Prospect MEXDAGRY 5mg / 1000mg comprimate filmate

Mexdagry 5 mg/850 mg comprimate filmate

Mexdagry 5 mg/00 mg comprimate filmate

Mexdagry 5 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dapagliflozin 5 mg (sub formă de dapagliflozin propandiol monohidrat) și clorhidrat de metformin 850 mg.

Mexdagry 5 mg/00 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dapagliflozin 5 mg (sub formă de dapagliflozin propandiol monohidrat) și clorhidrat de metformin 00 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Mexdagry 5 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocalie, marcate cu K1 pe una dintre fețele comprimatului. Dimensiunile comprimatului: 20 x 10 mm.

Mexdagry 5 mg/00 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu K2 pe una dintre fețele comprimatului. Dimensiunile comprimatului: 22 x 11 mm.

Mexdagry este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adăugat la dietă şi exerciţii fizice:

- la pacienţii insuficient controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie

- în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienţii insuficient controlaţi cu metformin şi aceste medicamente

- pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate.

Pentru rezultatele studiilor în funcție de asocierea cu alte tratamente, de efectele asupra controlului glicemic, de evenimentele cardiovasculare și de populația studiată, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/minut)

Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin (vezi pct. 2).

Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat

Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Mexdagry echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Mexdagry este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin

Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Mexdagry trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.

O RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 -6 luni.

Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR < 60 ml/minut.

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Mexdagry, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală

RFG ml/minut Metformin Dapagliflozin Doza maximă zilnică este de 3 000 mg. Doza maximă zilnică este de 10 mg.

60-89 Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale.

Doza maximă zilnică este de 2 000 mg. Doza maximă zilnică este de 10 mg.

45-59 Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă zilnică.

Doza maximă zilnică este de 00 mg. Doza maximă zilnică este de 10 mg.

30-44 Doza inițială este cel mult jumătate din Eficacitatea dapagliflozin de scădere doza maximă zilnică. a glicemiei este redusă.

Doza maximă zilnică este de 10 mg.

Datorită experienței limitate, nu se < 30 Metformin este contraindicat. recomandă inițierea tratamentului cu dapagliflozin la pacienții cu RFG < 25 ml/minut.

Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este probabil absentă.

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi o dată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea Mexdagry la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mexdagry se administrează de două ori pe zi, în timpul meselor, pentru a reduce reacţiile adverse gastrointestinale asociate cu metformin.

Mexdagry este contraindicat la pacienţii cu:

- hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu, acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);

- pre-comă diabetică;

- insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2);

- condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum:

- deshidratare,

- infecţie severă,

- şoc;

- afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:

- insuficienţă cardiacă sau respiratorie,

- infarct miocardic recent,

- şoc;

- insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2);

- intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism (vezi pct. 4.5).

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

Mexdagry trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu, antihipertensivele, diureticele și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene [AINS]) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea Mexdagry și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Pacienți cu boli mitocondriale cunoscute sau suspectate:

La pacienții cu boli mitocondriale cunoscute, cum ar fi sindromul MELAS (encefalopatia mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral) și MIDD (diabet zaharat și surdidate moștenite matern), metforminul nu este recomandat din cauza riscului de exacerbare a acidozei lactice și a complicațiilor neurologice care pot duce la agravarea bolii. În cazul apariției unor semne și simptome sugestive pentru sindromul MELAS sau MIDD după administrarea de metformin, tratamentul cu metformin trebuie întrerupt imediat și trebuie efectuată o evaluare promptă a diagnosticului.

Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcţia renală și este redusă la pacienţii cu RFG < 45 ml/minut şi, probabil, este absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2).

Metformin este excretat prin rinichi, iar insuficiența renală moderată până la severă crește riscul acidozei lactice (vezi pct. 4.4). Funcţia renală trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi, periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3).

Diminuarea funcţiei renale la pacienţii vârstnici este frecventă şi asimptomatică. Este necesară o precauţie deosebită în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu, la iniţierea unui tratament antihipertensiv sau diuretic sau la iniţierea unui tratament cu un AINS.

Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică și/sau hipotensiune arterială

Din cauza mecanismului său de acțiune, dapagliflozin crește diureza, fapt care ar putea duce la scăderea moderată a tensiunii arteriale observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Aceasta poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sanguine.

Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.

În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă și cazuri letale, au fost raportate la pacienţii aflaţi în timpul tratamentului cu inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), inclusiv dapagliflozin. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică, cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu există date dacă

CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu dapagliflozin, antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză trebuie luate în considerare.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută, (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nivele scăzute ale peptidului C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2, reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, în cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat. Siguranța și eficacitatea Mexdagry la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite, iar Mexdagry nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. În studiile de diabet zaharat de tip 1, CAD a fost raportat în mod frecvent.

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct.

4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă

Fournier, se va întrerupe administrarea Mexdagry și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.

Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfuncţie renală şi/sau de a fi trataţi cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificări ale funcţiei renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi antagoniştii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). Aceleaşi recomandări referitoare la funcţia renală sunt valabile pentru pacienţii vârstnici ca în cazul tuturor pacienţilor (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Experienţa cu dapagliflozin administrat în insuficienţa cardiacă clasa IV conform Asociației Inimii din

New York (NYHA) este limitată.

Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct.

4.8). Pacienții cu creșteri marcate ale valorilor hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru afecțiunea hematologică de bază.

Amputații ale membrelor inferioare

O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în curs de desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Determinări urinare de laborator

Testul glucozei în urină va fi pozitiv pentru pacienţii care iau acest medicament, din cauza mecanismului de acţiune a medicamentului.

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea Mexdagry trebuie întrerupt înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Administrarea Mexdagry trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală.

Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Modificări ale stării clinice a pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 anterior controlat

Deoarece acest medicament conţine metformin, un pacient cu diabet zaharat tip 2 anterior bine controlat cu el, care dezvoltă anomalii de laborator sau afecţiune clinică (mai ales o afecţiune vagă şi slab definită) trebuie să fie prompt evaluat cu căutarea semnelor de cetoacidoză sau acidoză lactică.

Evaluarea trebuie să includă electroliţii şi cetonele serice, glicemia şi, dacă este indicat, pH-ul sanguin şi concentraţiile plasmatice de lactat, piruvat şi metformin. Dacă este prezentă acidoza sub oricare formă, tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie iniţiate măsurile corective adecvate.

Scăderea/deficitul de vitamină B12

Metformin poate reduce concentrațiile serice ale vitaminei B12. Riscul concentrațiilor scăzute ale vitaminei B12 crește o dată cu creșterea dozei de metformin, durata tratamentului și/sau la pacienții care prezintă factori de risc pentru deficitul de vitamină B12. În cazul suspiciunii deficitului de vitamină B12 (cum ar fi anemia sau neuropatia), concentrațiile serice ale vitaminei B12 trebuie monitorizate. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 poate fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit al vitaminei B12. Terapia cu metformin trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu este contraindicată, iar tratamentul corectiv adecvat al deficitului vitaminei B12 trebuie să respecte recomandările din ghidurile clinice actuale.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține sodiu”.

Administrarea concomitentă a unor doze multiple de dapagliflozin şi metformin nu a modificat în mod semnificativ nici farmacocinetica dapagliflozin, nici pe cea a metformin la subiecţii sănătoşi.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile pentru Mexdagry. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare substanţă activă în parte.

Dapagliflozin

Acest medicament poate potența efectul diuretic al tiazidei și diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct.4.4).

Insulina și secretagogi ai insulinei

Insulina și secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor provoacă hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie în cazul administrării în asociere cu dapagliflozin (vezi pct.4.2 și 4.8).

Metabolizarea dapagliflozin are loc, în principal, prin glucuronoconjugare mediată de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut acțiune inhibitoare asupra izoenzimelor (CYP)1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ale citocromului P450, și nici acțiune inductoare asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. De aceea, nu se anticipează ca acest medicament să modifice eliminarea metabolică a medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul acestor enzime.

Efectul altor medicamente asupra dapagliflozin

Studiile privind interacțiunile efectuate la subiecți sănătoși care au utilizat, în principal, un design cu doză unică, sugerează că farmacocinetica dapagliflozin nu este modificată de către pioglitazonă, sitagliptin, glimepiridă, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanidă, valsartan sau simvastatină.

După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi și al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără efect semnificativ clinic asupra excreției urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se așteaptă un efect clinic relevant cu alți inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital).

După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creștere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără efect semnificativ clinic asupra excreției urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor.

Efectul dapagliflozin asupra altor medicamente

Dapagliflozin poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile plasmatice ale litiului pot fi scăzute.

Concentrația plasmatică a litiului trebuie monitorizată mai frecvent după inițierea administrării dapagliflozin. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiul, în vederea monitorizării concentrației serice de litiu.

În studiile privind interacțiunile efectuate la subiecți sănătoși care au utilizat, în principal, un design cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica pioglitazonei, sitagliptinei, glimepiridei, hidroclorotiazidei, bumetanidei, valsartanului, digoxinei (un substrat al gp-P) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat al izoenzimei CYP2C9), sau efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea asociată a unei singure doze de dapagliflozin 20 mg și simvastatină (un substrat al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creștere de 19% a ASC pentru simvastatină și o creștere de 31% a ASC pentru acid simvastatinic. Creșterea expunerilor la simvastatină și acid simvastatinic nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată, deoarece valorile 1,5-AG sunt incerte în evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Substanţele cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu, cimetidină) pot interacţiona cu metformin prin competiţie la nivelul sistemelor de transport tubular renal. Un studiu efectuat la şapte voluntari sănătoşi a arătat că citmetidina, administrată în doză de 400 mg de două ori pe zi, a crescut expunerea sistemică la metformin (ASC) cu 50% şi Cmax cu 81%. De aceea, atunci când sunt administrate concomitent medicamente cationice care se elimină prin secreţie renală tubulară, trebuie luate în considerare monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul schemei terapeutice recomandate şi modificări ale tratamentului antidiabetic.

Intoxicația cu alcool se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică din cauza substanţei active metformin din acest medicament (vezi pct. 4.4). Consumul de alcool şi de medicamente care conţin alcool trebuie evitat.

Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate poate determina nefropatie indusă de substanțele de contrast, ducând la acumularea de metformin și creșterea riscului acidozei lactice.

Administrarea Mexdagry trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta-2-agoniştii şi diureticele au activitate hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi controlul glicemic trebuie monitorizat mai frecvent, mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată în timpul terapiei cu celălalt medicament şi la oprirea acestuia.

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori

ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Insulina şi secretagogi ai insulinei

Insulina şi secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoacă hipoglicemia. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau un secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, în cazul administrării în asociere cu metformin (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Nu există date despre utilizarea Mexdagry sau dapagliflozin la gravide. Studiile efectuate la șobolan tratați cu dapagliflozin au evidențiat un efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea și al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3). De aceea, utilizarea acestui medicament nu este recomandată în cel de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină. O cantitate limitată de date provenite din utilizarea metformin la gravide nu indică un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile efectuate cu metformin la animale nu indică efecte toxice dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Atunci când pacienta doreşte să rămână gravidă, şi în timpul sarcinii, este recomandat ca diabetul zaharat să nu fie tratat cu acest medicament, dar să fie utilizată insulina pentru a menţine concentraţiile glucozei din sânge cât mai aproape de limitele normale, pentru a reduce riscul malformaţiilor la făt asociate cu concentraţiile anormale ale glucozei din sânge.

Nu se cunoaște dacă acest medicament sau dapagliflozin (și/sau metaboliții acestora) se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat eliminarea dapagliflozin/metaboliților săi în lapte, precum și existența unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptați (vezi pct. 5.3). Metformin este excretat în laptele uman în cantități mici. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Efectul acestui medicament sau dapagliflozin asupra fertilității la om nu a fost studiat. La şobolan masculi şi femele, dapagliflozin nu a demonstrat niciun efect asupra fertilităţii la niciuna dintre dozele testate. Pentru metformin, studiile la animale nu au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Mexdagry nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați asupra riscului de hipoglicemie atunci când medicamentul este utilizat în asociere cu alte medicamente antidiabetice despre care se știe că determină hipoglicemie.

S-a demonstrat bioechivalenţa Mexdagry cu dapagliflozin şi metformin administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu comprimatele de Mexdagry.

Dapagliflozin plus metformin

Într-o analiză ce a inclus 5 studii controlate cu placebo privind administrarea de dapagliflozin în asociere cu metformin, rezultatele privind siguranţa au fost similare cu cele ale analizei cumulate specificată anterior ce a inclus 13 studii cu dapagliflozin controlate cu placebo (vezi mai jos Dapagliflozin,

Rezumatul profilului de siguranţă). Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru grupul tratat cu dapagliflozin plus metformin, comparativ cu cele raportate pentru componentele individuale.

În analiza cumulată separată cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin, 623 subiecţi au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg ca terapie adjuvantă la metformin, iar 523 au fost trataţi cu placebo plus metformin.

Dapagliflozin

În studiile clinice efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, peste 15 000 de pacienți au fost tratați cu dapagliflozin.

Evaluarea principală a profilului de siguranță și tolerabilitate a fost efectuată într-o analiză cumulativă prestabilită care a inclus 13 studii de scurtă durată (până la 24 săptămâni) controlate cu placebo, efectuate la 2 360 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2 295 subiecți la care s-a administrat placebo.

În studiul efectuat cu dapagliflozin pentru evaluarea obiectivelor cardiovasculare (DECLARE, vezi pct.

5.1), la 8 574 pacienți s-a administrat dapagliflozin 10 mg și la 8 569 s-a administrat placebo, pe durata unui interval median de expunere de 48 luni. În total, au fost 30 623 pacienți-ani de expunere la dapagliflozin.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost infecțiile genitale.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studiile clinice cu dapagliflozin plus metformin controlate cu placebo, studiile clinice cu dapagliflozin, studiile clinice cu metformin şi în experienţa după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu a fost legată de doza administrată. Reacţiile adverse enumerate în continuare sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacţii adverse în studiul clinic cu dapagliflozin şi metformin cu eliberare imediată şi date după punerea pe piaţăa

Clasa de Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare aparate, frecvente frecvente sisteme și organe

Infecții și Vulvo- Infecţie Fasceită infestări vaginită, fungică** necrozantă balanită şi care afectează infecţii perineul genitale (gangrena corelate*,b,c Fournier)b,j

Infecţie a tractului urinar*,b,d

Tulburări Hipoglicemie Scăderea Depleţie Cetoacidoza Acidoză metabolice şi (când este /deficitul volumicăb,e diabeticăb,j,k lactică de nutriţie utilizat vitaminei Sete** împreună cu B12j,§ sulfoniluree sau insulină)b

Tulburări ale Modificări ale sistemului gustului§ nervos Ameţeală

Tulburări Simptome Constipaţie** gastro- gastro- Xerostomie** intestinale intestinaleh,§

Tulburări Tulburări ale hepatobiliare funcţiei hepatice§

Hepatită§

Afecțiuni Erupţie Urticarie§ cutanate și ale cutanată Eritem§ țesutului tranzitorie1 Prurit§ subcutanat

Tulburări Dorsalgie* muscoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Disurie Nicturie** Nefrită renale și ale Poliurie*,f tubulointerstițială căilor urinare

Tulburări ale Prurit vulvo- sistemului de vaginal** reproducere şi Prurit ale sânului genital**

Investigații Creştere a Creştere a diagnostice valorii concentraţiei hematocrituluig plasmatice a

Scăderea creatininei în clearance-ului timpul fazei creatininei în inițiale de timpul fazei tratament**,b inițiale de Creştere a tratamentb concentraţiei

Dislipidemiei plasmatice a ureei**

Scăderea în greutate** aTabelul prezintă reacţiile adverse identificate din datele până la 24 săptămâni (pe termen scurt) indiferent de tratamentul de salvare pentru menţinerea glicemiei, cu excepţia celor marcate cu § (vezi mai jos). bVezi subpunctele corespunzătoare de mai jos pentru informaţii suplimentare. cVulvo-vaginita, balanita şi infecţiile genitale asociate includ, de exemplu, termenii preferaţi predefiniţi: infecţie micotică vulvo-vaginală, infecţie vaginală, balanită, infecţie genitală fungică, candidoză vulvo-vaginală, vulvo-vaginită, balanita candidozică, candidoză genitală, infecţie genitală, infecţie genitală masculină, infecţie peniană, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulvar. dInfecţia tractului urinar include următorii termenii preferaţi, listaţi în ordinea frecvenţei raportate: infecţie a tractului urinar, cistită, infecţie a tractului urinar cu Escherichia, infecţie a tractului genito-urinar, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecţie renală şi prostatită. eDepleţia volumică include, de exemplu, termenii preferaţi predefiniţi: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială. fPoliuria include termenii preferaţi; polachiurie, poliurie, creştere a cantităţii de urină. gModificările medii ale hematocritului faţă de nivelul iniţial au fost de 2,30% pentru dapagliflozin 10 mg versus

- 0,33% pentru placebo. Valori ale hematocritului > 55% au fost raportate la 1,3% din subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% pentru subiecţii trataţi cu placebo. hSimptomele gastro-intestinale, precum greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea apetitului alimentar apar cel mai frecvent în cursul iniţierii tratamentului şi se remit spontan în majoritatea cazurilor. iModificarea medie procentuală faţă de momentul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, respectiv, a fost: colesterol total 2,5% versus 0,0%; colesterol HDL 6,0% versus 2,7%; colesterol LDL 2,9% versus -1,0%; trigliceride -2,7% versus -0,7%. jVezi pct 4.4. kRaportate în studiul cu privire la obiective cardiovasculare la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (DECLARE).

Frecvența se bazează pe rata anuală. lReacția adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasa, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată pustuloasă, erupţie cutanată veziculară, erupţie cutanată eritematoasă. În studiile active și placebo-controlate (dapagliflozin, N=5 936, control, N=3 403), frecvența erupției cutanate tranzitorii a fost similară pentru dapagliflozin (1,4%) și brațele de control (1,4%).

*Raportate la ≥ 2% din subiecţii şi ≥ 1% mai mult şi la cel puţin 3 subiecţi în plus trataţi cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo.

**Raportate de investigator ca fiind posibil legate, probabil legate sau legate de tratamentul studiului şi raportate la ≥ 0,2% din subiecţii şi cu ≥ 0,1% mai mult şi la cel puţin 3 subiecţi în plus trataţi cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo. §Reacțiile adverse și categoriile de frecvență pentru metformin se bazează pe informațiile din Rezumatul caracteristicilor pentru metformin disponibil în Uniunea Europeană.

Dapagliflozin plus metformin

În studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant asociat cu metformin, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la frecvenţe similare în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9%) şi în grupul placebo plus metformin (5,5%). Nu s-au raportat episoade majore de hipoglicemie. Date similare au fost observate pentru combinația dapagliflozin plus metformin la pacienți fără tratament anterior.

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin şi o sulfoniluree, cu durata de până la 24 săptămâni, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8% dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin şi o sulfoniluree şi la 3,7% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus metformin şi o sulfoniluree. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie.

Dapagliflozin

Vulvo-vaginită, balanită și infecțiile genitale asociate

În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvo-vaginita, balanita și infecțiile genitale asociate au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat, numai în cazuri rare, întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.

În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente adverse grave de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup - grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo.

S-au raportat cazuri de fimoză/fimoză dobândită concomitent cu infecții genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia.

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de

SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, care a inclus 17 160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.

Frecvența hipoglicemiei a depins de tipul tratamentului de fond utilizat în studiile clinice la pacienții cu diabet zaharat.

Pentru studiile cu dapagliflozin în monoterapie, ca tratament adjuvant cu metformin sau ca tratament adjuvant cu sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvența episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5%) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puțin frecvente și comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin şi cele la care s-a administrat placebo. În studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu insulină, au fost observate incidenţe mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulină cu durată de 104 săptămâni, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5% și 1,0% dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 și, respectiv, 104 și la 0,5% dintre subiecții din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 și 104. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24 și 104 la 40,3% și, respectiv, 53,1% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină și la 34,0% și 41,6% dintre subiecții la care s-a administrat placebo plus insulină.

În studiul DECLARE nu s-a observat un risc crescut de hipoglicemie majoră în cazul tratamentului cu dapagliflozin, comparativ cu placebo. Episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7%) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0%) dintre cei la care s-a adminitrat placebo.

În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, reacții sugestive pentru depleția volemică (incluzând cazurile raportate de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% și 0,7% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo; reacții grave au apărut la < 0,2% dintre subiecți, cu o distribuție echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și placebo (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente sugestive pentru depleție volemică a fost echilibrat între brațele din studiu: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimente adverse severe au fost raportate la 81 (0,9%) și 70 (0,8%) subiecți în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo.

Incidența evenimentelor a fost, în general, echilibrată între brațele din studiu, indiferent de subgrupurile stabilite în funcție de vârstă, utilizarea de diuretice, valorile tensiunii arteriale și utilizarea de IECA/BRA. La pacienții cu valori inițiale ale RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2, s-au înregistrat 19 evenimente de tip evenimente adverse grave sugestive pentru depleție volemică în grupul de tratament cu dapagliflozin și 13 evenimente în grupul cu administrare de placebo.

În studiul DECLARE, cu o perioadă mediană de expunere de 48 luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

Infecțiile tractului urinar

În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, infecțiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin, în comparație cu placebo (4,7% față de 3,5%; vezi pct. 4.4). Majoritatea infecțiilor au fost ușoare până la moderate, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat, numai în cazuri rare, întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei, iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.

În studiul DECLARE, evenimente grave de tip infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent în asociere cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, 79 (0,9%) față de, respectiv, 109 (1,3%) evenimente.

Creșterea creatininei

Reacțiile adverse referitoare la creșterea concentrației creatininei au fost grupate (de exemplu, scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficiență renală, creșterea concentrației de creatinină serică și scăderea ratei filtrării glomerulare). Din datele de siguranță cumulate din 13 studii, acest grup de reacții a fost raportat la 3,2% și 1,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. La pacienții cu funcție renală ușoară sau insuficiență renală moderată (RFGe la momentul inițial ≥ 60 ml/minut/1,73 m2), acest grup de reacții a fost raportat la 1,3% și 0,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Aceste reacții au fost mai frecvente la pacienții cu RFGe la momentul inițial ≥ 30 și < 60 ml/minut/1,73 m2 (18,5% dapagliflozin 10 mg versus 9,3% placebo).

Evaluarea suplimentară a pacienților care au avut reacții adverse legate de funcția renală a demonstrat că cei mai mulți dintre ei au avut modificări ale concentrației creatininei serice de ≤ 44 micromoli/l (≤ 0,5 mg/dl) față de valoarea inițială. Creșterile valorilor creatininei au fost, în general, tranzitorii în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.

În studiul DECLARE, incluzând pacienți vârstnici și cu insuficiență renală (RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2), RFGe s-a redus în timp în ambele grupuri din studiu. La 1 an, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mică, iar la 4 ani, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu cel cu administrare de placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată. Metoda cea mai eficientă de eliminare a metformin şi a lactatului este hemodializa.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nu a determinat efecte toxice la subiecți sănătoși după administrare în doze orale unice de până la 500 mg (de 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). Acești subiecți au prezentat glucoză decelabilă în urină pentru un interval de timp a cărui durată a depins de doză (cel puțin 5 zile în cazul dozei de 500 mg), fără să fie raportate episoade de deshidratare, hipotensiune arterială sau dezechilibre electrolitice și fără un efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc.

Incidența hipoglicemiei a fost similară cu placebo. În studiile clinice în care s-au administrat doze zilnice unice de până la 100 mg (de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om) timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2, incidența hipoglicemiei a fost puțin mai mare decât cea înregistrată pentru placebo și nu a depins de doza administrată. Frecvența reacțiilor adverse, inclusiv a deshidratării sau hipotensiunii arteriale, a fost similară cu cea observată după administrarea placebo și nu s-au înregistrat modificări semnificative clinic, dependente de doză, ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electroliților plasmatici și ale biomarkerilor funcției renale.

În cazul unui supradozaj, trebuie inițiat un tratament suportiv adecvat, în conformitate cu starea clinică a pacientului.

Supradozajul important sau riscurile concomitente administrării metformin pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, combinații de medicamente orale pentru scăderea glicemiei, codul ATC: A10BD15

Mexdagry combină două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune diferite şi complementare, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2:

dapagliflozin, SGLT2 şi metformin clorhidrat, un membru al clasei biguanidelor.

Dapagliflozin

Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki:0,55 nM), selectiv și reversibil al SGLT2.

Inhibarea SGLT2 de către dapagliflozin reduce reabsorbția glucozei din filtratul glomerular la nivelul tubilor proximali, cu reducerea concomitentă a reabsorbției de sodiu, ducând la excreția urinară a glucozei și diureză osmotică. Astfel, dapagliflozin crește transportul de sodiu la nivelul tubilor distali, ceea ce determină creșterea feedback-ului tubulo-glomerular și reducerea presiunii intraglomerulare.

Acest efect, în combinație cu diureza osmotică, duce la reducerea supraîncărcării volemice, scăderea tensiunii arteriale și scăderea pre-sarcinii și post-sarcinii, ceea ce poate avea efecte benefice asupra remodelării cardiace și funcției diastolice, precum și păstrării funcției renale. Beneficiile dapagliflozin la nivel cardiovascular și renal nu depind doar de efectul hipoglicemiant. Alte efecte includ creșterea hematocritului și scăderea greutății corporale.

Dapagliflozin îmbunătățește atât glicemia à jeun, cât și pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbției renale a glucozei, urmată de excreția urinară a acesteia. Această excreție a glucozei (efect glicozuric) se observă după administrarea primei doze, continuă în întregul interval de 24 ore dintre administrări și este susținută pe toată durata tratamentului. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin acest mecanism depinde de concentrația plasmatică a glucozei și de RFG. Astfel, la pacienți cu valori normale ale glicemiei, dapagliflozin prezintă un risc mic de hipoglicemie.

Dapagliflozin nu afectează producția normală endogenă de glucoză ca răspuns la hipoglicemie.

Dapagliflozin acționează independent de secreția și acțiunea insulinei. Îmbunătățirea evaluării modelului homeostatic pentru funcția celulelor beta (HOMA beta-cell) a fost observată în studiile clinice efectuate cu dapagliflozin. SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi. Dapagliflozin nu inhibă alți transportori ai glucozei importanți pentru transportul acesteia spre țesuturile periferice și este de > 1 400 ori mai selectiv pentru SGLT2, comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil pentru absorbția glucozei.

Metformin este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice ce scade atât glicemia bazală, cât şi pe cea postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi, de aceea, nu produce hipoglicemie.

Metforminul poate acţiona prin trei mecanisme:

- prin reducerea producţiei hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;

- prin creşterea modestă a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea periferică în muşchi a glucozei;

- prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei.

Metformin creşte capacitatea de transport a tipurilor specifice de transportori membranari de glucoză (GLUT-1 şi GLUT-4).

Dapagliflozin

Creșteri ale cantității de glucoză excretată în urină au fost observate la subiecții sănătoși și la cei cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea de dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzătoare la 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreției susținute de glucoză au fost observate la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani.

De asemenea, această excreție urinară a glucozei indusă de dapagliflozin determină o diureză osmotică și creșteri ale volumului urinar la subiecți cu diabet zaharat de tip 2. Creșterile volumului urinar observate la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu dapagliflozin 10 mg s-au menținut la 12 săptămâni și au ajuns până la aproximativ 375 ml/zi. Creșterea volumului urinar s-a asociat cu o creștere ușoară și tranzitorie a excreției urinare a sodiului, dar care nu s-a asociat cu modificarea concentrațiilor plasmatice ale acestui electrolit.

De asemenea, excreția urinară a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) și a fost însoțită de o reducere susținută a concentrației plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentrațiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 și -18,3 micromoli/l (-0,87 și -0,33 mg/dl).

S-a comparat farmacodinamica administrării a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi şi 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică la subiecţii sănătoşi. Inhibarea la starea de echilibru a reabsorbţiei renale a glucozei şi cantitatea de glucoză excretată în urină într-un interval de 24 ore au fost identice pentru ambele regimuri terapeutice.

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformin are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metformin scade concentraţiile plasmatice ale colesterolului total, colesterolului LDL şi trigliceridelor.

În studiile clinice, utilizarea metformin a fost asociată fie cu o greutatea corporală stabilă sau cu pierderea modestă în greutate.

Atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare reprezintă părți integrante ale tratamentului adresat diabetului zaharat de tip 2.

Administrarea concomitentă de dapagliflozin şi metformin a fost studiată la subiecţii cu diabet zaharat tip 2, inadecvat controlați prin dietă și exercițiu fizic în monoterapie, și la subiecții inadecvat controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu un inhibitor DPP-4 (sitagliptin), sulfoniluree sau insulină. Tratamentul cu dapagliflozin plus metformin în toate dozele a determinat îmbunătăţiri relevante clinic şi semnificative statistic ale valorilor HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar (FPG), în comparaţie cu comparatorul. Efecte asupra glicemiei relevante din punct de vedere clinic au fost menţinute în perioadele de extindere pe termen lung până la 104 săptămâni. Reduceri ale

HbA1c au fost observate în subgrupuri, incluzând subgrupurile clasificate în funcţie de sex, vârstă, rasă, durata afecţiunii şi valoarea de la momentul iniţial a indicelui de masă corporală (IMC). În plus, în săptămâna 24 au fost observate îmbunătăţiri relevante clinic şi semnificative statistic ale modificărilor medii faţă de nivelul iniţial al greutăţii corporale cu tratamente care asociază dapagliflozin şi metformin, comparativ cu grupul de control. Scăderea greutăţii corporale a fost menţinută în perioadele de extindere pe termen lung până la 208 săptămâni. În plus, s-a demonstrat că tratamentul cu dapagliflozin de două ori pe zi ca terapie adjuvantă la metformin este eficient şi sigur pentru subiecţii cu diabet zaharat de tip 2. În plus, două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni au fost efectuate la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială.

În studiul DECLARE, dapagliflozin utilizat ca terapie adăugată la terapia standard a redus evenimentele cardiovasculare și renale la pacienții cu diabet zaharat tip 2.

Terapie combinată asociată

Într-un studiu cu durata de 52 săptămâni, cu control activ, de non-inferioritate (cu o perioadă de extindere de 52 şi 104 săptămâni) s-a evaluat utilizarea dapagliflozin 10 mg ca tratament adjuvant la metformin, comparativ cu o sulfoniluree (glipizidă) ca tratament adjuvant la metformin la subiecţi cu control glicemic inadecvat (HbA1c > 6,5% şi ≤ 10%). Rezultatele au demonstrat o reducere medie similară a valorii HbA1c înregistrată între momentul iniţial şi săptămâna 52, comparativ cu glipizidă, dovedindu-se astfel non-inferioritatea (Tabelul 3). La săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de -0,32% pentru dapagliflozin şi, respectiv, -0,14% pentru glipizidă. La săptămâna 208, modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de

- 0,10% pentru dapagliflozin şi, respectiv, 0,20% pentru glipizidă. La 52, 104 şi 208 săptămâni, un procent semnificativ mai mic de subiecţi din grupul tratat cu dapagliflozin (3,5%, 4,3% şi, respectiv, 5,0 %) a prezentat cel puţin un episod de hipoglicemie comparativ cu grupul tratat cu glipizidă (40,8%, 47% şi, respectiv, 50,0%). Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 şi săptămâna 208 a fost de 56,2% şi 39,7% pentru grupul tratat cu dapagliflozin şi de 50,0% şi 34,6% pentru grupul tratat cu glipizidă.

Tabelul 3. Rezultatele din săptămâna 52 (LOCFa) ale unui studiu controlat activ care a comparat dapagliflozin cu glipizidă, ca tratament adjuvant la metformin Dapagliflozin + Glipizidă +

Parametru metformin metformin

Nb 400 401

HbA1c (%)

Valoare inițială medie 7,69 7,74

Modificare faţă de valorile iniţialec -0,52 -0,52

Diferenţă faţă de glipizidă + metforminc 0,00d (IÎ 95%) (-0,11, 0,11)

Greutate corporală (kg)

Valoarea inițială (medie) 88,44 87,60

Modificare față de valorile inițialec -3,22 1,44

Diferență de glipizidă + metforminc -4,65* (IÎ 95%) (-5,14, -4,17) aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (Last observation carried forward) bSubiecţi randomizaţi şi trataţi la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie valoarea iniţială dNon-inferior comparativ cu glipizidă + metformin

*valoare p < 0,0001

Dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant fie la metformin în monoterapie, cu metformin în combinaţie cu sitagliptin, sulfoniluree sau insulină (cu sau fără alte medicamente orale pentru scăderea glicemiei, inclusiv metformin) a determinat scăderi medii semnificative statistic ale HbA1c în săptămâna 24, comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,0001; Tabelele 4, 5 şi 6). Dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi a determinat scăderi semnificative statistic ale HbA1c în săptămâna 16 comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,0001; Tabel 4).

Reducerile HbA1c observate în săptămâna 24 s-au menţinut în studiile cu tratament adjuvant în combinaţie. Pentru studiul cu tratament adjuvant la metformin, reducerile HbA1c s-au menţinut până la săptămâna 102 (modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale de -0,78% şi 0,02% pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo). În săptămâna 48, pentru metformin plus sitagliptin, modificarea medie ajustată faţă de nivelul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg şi placebo a fost de -0,44% şi, respectiv 0,15%. Pentru insulină (cu sau fără medicamente hipoglicemiante administrate oral, inclusiv metformin), reducerile HbA1c în săptămâna 104 au fost de -0,71% şi -0,06% modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La săptămânile 48 şi 104, doza de insulină a rămas stabilă în comparaţie cu valorile iniţiale la subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg la o doză medie de 76 UI/zi. În grupul la care s-a administrat placebo s-a observat o creştere de 10,5 UI/zi şi 18,3 UI/zi faţă de valorile iniţiale (doza medie 84 şi 92 UI/zi) la săptămânile 48 şi, respectiv 104. Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 a fost de 72,4% pentru grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg şi 54,8% pentru grupul la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză separată a subiecţilor trataţi cu insulină plus metformin, s-au observat scăderi ale HbA1c similare celor observate în rândul populaţiei totale a studiului la subiecţii trataţi cu dapagliflozin cu insulină plus metformin. La săptămâna 24, modificarea valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale la subiecţii trataţi cu dapagliflozin plus insulină cu metformin a fost de -0,93%.

Tabelul 4. Rezultatele (LOCFa) studiilor controlate cu placebo până la 24 săptămâni cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin sau metformin plus sitagliptin

Terapie adjuvantă asociată Metformin1 Metformin1, b Metformin1 + sitagliptin2 Dapagliflozin Placebo Dapagliflozin Placebo Dapagliflozin Placebo o 10 mg o dată o dată pe 5 mg de două de două 10 mg o dată dată pe zi pe zi zi ori pe zi ori pe zi pe zi

Nc 135 137 99 1013 113

HbA1c (%)

Valoare 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87 iniţială (medie)

Modificare -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02 faţă de valorile iniţialed

Diferenţă faţă -0,54* -0,35* -0,40* de placebod (IÎ 95%) (-0,74, -0,34) (-0,52, -0,18) (-0,58, -0,23)

Subiecţi (%) care au obţinut:

HbA1c < 7%

Ajustată pentru 40,6** 25,9 38,2** 21,4 valorile (N=90) (N=87) iniţiale

Greutate corporală (kg)

Valoarea inițială 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17 (medie)

Modificarea față de -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47 valorile inițialed

Diferență față -1,97* -1,88*** -1,87* de placebod (IÎ 95%) (-2,63, - 1,31) (-2,52, -1,24) (-2,61, -1,13) 1Metformin ≥ 1 500 mg/zi 2Sitagliptin 100 mg/zi aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (înainte de stabilizare pentru subiecţii stabilizaţi). bStudiu de 16 săptămâni controlat cu placebo cToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt dMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială

*valoare p < 0,0001 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral

**valoare p < 0,05 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral

***Ca un obiectiv secundar cheie, s-a analizat modificarea procentuală a greutăţii corporale (p < 0,0001); modificarea absolută a greutăţii corporale (în kg) a fost analizată la o valoare nominală p (p < 0,0001).

Tabelul 5. Rezultatele studiilor controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, care au urmărit dapagliflozin în asociere cu metformin şi o sulfoniluree Tratament combinat Sulfoniluree + metformin1 Dapagliflozin 10 mg Placebo

Na 108 108

HbA1c (%)b

Valoare inițială 8,08 8,24 (medie)

Modificare față de valorile -0,86 -0,17 inițialec

Diferență față de placeboc -0,69* (IÎ 95%) (-0,89, -0,49)

Subiecți (%) care au obținut:

HbA1c < 7% 31,8* 11,1

Ajustat în funcție de valorile inițiale

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială 88,57 90,07 (medie)

Modificare față de valorile -2,65 -0,58 inițialec

Diferență față de placeboc -2,07* (IÎ 95%) (-2,79, -1,35) 1Metformin (forme farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită) ≥ 1 500 mg/zi plus doza maximă tolerată, care trebuie să fie cel puţin jumătate din doza maximă a unei sulfoniluree, pentru cel puţin 8 săptămâni înainte aSubiecţi randomizaţi şi trataţi, la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii bHbA1c a fost analizată utilizând LRM (Analiza măsurătorilor longitudinal repetate) cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială

*valoarea p 0,0001 faţă de placebo + medicament(e) hipoglicemiant(e) oral(e)

Tabelul 6. Rezultatele în săptămâna 24 (LOCFa) într-un studiu controlat cu placebo cu dapagliflozin în combinaţie cu insulină (administrată în monoterapie sau împreună cu medicamente hipoglicemiante orale, inclusiv metformin) Dapagliflozin 10 mg Placebo + insulină + insulină ± medicamente orale ± medicamente orale

Parametru pentru scăderea glicemiei2 pentru scăderea glicemiei2

Nb 194 193

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 8,58 8,46

Modificare față de valorile -0,90 -0,30 inițialec

Diferență față de placeboc -0,60* (IÎ 95%) (-0,74, -0,45)

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială 94,63 94,21 (medie)

Modificări față de valorile -1,67 0,02 inițialec

Modificări față de placeboc -1,68* (ÎÎ95%) (-2,19, -1,18)

Doza zilnică medie de insulină (UI)1 77,96 73,96

Valoare inițială (medie)

Modificări față de valorile -1,16 5,08 inițialec

Diferență față de placeboc -6,23* (IÎ 95%) (-8,84, -3,63)

Subiecți cu o reducere a dozei 19,7** 11,0 zilnice medii de insulină de cel puțin 10% (%) aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward) (înainte de sau la data primei creşteri a dozei de insulină, dacă a fost necesar) bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială şi prezenţa medicamentului hipoglicemiant oral

*valoare p < 0,0001 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral

**valoare p < 0,05 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral 1Creşterea dozei de insulină (inclusiv a insulinei cu durată scurtă de acţiune, intermediară şi bazală) a fost permisă doar dacă subiecţii au îndeplinit criteriile prestabilite privind glicemia à jeun 2Cincizeci la sută dintre subiecţi erau trataţi iniţial cu insulină în monoterapie; 50% erau trataţi, pe lângă insulină, cu unul sau două medicamente hipoglicemiante orale. Din acest al doilea grup, 80% erau trataţi cu metformin în monoterapie, 12% erau trataţi cu metformin şi un medicament sulfonilureic, iar restul erau trataţi cu alte medicamente hipoglicemiante orale.

În asociere cu metformin la pacienți fără tratament anterior

Un număr total de 36 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 fără terapie anterioară și control inadecvat (HbA1c ≥ 7,5% și ≤ 12%) au participat în două studii controlate activ, cu durată de 24 săptămâni, pentru evaluarea eficacității și siguranței dapagliflozin (5 mg sau 10 mg) în asociere cu metformin la pacienți fără tratament anterior, comparativ cu monocomponentele.

Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg în asociere cu metformin (până la 2 000 mg pe zi) a asigurat îmbunătățirea semnificativă a HbA1c în comparație cu componentele individuale (Tabel 7) și a condus la reduceri mai mari ale glicemiei à jeun (comparativ cu componentele individuale) și greutății corporale (comparativ cu metformin).

Tabel 7: Rezultatele în săptămâna 24 (LOCFa) într-un studiu controlat activ, cu tratament combinat cu dapagliflozin și metformin la pacienți fără tratament anterior

Parametru Dapagliflozin 10 mg + Dapagliflozin Metformin metformin 10 mg

Nb 211b 219b 208b

HbA1c (%) Valoare inițială (medie) 9,10 9,03 9,03 Modificări față de valorile -1,98 -1,45 -1,44 inițialec Diferența față de dapagliflozinc -0,53* (IÎ 95%) (-0,74, -0,32) Diferența față de metforminc -0,54* -0,01 (IÎ 95%) (-0,75, -0,33) (-0,22, 0,20) aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward) (înainte de stabilizare pentru subiecţii stabilizaţi). bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul dublu-orb al studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt. cMedia celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială.

*Valoarea p < 0,0001.

Tratament de asociere cu exenatidă cu eliberare prelungită

Într-un studiu clinic cu design dublu-orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 28 săptămâni, tratamentul asociat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită (un agonist al receptorilor

GLP-1) a fost comparat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin în monoterapie (HbA1c ≥ 8% și ≤ 12%). În toate grupele de tratament a fost observată reducerea HbA1c față de momentul inițial. Grupul cu tratament de asociere cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a prezentat reducere mai mare a valorilor

HbA1c față de momentul inițial, comparativ cu grupurile cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual (Tabelul 8).

Tabelul 8. Rezultatele unui studiu cu durata de 28 săptămâni cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual, comparativ cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, în asociere la metformin (populația cu intenție de tratament) Dapagliflozin 10 mg o Dapagliflozin Exenatidă cu dată pe zi 10 mg o dată pe eliberare zi prelungită 2 mg o dată pe săptămână + + + Exenatidă cu eliberare placebo o dată placebo o dată prelungită 2 mg o dată pe săptămână pe zi

Parametru pe săptămână

N 228 230 227

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 9,29 9,25 9,26

Modificări față de valorile -1,98 -1,39 -1,60 inițialea

Diferența medie în modificarea -0,59* -0,38** față de valorile inițiale între tratamentul combinat și fiecare comparat (IÎ 95%) (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)

Subiecți (%) care au obținut 44,7 19,6,9

HbA1c < 7%

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) 92,13 90,87 89,12

Modificare față de valorile inițialea -3,55 -2,22 -1,56

Diferența medie în modificarea față de valorile inițiale între tratamentul -1,33* -2,00* combinat și fiecare comparator activ (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20) (IÎ 95%) aMedia celor mai mici pătrate ajustată și diferența(ele) între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valorile inițiale în săptămâna 28 sunt modelate utilizând un model mixt cu măsurători repetate (MMRM) care a inclus tratamentul, regiunea, stratificarea în funcție de HbA1c la momentul inițial (< 9,0% sau ≥ 9,0%), săptămâna și tratamentul în funcție de interacțiunea săptămânală ca factori ficși și valorile inițiale covariate.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitate.

Analizele au exclus măsurătorile după terapia de salvare și după întreruperea precoce a medicamentului de investigație clinică.

Tratamentul cu dapagliflozin ca tratament adjuvant, fie la metformin în monoterapie (dapagliflozin 10 mg doză unică zilnică sau dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi) sau metformin plus sitagliptin, sulfoniluree sau insulină, a determinat reduceri semnificative statistic ale FPG (între -1,90 şi -1,20 mmol/l [între -34,2 şi -21,7 mg/dl]), comparativ cu placebo (între -0,58 şi 0,18 mmol/l [între -10,4 şi 3,3 mg/dl]) în săptămâna 16 (5 mg de două ori pe zi) sau săptămâna 24. Acest efect a fost observat în săptămâna 1 de tratament şi s-a menţinut în studiile care s-au prelungit până în săptămâna 104.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale FPG în săptămâna 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), comparativ cu -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pentru dapagliflozin (p < 0,001) și -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pentru exenatidă (p < 0,001).

Într-un studiu dedicat, care a inclus subiecți diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin a demonstrat reduceri în ceea ce privește FPG în săptămâna 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), comparativ cu -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pentru placebo (p= 0,001).

Glicemia post-prandială

Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg ca tratament adjuvant la sitagliptin plus metformin a determinat reduceri ale glicemiei înregistrate la 2 ore post-prandial, la 24 săptămâni, care s-au menţinut până în săptămâna 48.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale glicemiei post-prandiale la 2 ore în săptămâna 28, comparativ cu fiecare medicament în parte.

Dapagliflozin ca tratament adjuvant la metformin în monoterapie sau metformin plus sitagliptin, sulfoniluree sau insulină (cu sau fără medicamente hipoglicemiante orale, inclusiv metformin) a dus la reduceri semnificative statistic ale greutăţii corporale până la 24 săptămâni (p < 0,0001, Tabelele 4, 5 şi 6). Aceste efecte au fost menţinute în studiile desfăşurate pe termen lung. La 48 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant la metformin plus sitagliptin. comparativ cu placebo. a fost de -2,07 kg. La 102 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant la metformin, comparativ cu placebo sau administrat ca tratament adjuvant la insulină comparativ cu placebo, a fost de -2,14 şi, respectiv, -2,88 kg.

Ca tratament adăugat cu metformin într-un studiu controlat activ, de non-inferioritate, dapagliflozin a determinat o modificare semnificativă statistic a greutăţii corporale, comparativ cu glipizidă, de -4,65 kg la 52 săptămâni (p< 0,0001, Tabelul 3), care s-a menţinut la 104 şi 208 săptămâni (-5,06 kg şi, respectiv -4,38 kg).

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale greutății corporale, comparativ cu fiecare medicament în parte (Tabelul 8).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni care a inclus 182 subiecţi diabetici care utilizau absorbţiometria duală cu raze X (DXA) pentru evaluarea compoziţiei organismului a demonstrat, la utilizarea dapagliflozin 10 mg plus metformin, comparativ cu placebo plus metformin, mai degrabă scăderi ale greutăţii corporale şi masei de ţesut adipos conform măsurătorilor efectuate cu DXA, decât reducerea masei musculare sau pierderile de fluide. Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg plus metformin a demonstrat o reducere numerică a ţesutului adipos visceral faţă de tratamentul cu placebo plus metformin într-un substudiu care a folosit imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară.

Într-o analiză pre-specificată cumulată a 13 studii clinice controlate cu placebo, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la o variaţie a tensiunii arteriale sistolice faţă de valorile iniţiale de -3,7 mmHg, iar a celei diastolice de -1,8 mmHg, comparativ cu modificările observate în grupul la care s-a administrat placebo, de -0,5 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică şi -0,5 mmHg pentru cea diastolică, în săptămâna 24. Reduceri similare au fost observate până la 104 săptămâni.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice în săptămâna 28 (-4,3 mmHg), comparativ cu dapagliflozin (-1,8 mmHg, p < 0,05) și exenatidă cu eliberare prelungită (-1,2 mmHg, p < 0,01).

În două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, un total de 62 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială (în ciuda tratamentului stabil preexistent cu un ACE-I sau BRA într-unul din studii şi un ACE-I sau BRA plus tratament antihipertensiv suplimentar în celălalt studiu) au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg sau placebo. În săptămâna 12 pentru ambele studii, dapagliflozin 10 mg plus tratamentul antidiabetic obişnuit a determinat îmbunătăţirea HbA1c şi reducerea tensiunii sistolice controlate cu placebo cu o medie de 3,1 mmHg şi, respectiv 4,3 mmHg.

Într-un studiu dedicat care a inclus subiecți diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin a demonstrat reduceri în ceea ce privește tensiunea arterială sistolică în săptămâna 24: -4,8 mmol/l, comparativ cu -1.7 mmol/l pentru placebo (p < 0,05).

Pacienţi cu o valoare iniţială a HbA1c ≥ 9%

Într-o analiză pre-specificată a subiecţilor cu o valoare iniţială a HbA1c ≥ 9,0%, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la reduceri semnificative statistic ale HbA1c la săptămâna 24 ca tratament asociat la metformin (modificare medie ajustată faţă de momentul iniţial: -1,32% şi -0,53% pentru dapagliflozin şi, respectiv, placebo.

Controlul glicemic la pacienți cu insuficiență renală moderată BCR 3A (eRFG ≥ 45 to < 60 ml/minut/1,73 m2)

Eficacitatea dapagliflozin a fost evaluată într-un studiu dedicat, care a inclus subiecți diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2 care a avut un control glicemic pentru îngrijirea obișnuită.

Tratamentul cu dapagliflozin a dus la reduceri ale HbA1c și greutății corporale, comparativ cu placebo (Tabelul 9).

Tabelul 9. Rezultatele în săptămâna 24 într-un studiu controlat cu placebo privind dapagliflozin la pacienții diabetici cu o eRFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m2 Dapagliflozina 10 mg Placeboa

Nb 159 161

HbA1c (%)

Valoare inițială medie 8,35 8,03

Modificare faţă de valorile iniţialeb -0,37 -0,03

Diferență faţă de placebob -0,34* (IÎ 95%) (-0,53, 0,15)

Greutate corporală (kg)

Valoarea inițială (medie) 92,51 88,30

Modificare față de valorile inițialec -3,42 -2,02

Diferența procentuală față de placeboc -1,43* (IÎ 95%) (-2,15, -0,69) a Metformin sau clorhidrat de metformin au fost parte din îngrijirea obișnuită la 69,4% și 64,0% dintre pacienți pentru grupurile cu dapagliflozin și, respectiv placebo. b Media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială. c Derivată din media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de valoarea iniţială.

* p< 0,001.

Obiective cardiovasculare și renale

DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) a fost un studiu clinic internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat pentru a determina efectul dapagliflozin comparativ cu placebo, asupra obiectivelor cardiovasculare în condițiile adăugării la terapia actuală de fond. Toți pacienții au avut diabet zaharat de tip 2 și, fie cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular (vârsta ≥ 55 ani în cazul bărbaților sau ≥ 60 ani în cazul femeilor și, unul sau mai multe dintre următoarele: dislipidemie, hipertensiune arterială sau status de fumător actual) sau boală cardiovasculară diagnosticată.

Dintre cei 17 160 de pacienți randomizați, 6 974 (40,6%) au avut boală cardiovasculară diagnosticată și 10 186 (59,4%) nu au avut astfel de boală. Un număr de 8 582 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra tratament cu dapagliflozin 10 mg și 8 578 pentru a li se administra placebo, urmărirea mediană fiind de 4,2 ani.

Vârsta medie a populației înrolate a fost de 63,9 ani, 37,4% au fost femei. Per total, la 22,4% dintre pacienți durata diabetului zaharat a fost de ≤ 5 ani, durata medie a diabetului zaharat fiind de 11,9 ani.

Valoarea medie a HbA1c a fost de 8,3%, iar valoarea medie a IMC a fost de 32,1 kg/m2.

La momentul inițial, 10,0% dintre pacienți au prezentat insuficiență cardiacă în antecedente. Valoarea medie a RFGe a fost de 85,2 ml/minut/1,73 m2, 7,4% dintre pacienți au avut o valoare a RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2, iar 30,3% dintre pacienți au prezentat micro- sau macroalbuminurie (raport urinar albumină - creatinină [RUAC] între ≥ 30 și ≤ 300 mg/g sau, respectiv, > 300 mg/g).

Majoritatea pacienților (98%) utiliza unul sau mai multe medicamente antidiabetice la momentul inițial, incluzând metformin (82%), insulină (41%) și sulfoniluree (43%).

Criteriile principale au fost intervalul de timp până la primul eveniment compozit de tip deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (evenimente adverse cardiovasculare majore) și intervalul de timp până la primul eveniment compozit de tip spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară. Criteriile secundare au fost un criteriu compozit de tip renal și mortalitate de orice cauză.

Evenimente adverse cardiovasculare majore

Dapagliflozin 10 mg a demonstrat non-inferioritate comparativ cu placebo, în ceea ce privește criteriul compozit de tip deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (valoare p unidirecțională < 0,001).

Insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară

Dapagliflozin 10 mg a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, în ceea ce privește prevenirea criteriului compozit de spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară (Figura 1). Diferența asociată efectului terapeutic a fost determinată de incidența spitalizării pentru insuficiență cardiacă, fără diferențe în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară (Figura 2).

Beneficiul terapeutic al dapagliflozin, comparativ cu placebo, a fost observat atât la pacienții cu boală cardiovasculară diagnosticată, cât și la cei fără boală cardiovasculară diagnosticată, precum și la pacienții cu sau fără insuficiență cardiacă la momentul inițial și a fost constant între subgrupurile cheie, stabilite în funcție de vârstă, sex, gradul funcției renale (RFGe) și regiune.

Figura 1: Intervalul de timp până la apariția evenimentului de tip spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară

Pacienții la risc reprezintă numărul de pacienți la risc la începutul perioadei.

HR=Hazard ratio (Rata de risc) IÎ= Interval de încredere.

Rezultatele pentru obiectivele principale și secundare sunt prezentate în Figura 2. Superioritatea dapagliflozin față de placebo nu a fost demonstrată pentru evenimentele tip MACE (p= 0,172).

Obiectivul compozit renal și mortalitatea de orice cauză nu au fost evaluate în cadrul testelor de confirmare.

Figura 2: Efectele tratamentului în ceea ce privește criteriile compozite principale și componentele acestora și pentru criteriile secundare și componentele acestora

Criteriul compozit renal definit ca: scădere persistentă confirmată ≥ 40% a RFGe la RFGe <60 ml/minut/1,73 m2 și/sau boală renală în stadiu terminal (dializă ≥ 90 zile sau transplant renal, valoare persistentă confirmată a

RFGe < 15 ml/minut/1,73 m2) și/sau deces de cauză renală sau cardiovasculară.

Valorile p sunt bidirecționale. Valorile p pentru criteriile compozite secundare și pentru componentele unice sunt nominale. Intervalul de timp până la primul eveniment a fost analizat într-un model Cox al hazardului proporțional. Numărul de prime evenimente pentru componentele unice reprezintă numărul real de prime evenimente pentru fiecare componentă și nu se însumează la numărul de evenimente din criteriul compozit.

IÎ= Interval de încredere.

Dapagliflozin a redus incidența evenimentelor criteriului compozit de scădere persistentă confirmată a

RFGe, boală renală în stadiu terminal, deces de cauză renală sau cardiovasculară. Diferența între grupuri a fost determinată de reducerea incidenței evenimentelor renale: scădere persistentă a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală (Figura 2).

Rata de risc pentru intervalul de timp până la apariția nefropatiei (reducere susținută a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală) a fost de 0,53 (IÎ 95%, 0,43, 0,66) pentru dapagliflozin, comparativ cu placebo.

În plus, dapagliflozin a redus apariția cazurilor noi de albuminurie susținută (rata de risc 0,79 [95% IÎ 0,72, 0,87]) și a condus la o reducere mai mare a macroalbuminuriei (rata de risc 1,82 [95% IÎ 1,51, 2,20]), comparativ cu placebo.

Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiul pe termen lung al controlului glicemic intensiv în diabetul zaharat tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin după eşecul dietei ca unică măsură de tratament a arătat:

- o reducere semnificativă a riscului absolut al oricărei complicaţii asociată diabetului zaharat în grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/00 pacienţi-ani) versus doar dietă (43,3 evenimente/00 pacienţi-ani), p=0,0023, şi versus grupurile reunite tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/00 pacienţi-ani), p=0,0034;

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate de orice cauză legată de diabetul zaharat: metformin 7,5 evenimente/00 pacienţi-ani, doar dietă 12,7 evenimente/00 pacienţi-ani, p=0,017;

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate globală: metformin 13,5 evenimente/00 pacienţi-ani versus doar dietă 20,6 evenimente/00 pacienţi-ani, (p=0,011), şi versus grupurile reunite tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/00 pacienţi-ani (p=0,021);

- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/00 pacienţi-ani, doar dietă 18 evenimente/00 pacienţi-ani, (p=0,01).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu dapagliflozin/metformin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Comprimatele combinate Mexdagry sunt considerate bioechivalente administrării concomitente a dozelor corespunzătoare de dapagliflozin şi clorhidrat de metformin administrate împreună sub formă de comprimate separate.

S-a comparat farmacocinetica administrării a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi şi 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică la subiecţii sănătoşi. Administrarea a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi a determinat expuneri globale similare (AUCss) într-un interval de 24 ore cu cele determinate de administrarea a 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică. Aşa cum era de aşteptat, dapagliflozin 5 mg administrat de două ori pe zi, comparativ cu 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică a determinat valori maxime mai mici ale concentraţiilor plasmatice de dapagliflozin (Cmax) şi valori minime mai mari ale concentraţiilor plasmatice de dapagliflozin (Cmin).

Interacţiunea cu alimente

Administrarea acestui medicament la subiecţii sănătoşi după o masă bogată în grăsimi, comparativ cu administrarea după perioada de repaus alimentar, a determinat acelaşi grad de expunere atât pentru dapagliflozin, cât şi pentru metformin. Administrarea după masă a determinat o întârziere de 1 - 2 ore a concentraţiilor de vârf şi o scădere a concentraţiei plasmatice maxime de 29% la dapagliflozin şi 17 % la metformin. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici la copii şi adolescenţi.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din acest medicament.

Dapagliflozin

După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbție bună și rapidă. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse, de regulă, în primele 2 ore după administrarea à jeun.

Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru și valorile ASCτ obținute după dozele zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml și, respectiv, 628 ng h/ml.

Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78%.

Dapagliflozin se leagă de proteine în proporție de aproximativ 91%. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse stări morbide (de exemplu, insuficiență renală sau hepatică). Volumul mediu de distribuție a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 litri.

Dapagliflozin suferă un proces important de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alți metaboliți nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă în ficat și rinichi, iar metabolizarea mediată de CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) al dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecți sănătoși. Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/minut. Dapagliflozin și metaboliții săi se elimină, în principal, prin excreție urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puțin de 2%. După administrarea unei doze de 50 mg de [14C]-dapagliflozin, 96% a fost recuperată, 75% în urină și 21% în materiile fecale. În materiile fecale, aproximativ 15% din doză a fost excretată sub forma medicamentului nemodificat.

Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporțional cu creșterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 și 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat o dată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni.

La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), subiecții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32%, 60% și, respectiv, 87% mai mari decât cele ale subiecților cu diabet zaharat de tip 2 și funcție renală normală. La starea de echilibru, excreția urinară a glucozei în 24 ore a depins în foarte mare măsură de funcția renală, iar la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 și funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 și, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut.

La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clase Child-Pugh A și B), Cmax medie și

ASC ale dapagliflozin au fost cu până la 12% și, respectiv 36% mai mari decât la subiecții sănătoși din grupul de control. Aceste diferențe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasă Child-Pugh C) Cmax medie și ASC ale dapagliflozin au fost cu 40% și, respectiv 67% mai mari decât la subiecții sănătoși din grupul de control.

Nu există o creştere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecţii cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa o creştere a expunerii determinată de reducerea funcţiei renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea pacienţilor cu vârsta > 70 ani.

S-a estimat că ASCss medie a dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbaţi.

Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, populaţia de culoare sau asiatică.

S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade o dată cu creşterea greutăţii corporale. În consecinţă, pacienţii cu greutate corporală redusă pot avea o expunere mai mare şi cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere diminuată. Cu toate acestea, aceste diferenţe privind expunerea nu au fost considerate semnificative clinic.

Farmacocinetica și farmacodinamica (glicozuria) la copiii cu diabet zaharat de tip 2 cu vârste cuprinse între 10-17 ani au fost similare cu cele observate la adulții cu diabet zaharat de tip 2.

După o doză orală de metformin, tmax este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de 500 mg sau 850 mg metformin este aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. După o doză orală, fracţia neabsorbită, recuperată în materiile fecale, a fost de 20-30%.

După administrarea orală, absorbţia de metformin este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminului este non-liniară. La dozele şi orarele obişnuite de administrare a metformin, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 24-48 ore şi sunt, în general, sub 1 μg/ml. În studiile clinice controlate, concentraţiile plasmatice maxime de metformin (Cmax) nu au depăşit 5 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repatizează în eritrocite.

Concentraţia maximă sanguină e mai mică decât concentraţia maximă plasmatică şi se ating aproximativ în acelaşi timp. Eritrocitele reprezintă, cel mai probabil, un compartiment secundar de distribuţie. Vd s-a încadrat între 63- 276 l.

Metformin se excretă nemodificat în urină. Nu au fost identificaţi metaboliţi la om.

Clearance-ul renal al metforminului este > 400 ml/minut, indicând faptul că metformin este eliminat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză orală, timpul terminal aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

La pacienţii cu funcţie renală scăzută (pe baza clearance-ului măsurat al creatininei), timpul de înjumătăţire plasmatică şi sanguină al metformin este prelungit, iar clearance-ul renal scade proporţional cu scăderea clearance-ului creatininei, determinând concentraţii crescute de metformin în plasmă.

Administrarea concomitentă de dapagliflozin și metformin

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate.

Următoarele afirmaţii reflectă datele preclinice de siguranţă ale substanţelor active individuale din

Mexdagry.

Dapagliflozin

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea şi fertilitatea. Dapagliflozin nu a indus tumori la şoarece sau şobolan, la niciuna dintre dozele evaluate în studii de carcinogenicitate cu durata de doi ani.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării

Administrarea directă a dapagliflozin la șobolani tineri recent înțărcați și expunerea indirectă din ultima perioadă a gestației (intervale de timp care corespund trimestrelor al doilea și al treilea ale unei sarcini umane, din punct de vedere al maturării renale) și din timpul alăptării se asociază cu creșterea incidenței și/sau severității dilatațiilor bazinetului sau tubulilor renali la descendenți.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la șobolani tineri între zilele 21 și 90 postnatale, dilatațiile bazinetului și tubulilor renali au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori decât doza maximă recomandată la om. Aceste observații s-au asociat cu creșteri ale greutății rinichilor și hipertrofie renală macroscopică, observate la toate dozele administrate și dependente de doză. Dilatațiile bazinetului și tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.

Într-un studiu separat privind dezvoltarea pre-și post-natală, femelelor gestante de șobolan li s-a administrat medicamentul din ziua 6 a gestației și până în ziua 21 postnatală, iar puii au fost expuși indirect in utero și pe toată durata alăptării. (Un studiu satelit a fost efectuat pentru evaluarea expunerilor la dapagliflozin prin lapte și la pui). La descendenții adulți ai femelelor tratate s-a observat o creștere a incidenței sau severității dilatațiilor bazinetului renal, deși numai în cazul celei mai mari doze testate (expunerile asociate materne și ale puilor la dapagliflozin au fost de 1 415 ori și, respectiv, 137 ori mai mari decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea apărută asupra dezvoltării a fost limitată la reducerea greutăților corporale ale puilor asociată cu doza, și s-a observat numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (asociată cu expuneri ale puilor care sunt ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată și a fost limitată la reduceri pasagere ale greutății corporale și consumului alimentar după administrare. Nivelul la care nu s-au observat reacții adverse (no observed adverse effect level-NOAEL) pentru toxicitatea asupra dezvoltării, cea mai mică doză testată se asociază cu o expunere maternă sistemică multiplă care este de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea dozei maxime recomandate.

În studiile suplimentare privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan şi iepure, dapagliflozin a fost administrat în intervale corespunzătoare celor mai importante perioade de organogeneză ale fiecărei specii. La iepure nu s-au observat nici efecte toxice materne, nici asupra dezvoltării la nicio doză testată; cea mai mare doză testată se asociază cu o expunere sistemică multiplă de aproximativ 91 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om. La şobolani, dapagliflozin nu a fost nici letal pentru embrion, nici teratogen la expuneri de până la 1 441 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Copovidonă

Croscarmeloză sodică

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Carbonat de calciu

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172) - doar pentru 5 mg/850 mg

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

Blister (PVC-PVdC-PVC/Al): 14, 28, 30, 56, 60, 90 sau 196 comprimate filmate, într-o cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

16360/2025/01-07 16361/2025/01-07

Data primei autorizări: Decembrie 2025

Decembrie 2025

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.