MICOGAL 100mg capsule prospect medicament

Micogal 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: zahăr 202,04 mg, galben amurg FCF (E 110), Ponceau 4R (E 124), parahidroxibenzoat de metil (E 218), parahidroxibenzoat de propil (E 216).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule gelatinoase cu cap de culoare verde opac şi corp verde opac, care conţin microgranule sferice de culoare alb-mat până la alb-crem, acoperite cu un film polimeric.

1. Candidoză vulvovaginală 2. Pitiriazis versicolor 3. Dermatofiţii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,

Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum 4. Candidoză orofaringiană 5. Onicomicoze cauzate de dermatofiţi şi/sau levuri 6. Tratamentul histoplasmozei 7. Micogal este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni fungice sistemice, când terapia antifungică sistemică de primă linie este neadecvată sau s-a dovedit ineficientă. Aceasta poate fi din cauza patologiei de bază, insensibilităţii agentului patogen sau toxicităţii medicamentului.

* Tratamentul aspergilozei şi candidozei

* Tratamentul criptococozei (incluzând meningita criptococică): în cazul pacienţilor imunocompromişi cu criptococoză şi la toţi pacienţii cu criptococoză localizată la nivelul sistemului nervos central

* Terapia de întreţinere la pacienţii cu SIDA pentru a preveni recăderea patologiei care stă la baza infecţiei fungice

Micogal este de asemenea indicat în prevenirea infecţiilor fungice în timpul neutropeniei prelungite când tratamentul standard este considerat neadecvat.

Micogal se administrează oral şi, pentru o absorbţie maximă, trebuie luat imediat după masă.

Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Pentru fiecare indicaţie, schemele de tratament la adulţi, sunt după cum urmează:

Indicaţie ginecologică

Indicaţie Doză Durata tratamentului

Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori pe zi 1 zi

Indicaţii dermatologice/mucoase

Indicaţie Doză Durata tratamentului

Dermatomicoză 100 mg o dată pe zi 15 zile

Regiuni foarte cheratinizate 100 mg o dată pe zi 30 zile precum cea plantară în tinea pedis şi cea palmară în tinea manuum

Pitiriazis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile

Tinea corporis, tinea cruris 0 mg o dată pe zi 15 zile sau sau 200 mg 7 zile

Candidoză orofaringiană 0 mg o dată pe zi 1 5 zile

La unii pacienţi imunocompromişi ( de exemplu, pacienţi cu neutropenie, SIDA sau pacienţi cu transplant de organ), poate fi scăzută biodisponibilitatea itraconazolului din Micogal capsule. De aceea, poate fi necesară dublarea dozei.

Onicomicoză (unghiile de la 200 mg o dată pe zi 3 luni picioare cu sau fără afectarea unghiilor de la mâini)

Răspunsul clinic şi micologic optim pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orofaringiene este atins după 1 - 4 săptămâni de la încetarea tratamentului şi după 6 - 9 luni de la încetarea tratamentului pentru infecţiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii şi mucoasele membranare este mai lentă decât din plasmă.

Infecţii fungice sistemice

Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice ar trebui să fie ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi micologic la terapie:

Indicaţii Doză1 Observaţii

Aspergiloză 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul bolilor invazive sau diseminate

Candidoză 100-200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul bolilor invazive sau diseminate

Criptococoză non- 200 mg o dată pe zi meningeală

Meningită 200 mg de două ori pe zi Vezi pct. 4.4. criptococică

Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi - 200 mg de două ori pe zi

Întreţinere în SIDA 200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea absorbţiei

Profilaxia în 200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind neutropenie afectarea absorbţiei 1Durata tratamentului trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.

Afectarea absorbţiei la pacienţii cu SIDA şi la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scăzut al itraconazolului în sânge şi la lipsa de eficacitate. În asemenea cazuri este indicată monitorizarea nivelului sanguin şi, dacă este necesar, o creştere a dozei de itraconazol la 200 mg de două ori pe zi.

Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii este recomandată numai dacă potenţialele beneficii depăşesc riscurile (vezi pct. 4.4.).

Profilaxia infecţiilor fungice: nu există date referitoare la copii cu neutropenie. Date limitate de toxicitate sunt disponibile doar la doze mai mici de 5mg/kgc pe zi, administrate în 2 prize (vezi pct. 4.8).

Deoarece datele despre utilizarea itraconazol la vârstnici sunt limitate, utilizarea lui la această categorie de pacienţi este recomandată numai dacă potenţialele beneficii depăşesc riscurile (vezi pct. 4.4.). În general, se recomandă ca selecţia dozei la un pacient vârstnic să reflecteze gradul de modificare a funcţiei hepatice, renale şi cardiace, precum şi medicaţia concomitentă sau alte afecţiuni concomitente.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie renală. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală; poate fi luată în considerare o ajustare a dozei. Vezi pct. 4.4.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie hepatică. Itraconazolul este metabolizat predominant în ficat. Timpul de înjumătăţire terminal al itraconazolului la pacienţii cirotici este oarecum prelungit. Biodisponibilitatea orală la aceşti pacienţi este oarecum scăzută. Trebuie administrat cu precauţie la administrarea la această populaţie de pacienţi. Poate fi luată în considerare o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2, Proprietăţi farmacocinetice, Populaţii speciale, Insuficienţă hepatică).

* Micogal capsule este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate dovedită la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Este contraindicată administrarea concomitentă a substanţelor metabolizate prin intermediul

CYP3A4 cu Micogal capsule. Creşterea concentraţiilor plasmatice a acestor medicamente, determinată de coadministrarea cu itraconazol, poate creşte sau prelungi atât efectul terapeutic cât şi pe cel advers până la un nivel la care se pot produce situaţii potenţial severe. De exemplu, creşterea concentraţiilor plasmatice ale unor medicamente poate prelungi intervalul

QT şi produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, o aritmie fatală potenţială.

Exemplele specifice sunt enumerate la pct. 4.5.

* Micogal capsule nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă simptome ale disfuncţiei ventriculare, precum insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau istoric de ICC cu excepţia tratamentului unor infecţii cu potenţial letal sau al altor infecţii grave (vezi pct. 4.4).

* Micogal capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor cu potenţial letal (vezi pct. 4.6). Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Micogal trebuie să utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual ulterior încheierii tratamentului cu Micogal.

Efecte cardiace

În cadrul unui studiu cu itraconazol administrat intravenos care a inclus voluntari sănătoşi, s-a observat o scădere asimptomatică tranzitorie a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a remis înainte de următoarea perfuzie. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor observaţii în asociere cu formulările orale.

S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ şi a fost asociat cu raportări de insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul raportărilor spontane la o doză zilnică totală de 400 mg decât în cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerând astfel faptul că riscul de insuficienţă cardiacă poate creşte o dată cu creşterea dozei zilnice totale de itraconazol.

Micogal nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă, cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte în mod clar riscurile.

Această evaluare a raportului individual beneficiu/risc trebuie să ia în considerare factori precum: severitatea afecţiunii, doza şi durata tratamentului (de exemplu, doza zilnică totală) şi factorii de risc individual pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Factorii de risc includ boală cardiacă, precum boală ischemică sau valvulopatie; boală pulmonară semnificativă, precum boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi insuficienţă renală şi alte afecţiuni însoţite de edem. Astfel de pacienţi trebuie informaţi în legătură cu semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Administrarea Micogal trebuie întreruptă dacă în timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome.

Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare faţă de cele ale itraconazolului. În plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canalelor de calciu.

Aşadar, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a itraconazolului şi blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.5) datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă.

Potenţial de interacţiune

Administrarea concomitentă a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificări ale eficacităţii itraconazol şi/sau ale medicamentelor administrate în asociere, efecte cu risc vital şi/sau deces subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru utilizare cu precauţie în condiţiile asocierii cu itraconazol.

Hipersensibilitatea încrucişată

Nu există informaţii privind hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi agenţi antifungici derivaţi de azol. Se recomandă prudenţă la prescrierea Micogal la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli.

Neuropatia

În cazul în care apare neuropatia, iar aceasta este atribuită administrării de Micogal capsule, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Hipoacuzie

S-au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanentă la pacienţii care au primit tratament cu itraconazol. În câteva dintre aceste cazuri a fost administrată concomitent chinidină, care este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate persista la unii pacienţi.

În cazul candidozei sistemice, dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp. rezistente la fluconazol, nu se poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol, de aceea, sensibilitatea acestora trebuie testată înainte de iniţierea terapiei cu Micogal.

Interşanjabilitatea

Nu se recomandă interşanjabilitatea între itraconazol capsule şi itraconazol soluţie orală, deoarece expunerea la medicament este mai mare în cazul soluţiei orale comparativ cu capsule pentru aceeaşi doză administrată.

În timpul utilizării itraconazolului au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând unele cazuri de insuficienţă hepatică acută fatală. În majoritatea cazurilor a fost vorba de pacienţi care aveau afecţiuni hepatice pre-existente, care fuseseră trataţi pentru indicaţii sistemice, care au prezentat alte afecţiuni medicale semnificative şi/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienţi nu au prezentat factori de risc evidenţi pentru afecţiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. Trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii care primesc tratament cu Micogal.

Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze cu promptitudine medicului orice semne şi simptome sugestive pentru hepatită precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol oral la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Trebuie manifestată prudenţă atunci când medicamentul este administrat la această categorie de pacienţi. Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie hepatică să fie strict monitorizaţi în cursul tratamentului cu itraconazol. Se recomandă ca, în momentul stabilirii deciziei de iniţiere a tratamentului cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, să fie avut în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare prelungit al itraconazol, observat în cadrul studiului clinic în care itraconazol capsule a fost administrat în doză unică la pacienţi cu ciroză hepatică.

La pacienţii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afecţiuni hepatice active sau care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente, se descurajează puternic efectuarea tratamentului cu Micogal, cu excepţia situaţiilor severe sau cu risc vital, în care beneficiul estimat depăşeşte riscul. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii cu anomalii preexistente ale funcţiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente.

Aciditate gastrică scăzută

Absorbţia itraconazolului din Micogal capsule este diminuată atunci când aciditatea gastrică este redusă. La pacienţii cu aciditate gastrică redusă, fie datorită bolii (de exemplu pacienţi cu aclorhidrie) fie datorită medicamentelor administrate concomitent (pacienţi care iau medicamente ce reduc aciditatea gastrică), se recomandă administrarea Micogal capsule cu o băutură acidă (precum Cola nedietetică). Activitatea antifungică trebuie monitorizată şi doza de itraconazol crescută în funcţie de necesităţi.

Datele clinice privind administrarea itraconazolului la copii şi adolescenţi sunt limitate. Micogal capsule nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile posibile.

Datele clinice referitoare la utilizarea de itraconazol în cazul vârstnicilor sunt limitate. Se recomandă utilizarea Micogal capsule la aceşti pacienţi numai dacă se stabileşte faptul că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. În general, se recomandă să fie avută în vedere selecţia dozei pentru un pacient vârstnic, reflectând frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, renale sau cardiace, precum şi a comorbidităţii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.

Sunt disponibile date limitate privind administrarea orală a itraconazol la pacienţii cu insuficienţă renală. Este necesară prudenţă la administrarea medicamentului la această grupă de pacienţi.

Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai redusă la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi luată în considerare o ajustare a dozei.

Pacienţi cu imunitate scăzută

În cazul unor pacienţi cu imunitate scăzută (de exemplu, pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de organe), biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi scăzută.

Pacienţii cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat

Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu

Miconazol capsule la pacienţii cu infecţii sistemice fungice cu potenţial letal imediat.

Pacienţi cu SIDA

În cazul pacienţilor cu SIDA care au primit tratament pentru infecţii fungice sistemice precum sporotricoză, blastomicoză, histoplasmoză sau criptococoză (meningeală sau non-meningeală) şi care prezintă risc de recădere, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea instituirii unui tratament de întreţinere.

Micogal conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Micogal conţine galben amurg FCF (E 110) şi Ponceau 4R (E 124). Pot provoca reacţii alergice.

Micogal conţine parahidroxibenzoat de metil (E 218) şi parahidroxibenzoat de propil (E 216). Pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Itraconazol este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Alte substanţe care fie au aceeaşi cale metabolică, fie modifică activitatea CYP3A4 pot influenţa farmacocinetica itraconazolului. În mod similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substanţe care au aceeaşi cale metabolică. Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 şi un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci când se utilizează medicaţie concomitentă, se recomandă consultarea informaţiilor referitoare la prescriere, calea de administrare şi necesitatea ajustării eventuale a dozelor.

Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale itraconazolului

Medicamentele care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, medicamentele care neutralizează aciditatea gastrică precum hidroxidul de aluminiu sau suprimă secreţia acidă, precum antagoniştii receptorilor H2 şi inhibitorii pompei de protoni) deteriorează absorbţia itraconazolului din itraconazol capsule.

Se recomandă administrarea itraconazolului cu o băutură acidă (precum o cola nedietetică) atunci când acesta se administrează cu medicamente care reduc aciditatea gastrică.

Se recomandă ca medicamentele care neutralizează aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) să se administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după administrarea Micogal capsule.

În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei de itraconazol, după necesităţi.

Administrarea concomitentă a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului la un nivel la care eficacitatea itraconazolului este redusă foarte mult. Exemplele includ: − Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), rifampicina.

− Medicamente anticonvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), fenobarbital, fenitoin.

− Medicamente antivirale: efavirenz, nevirapină.

De aceea, nu se recomandă administrarea unui inductor enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol.

Se recomandă evitarea utilizării acestor medicamente cu 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu itraconazol şi în timpul administrării acestuia, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc riscurile reducerii potenţiale a eficacităţii itraconazolului. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei, după necesităţi.

Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului

Inhibitorii potenţi de CYP3A4 pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ: − Medicamente antibacteriene: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina. − Medicamente antivirale: darunavir potenţat cu ritonavir, fosamprenavir potenţat cu ritonavir, indinavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol).

Se recomandă utilizarea cu precauţie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol şi un inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne şi simptome de creştere sau prelungire a efectelor farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol să fie scăzută în funcţie de necesităţi. Atunci când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice ale itraconazolului.

Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol

Itraconazolul şi metabolitul său principal, hidroxi-itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra metabolismului medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi asupra transportului medicamentului, mediat de către glicoproteina P, care poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente şi/sau ale metabolitului/metaboliţilor activ(i) în situaţia administrării concomitente cu itraconazol. Aceste concentraţii plasmatice crescute pot determina creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice, precum şi ale celor adverse ale acestor medicamente.

Este contraindicată administrarea concomitentă cu itraconazolul, a medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4, cunoscute ca determinând prelungirea intervalului QT, întrucât această asociere poate conduce la tahiaritmii ventriculare, inclusiv la apariţia torsadei vârfurilor, o tulburare de ritm cu potenţial fatal. La întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile în decurs de 7 până la 14 zile, în funcţie de doza administrată şi de durata tratamentului. În cazul pacienţilor cu ciroză hepatică sau al subiecţilor care primesc tratament cu inhibitori ai CYP3A4, declinul concentraţiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales în cazul iniţierii tratamentului cu medicamente al căror metabolism este influenţat de itraconazol.

Medicamentele cu care interacţionează se clasifică după cum urmează: − Contraindicate: Medicamente care nu se administrează în nicio situaţie în asociere cu itraconazol şi timp de până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol.

− Nu se recomandă: Se recomandă ca utilizarea medicamentului să fie evitată în timpul şi până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol, cu excepţia cazurilor în care beneficiile depăşesc riscurile potenţiale ale efectelor secundare. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică a semnelor şi simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a efectelor secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce sau se întrerupe tratamentul în funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.

− Utilizarea cu precauţie: Se recomandă monitorizarea cu precauţie atunci când medicamentul se administrează concomitent cu itraconazol. În timpul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru semne şi simptome asociate efectelor crescute sau prelungite sau efectelor secundare ale interacţiunii medicamentelor, iar doza se reduce în funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.

Exemple de medicamente a căror concentraţie plasmatică ar putea creşte datorită itraconazol, prezentate pe clase de medicamente, cu recomandări privind administrarea concomitentă cu itraconazol:

Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizare cu precauţie

Alfa blocante tamsulosin

Analgezice levacetilmetadol fentanil alfentanil (levometadil) buprenorfină metadonă (administrată i.v. şi sublingual) oxicodonă

Antiaritmice disopiramidă digoxină dofetilidă dronedaronă chinidină

Antibacteriene rifabutinăa

Medicamente rivaroxaban cumarină anticoagulante şi cilostazol antitrombocitare dabigatran

Anticonvulsivante carbamazepinăa

Antidiabetice repaglinidă saxagliptină

Antihelmintice şi halofantrină praziquantel antiprotozoare

Antihistaminice astemizol ebastină mizolastin terfenadină

Medicamente alcaloizi de antimigrenoase ergotamină, precum dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina)

Antineoplazice irinotecan dasatinib bortezomib nilotinib busulfan trabectedin docetaxel erlotinib ixabepilonă lapatinib trimetrexat alcaloizi de vincamină

Antipsihotice, lurasidonă alprazolam anxiolitice şi hipnotice midazolam administrat aripiprazol oral brotizolam pimozidă buspironă sertindol haloperidol triazolam midazolam administrat i.v. perospironă quetiapină ramelteon risperidonă

Medicamente antivirale maraviroc indinavirb ritonavirb saquinavir

Beta blocante nadolol

Blocante ale canalelor bepridil alte dihidropiridine de calciu felodipină inclusiv verapamil lercanidipină nisoldipină

Medicamente ivabradină aliskiren cardiovasculare, ranolazină diverse

Diuretice eplerenonă

Medicamente cisapridă aprepitant gastrointestinale domperidonă

Imunosupresoare everolimus budesonidă ciclesonidă ciclosporină dexametazonă fluticazonă metilprednisolon rapamicină (de asemenea cunoscută ca sirolimus) tacrolimus temsirolimus

Antihiperlipemiante lovastatină atorvastatină simvastatină

Medicamente pentru salmeterol tractul respirator

SSRI, antidepresive reboxetină triciclice şi înrudite

Medicamente urologice vardenafil fesoterodină imidafenacin sildenafil solifenacin tadalafil tolterodină

Altele colchicină, la pacienţi colchicină alitretinoin (formulare cu insuficienţă renală orală) sau hepatică cinacalcet mozavaptan tolvaptan aVezi de asemenea Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice de itraconazol bVezi de asemenea Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol

Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi scăzute de itraconazol

Administrarea concomitentă a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scădea concentraţiile plasmatice ale itraconazolului. Se recomandă utilizarea cu precauţie a meloxicam la administrarea concomitentă cu itraconazol şi monitorizarea efectelor sale sau a efectelor secundare. Se recomandă adaptarea în funcţie de necesităţi a dozei de meloxicam, atunci când acesta se administrează concomitent cu itraconazol.

Studiile referitoare la interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.

Micogal capsule nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât în cazurile potenţial letale când beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului (Vezi pct. 4.3 ).

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (Vezi pct. 5.3).

Există date limitate cu privire la utilizarea itraconazol în timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii congenitale după punerea pe piaţă a medicamentului. Aceste cazuri au inclus malformaţii scheletice, ale tractului genito-urinar, malformaţii cardiovasculare şi oculare, precum şi malformaţii cromozomiale şi malformaţii multiple. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu itraconazol.

Datele epidemiologice referitoare la expunerea la micogal în primul trimestru de sarcină - mai ales la pacientele care urmează un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovaginală - nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii în comparaţie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la agenţi teratogeni cunoscuţi.

Femeile aflate în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Micogal capsule trebuie să utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual după terminarea tratamentului cu Micogal.

O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Ca urmare, trebuie evaluate beneficiile preconizate ale terapiei cu Micogal comparativ cu riscul potenţial în alăptare. În cazul în care există suspiciuni, pacienta nu trebuie să alăpteze.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea de reacţii adverse, care pot să apară în unele situaţii, cum sunt ameţeală, tulburări vizuale şi pierderea auzului (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu itraconazol capsule şi/sau în raportările spontane în timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru toate formulările de itraconazol.

În cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienţi cărora li s-a administrat itraconazol pentru tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost de origine gastrointestinală, dermatologică şi hepatică.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la medicament pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de incidenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În tabel sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament din raportările spontane din timpul supravegherii globale după punerea pe piaţă care întrunesc criteriile de frecvenţă. Spre deosebire de studiile clinice, în cazul raportărilor spontane nu se poate stabili o frecvenţă exactă. Aşadar, frecvenţa acestor raportări este clasificată ca fiind necunoscută.

Clasificare pe aparate Frecvente Mai puţin frecvente Rare şi sisteme

Infecţii şi infestări Sinuzită, rinită, infecții ale tractului respirator superior

Tulburări hematologice Leucopenie și limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate* Boala serului, edem imunitar angioneurotic, reacții anafilactice

Tulburări metabolice şi Hipertrigliceridemie de nutriţie

Tulburări ale sistemului Cefalee Hipoestezie, parestezii, nervos disgeuzie

Tulburări oculare Diplopie, vedere înceţoşată

Tulburări acustice și Pierderea tranzitorie vestibulare sau permanentă a auzului*, tinitus

Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă congestivă*

Tulburări respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Durere abdominală, Vărsături, diaree, Pancreatită intestinale greaţă constipaţie, dispepsie, flatulenţă

Tulburări hepatobiliare Anomalii ale funcţiei Toxicitate hepatică hepatice (inclusiv hepatită acută fulminantă letală*), hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi Urticarie, rash, prurit Necroliză epidermică ale ţesutului subcutanat toxică, sd. Stevens-

Johnson, pustuloză exantematoasă acută generalizată, eritem multiform, dermatită exfoliativă, vasculită leucocitoclastică, alopecie, fotosensibilitate

Tulburări renale și ale Polakiurie căilor urinare

Tulburări ale aparatului Tulburări menstruale Disfuncţie erectilă genital şi sânului

Tulburări generale şi la Edem nivelul locului de administrare

Investigaţii diagnostice Creșterea creatinfosfokinazei serice

*vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

În general, evenimentele adverse raportate în cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate în cazul utilizării itraconazolului (vezi pct. 4.8).

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie trataţi simptomatic, iar tratamentul constă în măsuri de susţinere. În cazul în care se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.

Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.

Nu există antidot specific.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC02.

Itraconazol, un derivat triazolic, are un spectru larg de activitate.

Studii in vitro au demonstrat că itraconazol împiedică sinteza ergosterolului în celulele fungice.

Ergosterolul este o componentă vitală a membranei celulare a fungilor. Afectarea acestei sinteze determină în final efectul antifungic.

Pentru itraconazol, valorile critice au fost stabilite numai pentru Candida spp. după cum urmează:

Specii sensibile ≤ 0,125 μg/ml

Specii cu sensibilitate dependentă de doză 0,25-0,5 μg/ml

Specii rezistente ≥ 1 μg/ml

Studiile in vitro demonstrează că itraconazolul inhibă creşterea unui spectru larg de fungi patogeni pentru om, în general, la concentraţii ≤ 1 μg/ml. Acestea includ: dermatofiţi (Trichophyton spp.,

Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), levuri (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp.,

Trichosporon spp., Geotrichum spp., Candida spp., inclusiv C. albicans, C. glabrata şi C. krusei),

Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria biydii,

Penicillum marneffei şi diverse alte levuri sau fungi.

C. krusei, C. glabrata şi C. tropicalis sunt în general cel mai puţin sensibile din specia Candida, cu unele izolate care demonstrează in vitro rezistenţă la itraconazol.

Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (de exemplu:

Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans şi Scopulariopsis spp.

Rezistenţa la azoli se dezvoltă lent şi adesea este rezultatul unor mutaţii genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt supraexpresia ERG11, care codifică enzima ţintă 14 α-demetilază, mutaţiile punctiforme la nivelul ERG11 care determină afinitate scăzută şi/sau supraexpresia transportorului, determinând eflux crescut.

Rezistenţa încrucişată între substanţe aparţinând aceleiaşi clase de azoli a fost observată la Candida spp., totuşi, rezistenţa la unul dintre membrii clasei nu conferă rezistenţă la toată clasa.

Au fost raportate tulpini rezistente de Aspergillus fumigatus.

Caracteristici farmacocinetice generale

Concentraţiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore după administrarea orală. Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazol se acumulează plasmatic după administrarea unor doze multiple. În general, concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse într-un interval de 15 zile, cu valori ale Cmax de 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml şi 2,0 μg/ml după administrarea orală a 100 mg o dată pe zi, 200 mg o dată pe zi şi respectiv 200 mg de două ori pe zi. În general, timpul de înjumătăţire de eliminare a itraconazol se situează în intervalul 16 - 28 ore după administrarea unei singure doze şi creşte la 34 - 42 ore după administrarea unor doze repetate. La întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape nedecelabil în decurs de 7 - 14 zile, în funcţie de doză şi durata tratamentului. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic total al itraconazol după administrarea intravenoasă este 278 ml/min.

Clearance-ul itraconazol scade la administrarea unor doze mai mari, datorită metabolismului hepatic saturabil.

În urma administrării orale, itraconazolul este absorbit rapid. Concentraţiile plasmatice maxime ale medicamentului nemodificat sunt atinse după 2 - 5 ore de la administrarea unei doze orale.

Biodisponibilitatea absolută observată a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.

Absorbţia itraconazol capsule este redusă la subiecţii cu aciditate gastrică diminuată, precum subiecţii care iau medicamente cunoscute ca exercitând un efect supresor asupra secreţiei gastrice acide (de exemplu antagonişti ai receptorilor H2, inhibitori ai pompei de protoni) sau subiecţii cu aclorhidrie determinată de anumite afecţiuni (vezi Atenţionări şi precauţii, precum şi Interacţiuni). Absorbţia itraconazolului în condiţii de repaus alimentar la aceşti subiecţi este crescută atunci când itraconazol capsule este administrat cu o băutură acidă (precum cola nedietetică). Când itraconazol capsule a fost administrat în doză unică de 200 mg în condiţii de repaus alimentar cu cola nedietetică după tratamentul cu ranitidină, un antagonist al receptorului H2, absorbţia itraconazol a fost comparabilă cu aceea observată în situaţia administrării itraconazol în monoterapie (vezi Interacţiuni).

Itraconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind componentul principal de legătură (99,6% pentru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate deosebită pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub formă liberă. Volumul aparent de distribuţie al itraconazolului este mare (>700 l), sugerând distribuţia sa largă la nivelul ţesuturilor: concentraţiile din plămâni, rinichi, ficat, oase, stomac, splină şi muşchi s-au demonstrat a fi de două sau de trei ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul între valorile cerebrale şi cele plasmatice a fost de aproximativ 1 conform rezultatelor obţinute în urma măsurătorilor la câinii beagle, iar captarea în ţesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de până la patru ori mai mare. Concentraţiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult mai scăzute decât la nivelul plasmei, însă eficacitatea împotriva infecţiilor prezente în lichidul cefalorahidian a fost demonstrată.

Itraconazolul este metabolizat predominant de către ficat rezultând un număr mare de metaboliţi.

Studiile in vitro au demonstrat că CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat în metabolizarea itraconazolului. Unul dintre metaboliţii principali este hidroxi-itraconazolul, care are in vitro o activitate antifungică comparabilă cu a itraconazolului; concentraţiile plasmatice minime ale acestui metabolit sunt de aproape două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.

Excreţia

Aproximativ 35% din itraconazol este excretat în principal sub formă de metaboliţi inactivi în urină, într-o săptămână şi aproape 54% în fecale. Excreţia renală a acestuia reprezintă mai puţin de 0,03% din doză, în timp ce excreţia fecală a medicamentului nemodificat variază între 3-18% din doză. La doze mari, clearance-ul itraconazolului scade datorită saturării metabolismului hepatic.

Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazolul se acumulează în plasmă în urma administrării dozelor multiple. Concentraţiile la stare de echilibru sunt atinse în general în decurs de 15 zile, cu valori ale Cmax şi ASC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate în urma administrării unei doze unice. În urma administrării dozelor repetate timpul mediu de înjumătăţire al itraconazolului este de aproximativ 40 de ore.

În cadrul unui studiu farmacocinetic în care au fost incluşi 6 subiecţi sănătoşi şi 12 subiecţi cu ciroză, s-a administrat o singură doză de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg). Între cele două grupuri nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ASC. La pacienţii cu ciroză s-a observat o reducere semnificativă statistic a valorii medii a Cmax (47%) şi creşterea de două ori a timpului de înjumătăţire (37 ± 17 faţă de 16 ±5 ore) a itraconazolului, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacienţii cu ciroză. (Vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare și pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Datele referitoare la utilizarea itraconazolului pe cale orală la pacienţii cu insuficienţă renală sunt insuficiente. Se recomandă administrarea cu prudenţă a acestui medicament la această populaţie de pacienţi.

Datele non-clinice nu au evidenţiat toxicitate genică, carcinogenicitate primară sau afectarea fertilităţii.

În cazul dozelor mari, s-au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar mononuclear dar cu relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică propusă. S-a demonstrat că itraconazolul, administrat în doze mari, provoacă o creştere doză - dependentă a toxicităţii materne, a embriotoxicităţii şi teratogenicităţii la şobolani şi şoareci. În urma administrării cronice de itraconazol s-a observat o scădere globală a densităţii minerale osoase la câinii tineri, iar la şobolani o scădere a activităţii osoase la nivelul oaselor late, îngustarea zonei compacte a oaselor mari şi o fragilitate osoasă crescută

Sfere de zahăr

Hipromeloză

Copolimer butilat-metacrilat bazic (Eudragit E 100)

Dioxid de titan (E 171)

Galben de chinolină (E 104)

Galben amurg FCF (E 110)

Albastru strălucitor FCF (E 133)

Ponceau 4R (E 124)

Gelatină

Parahidroxibenzoat de metil (E 218)

Parahidroxibenzoat de propil (E 216)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Cutie cu un blister din PVC/Al a 15 capsule.

Fără cerinţe speciale.

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Str. Eroilor nr.1A, Otopeni

Jud. Ilfov, România

7080/2014/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014

Martie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .