Conținutul prospectului pentru medicamentul MIGLUSTAT GEN.ORPH 100mg CAPSULE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Miglustat Gen.Orph 100 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine miglustat 100 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsule gelatinoase tari, de culoare albă, cu capac și corp opac, cu dimensiunea 4 și lungime de aproximativ 14 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Miglustat Gen.Orph este indicat la pacienţi adulţi, pentru tratamentul pe cale orală al bolii Gaucher de tip I, uşoară până la moderată. Miglustat Gen.Orph poate fi utilizat numai în tratamentul pacienţilor cărora nu li se poate administra terapia de substituţie enzimatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Miglustat Gen. Orph este indicat pentru tratamentul manifestărilor neurologice progresive la pacienţi adulţi, adolescenți şi copii cu boală Niemann-Pick de tip C (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie efectuată de medici cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boală Gaucher.

Doze

Doza în boala Gaucher de tip I

Adulţi

Doza iniţială recomandată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Gaucher de tip I este de 100 mg, de trei ori pe zi.

La unii pacienţi, din cauza diareei, poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg, o dată sau de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea miglustat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani cu boală Gaucher de tip I nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date.

Doza în boala Niemann-Pick de tip C

Adulţi

Doza recomandată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Niemann-Pick de tip C este de 200 mg, de trei ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Doza recomandată pentru tratamentul pacienţilor adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste) cu boală

Niemann-Pick de tip C este de 200 mg, de trei ori pe zi.

La pacienţii cu vârsta sub 2 ani, doza trebuie ajustată în funcţie de suprafaţa corporală, aşa cum este prezentat mai jos.

Tabelul 1. - Copii şi adolescenţi

Suprafaţa corporală Doza recomandată (m2) > 1.25 200 mg, de trei ori pe zi > 0.88 - 1.25 200 mg, de două ori pe zi > 0.73 - 0.88 100 mg, de trei ori pe zi > 0.47 - 0.73 100 mg, de două ori pe zi ≤ 0.47 100 mg, o dată pe zi

La unii pacienţi poate fi necesară reducerea temporară a dozei, din cauza diareei.

Avantajele tratamentului pacienţilor cu miglustat trebuie evaluate periodic (vezi pct. 4.4).

Experienţa privind utilizarea miglustat la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C şi vârstă sub 4 ani este limitată.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

Nu există experienţă privind utilizarea miglustat la pacienţii cu vârsta peste 70 ani.

Insuficienţă renală

Datele farmacocinetice indică faptul că pacienţii cu insuficienţă renală prezintă o expunere sistemică crescută la miglustat. La pacienţii cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/min şi 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi la pacienţii cu boală Gaucher de tip I şi cu doza de 200 mg de două ori pe zi (ajustată în funcţie de suprafaţa corporală la pacienţii cu vârsta sub 12 ani) la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C.

La pacienţii cu un clearance al creatininei ajustat de 30-50 ml/min şi 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi la pacienţii cu boală Gaucher de tip I şi cu doza de 100 mg de două ori pe zi (ajustată în funcţie de suprafaţa corporală la pacienţii cu vârsta sub 12 ani) la pacienţii cu boala

Niemann-Pick de tip C. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă - clearance al creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m2 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu s-a evaluat utilizarea miglustat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Mod de administrare

Utilizare orală.

Miglustat se poate administra cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tremor

În studiile clinice, aproximativ 37% dintre pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 şi 58% dintre pacienţii cu boală Niemann Pick de tip C care au participat la un studiu clinic, au raportat tremor în cursul tratamentului. În boala Gaucher de tip 1, acest tremor a fost descris ca un tremor fiziologic exagerat la nivelul membrelor superioare. Tremorul a debutat, în general, în timpul primei luni de tratament, iar în multe cazuri dispărut după 1 până la-3 luni de tratament continuu. În general, reducerea dozei poate ameliora tremorul, în decurs de câteva zile, însă uneori poate fi necesară întreruperea tratamentului.

Tulburări gastro-intestinale

Evenimente gastro-intestinale, în special diaree, s-au observat la peste 80% dintre pacienţi, fie la iniţierea tratamentului, fie intermitent, în timpul tratamentului (vezi pct 4.8). Mecanismul de producere este, cel mai probabil, inhibarea dizaharidazelor intestinale, precum sucraza-izomaltaza din tractul gastro-intestinal, ceea ce duce la absorbţia scăzută a dizaharidelor din dietă. În practica clinică s-au observat reacţii adverse gastrointestinale induse de miglustat, care au răspuns la modificarea personalizată a dietei (de exemplu, reducerea ingestiei de zahăr, lactoză şi carbohidraţi), la administrarea miglustatului între mese şi/sau la administrarea de medicamente antidiareice, cum este loperamida. La unii pacienţi, poate fi necesară reducerea temporară a dozei. Pacienţii cu diaree cronică sau alte manifestări gastro-intestinale persistente, care nu răspund la aceste măsuri, trebuie investigaţi conform cu practica clinică. Miglustat nu a fost evaluat la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări gastro-intestinale, inclusiv tulburări inflamatorii intestinale.

Efecte asupra spermatogenezei

Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure în timpul tratamentului cu miglustat şi încă 3 luni de la încetarea tratamentului. Tratamentul cu miglustat trebuie întrerupt înainte de concepţie şi trebuie utilizate metode contraceptive sigure timp de încă 3 luni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Studiile la şobolan au evidenţiat că miglustatul are efecte negative asupra spermatogenezei şi parametrilor spermatici şi scade fertilitatea (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Grupe speciale de pacienţi

Din cauza experienţei limitate, se recomandă utilizarea cu precauţie a miglustat la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Există o strânsă corelaţie între funcţia renală şi clearance-ul miglustatului, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă, expunerea la miglustat este semnificativ crescută (vezi pct. 5.2). Deoarece în prezent experienţa clinică este insuficientă, la aceşti pacienţi nu pot fi făcute recomandări de doze. Nu se recomandă utilizarea Miglustat Gen.Orph la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m2).

Boala Gaucher de tip 1

Deşi nu s-au efectuat comparaţii directe cu terapia de substituţie enzimatică (TSE) la pacienţii cu boală

Gaucher de tip I netrataţi anterior, nu s-a evidenţiat ca eficacitatea sau siguranţa miglustatului să fie superioare comparativ cu cele ale TSE. TSE constituie opţiunea standard pentru pacienţii care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I (vezi pct. 5.1). Nu s-au evaluat în mod specific eficacitatea şi siguranţa miglustatului la pacienţii cu boală Gaucher severă.

Se recomandă monitorizarea cu regularitate a concentraţiei plasmatice a vitaminei B12, din cauza frecvenţei crescute a deficitului de vitamina B12 la pacienţii cu boală Gaucher de tip I.

La pacienţii trataţi cu miglustat s-au raportat cazuri de neuropatie periferică, cu sau fără afecţiuni concomitente, precum deficitul de vitamina B12 sau gamapatia monoclonală. Neuropatia periferică pare să fie mai frecventă la pacienţii cu boală Gaucher de tip I, comparativ cu populaţia generală. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi neurologic înaintea iniţierii tratamentului, iar ulterior trebuie efectuate evaluări repetate.

La pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 se recomandă monitorizarea numărului de trombocite. La pacienţii cu boală Gaucher de tip 1 care au trecut de la TSE la tratamentul cu miglustat s-a observat scăderea uşoară a numărului de trombocite, care nu s-a asociat cu sângerări.

Boala Niemann-Pick de tip C

Beneficiile tratamentului cu miglustat pentru manifestările neurologice la pacienţii cu boală Niemann-

Pick de tip C trebuie evaluate periodic, de exemplu, la interval de 6 luni; continuarea tratamentului trebuie reevaluată după cel puţin 1 an de tratament cu miglustat.

La unii pacienţi cu boală Niemann-Pick de tip C trataţi cu miglustatului s-a observat scăderea uşoară a numărului de trombocite, care nu s-a asociat cu sângerări. La pacienţii incluşi în studiul clinic, 40% - 50% dintre pacienţi au avut un număr de trombocite mai mic decât limita inferioară a valorii normale la momentul includerii în studiu. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea numărului de trombocite.

Copii şi adolescenţi

La unii pacienţi copii şi adolescenţi cu boală Niemann-Pick de tip C s-a raportat scăderea creşterii în prima fază de tratament cu miglustat, când creşterea ponderală iniţial redusă poate fi însoţită sau urmată de scăderea creşterii în înălţime. Creşterea trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu miglustat la pacienţii copii şi adolescenţi; pentru continuarea terapiei, raportul risc/beneficiu trebuie reevaluat în fiecare caz în parte.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conţinu sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Conform unor date limitate, administrarea miglustatului concomitent cu substituţia enzimatică cu imiglucerază la pacienţi cu boala Gaucher de tip I poate avea drept rezultat scăderea expunerii la miglustat (într-un studiu de mică întindere, cu grupuri paralele, s-a observat reducerea cu aproximativ 22% a Cmax şi reducerea cu aproximativ 14% a ASC). Acelaşi studiu a arătat şi că miglustatul nu are niciun efect sau are un efect limitat asupra farmacocineticii imiglucerazei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea miglustatului la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate maternă si embrion-fetală, inclusiv scăderea supraviețuirii embrion-fetale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Miglustatul traversează bariera feto-placentară şi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă miglustatul se excretă în laptele matern. Miglustat Gen.Orph nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studiile la şobolan au arătat că miglustatul provoacă efecte adverse asupra parametrilor spermatici (motilitatea şi morfologia), reducând astfel fertilitatea (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive. Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive sigure în perioada în care utilizează Miglustat Gen.Orph şi încă 3 luni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Miglustat are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. O reacţie adversă raportată frecvent a fost ameţeala, iar pacienţii care prezintă ameţeală nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate în studiile clinice efectuate cu miglustat au fost diaree, flatulenţă, durere abdominală, scădere în greutate şi tremor (vezi pct. 4.4). Reacţia adversă gravă cel mai frecventă raportată în studiile clinice în urma tratamentului cu miglustat a fost neuropatia periferică (vezi pct. 4.4).

În 11 studii clinice realizate pentru diferite indicaţii terapeutice, 247 pacienţi au fost trataţi cu miglustat în doze de 50-200 mg, de trei ori pe zi, de-a lungul unei perioade medii de 2,1 ani. Dintre aceşti pacienţi, 132 aveau boala Gaucher de tip I şi 40 au avut boală Niemann-Pick de tip C. Reacţiile adverse au fost în general uşoare până la moderate şi au apărut cu o frecvenţă similară pentru toate indicaţiile şi dozele testate.

Clasificarea reacţiilor adverse

Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din studii clinice şi raportări spontane, care au apărut la > 1% dintre pacienţi, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie (foarte frecvente:  1/10, frecvente:  1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente:  1/1000 şi < 1/100, rare:

 1/10000 şi < 1/1000, foarte rare: < 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2. - Clasificarea reacţiilor adverse

Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţie adversă

Tulburări hematologice şi Frecvente Trombocitopenie limfatice

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Scădere ponderală, scădere a apetitului nutriţie alimentar

Tulburări psihice Frecvente Depresie, insomnie, scădere a libidoului

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Tremor Frecvente Neuropatie periferică, ataxie, amnezie, parestezii, hipoestezie, cefalee, ameţeli

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, flatulenţă, dureri abdominale Frecvente Greaţă, vărsături, distensie/disconfort abdominal, constipaţie, dispepsie

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Spasme musculare, slăbiciune musculară ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Oboseală, astenie, frisoane şi stare locului de administrare generală de rău

Investigaţii diagnostice Frecvente Rezultate anormale ale investigațiilor privind conducerea nervoasă

Descrierea anumitor reacţii adverse

Scăderea ponderală a fost raportată la aproximativ 55% dintre pacienţi. Frecvenţa maximă s-a observat în intervalul cuprins între 6 şi 12 luni.

Miglustatul a fost studiat în indicaţii în care anumite evenimente raportate ca reacţii adverse, cum sunt simptomele/semnele neurologice şi neuropsihologice, disfuncţiile cognitive şi trombocitopenia, pot fi determinate şi de o boală preexistentă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu s-au evidenţiat simptome acute de supradozaj. În studiile clinice, miglustatul s-a administrat în doze de până la 3000 mg/zi, timp de până la şase luni la pacienţi cu test HIV pozitiv. Evenimentele adverse observate au inclus granulocitopenie, ameţeală şi paraestezii. De asemenea, s-au observat leucopenie şi neutropenie la un grup similar de pacienţi cărora li s-au administrat doze de 800 mg/zi sau mai mari.

Abordare terapeutică

În caz de supradozaj, se recomandă asistenţă medicală generală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, diferite medicamente pentru tractul digestiv şi metabolism. codul ATC: A16AX06

Eficacitate și siguranță clinică

Boala Gaucher de tip I

Boala Gaucher este o afecţiune metabolică ereditară, care apare din cauza unui deficit de degradare a glucozilceramidei, deficit care are drept rezultat retenţia lizozomală a acestei substanţe şi patologia extinsă. Miglustatul este un inhibitor al glucozilceramid sintetazei, enzimă responsabilă de prima etapă a sintezei majorităţii glicolipidelor. In vitro, glucozilceramid sintetaza este inhibată de miglustat cu o

CI50 de 20-37 µM. În plus, activitatea inhibitorie a glucozilceramidazei non-lizozomale a fost demonstrată experimental in vitro. Activitatea inhibitorie asupra glucozilceramid sintetazei stă la baza terapiei de reducere a substratului în boala Gaucher.

S-a desfăşurat un studiu pivot cu miglustat la pacienţi la care nu s-a putut administra TSE sau care nu au dorit să utilizeze TSE. Motivele pentru care nu s-a putut administra TSE au inclus dificultăţi în administrarea perfuziei intravenoase şi de acces venos. În acest studiu non-comparativ cu durata de 12 luni au fost incluşi 28 pacienţi cu boală Gaucher de tip I, dintre care 22 au încheiat studiul. La 12 luni, s-au înregistrat o reducere medie a volumului ficatului de 12,1% şi o reducere medie a volumului splinei de 19,0%. S-au observat o creştere medie a concentraţiei hemoglobinei de 0,26 g/dl şi o creştere medie a numărului de trombocite de 8,29  109/l. Ulterior, 18 pacienţi au continuat să utilizeze miglustat în cadrul unui protocol de tratament extins opţional. S-a evaluat beneficiul clinic pentru 13 pacienţi, la 24 şi la 36 luni. După 3 ani de tratament continuu cu miglustat, reducerea medie a volumului ficatului şi splinei a fost de 17,5%, respectiv 29,6%. S-a observat o creştere medie a numărului de trombocite de 22,2  109/l şi o creştere medie a concentraţiei hemoglobinei de 0,95 g/dl.

Un al doilea studiu, controlat, randomizat a inclus 36 pacienţi trataţi timp de minim 2 ani cu TSE şi repartizaţi în trei grupuri de tratament: continuarea tratamentului cu imiglucerază, imiglucerază în asociere cu miglustat sau trecerea la miglustat. Acest studiu s-a desfăşurat pe o perioadă de 6 luni de comparaţie randomizată, urmată de o prelungire de 18 luni, în care toţi pacienţii au primit miglustat în monoterapie. În primele 6 luni, la pacienţii care au trecut la miglustat, volumul ficatului şi al splinei şi valorile hemoglobinei au rămas neschimbate. La unii pacienţi s-au observat reduceri ale numărului de trombocite şi creşteri ale activităţii chitotriozidazei, ceea ce a indicat că monoterapia cu miglustat ar putea să nu menţină acelaşi control al activităţii bolii la toţi pacienţii. 29 pacienţi au continuat în perioada de prelungire. Comparativ cu măsurările efectuate la 6 luni, controlul bolii a fost neschimbat după 18 şi 24 luni de monoterapie cu miglustat (20, respectiv 6 pacienţi). Niciun pacient nu a prezentat o deteriorare rapidă a bolii Gaucher de tip I după trecerea la monoterapie cu miglustat.

În cele două studii de mai sus s-a utilizat o doză zilnică totală de 300 mg miglustat, divizată în trei doze. S-a mai efectuat un studiu monoterapeutic suplimentar la 18 pacienţi cu o doză zilnică totală de 150 mg, iar rezultatele indică o eficacitate redusă, comparativ cu doza zilnică totală de 300 mg.

Un studiu deschis, non-comparativ, cu durata de 2 ani, a inclus 42 pacienţi cu boală Gaucher de tip 1 cărora li s-a administrat TSE timp de cel puţin 3 ani şi care au îndeplinit criteriile de boală stabilă timp de cel puţin 2 ani. Pacienţii au trecut la monoterapia cu miglustat 100 mg, de trei ori pe zi.

Volumul ficatului (criteriul principal de evaluare a eficacității) a fost nemodificat până la sfârşitul tratamentului. Şase pacienţi au întrerupt prematur tratamentul cu miglustat din cauza posibilei agravări a bolii, aşa cum a fost definită în studiu. Treisprezece pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers. S-au observat scăderi medii mici ale concentraţiei hemoglobinei [-0,95 g/dL (IÎ95% : -1,38, -0,53)] şi numărului de trombocite [-44,1 × 109/L (IÎ95% -57,6, -30,7)] între momentul iniţial şi terminarea studiului. Douăzeci şi unu de pacienţi au finalizat 24 luni de tratament cu miglustat. Dintre aceştia, 18 pacienţi îndeplineau, la momentul iniţial, obiectivele terapeutice stabilite în ceea ce priveşte volumul ficatului şi splinei, concentraţia hemoglobinei şi numărul de trombocite şi 16 pacienţi s-au menţinut în cadrul acestor obiective terapeutice în luna 24.

Manifestările osoase ale bolii Gaucher de tip I au fost evaluate în 3 studii clinice deschise efectuate la pacienţi trataţi cu miglustat 100 mg de trei ori pe zi, timp de maxim 2 ani (n = 72). Într-o analiză grupată a datelor necontrolate, scorurile Z ale densităţii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare şi la nivelul colului femural au crescut cu mai mult de 0,1 unităţi faţă de valorile iniţiale la 27 (57%) şi 28 (65%) dintre pacienţii la care s-a efectuat măsurarea densităţii osoase longitudinale. Nu au existat cazuri de episoade de dureri osoase severe, invalidante, necroză avasculară sau fractură pe durata tratamentului.

Boala Niemann-Pick de tip C

Boala Niemann-Pick de tip C este o tulburare neurodegenerativă foarte rară, invariabil progresivă şi în cele din urmă letală, caracterizată prin tulburări ale circulaţiei intracelulare a lipidelor. Manifestările neurologice sunt considerate secundare acumulării anormale a glicosfingolipidelor în celulele neuronale şi gliale.

Datele care susţin siguranţa şi eficacitatea miglustatului în boala Niemann-Pick de tip C provin dintr-un studiu clinic de tip prospectiv, deschis şi dintr-un studiu retrospectiv. Studiul clinic a inclus 29 adulţi şi pacienţi tineri, pe o perioadă de control de 12 luni, urmată de terapie de extensie pentru o durată medie totală de 3,9 ani şi până la 5,6 ani. În plus, 12 pacienţi copii au fost înrolaţi într-un substudiu necontrolat, pentru o durată medie totală de 3,1 ani şi până la 4,4 ani. Dintre cei 41 pacienţi înrolaţi în studiul clinic, 14 pacienţi au fost trataţi cu miglustatului timp de peste 3 ani. Studiul retrospectiv a inclus cazuistica a 66 pacienţi trataţi cu miglustat în afara studiului clinic, pentru o durată medie de 1,5 ani. Ambele seturi de date au inclus pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi, cu intervale de vârstă între 1 an şi 43 ani. Doza uzuală de miglustat utilizată la pacienţii adulţi a fost de 200 mg de trei ori pe zi, iar la pacienţii copii doza a fost ajustată în funcţie de suprafaţa corporală.

În general, datele arată că tratamentul cu miglustat poate reduce evoluţia simptomelor neurologice relevante din punct de vedere clinic la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C.

Beneficiile tratamentului cu miglustat pentru manifestările neurologice la pacienţii cu boală Niemann-

Pick de tip C trebuie evaluate periodic, de exemplu, la interval de 6 luni; continuarea tratamentului trebuie reevaluată după cel puţin 1 an de tratament cu miglustat (vezi pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici ai miglustatului s-au evaluat la subiecţi sănătoşi, la un mic număr de pacienţi cu boală Gaucher de tip I, cu boală Fabry, la pacienţi infectaţi cu HIV şi la adulţi, adolescenţi şi copii cu boală Niemann-Pick de tip C sau boală Gaucher de tip 3.

Miglustatul a demonstrat o cinetică liniară cu doza şi independentă de timp. La subiecţii sănătoşi, miglustatul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Nu s-a determinat biodisponibilitatea absolută. Administrarea concomitentă a alimentelor scade rata absorbţiei (Cmax a scăzut cu 36%, iar tmax a crescut cu 2 ore), dar nu are un efect statistic semnificativ asupra gradului de absorbţie al miglustatului (ASC a scăzut cu 14%).

Volumul aparent de distribuţie al miglustatului este de 83 l. Miglustatul nu se leagă de proteinele plasmatice. Miglustatul se elimină, în principal, prin excreţie renală, iar recuperarea urinară a substanlei active nemodificate reprezintă 70-80% din doză. Clearance-ul aparent în urma administrării orale (Cl/F) este de 230 ± 39 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este de 6-7 ore.

În urma administrării unei doze unice de 100 mg 14C-miglustat la voluntari sănătoşi, 83% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 12% în materiile fecale. S-au identificat câţiva metaboliţi în urină şi materii fecale. Metabolitul care s-a regăsit în cantitatea cea mai mare în urină a fost miglustat glucuronoconjugat, reprezentând 5% din doză. Timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii în plasmă a fost de 150 ore, ceea ce sugerează prezenţa unuia sau mai multor metaboliţi cu un timp de înjumătăţire plasmatică foarte lung. Metabolitul respectiv nu a fost identificat, dar este posibil să se acumuleze şi să atingă concentraţii care să le depăşească pe cele ale miglustatului la starea de echilibru.

Farmacocinetica miglustatului este similară la pacienţii adulţi cu boală Gaucher de tip I şi la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Copii şi adolescenţi

S-au obţinut date farmacocinetice la pacienţii copii cu boală Gaucher de tip 3 cu vârsta cuprinsă între 3 şi 15 ani şi la pacienţii cu boală Niemann-Pick de tip C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani. La copii, doza de 200 mg de trei ori pe zi, ajustată în funcţie de suprafaţa corporală, a determinat valori ale Cmax şi ASCτ de aproximativ două ori mai mari decât cele obţinute după administrarea unei doze de 100 mg de trei ori pe zi, la pacienţii cu boală Gaucher de tip I; aceste valori sunt compatibile cu farmacocinetica miglustatului, liniară în funcţie de doză. La starea de echilibru, concentraţia miglustatului în lichidul cefalorahidian la şase pacienţi cu boală Gaucher de tip 3 a fost de 31,4 - 67,2% faţă de cea plasmatică.

Datele limitate disponibile la pacienţii cu boala Fabry şi insuficienţă renală au evidenţiat că Cl/F scade odată cu diminuarea funcţiei renale. Numărul de subiecţi cu insuficienţă renală uşoară şi moderată a fost foarte mic, iar datele sugerează o scădere aproximativă a Cl/F de 40%, respectiv 60% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, respectiv moderată (vezi pct. 4.2). Datele privind insuficienţa renală severă sunt limitate la doi pacienţi cu clearance-ul creatininei cuprins în intervalul 18-29 ml/min şi nu pot fi extrapolate sub această limită. Aceste date sugerează o scădere a Cl/F de cel puţin 70% la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

În afara datelor disponibile, nu s-au observat corelaţii sau tendinţe semnificative între parametrii farmacocinetici ai miglustatului şi variabilele demografice (vârstă, IMC, sex sau rasă).

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la vârstnici (> 70 ani).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele principale comune tuturor speciilor au fost scăderea ponderală şi diareea şi, la doze mari, afectarea mucoasei gastro-intestinale (eroziuni şi ulceraţii). Alte efecte observate la animale, la doze care au determinat un nivel de expunere similar cu sau moderat mai mare decât nivelul de expunere clinică, au fost: modificări la nivelul organelor limfoide la toate speciile testate, valori anormale ale transaminazelor, vacuolizarea tiroidei şi pancreasului, cataracte, nefropatie şi modificări miocardice la şobolani. Aceste efecte sunt considerate secundare debilitante.

La administrarea de miglustat la masculi şi femele de şobolani Sprague-Dawley, prin gavaj oral, timp de 2 ani, în doze de 30, 60 şi 180 mg/kg şi zi, a rezultat o incidenţă crescută a hiperplaziei celulelor testiculare interstiţiale (celule Leyding) şi adenoamelor la şobolanii masculi, la toate dozele.

Expunerea sistemică la cea mai mică doză administrată a fost mai mică sau comparabilă cu cea observată la om (pe baza ASC0-∞), la doza recomandată la om. Doza la care nu s-au observat efecte adverse (NOEL) nu a fost stabilită şi efectul nu a fost dependent de doză. Nu a existat o legatură directă între medicament şi creşterea incidenţei tumorilor la masculii şi femelele de şobolan, la niciun alt organ. Studiile privind mecanismul au evidenţiat un mecanism specific la şobolan, considerat a avea o relevanţă scăzută la om.

La administrarea de miglustat masculilor şi femelelor de şoareci CD1, prin gavaj oral, timp de 2 ani, în doze de 210, 420 şi 840/500 mg/kg şi zi (reducerea dozei după jumătate de an) a rezultat o incidenţă crescută a leziunilor hiperplastice şi inflamatorii ale intestinului gros, la ambele sexe. Administrarea se face cu doze exprimate ca mg/kg şi zi, care se corectează luând în considerare excreţia fecală, astfel că dozele corespund la 8, 16 şi 33/19 ori doza maximă recomandată la om (200 mg de trei ori pe zi).

Carcinoame ale intestinului gros apărute ocazional la toate dozele au o statistică semnificativ crescută în cazul grupului cu administrare de doze mari. Relevanţa acestor fenomene la om nu poate fi exclusă.

Nu a existat o legătură directă între medicament şi creşterea incidenţei tumorilor la nivelul altor organe.

Miglustatul nu a evidenţiat niciun potenţial mutagen sau clastogen, în urma efectuării bateriei standard de teste de genotoxicitate.

Studiile privind toxicitatea după doze repetate la şobolan au evidenţiat degenerescența seminiferă și atrofie. Alte studii au evidenţiat modificări ale parametrilor spermatici (concentrația spermei, motilitate şi morfologie), corelate cu o reducere a fertilităţii. Aceste efecte au apărut la niveluri de doză ajustate la suprafaţa corporală similare cu ale pacienţilor, însă sunt reversibile. Miglustatul a arătat scăderea supravieţuirii embrionare/fetale la şobolan şi iepure. S-au raportat o naştere prelungită, creşterea pierderilor postimplantare şi o incidenţă crescută a anomaliilor vasculare. Aceste efecte pot să apară parţial din cauza toxicităţii materne.

Într-un studiu cu durata de 1 an, s-au observat modificări în lactaţia şobolanilor femele. Nu se cunoaşte mecanismul de producere al acestui efect.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Povidonă (K30)

Stearat de magneziu

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din poliamidă/aluminiu/PVC/aluminiu conținând 7 capsule (blister cu doze unitare) sau 7 capsule (blister neperforat) .

Cutie cu 84 de capsule în blistere neperforate.

Cutie cu 84x1 capsule în blistere cu doze unitare perforate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gen.Orph 185 Bureaux de la Colline 92213 Saint Cloud Cedex

Franța

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/17/1232/001

EU/1/17/1232/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017

Data ultimei reînnoiri: 19 septembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Prospect MIGLUSTAT GEN.ORPH 100mg CAPSULE

Date generale despre MIGLUSTAT GEN.ORPH 100mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)