MIGLUSTAT GEN.ORPH 100mg kapseln merkblatt medikamente

Miglustat Gen.Orph 100 mg Hartkapseln.

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Miglustat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Hartgelatinekapseln der Größe 4 mit weißem, undurchsichtigem Kapselober- und -unterteil, ca. 14 mmlang.

Miglustat Gen.Orph ist indiziert für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form der

Gaucher-Krankheit des Typs 1 bei erwachsenen Patienten. Miglustat Gen.Orph darf nur zur

Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht infragekommt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Miglustat Gen.Orph ist indiziert für die Behandlung progressiver neurologischer Manifestationen beierwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C (siehe Abschnitte4.4 und 5.1).

Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit bzw. der Niemann-Pick-

Krankheit Typ C erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit der Gaucher-

Krankheit des Typs 1 ist 100 mg dreimal täglich.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 100 mg ein- oder zweimal täglich kann bei einigen Patientenaufgrund von Diarrhoe erforderlich sein.

Die Wirksamkeit von Miglustat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 - 17 Jahren mit Typ-1-

Gaucher-Krankheit ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Niemann-Pick-

Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.

Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von jugendlichen Patienten (ab einem Alter von12 Jahren) mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist 200 mg dreimal täglich.

Die Dosierung bei Patienten unter 12 Jahren sollte auf Basis der Körperoberfläche, wie unten stehendaufgeführt, angepasst werden.

Tabelle 1. Kinder und Jugendliche

Körperoberfläche (m2) Empfohlene Dosis> 1.25 200 mg dreimal täglich> 0.88 - 1.25 200 mg zweimal täglich> 0.73 - 0.88 100 mg dreimal täglich> 0.47 - 0.73 100 mg zweimal täglich≤ 0.47 100 mg einmal täglich

Eine vorübergehende Dosisreduktion kann bei einigen Patienten aufgrund von Diarrhoe erforderlichsein.

Der Nutzen der Behandlung mit Miglustat für den Patienten sollte regelmäßig bewertet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur

Anwendung von Miglustat vor.

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Miglustat bei Patienten über 70 Jahren.

Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte Plasmakonzentration von Miglustat bei Patientenmit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von50-70 ml/min/1,73 m2 sollte die Therapie bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 mit einer

Dosis von 100 mg zweimal täglich begonnen werden, bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit

Typ C mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich (angepasst auf die Körperoberfläche bei Patientenunter 12 Jahren).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min/1,73 m2 sollte die Therapie mit

Miglustat bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 mit einer Dosis von 100 mg einmal täglichbegonnen werden, bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C mit einer Dosis von 100 mgzweimal täglich (angepasst auf die Körperoberfläche bei Patienten unter 12 Jahren). Die Anwendungvon Miglustat bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min/1,73 m2) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Miglustat wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.

Zum Einnehmen.

Miglustat kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Ungefähr 37 % der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit des Typs 1 und 58 % der

Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C berichteten über Tremorwährend der Behandlung. Dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 als eingesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Der Tremor setzte in der Regel innerhalbdes ersten Monats der Behandlung ein und klang in vielen Fällen innerhalb von 1 bis 3 Monatenwährend der Behandlung ab. Eine Dosisreduktion kann den Tremor innerhalb weniger Tage bessern,jedoch kann in einigen Fällen die Beendigung der Behandlung erforderlich sein.

Bei mehr als 80 % der Patienten wurden gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Diarrhoe,beobachtet. Diese Störungen traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend währendder Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Der Mechanismus beruht höchstwahrscheinlich auf einer

Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastointestinaltrakt, was zu einerreduzierten Absorption der diätetischen Disaccharide führt. In der klinischen Praxis führten eineindividuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen

Kohlenhydraten), eine Einnahme von Miglustat zwischen den Mahlzeiten und/oder die gleichzeitige

Gabe eines Antidiarrhoikums wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat-induziertengastrointestinalen Störungen. Bei einigen Patienten kann eine temporäre Dosisreduktion notwendigsein. Patienten mit chronischem Diarrhoe oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, dienicht auf diese Interventionen ansprechen, sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxisuntersucht werden. Der Einsatz von Miglustat bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen

Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, wurde nicht evaluiert.

Männliche Patienten sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach Absetzen von Miglustateine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Miglustat muss vor einem

Zeugungsversuch abgesetzt und für die nächsten 3 Monate eine zuverlässige Verhütungsmethodeangewendet werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Studien an Ratten zeigten, dass Miglustat die

Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt(siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Miglustat bei Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Korrelationzwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance, und die Plasmakonzentration von

Miglustat ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe

Abschnitt 5.2). Gegenwärtig liegen nicht genügend klinische Erfahrungen mit diesen Patienten vor,um Empfehlungen bezüglich der Dosierung aussprechen zu können. Die Anwendung von Miglustatbei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2)wird nicht empfohlen.

Obwohl keine direkten Vergleiche mit der Enzymsubstitutionstherapie (Enzyme Replacement

Therapy, ERT) bei bisher unbehandelten Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 durchgeführtwurden, gibt es keine Hinweise, dass Miglustat eine höhere Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüberder ERT hat. Die ERT ist die Standardtherapie für Patienten, die eine Behandlung der Gaucher-

Krankheit des Typs 1 benötigen (siehe Abschnitt 5.1). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Miglustatwurden nicht spezifisch bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit untersucht.

Eine regelmäßige Kontrolle des Vitamin-B12-Spiegels wird aufgrund des häufig bei Patienten mit

Gaucher-Krankheit des Typs 1 bestehendenVitamin-B12-Mangels empfohlen.

Bei mit Miglustat behandelten Patienten wurde unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin-

B12-Mangel oder monoklonaler Gammopathie über Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Eineperiphere Neuropathie scheint bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 im Vergleich zur

Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der

Behandlung neurologisch untersucht werden.

Bei Patienten der Typ-1-Gaucher-Krankheit wird eine Überwachung der Thrombozytenzahlempfohlen. Eine leichte Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde beivon ERT auf Miglustat umgestellten Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 beobachtet.

Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manisfestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-

Krankheit Typ C mit Miglustat sollte regelmäßig, z. B. alle 6 Monate, bewertet werden; über eine

Fortsetzung der Therapie sollte nach mindestens einem Jahr der Behandlung mit Miglustat entschiedenwerden.

Bei einigen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C, die mit Miglustat behandelt wurden, wurdeeine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit Blutungen assoziiert war. Bei40-50 % der Patienten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die

Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn unter dem unteren Normwert. Für diese Patientenwird die Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen.

Bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C wurde über ein verzögertes

Wachstum während der frühen Behandlung mit Miglustat berichtet. Bei diesen war die anfänglicheverminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten Größenzunahme verbunden oder von diesergefolgt. Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Behandlung mit Miglustatdas Wachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der

Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Eine begrenzte Anzahl von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Miglustat und

Enzymsubstitutionstherapie mit Imiglucerase bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 zu einerverringerten Plasmakonzentration von Miglustat führen kann (eine Reduktion der Cmax um ungefähr22 % und der AUC um 14 % wurde in einer kleinen Parallelgruppenstudie festgestellt). Aus dieser

Studie geht ebenfalls hervor, dass Miglustat keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Imiglucerase hat.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Miglustat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben maternale und embryo-fetale Toxizität einschließlich verminderterembryo-fetaler Überlebensrate gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschenist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke und darf nicht während der Schwangerschaftnicht eingenommen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher sollte Miglustat Gen.Orphnicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Miglustat Spermien-Parameter (Motilität und Morphologie)beeinträchtigt und damit die Fertilität (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) reduziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Männliche Patienten, die Miglustat einnehmen, sollen während der Behandlung und für 3 Monatenach Absetzen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Miglustat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Schwindel wurde als häufige Nebenwirkung berichtet. Patienten, die an Schwindelgefühlleiden, sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder eine Maschine bedienen.

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien während der Behandlung mit Miglustat waren

Diarrhoe, Blähungen, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Tremor (siehe Abschnitt 4.4). Diehäufigste schwerwiegende Nebenwirkung in klinischen Studien mit Miglustat war periphere

Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4).

In 11 klinischen Studien mit unterschiedlichen Indikationen wurden 247 Patienten mit Miglustat ineiner Dosis von dreimal täglich 50-200 mg über eine durchschnittliche Dauer von 2,1 Jahrenbehandelt. 132 dieser Patienten hatten eine Gaucher-Krankheit des Typs 1 und 40 hatten Niemann-

Pick-Krankheit Typ C. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwerausgeprägt und traten bei allen untersuchten Indikationen und Dosen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Nebenwirkungen von den klinischen Studien und nach Markteinführung, die bei > 1 % der Patientenauftraten, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit (sehr häufig:≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, < 1/10, gelegentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100, selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000, sehrselten: < 1/10 000) aufgelistet. In jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Häufig Thrombozytopenie

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Sehr häufig Gewichtsverlust, verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depression, Schlaflosigkeit, verminderte

Libido

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Tremor

Häufig Periphere Neuropathie, Ataxie,

Amnesie, Parästhesien, Hypästhesien,

Kopfschmerzen, Schwindel

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe, Blähungen, Bauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts

Häufig Übelkeit, Erbrechen,

Völlegefühl/Bauchbeschwerden,

Obstipation, Verdauungsstörungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Muskelkrämpfe, Muskelschwächeund Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Erschöpfung, Schwäche, Schüttelfrost

Beschwerden am Verabreichungsort und Unwohlsein

Untersuchungen Häufig Untersuchungen zur

Nervenleitgeschwindigkeit anomal

Bei etwa 55 % der Patienten wurde über eine Abnahme des Körpergewichts berichtet. Der maximale

Gewichtsverlust wurde nach 6 bis 12 Monaten Behandlung beobachtet.

Miglustat wurde bei Indikationen untersucht, bei denen bestimmte Ereignisse als Nebenwirkungenbeschrieben wurden, wie zum Beispiel neurologische und neuropsychologische Symptome/Anzeichen,kognitive Funktionsstörungen und Thrombozytopenie, die auch auf die Grundkrankheitenzurückzuführen sein könnten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Miglustat wurde inklinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3 000 mg/Tag bei HIV positiven

Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie,

Schwindelgefühl und Parästhesien. Leukopenie und Neutropenie wurden bei einer ähnlichen

Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt.

Im Falle einer Überdosierung wird eine allgemeine medizinische Versorgung empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC Code: A16AX06

Die Gaucher-Krankheit ist eine erbliche Stoffwechselkrankheit, die auf einer Abbaustörung von

Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einembreitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt die Glukosylzeramidsynthase, die für denersten Schritt in der Synthese der meisten Glykolipide verantwortlich ist. Die

Glukosylzeramidsynthase wird in vitro durch Miglustat mit einer IC50 von 20-37 M gehemmt.

Außerdem wurde experimentell, in vitro, eine hemmende Wirkung auf eine nicht lysosomale

Glukosylzeramidase gezeigt. Die hemmende Wirkung auf die Glukosylzeramidsynthase bildet die

Grundlage für eine Substratreduktionstherapie bei der Gaucher-Krankheit.

Die Zulassungsstudie mit Miglustat wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nichtunterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch intravenöse

Infusionen und Schwierigkeiten, einen venösen Zugang zu legen. 28 Patienten mit leichter bismittelschwerer Gaucher-Krankheit des Typs 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht komparativen

Studie teil und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich einedurchschnittliche Verringerung des Lebervolumens von 12,1 % und des Milzvolumens von 19,0 %. Eswurde eine durchschnittliche Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie einedurchschnittliche Zunahme der Blutplättchenzahl von 8,29  109/l beobachtet. 18 Patienten nahmen im

Anschluss an die Zulassungsstudie im Rahmen einer optionalen Verlängerungsstudie weiterhin

Miglustat entsprechend dem Therapieprotokoll ein. Der klinische Nutzen wurde bei 13 Patienten nach24 und 36 Monaten beurteilt. Nach 3 Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Miglustat betrug diedurchschnittliche Verringerung der Leber- und Milzvolumina 17,5 % bzw. 29,6 %. Derdurchschnittliche Anstieg der Blutplättchenzahl betrug 22,2  109/l, der der Hämoglobinkonzentration0,95 g/dl.

In einer zweiten offenen, kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die mindestens 2 Jahre mit der

Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt worden waren, in drei Behandlungsgruppenrandomisiert. Eine Gruppe erhielt weiterhin Imiglucerase, eine weitere Gruppe erhielt zusätzlich

Miglustat und eine dritte Gruppe beendete die Imiglucerase-Therapie und wurde auf Miglustatumgestellt. Diese Studie wurde über eine randomisierte Vergleichsphase von 6 Monaten durchgeführt,an die sich eine 18-monatige Verlängerungsphase anschloss, in der alle Patienten ausschließlich mit

Miglustat behandelt wurden. In den ersten 6 Monaten blieben die Organvolumina von Leber und Milzsowie die Hämoglobinspiegel bei Patienten, die auf Miglustat umgestellt worden waren, unverändert.

Bei einigen Patienten wurden eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der

Chitotriosidase-Aktivität beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass unter Monotherapie mit Miglustatmöglicherweise nicht bei allen Patienten eine gleich gute Kontrolle der Krankheitsaktivitätaufrechterhalten bleibt. 29 Patienten traten in die Verlängerungsphase ein. Nach 18 und 24 Monatenunter Monotherapie mit Miglustat (20 bzw. 6 Patienten) war die Stabilisierung der Erkrankung im

Vergleich zu den Untersuchungsergebnissen, die nach 6 Monaten erhoben wurden, unverändert. Beikeinem Patienten kam es nach der Umstellung auf Monotherapie mit Miglustat zu einer raschen

Verschlechterung der Gaucher-Krankheit des Typs 1.

In beiden oben genannten Studien wurde eine Gesamttagesdosis von 300 mg Miglustat, verteilt aufdrei Tagesgaben, verabreicht. An 18 Patienten wurde eine weitere Monotherapiestudie mit einer

Gesamttagesdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine geringere Wirksamkeit im

Vergleich zu einer Gesamttagesdosis von 300 mg.

In einer offenen, nicht komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-

Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT)behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauferfüllten. Die Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglichumgestellt. Das Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der

Behandlung unverändert. Bei 6 Patienten wurde die Behandlung mit Miglustat aufgrund potentieller

Krankheitsverschlechterung, wie im Studienprotokoll definiert, vorzeitig abgebrochen. Bei13 Patienten wurde die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen. Kleinemittlere Reduktionen des Hämoglobin-Wertes [-0,95 g/dl (95 % CI: -1,38, -0,53)] und der

Thrombozytenzahl [-44,1 x 109/l (95 % CI: -57,6, -30,7)] wurden zwischen Behandlungsbeginn und

Studienende beobachtet. 21 Patienten beendeten die Behandlung mit Miglustat nach 24 Monaten. Bei18 dieser Patienten waren bei Studienbeginn Leber- und Milz-Volumen, Hämoglobin-Spiegel sowie

Thrombozytenzahl innerhalb der etablierten therapeutischen Ziele und bei 16 Patienten verblieben sieauch nach 24 Monaten innerhalb dieser therapeutischen Zielwerte.

Knochenmanifestationen bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurden in 3 offenen klinischen

Studien an Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit dreimal täglich 100 mg

Miglustat behandelt wurden (n=72) untersucht. Eine gepoolte Analyse der Daten dieser nichtkontrollierten Studien zeigte bei 27 (57 %) und 28 (65 %) der Patienten, bei denen eine

Langzeitmessung der Knochendichte durchgeführt wurde, eine Zunahme des Z-Scores für die

Knochenmineralisationsdichte von Lendenwirbelsäule und Oberschenkelhals um mehr als0,1 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert. Während des Behandlungszeitraumes traten keine

Knochenkrisen, avaskuläre Nekrosen oder Frakturen auf.

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, zwangsläufig progredient und schließlichtödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung desintrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurologischen Manifestationen werden als

Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.

Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Miglustat wurden in einer prospektivenoffenen klinischen Studie und über eine retrospekive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurdemit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängererungsphase mit einer durchschnittlichen

Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einernicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahrelang mit Miglustat behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von66 Patienten, die außerhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Miglustat behandeltwurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Altervon 1 bis 43 Jahren. Die übliche Miglustat-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde beipädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.

Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei

Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Miglustat aufgehaltenwerden kann.

Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manisfestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-

Krankheit Typ C mit Miglustat sollte regelmäßig, z. B. alle 6 Monate, bewertet werden; über eine

Fortsetzung der Therapie sollte nach mindestens einem Jahr der Behandlung mit Miglustat entschiedenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden bei gesunden Patienten, an einer kleinen

Gruppe von Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1, Fabry-Krankheit, HIV-infizierten

Patienten und an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C oder

Gaucher-Krankheit des Typs 3 ermittelt.

Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist zeitunabhängig. Beigesunden Patienten wird Miglustat rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werdenungefähr 2 Stunden nach der Einnahme der Dosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nichtbestimmt. Die gleichzeitige Verabreichung einer Mahlzeit senkt die Resorptionsrate (Cmax ging um36 % zurück und tmax verzögerte sich um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante

Auswirkung auf das Ausmaß der Resorption von Miglustat (AUC-Rückgang um 14 %).

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Miglustat liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an

Plasmaproteine. Miglustat wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, wobei der unveränderte

Wirkstoff im Urin 70-80 % der Dosis ausmacht. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6 - 7 Stunden.

Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden83 % der Radioaktivität im Urin und 12 % in den Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metabolitenwurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5 % der Dosis Hauptmetabolit im

Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen odermehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit istnicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von

Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.

Die Pharmakokinetik von Miglustat ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei erwachsenen

Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 und Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ Cähnlich.

Pharmakokinetische Daten wurden an pädiatrischen Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 3 im

Alter von 3-15 Jahren bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C im Alter von 5-16 Jahrenermittelt. Die Dosierung bei Kindern von 200 mg dreimal täglich, angepasst nach Körperoberfläche,führte zu Cmax- und AUCτ-Werten, die ungefähr das Doppelte der Werte betrugen, die nach Gabe von100 mg dreimal täglich bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 erreicht wurden; dies ist mitder dosislinearen Pharmakokinetik von Miglustat vereinbar. Unter Steady-State-Bedingungen betrugdie Konzentration von Miglustat im Liquor bei sechs Patienten mit Gaucher-Krankheit des

Typs 3 31,4-67,2 % der Konzentration im Plasma.

Aus einer begrenzten Datenmenge von Patienten, die an der Fabry-Krankheit und einereingeschränkten Nierenfunktion litten, geht hervor, dass CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt.

Obwohl die Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war,weisen die Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung auf eine Senkung von CL/Fum ca. 40 % bzw. 60 % hin (siehe Abschnitt 4.2). Die Daten bei einer schweren

Nierenfunktionsstörung beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereichvon 18-29 ml/min und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Datenlassen eine Abnahme von CL/F um wenigstens 70 % bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung vermuten.

Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Zusammenhänge oder Tendenzenzwischen den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter,

BMI, Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen, oderältere

Patienten (> 70 Jahre) vor.

Die bei allen Spezies hauptsächlich aufgetretenen Begleiterscheinungen waren Gewichtsverlust und

Diarrhoe und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut (Erosionenund Ulzerationen). Weiterhin wurden in Tierstudien bei Dosierungen, die zu Plasmaspiegeln führten,die ähnlich oder nur mäßig über den therapeutischen Plasmaspiegeln lagen, folgende Effektebeobachtet: Veränderungen in den lymphoiden Organen bei allen untersuchten Spezies,

Transaminasen-Veränderungen, Vakuolisierung der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse,

Katarakte, Nierenerkrankungen und Herzmuskelveränderungen bei Ratten. Diese Effekte wurden zum

Teil als Sekundäreffekte aufgrund des schlechten Allgemeinzustandes der Tiere angesehen.

Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten durch orale

Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte zu einem

Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig-

Zwischenzellen) sowie zu Adenomen bei männlichen Ratten unter allen Dosierungen. Die mit derniedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen lagen unter oder waren vergleichbar mit den

Plasmakonzentrationen, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der

AUC0-∞) ermittelt wurden. Ein No Observed Effect Level (NOEL-Wert) wurde nicht ermittelt und der

Effekt war dosisunabhängig. Es kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikation stehendenerhöhten Tumorinzidenz bei männlichen und weiblichen Ratten in irgendeinem anderen Organ. In

Untersuchungen wurde ein rattenspezifischer Mechanismus gezeigt, der als von niedriger Relevanz fürden Menschen eingestuft wird.

Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche CD1-Mäuse durch orale

Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Dosisreduktion nach einemhalben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu einem Anstieg der Inzidenz vonentzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm. Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um

Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung korrigierten Dosierungen waren 8-, 16- und 33-/19-fachhöher als die höchste empfohlene human-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich). Bei allen

Dosierungen traten gelegentlich Dickdarmkarzinome auf, mit einer statistisch signifikant höheren

Inzidenz in der Gruppe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz dieser Befunde für den Menschenkann nicht ausgeschlossen werden. Es kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikationstehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.

In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oderklastogene Effekte.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten zeigten eine Degeneration und Atrophie der Tubuliseminiferi. Andere Studien zeigten Veränderungen von Spermienparametern (Spermienkonzentration,

Motilität und Morphologie), die mit einer beobachteten Verringerung der Fertilität in Einklang stehen.

Diese Effekte traten bei an die Körperoberfläche angepassten Dosierungen, die vergleichbar mit denenbei Patienten sind, auf, zeigten aber Reversibilität. Miglustat verringerte die Überlebensfähigkeit von

Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Es wurde über verlängerte Geburtsvorgänge berichtet,nach Implantation kam es vermehrt zu Aborten und die Inzidenz von Gefäßanomalien war bei

Kaninchen erhöht. Diese Effekte stehen möglicherweise teilweise im Zusammenhang mit maternaler

Toxizität.

Bei weiblichen Ratten wurden in einer 1-Jahres-Studie Veränderungen der Milchbildung beobachtet.

Der zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Povidon (K30)

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackung enthält 7 (perforierte Einzeldosen) oder 7(nicht perforiert) Kapseln.

Packungsgröße mit 84 Hartkapseln in nicht perforierten Blisterpackungen.

Packungsgröße mit 84x1 Hartkapseln in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gen.Orph185 Bureaux de la Colline92213 Saint Cloud Cedex

Frankreich

EU/1/17/1232/001

EU/1/17/1232/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur: http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.