einer glukoseabhängigen Weise.

In einer hyperglykämischen Clamp-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde Tirzepatidhinsichtlich der Insulinsekretion mit Placebo und dem selektiven GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Semaglutid 1 mg verglichen. Tirzepatid 15 mg erhöhte die Insulinsekretionsrate in der ersten undzweiten Phase um 466 % bzw. 302 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei der Insulinsekretionsrate inder ersten und zweiten Phase gab es unter Placebo keine Veränderung.

Insulinempfindlichkeit

Tirzepatid verbessert die Insulinsensitivität.

Tirzepatid 15 mg verbesserte die Ganzkörper-Insulinsensitivität um 63 %, gemessen am M-Wert,einem Maß für die Glukoseaufnahme im Gewebe unter Verwendung des hyperinsulinämischeneuglykämischen Clamps. Der M-Wert war bei Placebo unverändert.

Tirzepatid senkt das Körpergewicht bei Patienten mit Adipositas und Übergewicht, und bei Patientenmit Typ-2-Diabetes (unabhängig vom Körpergewicht), was zu einer Verbesserung der

Insulinempfindlichkeit beitragen kann.

Glucagon-Konzentration

Tirzepatid senkte glucoseabhängig die Nüchtern- und postprandiale Glukagon-Konzentration.

Tirzepatid 15 mg verringerte die Nüchtern-Glucagon-Konzentration um 28 % und die Glucagon-AUCnach einer gemischten Test-Mahlzeit um 43 %, bei Placebo kam es zu keiner Veränderung.

Tirzepatid verzögert die Magenentleerung, was die Absorption von Glukose nach einer Mahlzeitverlangsamen und zu einem positiven Effekt auf die postprandiale Glykämie führen kann. Die durch

Tirzepatid induzierte Verzögerung der Magenentleerung nimmt mit der Zeit ab.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid wurde in fünf globalen randomisierten, kontrollierten

Phase-3-Studien (SURPASS-1-5) untersucht, in denen die glykämische Kontrolle als primäres Zielbewertet wurde. In den Studien wurden 6 263 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt (davon 4 199mit Tirzepatid). Zu den sekundären Zielen gehörten Körpergewicht, prozentualer Anteil der Patienten,die ihre Gewichtsreduktionsziele erreichten, Nüchtern-Serum-Glukose (FSG) und der prozentuale

Anteil der Patienten, die einen HbA1c-Zielwert erreichten. In allen fünf Phase-3-Studien wurden

Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg untersucht. Alle Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden,begannen mit 2,5 mg für 4 Wochen. Danach wurde die Tirzepatid-Dosis alle 4 Wochen um 2,5 mgerhöht, bis die Patienten die ihnen zugewiesene Dosis erreicht hatten.

In allen Studien zeigte die Behandlung mit Tirzepatid über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr eineanhaltende, statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Senkung des HbA1c-Wertes gegenüberdem Ausgangswert (primäres Ziel) im Vergleich zu Placebo oder einer aktiven Kontrollbehandlung(Semaglutid, Insulin degludec bzw. Insulin glargin). In einer 2-jährigen Studie hielten diese

Wirkungen über den gesamten Beobachtungszeitraum an. Statistisch signifikante und klinischbedeutsame Verringerungen des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert wurden ebenfallsnachgewiesen. Die Ergebnisse der Phase-3-Studien werden nachstehend basierend auf den

Behandlungsdaten ohne Bedarfstherapie in der modifizierten Intent-to-treat (mITT)-Populationdargestellt. Diese besteht aus allen randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der

Studienbehandlung erhalten haben, ausgenommen solcher Patienten, die die Studienbehandlungaufgrund eines irrtümlichen Einschlusses beendeten.

SURPASS-1 - Monotherapie

In einer 40-wöchigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 478 Patienten mit einerdurch Diät und körperlicher Betätigung unzureichenden Blutzuckerkontrolle auf Tirzepatid 5 mg,10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Das Durchschnittsalter der

Patienten lag bei 54 Jahren, 52 % waren Männer. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einedurchschnittliche Diabetesdauer von 5 Jahren und einen durchschnittlichen BMI von 32 kg/m2.

Tabelle 2. SURPASS-1: Ergebnisse in Woche 40

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo5 mg 10 mg 15 mgmITT Population (n) 121 121 120 113

HbA1c (%) Ausgangswert 7,97 7,88 7,88 8,08(Mittelwert)

Änderung vom -1,87## -1,89## -2,07## +0,04

Ausgangswert

Unterschied zu -1,91** -1,93** -2,11** -

Placebo [95 % CI] [-2,18; -1,63] [-2,21; -1,65] [-2,39; -1,83]

HbA1c Ausgangswert 63,6 62,6 62,6 64,8(mmol/mol) (Mittelwert)

Änderung vom -20,4## -20,7## -22,7## 0,4

Ausgangswert

Unterschied zu -20,8** -21,1** -23,1** -

Placebo [95 % CI] [-23,9; -17,8] [-24,1; -18,0] [-26,2; -20,0]

Patienten (%) < 7 % 86,8** 91,5** 87,9** 19,6die den HbA1cerreichen ≤ 6,5 % 81,8†† 81,4†† 86,2†† 9,8< 5,7 % 33,9** 30,5** 51,7** 0,9

FSG (mmol/l) Ausgangswert 8,5 8,5 8,6 8,6(Mittelwert)

Änderung vom -2,4## -2,6## -2,7## +0,7#

Ausgangswert

Unterschied zu -3,13** -3,26** -3,45** -

Placebo [95 % CI] [-3,71; -2,56] [-3,84; -2,69] [-4,04; -2,86]

FSG (mg/dl) Ausgangswert 153,7 152,6 154,6 155,2(Mittelwert)

Änderung vom -43,6## -45,9## -49,3## +12,9#

Ausgangswert

Unterschied zu -56,5** -58,8** -62,1** -

Placebo [95 % CI] [-66,8; -46,1] [-69,2; -48,4] [-72,7; -51,5]

Körpergewicht Ausgangswert 87,0 85,7 85,9 84,4(kg) (Mittelwert)

Änderung vom -7,0## -7,8## -9,5## -0,7

Ausgangswert

Unterschied zu -6,3** -7,1** -8,8** -

Placebo [95 % CI] [-7,8; -4,7] [-8,6; -5,5] [-10,3; -7,2]

Patienten (%) ≥ 5 % 66,9†† 78,0†† 76,7†† 14,3mit Gewichts- ≥ 10 % 30,6†† 39,8†† 47,4†† 0,9reduktion ≥ 15 % 13,2† 17,0† 26,7† 0,0

*p < 0,05, **p < 0,001 für Überlegenheit, adjustiert für Multiplizität.†p < 0,05, ††p < 0,001 im Vergleich zu Placebo, nicht multiplizitätsadjustiert.#p < 0,05, ##p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht multiplizitätsadjustiert.

Abbildung 1 Mittlerer HbA1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswertbis Woche 40

SURPASS-2 - Kombinationstherapie mit Metformin

In einer 40 wöchigen aktiv-kontrollierten Open-Label-Studie (doppelblind in Bezug auf die

Tirzepatid-Dosierung) wurden 1 879 Patienten randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mgeinmal wöchentlich oder Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich, jeweils in Kombination mit

Metformin. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 57 Jahren und 47 % waren Männer. Bei

Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 9 Jahren und einendurchschnittlichen BMI von 34 kg/m2.

Tabelle 3. SURPASS-2: Ergebnisse in Woche 40

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Semaglutid5 mg 10 mg 15 mg 1 mgmITT Population (n) 470 469 469 468

HbA1c (%) Ausgangswert 8,33 8,31 8,25 8,24(Mittelwert)

Änderung vom -2,09## -2,37## -2,46## -1,86##

Ausgangswert

Unterschied zu -0,23** -0,51** -0,60** -

Semaglutid [-0,36; -0,10] [-0,64; -0,38] [-0,73; -0,47][95 % CI]

HbA1c Ausgangswert 67,5 67,3 66,7 66,6(mmol/mol) (Mittelwert)

Änderung vom -22,8## -25,9## -26,9## -20,3

Ausgangswert

Unterschied zu -2,5** -5,6** -6,6** N/A

Semaglutid [-3,9; -1,1] [-7; -4,1] [-8; -5,1][95 % CI]

Patienten (%) < 7 % 85,5* 88,9** 92,2** 81,1die den HbA1c ≤ 6,5 % 74,0† 82,1†† 87,1†† 66,2erreichen < 5,7 % 29,3†† 44,7** 50,9** 19,7

FSG (mmol/l) Ausgangswert 9,67 9,69 9,56 9,49(Mittelwert)

Änderung vom -3,11## -3,42## -3,52## -2,70##

Ausgangswert

Unterschied zu -0,41† -0,72†† -0,82†† -

Semaglutid [-0,65; -0,16] [-0,97; -0,48] [-1,06; -0,57][95 % CI]

FSG (mg/dl) Ausgangswert 174,2 174,6 172,3 170,9(Mittelwert)

Änderung vom -56,0## -61,6## -63,4## -48,6##

Ausgangswert

Unterschied zu -7,3† -13,0†† -14,7†† -

Semaglutid[95 % CI] [-11,7; -3,0] [-17,4; -8,6] [-19,1; -10,3]

Körpergewicht Ausgangswert 92,6 94,9 93,9 93,8(kg) (Mittelwert)

Änderung vom -7,8## -10,3## -12,4## -6,2##

Ausgangswert

Unterschied zu -1,7** -4,1** -6,2** -

Semaglutid [-2,6; -0,7] [-5,0; -3,2] [-7,1; -5,3][95 % CI]

Patienten (%) ≥ 5 % 68,6† 82,4†† 86,2†† 58,4mit Gewichts- ≥ 10 % 35,8†† 52,9†† 64,9†† 25,3reduktion ≥ 15 % 15,2† 27,7†† 39,9†† 8,7

*p < 0,05, **p < 0,001 für Überlegenheit, adjustiert für Multiplizität.†p < 0,05, ††p < 0,001 im Vergleich zu Semaglutid 1 mg, nicht multiplizitätsadjustiert.#p < 0,05, ##p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht multiplizitätsadjustiert.

Abbildung 2 Mittlerer HbA1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswertbis Woche 40

SURPASS-3 - Kombinationstherapie mit Metformin, mit oder ohne SGLT2i

In einer 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Open-Label-Studie wurden 1 444 Patienten auf Tirzepatid5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder titriertem Insulin degludec randomisiert, jeweils in

Kombination mit Metformin und mit oder ohne SGLT2i. 32 % der Patienten nahmen zu

Studienbeginn SGLT2i ein. Zu Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche

Diabetesdauer von 8 Jahren, einen durchschnittlichen BMI von 34 kg/m2, ein Durchschnittsalter von57 Jahren und 56 % waren Männer.

Die mit Insulin degludec behandelten Patienten begannen mit einer Dosis von 10 Einheiten/Tag, dieanhand eines Algorithmus auf einen Ziel-Nüchternblutzucker von < 5 mmol/l (90 mg/dl) eingestelltwurde. Die mittlere Dosis von Insulin degludec lag in Woche 52 bei 49 Einheiten/Tag.

Tabelle 4. SURPASS-3: Ergebnisse in Woche 52

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid titriertes5 mg 10 mg 15 mg InsulindegludecmITT Population (n) 358 360 358 359

HbA1c (%) Ausgangswert 8,17 8,19 8,21 8,13(Mittelwert)

Änderung vom -1,93## -2,20## -2,37## -1,34##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin -0,59** -0,86** -1,04** -degludec [95 % CI] [-0,73; -0,45] [-1,00; -0,72] [-1,17; -0,90]

HbA1c Ausgangswert 65,8 66,0 66,3 65,4(mmol/mol) (Mittelwert)

Änderung vom -21,1## -24,0## -26,0## -14,6##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin -6,4** -9,4** -11,3** -degludec [95 % CI] [-7,9; -4,9] [-10,9; -7,9] [-12,8; -9,8]

Patienten (%) < 7 % 82,4** 89,7** 92,6** 61,3die den HbA1c ≤ 6,5 % 71,4†† 80,3†† 85,3†† 44,4erreichen< 5,7 % 25,8†† 38,6†† 48,4†† 5,4

FSG (mmol/l) Ausgangswert 9,54 9,48 9,35 9,24(Mittelwert)

Änderung vom -2,68## -3,04## -3,29## -3,09##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin 0,41† 0,05 -0,20 -degludec [95 % CI] [0,14; 0,69] [-0,24; 0,33] [-0,48; 0,08]

FSG (mg/dl) Ausgangswert 171,8 170,7 168,4 166,4(Mittelwert)

Änderung vom -48,2## -54,8## -59,2## -55,7

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin 7,5† 0,8 -3,6 -degludec [95 % CI] [2,4; 12,5] [-4,3; 5,9] [-8,7; 1,5]

Körpergewicht Ausgangswert 94,5 94,3 94,9 94,2(kg) (Mittelwert)

Änderung vom -7,5## -10,7## -12,9## +2,3##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin -9,8** -13,0** -15,2** -degludec [95 % CI] [-10,8; -8,8] [-14,0; -11,9] [-16,2; -14,2]

Patienten (%) ≥ 5 % 66,0†† 83,7†† 87,8†† 6,3mit Gewichts- ≥ 10 % 37,4†† 55,7†† 69,4†† 2,9reduktion ≥ 15 % 12,5†† 28,3†† 42,5†† 0,0

*p < 0,05, **p < 0,001 für Überlegenheit, adjustiert für Multiplizität.†p < 0,05, ††p < 0,001 im Vergleich zu Insulin degludec, nicht multiplizitätsadjustiert.#p < 0,05, ##p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht multiplizitätsadjustiert.

Abbildung 3. Mittlerer HbA1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswertbis Woche 52

Kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM)

Eine Untergruppe von Patienten (N = 243) nahm an einer Auswertung der 24-Stunden-Glukoseprofileteil, die mit verblindeter CGM erfasst wurden. Nach 52 Wochen verbrachten Patienten, die mit

Tirzepatid (10 mg und 15 mg gepoolt) behandelt wurden, eine signifikant längere Zeit mit

Glukosewerten im euglykämischen Bereich, definiert als 71 bis 140 mg/dl (3,9 bis 7,8 mmol/l),verglichen mit Patienten, die mit Insulin degludec behandelt wurden, wobei 73 % bzw. 48 % des24-Stunden-Zeitraums im Zielbereich lagen.

SURPASS-4 - Kombinationstherapie mit 1-3 oralen Antidiabetika: Metformin, Sulfonylharnstoffe oder

SGLT2i

In einer aktiv kontrollierten Open-Label Studie über bis zu 104 Wochen (primärer Endpunkt nach52 Wochen) wurden 2 002 Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risikorandomisiert entweder einmal wöchentlich 5 mg, 10 mg oder 15 mg Tirzepatid oder einmal täglich

Insulin glargin verabreicht vor einer Hintergrundtherapie mit Metformin (95 %) und/oder

Sulfonylharnstoffen (54 %) und/oder SGLT2i (25 %). Zu Studienbeginn hatten die Patienten einemittlere Diabetesdauer von 12 Jahren, einen mittleren BMI von 33 kg/m2, ein mittleres Alter von64 Jahren und 63 % waren Männer. Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden, begannen miteiner Dosis von 10 Einheiten/Tag, die mithilfe eines Algorithmus mit einem Nüchtern-

Blutzuckerzielwert von < 5,6 mmol/l (100 mg/dl) angepasst wurde. Die mittlere Dosis von Insulinglargin in Woche 52 betrug 44 Einheiten/Tag.

Tabelle 5. SURPASS-4: Ergebnisse in Woche 52

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid titriertes5 mg 10 mg 15 mg InsulinglarginmITT Population (n) 328 326 337 99852 Wochen

HbA1c (%) Ausgangswert 8,52 8,60 8,52 8,51(Mittelwert)

Änderung vom -2,24## -2,43## -2,58## -1,44##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin -0,80** -0,99** -1,14** -glargin [95 % CI] [-0,92; -0,68] [-1,11; -0,87] [-1,26; -1,02]

HbA1c Ausgangswert 69,6 70,5 69,6 69,5(mmol/mol) (Mittelwert)

Änderung vom -24,5## -26,6## -28,2## -15,7##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin -8,8** -10,9** -12,5** -glargin [95 % CI] [-10,1; -7,4] [-12,3; -9,6] [-13,8; -11,2]

Patienten (%) < 7 % 81,0** 88,2** 90,7** 50,7die den HbA1c ≤ 6,5 % 66,0†† 76,0†† 81,1†† 31,7erreichen < 5,7 % 23,0†† 32,7†† 43,1†† 3,4

FSG (mmol/l) Ausgangswert 9,57 9,75 9,67 9,37(Mittelwert)

Änderung vom -2,8## -3,06## -3,29## -2,84##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin 0,04 -0,21 -0,44†† -glargin [95 % CI] [-0,22; 0,30] [-0,48; 0,05] [-0,71; -0,18]

FSG (mg/dl) Ausgangswert 172,3 175,7 174,2 168,7(Mittelwert)

Änderung vom -50,4## -54,9## -59,3## -51,4##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin 1,0 -3,6 -8,0†† -glargin [95 % CI] [-3,7; 5,7] [-8,2; 1,1] [-12,6; -3,4]

Körpergewicht Ausgangswert 90,3 90,7 90,0 90,3(kg) (Mittelwert)

Änderung vom -7,1## -9,5## -11,7## +1,9##

Ausgangswert

Unterschied zu Insulin -9,0** -11,4** -13,5** -glargin [95 % CI] [-9,8; -8,3] [-12,1; -10,6] [-14,3; -12,8]

Patienten (%) ≥ 5 % 62,9†† 77,6†† 85,3†† 8,0mit Gewichts- ≥ 10 % 35,9†† 53,0†† 65,6†† 1,5reduktion ≥ 15 % 13,8†† 24,0†† 36,5†† 0,5

*p < 0,05, **p < 0,001 für Überlegenheit, adjustiert für Multiplizität.†p < 0,05, ††p < 0,001 im Vergleich zu Insulin glargin, nicht multiplizitätsadjustiert.#p < 0,05, ##p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht multiplizitätsadjustiert.

Abbildung 4. Mittlerer HbA1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswertbis Woche 52

SURPASS-5 - Kombinationstherapie mit titriertem Basalinsulin, mit oder ohne Metformin

In einer 40-wöchigen doppelverblindeten, Placebo-kontrollierten Studie wurden 475 Patienten mitunzureichender Blutzuckerkontrolle, die Insulin glargin, mit oder ohne Metformin erhielten, mit

Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder mit Placebo randomisiert. Die Insulin-glargin-Dosis wurde mithilfe eines Algorithmus mit einem Nüchternblutzuckerziel von < 5,6 mmol/l(100 mg/dl) angepasst. Bei Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauervon 13 Jahren, einen durchschnittlichen BMI von 33 kg/m2, ein Durchschnittsalter von 61 Jahren und56 % waren Männer. Die geschätzte mediane Gesamtdosis von Insulin glargin betrug bei

Studienbeginn 34 Einheiten/Tag. Die mediane Dosis von Insulin glargin in Woche 40 betrug 38, 36,29 und 59 Einheiten/Tag für Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg bzw. Placebo.

Tabelle 6. SURPASS-5: Ergebnisse in Woche 40

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo5 mg 10 mg 15 mgmITT Population (n) 116 118 118 119

HbA1c (%) Ausgangswert 8,29 8,34 8,22 8,39(Mittelwert)

Änderung vom -2,23## -2,59## -2,59## -0,93##

Ausgangswert

Unterschied zu -1,30** -1,66** -1,65** -

Placebo [95 % CI] [-1,52; -1,07] [-1,88; -1,43] [-1,88; -1,43]

HbA1c Ausgangswert 67,1 67,7 66,4 68,2(mmol/mol) (Mittelwert)

Änderung vom -24,4## -28,3## -28,3## -10,2##

Ausgangswert

Unterschied zu -14,2** -18,1** -18,1** -

Placebo [95 % CI] [-16,6; -11,7] [-20,6; -15,7] [-20,5; -15,6]

Patienten (%) < 7 % 93,0** 97,4** 94,0** 33,9die den HbA1c ††erreichen ≤ 6,5 % 80,0 94,7†† 92,3†† 17,0< 5,7 % 26,1†† 47,8†† 62,4†† 2,5

FSG (mmol/l) Ausgangswert 9,00 9,04 8,91 9,13(Mittelwert)

Änderung vom -3,41## -3,77## -3,76## -2,16##

Ausgangswert

Unterschied zu -1,25** -1,61** -1,60** -

Placebo [95 % CI] [-1,64; -0,86] [-2,00; -1,22] [-1,99; -1,20]

FSG (mg/dl) Ausgangswert 162,2 162,9 160,4 164,4(Mittelwert)

Änderung vom -61,4## -67,9## -67,7## -38,9##

Ausgangswert

Unterschied zu -22,5** -29,0** -28,8** -

Placebo [95 % CI] [-29,5; -15,4] [-36,0; -22,0] [-35,9; -21,6]

Körpergewicht Ausgangswert 95,5 95,4 96,2 94,1(kg) (Mittelwert)

Änderung vom -6,2## -8,2## -10,9## +1,7#

Ausgangswert

Unterschied zu -7,8** -9,9** -12,6** -

Placebo [95 % CI] [-9,4; -6,3] [-11,5; -8,3] [-14,2; -11,0]

Patienten (%) ≥ 5 % 53,9†† 64,6†† 84,6†† 5,9mit Gewichts- ≥ 10 % 22,6†† 46,9†† 51,3†† 0,9reduktion ≥ 15 % 7,0† 26,6† 31,6†† 0,0

*p < 0,05, **p < 0,001 für Überlegenheit, adjustiert für Multiplizität.†p < 0,05, ††p < 0,001 im Vergleich zu Placebo, nicht multiplizitätsadjustiert.#p < 0,05, ##p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht multiplizitätsadjustiert.

Abbildung 5. Mittlerer HbA1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswertbis Woche 40

Gewichtsmanagement

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid zum Gewichtsmanagement in Kombination mit einerreduzierten Kalorienaufnahme und erhöhter körperlicher Aktivität bei Patienten mit Adipositas(BMI ≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einerbehandelten oder unbehandelten gewichtsbedingten Begleiterkrankung (wie Dyslipidämie,

Bluthochdruck, obstruktive Schlafapnoe oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen), und mit Prädiabetes oder

Normoglykämie, jedoch ohne Typ-2 Diabetes mellitus, wurden in drei randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien untersucht (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3,

SURMOUNT-4). Insgesamt wurden 3 900 erwachsene Patienten (2 518 randomisiert auf Tirzepatid)in diese Studien eingeschlossen.

Im Vergleich zu Placebo zeigte die Behandlung mit Tirzepatid eine klinisch bedeutsame undanhaltende Gewichtsreduktion. Darüber hinaus erreichte ein höherer prozentualer Anteil der Patientenmit Tirzepatid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % im Vergleich zu

Placebo.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid zum Gewichtsmanagement bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie(SURMOUNT-2) und in einer Subpopulation von Patienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m2 in fünfrandomisierten Phase-3-Studien (SURPASS-1 bis-5) untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt6 330 Patienten mit einem BMI ≥ 27 kg/m2 (4 249 randomisiert auf Tirzepatid) eingeschlossen. In

SURMOUNT-2 zeigte die Behandlung mit Tirzepatid eine klinisch bedeutsame und anhaltende

Gewichtsreduktion im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus erreichte ein höherer Prozentsatz der

Patienten mit Tirzepatid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % im Vergleichzu Placebo. Subgruppenanalysen von Patienten mit Adipositas oder Übergewicht in den SURPASS-

Studien (entsprechend 86 % der Gesamtpopulation von SURPASS-1 bis -5) zeigten eine anhaltende

Gewichtsreduktion und einen höheren prozentualen Anteil an Patienten, die die

Gewichtsreduktionsziele erreichten, im Vergleich zum aktiven Vergleichspräparat/Placebo.

In allen SURMOUNT-Studien wurde das gleiche Tirzepatid-Dosis-Eskalationsschema wie im

SURPASS-Programm angewendet (beginnend mit 2,5 mg für 4 Wochen, gefolgt von Erhöhungen in

Schritten von 2,5 mg alle 4 Wochen, bis die zugewiesene Dosis erreicht war).

SURMOUNT-1

In einer 72-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 2 539 erwachsene

Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2)und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mgeinmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Alle Patienten wurden während der gesamten Studiezu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität beraten. Bei Studienbeginnhatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 45 Jahren, 67,5 % waren Frauen und 40,6 % der

Patienten hatten einen Prädiabetes. Der mittlere BMI zu Studienbeginn lag bei 38 kg/m2.

Tabelle 7. SURMOUNT-1: Ergebnisse in Woche 72

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo5 mg 10 mg 15 mgmITT Population (n) 630 636 630 643

Ausgangswert (kg) 102,9 105,9 105,5 104,8

Änderung vom Ausgangswert (%) -16,0†† -21,4†† -22,5†† -2,4

Unterschied zu Placebo -13,5** -18,9** -20,1** -[95 % CI] [-14,6, -12,5] [-20,0, -17,8] [-21,2, -19,0]

Änderung vom Ausgangswert (kg) -16,1†† -22,2†† -23,6†† -2,4††

Unterschied zu Placebo (kg) -13,8## -19,8## -21,2## -[95 % CI] [-15,0, -12,6] [-21,0, -18,6] [-22,4, -20,0]

Anteil von Patienten, die eine Gewichtsreduktion erreichten (%)≥ 5 % 89,4** 96,2** 96,3** 27,9≥ 10 % 73,4## 85,9** 90,1** 13,5≥ 15 % 50,2## 73,6** 78,2** 6,0≥ 20 % 31,6## 55,5** 62,9** 1,3

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 113,2 114,9 114,4 114,0

Änderung vom Ausgangswert -14,6†† -19,4†† -19,9†† -3,4††

Unterschied zu Placebo -11,2## -16,0** -16,5** -[95 % CI] [-12,3, -10,0] [-17,2, -14,9] [-17,7, -15,4]††p < 0,001 versus Ausgangswert.

**p < 0,001 versus Placebo, adjustiert für Multiplizität.##p < 0,001 versus Placebo, nicht adjustiert für Multiplizität.

Abbildung 6. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) vom Ausgangswert bis Woche 72

In SURMOUNT-1 führten gepoolte Daten der Dosen 5 mg, 10 mg und 15 mg Tirzepatid im Vergleichzu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des systolischen Blutdrucks (-8,1 mmHgvs. -1,3 mmHg), der Triglyceride (-27,6 % vs. -6,3 %), des Non-HDL-Cholesterins (-11,3 %vs. -1,8 %), des HDL-Cholesterins (7,9 % vs. 0,3 %) und des Nüchtern-Insulinspiegels (-46,9 %vs. -9,7 %).

Unter den Patienten von SURMOUNT-1 mit Prädiabetes zu Studienbeginn (N = 1 032) erreichten95,3 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten in Woche 72 wieder eine Normoglykämie, verglichenmit 61,9 % der Teilnehmer in der Placebogruppe.

SURMOUNT-2

In einer 72-wöchigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 938 erwachsene Patientenmit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und

Typ-2-Diabetes auf Tirzepatid 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Diein die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen HbA1c-Wert von 7-10 % und wurden entwedermit Diät und Bewegung allein oder mit einem oder mehreren oralen blutzuckersenkenden Wirkstoffenbehandelt. Alle Patienten wurden während der gesamten Studie zu einer kalorienreduzierten Diät underhöhter körperlicher Aktivität beraten. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 54 Jahren und51 % waren Frauen. Der mittlere BMI zu Studienbeginn lag bei 36,1 kg/m2.

Tabelle 8. SURMOUNT-2: Ergebnisse in Woche 72

Tirzepatid Tirzepatid Placebo10 mg 15 mgmITT Population (n) 312 311 315

Ausgangswert (kg) 101,1 99,5 101,7

Änderung vom Ausgangswert (%) -13,4†† -15,7†† -3,3††

Unterschied zu Placebo (%) -10,1** -12,4** -[95 % CI] [-11,5 -8,8] [-13,7, -11,0]

Änderung vom Ausgangswert (kg) -13,5†† -15,6†† -3,2††

Unterschied zu Placebo (kg) -10,3## -12,4## -[95 % CI] [-11,7 -8,8] [-13,8, -11,0]

Anteil von Patienten, die eine Gewichtsreduktion erreichten (%)≥ 5 % 81,6** 86,4** 30,5**≥ 10 % 63,4** 69,6** 8,7**≥ 15 % 41,4** 51,8** 2,6**≥ 20 % 23,0** 34,0** 1,0**

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 114,3 114,6 116,1

Änderung vom Ausgangswert -11,2†† -13,8†† -3,4††

Unterschied zu Placebo -7,8## -10,4** -[95 % CI] [-9,2, -6,4] [-11,8, -8,9]

HbA1c (mmol/mol)

Ausgangswert 64,1 64,7 63,4

Änderung vom Ausgangswert -23,4†† -24,3†† -1,8†

Unterschied zu Placebo -21,6** -22,5**[95 % CI] [-23,5, -19,6] [-24,4, -20,6]

HbA1c (%)

Ausgangswert 8,0 8,1 8,0

Änderung vom Ausgangswert -2,1†† -2,2†† -0,2†

Unterschied zu Placebo -2,0** -2,1** -[95 % CI] [-2,2, -1,8] [-2,2, -1,9]

Anteil von Patienten, die HbA1c erreichen (%)< 7 % 90,0** 90,7** 29,3≤ 6,5 % 84,1** 86,7** 15,5< 5,7 % 50,2** 55,3** 2,8

FSG (mmol/l)

Ausgangswert 8,8 9,0 8,7

Änderung vom Ausgangswert -2,7†† -2,9†† -0,1

Unterschied zu Placebo -2,6** -2,7** -[95 % CI] [-2,9, -2,3] [-3,1, -2,4]

FSG (mg/dl)

Ausgangswert 157,8 161,5 156,7

Änderung vom Ausgangswert -49,2†† -51,7†† -2,4

Unterschied zu Placebo -46,8** -49,3** -[95 % CI] [-52,7, -40,9] [-55,2, -43,3]†p < 0,05 versus Ausgangswert.††p < 0,001 versus Ausgangswert.

**p < 0,001 versus Placebo, adjustiert für Multiplizität.##p < 0,001 versus Placebo, nicht adjustiert für Multiplizität.

Abbildung 7. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) vom Ausgangswert bis Woche 72

In SURMOUNT-2 führten gepoolte Daten der Dosen von 10 mg und 15 mg Tirzepatid zu einersignifikanten Verbesserung des systolischen Blutdrucks (-7,2 mmHg gegenüber -1,0 mmHg), der

Triglyceride (-28,6 % vs. -5,8 %), des Non-HDL-Cholesterins (-6,6 % vs. 2,3 %) und des

HDL-Cholesterins (8,2 % vs. 1,1 %).

SURMOUNT-3

In einer 84-wöchigen Studie nahmen 806 erwachsene Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) odermit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung an einer 12-wöchigen intensiven Lebensstilintervention-Einführungsphase teil, dieaus einer kalorienarmen Diät (1 200-1 500 kcal/Tag), erhöhter körperlicher Aktivität und regelmäßiger

Verhaltensberatung bestand. Am Ende der 12-wöchigen Einführungsphase wurden 579 Patienten, dieeine Gewichtsreduktion von ≥ 5,0 % erreichten, 72 Wochen lang auf die maximal tolerierte

Tirzepatid-Dosis (MTD) von 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder auf Placebo randomisiert(doppelblinde Phase). Die Patienten erhielten während der gesamten doppelblinden-Phase der Studieeine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Bei der Randomisierung hatten die

Patienten ein Durchschnittsalter von 46 Jahren und 63 % waren Frauen. Der mittlere BMI zum

Zeitpunkt der Randomisierung betrug 35,9 kg/m2.

Tabelle 9. SURMOUNT-3: Ergebnisse in Woche 72

Tirzepatid Placebo

MTDmITT Population (n) 287 292

Ausgangswert1 (kg) 102,3 101,3

Änderung vom Ausgangswert1 (%) -21,1†† 3,3††

Unterschied zu Placebo (%) -24,5** -[95 % CI] [-26,1, -22,8]

Änderung vom Ausgangswert1 (kg) -21,5†† 3,5††

Unterschied zu Placebo (kg) -25,0## -[95 % CI] [-26,9, -23,2]

Anteil von Patienten, die eine Gewichtsreduktion erreichten (%)≥ 5 % 94,4** 10,7≥ 10 % 88,0** 4,8≥ 15 % 73,9** 2,1≥ 20 % 54,9** 1,0

Anteil von Patienten, die ≥ 80 % des 98,6** 37,8während der 12-wöchigen

Einführungsphase erreichten

Körpergewichtsverlusts halten (%)

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert1 109,2 109,6

Änderung vom Ausgangswert1 -16,8†† 1,1

Unterschied zu Placebo -17,9** -[95 % CI] [-19,5, -16,3]1Randomisierung (Woche 0)††p < 0,001 versus Ausgangswert.

**p < 0,001 versus Placebo, adjustiert für Multiplizität.##p < 0,001 versus Placebo, nicht adjustiert für Multiplizität.

Abbildung 8. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Woche -12 bis Woche 72

SURMOUNT-4

In einer 88-wöchigen Studie wurden 783 erwachsene Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) odermit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung in einer 36-wöchigen offenen Tirzepatid-Einführungsphase eingeschlossen. Zu

Beginn der Einführungsphase hatten die eingeschlossenen Patienten ein mittleres Körpergewicht von107,0 kg und einen mittleren BMI von 38,3 kg/m2. Am Ende der Einführungsphase wurden670 Patienten, die die maximal tolerierte Tirzepatid-Dosis (MTD) von 10 mg oder 15 mg erreichten,auf eine Fortsetzung der Behandlung mit Tirzepatid einmal wöchentlich oder einen Umstieg auf

Placebo für 52 Wochen (doppelblinde Phase) randomisiert. Die Patienten wurden während dergesamten Studie zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität beraten. Zum

Zeitpunkt der Randomisierung (Woche 36) hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 49 Jahrenund 71 % waren Frauen. Das mittlere Körpergewicht bei Randomisierung betrug 85,2 kg und dermittlere BMI 30,5 kg/m2.

Patienten, die die Behandlung mit Tirzepatid für weitere 52 Wochen (insgesamt bis zu 88 Wochen)fortsetzten, behielten den während der 36-wöchigen Einführungsphase erreichten Gewichtsverlust beiund verzeichneten einen weiteren Gewichtsverlust über die initiale Gewichtsreduktion hinaus. Die

Gewichtsreduktion war überlegen und klinisch bedeutsam im Vergleich zur Placebogruppe, in der eineerhebliche Wiederzunahme des während der Einführungsphase verlorenen Körpergewichts beobachtetwurde (siehe Tabelle 10 und Abbildung 9). Dennoch war das beobachtete mittlere Körpergewicht dermit Placebo-behandelten Patienten in Woche 88 niedriger als zu Beginn der Einführungsphase (siehe

Abbildung 9).

Tabelle 10. SURMOUNT-4: Ergebnisse in Woche 88

Tirzepatid Placebo

MTDmITT-Population (n) nur Patienten in Woche 36 335 335

Gewicht in Woche 0 (Ausgangswert) (kg) 106,7 107,8

Gewicht in Woche 36 (Randomisierung) (kg) 84,5 85,9

Änderung von Woche 36 bis Woche 88 (%) -6,7†† 14,8††

Unterschied zu Placebo in Woche 88 (%) -21,4** -[95 % CI] [-22,9, -20,0]

Änderung von Woche 36 bis Woche 88 (kg) -5,7†† 11,9††

Unterschied zu Placebo in Woche 88 (kg) -17,6## -[95 % CI] [-18,8, -16,4]

Anteil von Patienten, die von Woche 0 bis Woche 88 eine Reduktion des Körpergewichtserreichten (%)≥ 5 % 98,5** 69,0≥ 10 % 94,0** 44,4≥ 15 % 87,1** 24,0≥ 20 % 72,6** 11,6

Anteil von Patienten, die ≥80 % des während 93,4** 13,5der 36-wöchigen Einführungsphase erreichten

Körpergewichtsverlusts in Woche 88 halten(%)

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert (Woche 0) 114,9 115,6

Randomisierung (Woche 36) 96,7 98,2

Änderung von der Randomisierung (Woche 36) -4,6†† 8,3††

Unterschied zu Placebo -12,9** -[95 % CI] [-14,1, -11,7]††p < 0,001 versus Ausgangswert.

**p < 0,001 versus Placebo, adjustiert für Multiplizität.##p < 0,001 versus Placebo, nicht adjustiert für Multiplizität.

Abbildung 9. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) vom Ausgangswert (Woche 0) bis

Woche 88

Risiko einer erneuten Gewichtszunahme auf > 95 % des Studien-Ausgangswerts (Woche 0) in

Woche 88

Die Time-to-Event-Analyse zeigte, dass die fortgesetzte Behandlung mit Tirzepatid während derdoppelblinden-Phase das Risiko einer Rückkehr auf mehr als 95 % Körpergewicht in Woche 0 fürdiejenigen um etwa 99 % im Vergleich zu Placebo reduzierte, die seit Woche 0 bereits mindestens 5 %verloren hatten, (Hazard Ratio 0,013 [95 % CI, 0,004 bis 0,046]; p < 0,001).

Wirkung auf die Körperzusammensetzung

Veränderungen der Körperzusammensetzung wurden in einer Teilstudie in SURMOUNT-1 mithilfeder Doppelröntgenabsorptiometrie (DEXA-Messung) bewertet. Die Ergebnisse der DEXA-Messungzeigten, dass die Behandlung mit Tirzepatid mit einer stärkeren Reduzierung der Fettmasse als derfettfreien Körpermasse einherging, was nach 72 Wochen zu einer Verbesserung der

Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo führte. Darüber hinaus ging diese Verringerung der

Gesamtfettmasse mit einer Verringerung des viszeralen Fetts einher. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass der größte Teil des Gesamtgewichtsverlusts auf eine Verringerung des Fettgewebes,einschließlich des viszeralen Fetts, zurückzuführen ist.

Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit

Patienten mit Adipositas oder Übergewicht ohne Diabetes, die Tirzepatid erhielten, zeigten kleinere

Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, einschließlich der körperlichen

Funktionsfähigkeit. Die Verbesserungen waren bei den mit Tirzepatid behandelten Patienten größer,als bei denjenigen, die Placebo erhielten. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe desgenerischen Fragebogens Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2) bewertet.

Obstruktive Schlafapnoe

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer(AHI > 15) obstruktiver Schlafapnoe (OSA), in Kombination mit Diät und Bewegung, wurde bei

Patienten mit Adipositas in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-

Studien (SURMOUNT-OSA Studie 1 und Studie 2) bewertet. Insgesamt wurden 469 erwachsene

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer OSA und Adipositas (234 randomisiert zur Behandlung mit

Tirzepatid) in diese Studien eingeschlossen. Patienten mit T2DM wurden ausgeschlossen. In Studie 1wurden Patienten aufgenommen, die nicht in der Lage oder nicht bereit waren, eine Positivdruck-

Atemwegstherapie (PAP) anzuwenden. In Studie 2 wurden Patienten aufgenommen, die bereits eine

PAP-Therapie erhielten. Studie 2 lässt keine Schlussfolgerung über einen möglichen Zusatznutzen von

Tirzepatid zusätzlich zur PAP-Therapie zu, da die PAP-Anwendung 7 Tage vor der Endpunktmessungausgesetzt wurde. Alle Patienten wurden einmal pro Woche für 52 Wochen mit der maximaltolerierten Dosis (MTD; 10 mg oder 15 mg) von Tirzepatid oder mit Placebo behandelt.

In beiden Studien zeigte die Behandlung mit Tirzepatid im Vergleich zu Placebo eine statistischsignifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) im Vergleich zu

Placebo (siehe Tabelle 11). Bei den mit Tirzepatid behandelten Patienten erreichte ein größerer Anteilder Patienten eine mindestens 50 %ige AHI-Reduktion im Vergleich zu Placebo.

SURMOUNT-OSA, Studie 1 und Studie 2

In zwei 52-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 469 erwachsene

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer OSA und Adipositas auf eine einmal wöchentliche maximaltolerierte Tirzepatid-Dosis von 10 mg bzw. 15 mg oder auf Placebo randomisiert. In Studie 1 hattendie Patienten ein mittleres Alter von 48 Jahren, 33 % waren weiblich, 35 % hatten eine mittelschwere

OSA, 63 % hatten eine schwere OSA, 65 % hatten Prädiabetes, 76 % hatten Bluthochdruck, 10 %hatten Herzerkrankungen und 81 % hatten Dyslipidämien. Die Patienten hatten einen mittleren Wertder Epworth Schläfrigkeitsskala (ESS) von 10,5.

In Studie 2 hatten die Patienten ein mittleres Alter von 52 Jahren, 28 % waren weiblich, 31 % hatteneine mittelschwere OSA, 68 % hatten eine schwere OSA, 57 % hatten Prädiabetes, 77 % hatten

Bluthochdruck, 11 % hatten Herzerkrankungen und 84 % hatten Dyslipidämien.

Die Patienten hatten einen mittleren Wert der ESS von 10,0.

Tabelle 11. SURMOUNT-OSA, Studie 1 und Studie 2: Ergebnisse der Woche 52

OSA Studie 1 OSA Studie 2

Tirzepatid Placebo Tirzepatid Placebo

MTD MTDmITT Population (n) 114 120 119 114

AHI (Ereignisse/h)

Ausgangswert (Mittelwert) 54,3 50,9 45,8 53,1

Änderung vom Ausgangswert -27,4†† -4,8† -30,4†† -6,0†

Unterschied zu Placebo -22,5** - -24,4** -[95 % CI] [-28,7, -16,4] [-30,3, -18,6]% Veränderung des AHI% Änderung vom -55,0†† -5,0 -62,8†† -6,4

Ausgangswert% Unterschied zu Placebo -49,9** - -56,4** -[95 % CI] [-62,8, -37,0] [-70,7, -42,2]

Patienten (%), die eine Senkung des AHI erreichen≥ 50 % 62,3 19,2 74,3 22,9% Unterschied zu Placebo 43,6** - 50,8** -[95% CI] [31,1, 56,2] [38,6, 62,9]

OSA Studie 1 OSA Studie 2

Tirzepatid Placebo Tirzepatid Placebo

MTD MTD

Schlafapnoe-spezifische hypoxische Belastung (% min/h)a

Ausgangswert 156,6 148,2 129,9 139,1(geometrisches Mittel)

Änderung vom Ausgangswert -103,1†† -21,1 -103,0†† -40,7†

Unterschied zu Placebo -82,0** - -62,4** -[95% CI] [-107,0, -57,1] [-87,1, -37,6]

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 117,0 112,7 115,8 115,0% Änderung vom -18,1†† -1,3 -20,1†† -2,3†

Ausgangswert% Unterschied zu Placebo -16,8** - -17,8** -[95% CI] [-18,8, -14,7] [-19,9, -15,7]

Systolischer Blutdruck (mmHg) b

Ausgangswert (Mittelwert) 128,2 130,3 130,7 130,5

Änderung vom Ausgangswert -9,6†† -1,7 -7,6†† -3,3†

Unterschied zu -7,9** - -4,3* -

Placebo [95% CI] [-11,0, -4,9] [-7,3, -1,2]hsCRP (mg/l) a

Ausgangswert 3,6 3,8 3,0 2,7(geometrisches Mittel)

Änderung vom Ausgangswert -1,6†† -0,8† -1,4†† -0,3

Unterschied zu Placebo -0,8* - -1,1** -[95% CI] [-1,4, -0,3] [-1,7, -0,5]† p < 0,05, ††p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert

* p < 0,05, **p < 0,001 im Vergleich zu Placebo, adjustiert für Multiplizität.aAnalysiert mit logarithmisch transformierten Daten.b Der Blutdruck wurde in Woche 48 bestimmt, da das PAP-Aussetzen in Woche 52 die

Blutdruckbestimmung beeinflussen könnte.

Kardiovaskuläre-Bewertung

Das kardiovaskuläre (CV) Risiko wurde über eine Meta-Analyse von Patienten mit mindestens einembestätigten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis (MACE) bewertet. Derzusammengesetzte Endpunkt von MACE 4 umfasste kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen

Myokardinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen instabiler Anginapectoris.

In einer primären Metaanalyse der Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 mit Patienten mit Typ-2-

Diabetes trat bei insgesamt 116 Patienten (Tirzepatid: 60 [n = 4 410]; alle Vergleichspräparate:56 [n = 2 169]) mindestens ein bestätigtes MACE 4-Ereignis auf: Die Ergebnisse zeigten, dass

Tirzepatid im Vergleich zu gepoolten Vergleichspräparaten nicht mit einem erhöhten Risiko fürkardiovaskuläre Ereignisse assoziiert war (HR: 0,81; KI: 0,52 bis 1,26).

Eine zusätzliche Analyse wurde speziell für die SURPASS 4-Studie durchgeführt, in die Patienten mitnachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung aufgenommen wurden. Bei insgesamt 109 Patienten(Tirzepatid: 47 [n = 995]; Insulin glargin: 62 [n = 1 000]) trat mindestens ein bestätigtes MACE 4-

Ereignis auf: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid nicht mit einem erhöhten Risiko fürkardiovaskuläre Ereignisse assoziiert war im Vergleich mit Insulin glargin (HR: 0,74; KI: 0,51 bis1,08).

In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (SURMOUNT 1-3) zum Gewichtsmanagement kam esbei insgesamt 27 Teilnehmern mindestens zu einem bestätigten schwerwiegenden unerwünschtenkardiovaskulären Ereignis (MACE) (TZP: 17 (n = 2 806); Placebo: 10 (n = 1 250)); Die Ereignisratewar bei Placebo und Tirzepatid vergleichbar.

In den Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einer mittleren

Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 6 bis 9 mmHg bzw. 3 bis 4 mmHg. Beiden mit Placebo behandelten Patienten kam es zu einer mittleren Abnahme des systolischen unddiastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg.

In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement (SURMOUNT 1-3) führte die

Behandlung mit Tirzepatid zu einer mittleren Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucksum 7 mmHg bzw. 4 mmHg. Bei den mit Placebo behandelten Patienten kam es zu einerdurchschnittlichen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils < 1 mmHg.

In zwei Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur OSA mit einer gepoolten Sicherheitsanalyse führtedie Behandlung mit Tirzepatid jeweils zu einer mittleren Senkung des systolischen und diastolischen

Blutdrucks um 9,0 mmHg bzw. 3,8 mmHg in Woche 52. Bei mit Placebo behandelten Patientenbetrug die mittlere Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Woche 52 jeweils2,5 mmHg bzw. 1,0 mmHg.

Andere Informationen

Nüchtern-Serumglukose (FSG)

Studienübergreifend (SURPASS-1 bis -5), führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einer signifikanten

Verringerung des FSG gegenüber dem Ausgangswert (Veränderungen vom Ausgangswert zumprimären Endpunkt betrugen -2,4 mmol/l bis -3,8 mmol/l). Bereits nach 2 Wochen konntensignifikante Reduktionen der FSG gegenüber dem Ausgangswert beobachtet werden. Eine weitere

Verbesserung der FSG wurde bis zu 42 Wochen beobachtet und hielt über die längste Studiendauervon 104 Wochen an.

Postprandiale Glukose

Studienübergreifend (SURPASS-1 bis -5), führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einer signifikanten

Reduktion des mittleren postprandialen Glukosespiegels nach 2 Stunden (Mittelwert aus3 Hauptmahlzeiten des Tages) gegenüber dem Ausgangswert (Veränderungen vom Ausgangswert biszum primären Endpunkt betrugen -3,35 mmol/l bis -4,85 mmol/l).

Triglyceride

Studienübergreifend (SURPASS-1 bis -5) führten 5 mg, 10 mg und 15 mg Tirzepatid zu einer

Senkung der Serumtriglyceride um 15-19 %, 18-27 % bzw. 21-25 %.

In der 40-wöchigen Studie im Vergleich zu 1 mg Semaglutid führten 5 mg, 10 mg und 15 mg

Tirzepatid zu einer Verringerung der Serumtriglyceridspiegel von 19 %, 24 % bzw. 25 % im

Vergleich zu einer Verringerung von 12 % mit 1 mg Semaglutid.

In der 72-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie mit Patienten mit Adipositas oder

Übergewicht ohne T2DM (SURMOUNT-1) führte die Behandlung mit Tirzepatid 5 mg, 10 mg und15 mg zu einer Senkung der Serum-Triglycerid-Spiegel um 24 %, 27 % bzw. 31 %, verglichen miteiner Senkung um 6 % unter Placebo.

In der 72-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit Adipositas oder

Übergewicht mit T2DM (SURMOUNT-2) führte die Behandlung mit Tirzepatid 10 mg und 15 mg zueiner Verringerung der Serum-Triglycerid-Spiegel um 27 % bzw. 31 %, verglichen mit einer Reduktionvon 6 % unter Placebo.

Anteil der Patienten, die ohne klinisch signifikante Hypoglykämie einen HbA1c < 5,7 % erreichen

In den 4 Studien (SURPASS-1 bis -4) wurde Tirzepatid nicht mit Basalinsulin kombiniert. 93,6 % bis100 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten, die einen normalen Glykämiewert von HbA1c < 5,7 %(≤ 39 mmol/mol) bei der Visite zum primären Endpunkt erreichten, erzielten dies ohne klinischrelevante Hypoglykämie. In Studie SURPASS-5 erreichten 85,9 % der mit Tirzepatid behandelten

Patienten, die einen HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) erreichten, dies ohne klinisch signifikante

Besondere Populationen

Die Wirksamkeit von Tirzepatid zur Behandlung von T2DM wurde nicht durch Alter, Geschlecht,

Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Region oder BMI, HbA1c, Diabetesdauer und Grad der

Nierenfunktionsstörung beeinflusst.

Die Wirksamkeit von Tirzepatid zum Gewichtsmanagement wurde nicht durch Alter, Geschlecht,

Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Region, BMI und (Nicht-)Vorhandensein eines Prädiabetesbeeinflusst.

Die Wirksamkeit von Tirzepatid für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer OSA bei

Patienten mit Adipositas wurde nicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswertdes BMI oder Ausgangswert des Schweregrads der OSA beeinflusst.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Mounjaro eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus und zum Gewichtsmanagement gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Tirzepatid besteht aus 39 Aminosäuren und hat eine anhängende C20-Fettdisäureeinheit, welche die

Albuminbindung ermöglicht und die Halbwertszeit verlängert.

Die maximale Konzentration von Tirzepatid wird 8 bis 72 Stunden nach subkutaner Gabe erreicht. Die

Steady-State-Exposition wird nach 4 Wochen bei einmal wöchentlicher Gabe erreicht. Die Tirzepatid-

Exposition steigt proportional zur Dosis an.

Bei subkutaner Gabe von Tirzepatid in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm wurde jeweils eineähnliche Exposition erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Tirzepatid betrug 80 %.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Tirzepatid im Steady State nach subkutaner Gabe bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes beträgt etwa 10,3 l und 9,7 l bei Patienten mit Adipositas.

Tirzepatid wird stark an Plasma-Albumin gebunden (99 %).

Tirzepatid wird durch proteolytische Spaltung der Peptidkette, Beta-Oxidation der C20-

Fettdisäureeinheit und Amid-Hydrolyse metabolisiert.

Die scheinbare mittlere Clearance von Tirzepatid in der Population beträgt schätzungsweise 0,06 l/hmit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 5 Tagen, was eine einmal wöchentliche Verabreichungermöglicht.

Tirzepatid wird durch Metabolisierung eliminiert. Die primären Ausscheidungswege von Tirzepatid-

Metaboliten verlaufen über Urin und Fäzes. Intaktes Tirzepatid wurde im Urin oder Fäzes nichtgefunden.

Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht haben keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Tirzepatid. Basierend auf einer Analyse der PKder Population nimmt die Exposition von Tirzepatid mit abnehmendem Körpergewicht zu; der

Einfluss des Körpergewichts auf die PK von Tirzepatid scheint jedoch klinisch nicht relevant zu sein.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Tirzepatid.

Die PK von Tirzepatid nach einer Einzeldosis von 5 mg wurde bei Patienten mit unterschiedlich starkeingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mäßig, schwer, ESRD) im Vergleich zu Probanden mitnormaler Nierenfunktion untersucht und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede beobachtet.

Dies wurde anhand von Daten aus klinischen Studien auch für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitusund eingeschränkter Nierenfunktion gezeigt.

Eine Leberfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die PK von Tirzepatid. Die PK von Tirzepatidnach einer Einzeldosis von 5 mg wurde bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter

Leberfunktion (leicht, mäßig, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktionuntersucht, und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede beobachtet.

Tirzepatid wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Eine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie wurde mit Tirzepatid bei männlichen und weiblichen Ratten in

Dosen von 0,15, 0,50 und 1,5 mg/kg (0,12-, 0,36- und 1,02-faches der maximal empfohlenen

Humandosis (MRHD) basierend auf der AUC), zweimal pro Woche als subkutane Injektionverabreicht, durchgeführt. Tirzepatid verursachte bei allen Dosierungen im Vergleich zu den

Kontrollen eine Zunahme von C-Zell-Tumoren (Adenome und Karzinome) der Schilddrüse. Die

Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid in

Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg, verabreicht als subkutane Injektion zweimal wöchentlich, inkeiner Dosis zu einer erhöhten Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Hyperplasie oder -Neoplasie.

Tierstudien mit Tirzepatid zeigten keine direkten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte Tirzepatid bei Expositionen unterhalb der MRHD,basierend auf der AUC, eine Verringerung des fötalen Wachstums und fötale Anomalien. Bei Rattenwurde eine erhöhte Inzidenz äußerer, viszeraler und skelettaler Missbildungen sowie viszeraler undskelettbezogener Entwicklungsvariationen beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen wurde eine

Verringerung des fötalen Wachstums beobachtet. Alle Auswirkungen auf die Entwicklung traten beifür das Muttertier toxischen Dosen auf.

Fertigpen, Einzeldosis; Durchstechflasche, Einzeldosis

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (E339)

Natriumchlorid

Salzsäure 36 % (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Fertigpen (KwikPen), Mehrfachdosis

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (E339)

Benzylalkohol (E1519)

Glycerin

Phenol

Natriumchlorid

Salzsäure 36 % (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Aufgrund fehlender Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

Fertigpen, Einzeldosis; Durchstechflasche, Einzeldosis

Vor dem Gebrauch2 Jahre

Mounjaro kann ungekühlt insgesamt bis zu 21 Tage bei einer Temperatur unter 30 ºC gelagert werden.

Danach muss der Fertigpen oder die Durchstechflasche entsorgt werden.

Fertigpen (KwikPen), Mehrfachdosis

Vor dem Gebrauch2 Jahre

Nach dem ersten Gebrauch30 Tage. Ungekühlte Lagerung bei Raumtemperatur unter 30 ºC. Der vorgefüllte KwikPen muss30 Tage nach erstem Gebrauch entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Fertigpen, Einzeldosis; Durchstechflasche, Einzeldosis

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fertigpen (KwikPen), Mehrfachdosis

Für die Aufbewahrungsbedingungen nach erstem Gebrauch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Fertigpen, Einzeldosis

Glasspritze in einem Einweg-Fertigpen.

Der Fertigpen hat eine versteckte Nadel, die automatisch in die Haut eindringt, wenn der

Injektionsknopf gedrückt wird.

Jeder Fertigpen enthält 0,5 ml der Lösung.

Packungsgrößen mit 2 Fertigpens, 4 Fertigpens und eine Bündelpackung von 12 (3 Packungen zu je 4)

Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Durchstechflasche, Einzeldosis

Klarglas-Durchstechflasche mit versiegeltem Stopfen.

Jede Durchstechflasche enthält 0,5 ml Lösung.

Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche, 4 Durchstechflaschen, 12 Durchstechflaschen, einer

Bündelpackung von 4 (4 Packungen zu je 1) Durchstechflaschen oder einer Bündelpackung von12 (12 Packungen zu je 1) Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößenin den Verkehr gebracht.

Fertigpen (KwikPen), Mehrfachdosis

Klarglaskartusche in einem Mehrfachdosis-Fertigpen.

Jeder vorgefüllte KwikPen enthält 2,4 ml Injektionslösung (4 Dosen zu je 0,6 ml). Jeder Pen enthälteine Überfüllung zur Entlüftung. Der Versuch, jegliches übrig gebliebenes Arzneimittel zu injizieren,führt jedoch zu einer unvollständigen Dosis, selbst wenn der Pen noch Arzneimittel enthält. Nadelnsind nicht enthalten.

Packungsgrößen mit 1 und 3 vorgefüllten KwikPens. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bedienungsanleitung

Untersuchen Sie Mounjaro vor Gebrauch visuell und entsorgen Sie es bei Partikeln oder

Verfärbungen.

Mounjaro, das eingefroren war, darf nicht verwendet werden.

Fertigpen, Einzeldosis

Der Fertigpen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die in der Packungsbeilage enthaltenen Anweisungen zur Anwendung des Pens müssen sorgfältigbefolgt werden.

Durchstechflasche, Einzeldosis

Die Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die in der Packungsbeilage enthaltenen Anweisungen zur Injektion von Mounjaro aus einer

Durchstechflasche müssen sorgfältig befolgt werden.

Fertigpen (KwikPen), Mehrfachdosis

Der vorgefüllte KwikPen ist für eine mehrfache Gabe einzelner Dosen bestimmt. Jeder KwikPenenthält 4 Dosen. Entsorgen Sie den Pen nach der vierten Wochen-Dosis.

Die in der Packungsbeilage enthaltenen Anweisungen für den Gebrauch des KwikPens müssensorgfältig befolgt werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den örtlichen Vorschriften zuentsorgen.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.