Prospect METORTHRIT 10mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută

Metorthrit 10 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Un ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg.

1 seringă preumplută cu 0,75 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 7,5 mg. 1 seringă preumplută cu 1 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg. 1 seringă preumplută cu 1,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 15 mg. 1 seringă preumplută cu 2 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,8 mg/ml (0,16 mmoli sodiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede, de culoare galbenă, practic lipsită de particule vizibile.

Metorthrit este indicat pentru tratamentul:  artritei reumatoide active la pacienţii adulţi,  formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,  psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la pacienţii adulţi.

Atenţionări importante referitoare la dozarea metotrexatului:

În tratamentul afecţiunilor reumatice sau a afecţiunilor tegumentare metotrexatul trebuie utilizat numai o dată pe săptămână.

Dozarea greşită a metotrexatului poate determina reacţii adverse severe, inclusiv cu evoluţie letală. Vă rugăm să citiţi acest paragraf din RCP cu mare atenţie.

Metorthrit trebuie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi ale medicamentului şi modul lui de acţiune. Metorthrit se administrează injectabil o dată pe săptămână.

Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metorthrit se administrează numai o dată pe săptămână.

Se recomandă precizarea unei anumite zile din săptămână ca 'zi pentru administrarea injecţiei”.

Administrarea de rutină trebuie făcută de către personal medical. Dacă starea clinică permite, în anumite situaţii, medicul poate decide ca pacientul să-şi autoadministreze medicamentul. În aceste cazuri, în vederea administrării medicamentului, este obligatorie instruirea detaliată a pacientului efectuată de către medic.

Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă

Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu 2,5 mg pe săptămână. Nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala după întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu metotrexat al poliartritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată.

Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică (AIJ)

Doza recomandată este de 10-15 mg/m2 suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală (SC)/ o dată pe săptămână.

Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a tratamentului.

Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară.

Pacienţii cu AIJ trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Singuranţa şi eficacitatea Metorthrit la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu există date disponibile.

Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică

Se recomandă administrarea parenterală a unei doze de testare de 5-10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular sau intravenos. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de necesităţi, dar nu trebuie depăşită o doză săptămânală maximă de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase.

Răspunsul la tratament este de aşteptat, în general, după aproximativ 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.

După obţinerea răspunsului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele cazuri excepţionale, însă ea nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va creşte foarte mult.

Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgar şi al artritei psoriazice constituie un tratament de lungă durată.

Metorthrit trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dozele trebuie ajustate după cum urmează:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză >50 100% 20-50 50% <20 Metorthrit nu trebuie utilizat

Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special datorată consumului de alcool etilic.

Administrarea metotrexatul este contraindicată în cazul în care valorile bilirubinei sunt >5 mg/dl (85,5 mol/l).

Trebuie luată în considerare reducerea dozei la pacienţii vârstnici datorită funcţiilor hepatice şi renale reduse, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)

Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al Metorthrit poate fi prelungit de 4 ori faţă de valoarea normală, la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie, poate fi necesară reducerea dozei sau în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).

Medicamentul este numai pentru o singură administrare.

Metorthrit soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale subcutanată, intramusculară sau intravenoasă.

La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.

Pentru instrucţiuni suplimentare de utilizare şi manipulare, vezi pct. 6.6.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule.

Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare, zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.

Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozelor, datorită biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.

Conform ghidurilor actuale de tratament poate fi luată în considerare administrarea de suplimente cu acid folic sau folinic.

Metorthrit este contraindicat în:  hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1;  insuficienţă hepatică severă, dacă bilirubina serică este >5 mg/dl (85,5 μmol/l) (vezi pct. 4.2);  abuz de alcool etilic;  insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min), (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4);  discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă;  infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de imunodeficienţă;  stomatită, ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă cunoscută;  sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6);  vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.

Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, nu zilnic.

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora.

Datorită riscului unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacientul trebuie informat în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate (incluzând semne şi simptome precoce ale toxicităţii) şi la măsurile de siguranţă recomandate.

Aceştia trebuie să fie informaţi asupra necesităţii consultului medical imediat la apariţia semnelor de toxicitate precum şi de necesitatea monitorizării semnelor de intoxicaţie (incluzând teste de laborator repetate la intervale regulate de timp).

Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu creşterea semnificativă a toxicităţii, în special a suprimării funcţiei măduvei osoase.

La om, în timpul tratamentului şi la scurt timp după întreruperea acestuia, s-a raportat că metotrexatul determină afectarea fertilităţii, oligospermie, tulburări ale ciclului menstrual şi amenoree. Aceste efecte par să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului. În plus, la om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Ca urmare, riscurile posibile asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacienţii de sex masculin şi feminin cu potenţial fertil (vezi pct. 4.6).

La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întrerupera acestuia. Deoarece metotrexatul poate determina tulburări severe şi posibil ireversibile ale spermatogenezei, bărbaţii trebuie să ceară sfatul unui medic referitor la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului.

Trebuie evitat contactul metotrexatului cu tegumentul şi mucoasele. În cazul contaminării, zonele afectate trebuie clătite cu apă din abundenţă.

Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:

Trebuie efectuate hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

Testele enumerate mai jos trebuie efectuate săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la interval de două săptămâni pentru următoarea lună, apoi în funcţie de numărul de leucocite şi de stabilitatea pacientului cel puţin o dată pe lună în următoarele şase luni şi în continuare o dată la 3 luni.

În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţei monitorizării. În mod special pacienţii vârstnici trebuie examinaţi la intervale scurte de timp pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.

1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui: pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine:

Supresia hematopoietică determinată de metotrexat poate să apară brusc şi la doze aparent sigure.

Orice scădere marcată a numărului de leucocite sau de plachete sanguine implică întreruperea imediată a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape în ceea ce priveşte hemoleucograma şi numărul de plachete sanguine.

În timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuate biopsii osoase.

3. Teste funcţionale hepatice:

Trebuie acordată atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice. Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului.

La 13-20% dintre pacienţi se observă creşteri tranzitorii ale transaminazelor de 2-3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice şi/sau scăderea albuminei serice pot fi indicatori ai hepatotoxicităţii severe.

Diagnosticul enzimatic nu oferă predicţii adecvate ale instalării hepatotoxicităţii detectabile prin examen morfopatologic; chiar şi în cazul valorilor normale ale transaminazelor hepatice pot fi prezente fibroza hepatică detectabilă numai prin examen histopatologic, şi, mult mai rar, ciroză hepatică.

În indicaţiile reumatologice, nu există date care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea hepatotoxicităţii. La pacienţii cu psoriazis, necesitatea efectuării biopsiei înainte şi în timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste biochimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată diferenţiat în fiecare caz şi trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice şi tratament de lungă durată cu metotrexat sau doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.

În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte medicamente hepatotoxice suplimentare în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este absolut necesar, iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau redus în mare măsură (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acest lucru trebuie avut în vedere şi în cazul administrării concomitente de medicaţie hematotoxică (de exemplu leflunomidă).

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent deoarece în timpul tratamentului cu metotrexat, în cazuri izolate, ciroza hepatică se poate dezvolta fără creşterea tranzitorie a transaminazelor hepatice.

4. Funcţia renală trebuie monotorizată prin teste funcţionale renale şi analize de urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3):

În cazul creşterii creatininei serice doza trebuie redusă. În cazul creşterii creatininemiei peste 2 mg/dl nu trebuie efectuat tratament cu metotrexat.

Având în vedere că metotrexatul se elimină predominant pe cale renală, este de aşteptat o creştere a concentraţiilor serice în caz de insuficienţă renală, care poate determina apariţia reacţiilor adverse severe. În cazul unei posibile insuficienţe renale (de exemplu la pacienţii vârstnici), se recomandă o monitorizare mai frecventă. Aceasta este valabilă în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează excreţia metotrexatului, determină afectare renală (exemplu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. În prezenţa factorilor de risc, cum sunt insuficienţa renală, administrarea concomitentă a medicamentelor nesteroidiene nu se recomandă. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului.

5. Aparatul respirator:

Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale pulmonare. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, deseori asociată cu eozinofilie sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta.

Simptomele pulmonare tipice induse de metotrexat includ dispnee, tuse (în special tuse seacă, neproductivă), durere toracică şi febră pentru care pacienţii trebuie monitorizaţi la fiecare vizită de control. Pacienţii trebuie informaţi despre riscul pneumoniei şi sfătuiţi să-şi anunţe imediat medicul dacă manifestă tuse persistentă sau dispnee.

Metotrexatul trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu simptome pulmonare şi aceştia trebuie investigaţi atent (inclusiv prin radiografii toracice) pentru a exclude existenţa infecţiilor şi a tumorilor. Dacă se suspicionează afecţiuni pulmonare induse de metotrexat trebuie iniţiat tratament cu corticosteroizi iar tratamentul cu metotrexat nu se va relua.

Afecţiunile pulmonare induse de metotrexat nu au fost întotdeauna complet reversibile.

Simptomele pulmonare necesită un diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Afecţiunile pulmonare determinate de metotrexat, aşa cum este pneumonita, pot să apară în mod subit în orice etapă a tratamentului, nu au fost întotdeauna complet reversibile şi au fost raportate la orice doză (incluzând doze mici de 7,5 mg pe săptămână).

În timpul tratamentului cu metotrexat pot să apară infecţii oportuniste, incluzând pneumonie cu

Pneumocistis jiroveci care poate avea evoluţie letală. Dacă un pacient prezintă simptome pulmonare trebuie avut în vedere diagnosticul de pneumonie cu Pneumocistis jiroveci.

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă pulmonară.

Se recomandă prudenţă specială în prezenţa infecţiilor cronice, inactive (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C) din cauza unei eventuale activări.

6. Efecte asupra sistemului imunitar:

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii.

La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic.

La pacienţii cu acumulare patologică de lichid în cavităţi ale corpului ('al treilea spaţiu” de distribuţie) cum sunt ascita sau revărsatul pleural, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metotrexatului este prelungit. Exudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea terapiei cu metotrexat.

Afecţiuni care determină deshidratare cum sunt emeza, diareea, stomatita, pot determina creşterea toxicităţii metotrexatului datorită concentraţiilor plasmatice crescute de substanţă activă. În aceste cazuri, utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă până la dispariţia simptomelor.

Este important să se identifice pacienţii cu valori ale metotrexatului posibil crescute timp de 48 ore de la tratament, deoarece altfel toxicitatea metotrexatului poate deveni ireversibilă.

Diareea şi stomatita ulcerativă pot fi efecte toxice care necesită întreruperea terapiei, altfel pot să apară enterită hemoragică şi deces prin perforaţie intestinală.

Dacă apar hematemeză, melenă sau hematochezie, tratamentul trebuie întrerupt.

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care conţin acid folic sau acid folinic sau derivaţi ai acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.

Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot să reapară în cursul terapiei cu metotrexat (reacţii de reactivare). Leziunile psoriazice pot fi exacerbate sub acţiunea radiaţiilor UV şi a metotrexatului administrate concomitent.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată având în vedere că sunt disponibile date insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.2).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Metorthrit trebuie confirmată absenţa sarcinii. La om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza şi ovogeneza pe durata administrării, ceea ce determină scăderea fertilităţii. Aceste efecte par să fie reversibile la întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie.

Trebuie discutate riscurile asupra reproducerii şi acordate sfaturi pacientelor cu potenţial fertil şi partenerilor acestora (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic, au determinat scăderea secreţiei tubulare a metotrexatului şi, ca o consecinţă, creşterea efectului toxic al acestuia.

Totuşi, în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în asociere cu metotrexatul, nu s-a remarcat creşterea reacţiilor adverse. Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu doze mici de metotrexat, dar numai sub o atentă supraveghere medicală.

Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte probabilitatea efectelor toxice ale metotrexatului.

Pacienţii care utilizează metotrexat în asociere cu medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină, retinoizi) trebuie să fie atent monitorizaţi pentru posibila creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu

Metorthrit.

Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi, cum sunt acitretinul şi etretinatul, creşte riscul de hepatotoxicitate.

Administrarea medicamentelor cu efect hematotoxic adiţional (de exemplu metamizol) creşte posibilitatea efectelor hematotoxice severe ale metotrexatului.

Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice dintre metotrexat, medicamente anticonvulsivante (scad concentraţia metotrexatului în sânge) şi 5-fluorouracil (creşte timpul de înjumătăţire al 5-fluorouracilului).

Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe locurile de legare de albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a dozei).

Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi, astfel, să determine o creştere indirectă a dozei.

Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot, în cazuri izolate, să reducă clearance-ul metotrexatului şi astfel pot determina concentraţii serice crescute ale metotrexatului, cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.

Antibioticele cu administrare orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg, pot reduce absorbţia intestinală a metotrexatului sau să interfere cu circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului bacterian.

În cazul administrării de medicamente care pot determina reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie avut în vedere riscul major de tulburări hematopoietice.

Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu vitamine care conţin acid folic sau derivaţi, poate afecta eficacitatea metotrexatului.

În general, în cazul administrării de Metorthrit în asociere cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină) nu sunt anticipate creşteri ale efectelor toxice ale metotrexatului.

În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazină poate să crească eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină, rezultând creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse, ceea ce s-a observat în cadrul câtorva studii, la un număr redus de pacienţi.

Administrarea în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate determina interacţiuni medicamentoase. Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a determinat o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un singur caz, când metotrexatul s-a administrat în asociere cu pantoprazolul, s-a observat inhibarea eliminării renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, care s-a manifestat prin mialgii şi frisoane.

Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.

Utilizarea metotrexatului în asociere cu leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie.

Metotrexatul determină creşterea concentraţiei plasmatice a mercaptopurinelor. De aceea, asocierea acestora poate necesita ajustarea dozelor.

În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecţii este mare, asocierea de metotrexat cu medicamente imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie.

Anestezice sau oxidul nitric potenţează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului folic şi determină mielosupresie şi stomatită. Acestea pot fi reduse prin administrarea folinatului de calciu.

Colestiramina poate creşte eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulaţiei entero-hepatice.

În cazul asocierii cu alte medicamente citostatice trebuie luată în considerare diminuarea clearance-ului metotrexatului.

Radioterapia efectuată pe durata tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a ţesuturilor moi sau celei osoase.

Având în vedere posibilul efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedurilor imunologice pentru înregistrarea reacţiilor imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/ contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu metotrexat, prin urmare, pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu metotrexat şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Metorthrit este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct 4.3).

În studiile la animale, s-a evidenţiat că metotrexatul are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, în special în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul are efect teratogen la om; s-au raportat cazuri de deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Expunerea unui număr limitat de gravide (42) a determinat o creştere a incidenţei (1:14) malformaţiilor în relaţie cu medicaţia (malformaţii craniene, cardiovasculare şi a extremităţilor). Când metotrexatul s-a întrerupt înainte de momentul concepţiei s-au raportat sarcini normale.

La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat trebuie exclusă cu certitudine existenţa unei sarcini prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu testul de sarcină (vezi pct. 4.4).

În cazul în care totuşi femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie să solicite consiliere medicală privind riscul de apariţie la copil a reacţiilor adverse asociate cu tratamentul.

Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii adverse la sugar, tratamentul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3).

Dacă tratamentul cu metotrexat este absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea înainte de tratament.

Având în vedere faptul că metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului, iar bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la posibilitatea conservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Metorthrit are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului pot să apară simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC), cum sunt fatigabilitate şi ameţeli.

Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de doză şi frecvenţa administrării de Metorthrit.

Totuşi, având în vedere că efectele adverse pot să apară chiar şi la doze mici, este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de reacţii adverse, doza trebuie redusă sau terapia trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsurile corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrată cu precauţie, sub o evaluare atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarele convenţii: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Informaţii suplimentare sunt oferite în tabelul următor. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Pot apare următoarele reacţii adverse: Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare frecvente frecvente

Infecţii şi Sepsis, infecţii infestări oportuniste (pot fi letale în unele cazuri), infecţii produse de

Cytomegalovirus.

În plus, au fost raportate nocardioză, histoplasmoză şi micoză criptococică, herpes simplex diseminat.

Tulburări Pericardită, cardiace revărsat pericardic, tamponadă cardiacă.

Tulburări Leucopenie, Pancitopenie, Anemie Evoluţii severe de hematologice trombocitope- agranulocitoză, megaloblastică. deprimare medulară, şi limfatice nie, anemie. tulburări anemie aplastică, hematopoietice. limfadenopatie, tulburări limfoproliferative (partial reversibile), eozinofilie şi neutropenie. Primele semne ale acestor complicaţii care pun în pericol viaţa sunt febră, durere în gât, ulceraţii orale, simptome asemănătoare gripei, epistaxis şi dermatoragie.

Utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă imediat dacă numărul celulelor sanguine scade semnificativ.

Tulburări ale Reacţii alergice, Imunosupresie, sistemului şoc anafilactic. hipogamaglobuli- imunitar nemie, vasculită alergică.

Tulburări Agravarea metabolice şi diabetului de nutriţie zaharat.

Tulburări Depresie. Tulburări ale Insomnie. psihice dispoziţiei.

Tulburări ale Cefalee, Vertij, stare de Dureri, astenie sistemului fatigabilitate, confuzie, crize musculară sau nervos somnolenţă. convulsive. parestezii ale extremităţilor, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), meningită acută aseptică cu meningism (paralizii, vărsături).

Tulburări Tulburări severe Conjunctivită, oculare de vedere. retinopatie.

Tumori Limfom (a se benigne, vedea secţiunea maligne şi 'Descrierea nespecificate reacţiilor adverse (incluzând selecţionate” de chisturi şi mai jos) polipi)

Tulburări Vasculită (ca Hipotensiune vasculare simptome toxice arterială, severe). evenimente trombembolice (incluzând tromboză cerebrală şi arterială, tromboflebite, tromboza venelor profunde, tromboza venei retiniene, embolism pulmonar).

Tulburări Complicaţii Fibroză Faringită, apnee, Pneumonie cu respiratorii, pulmonare pulmonară. reacţii de astm Pneumocystis jirovecitoracice şi datorate bronşic cu tuse, şi alte infecţii mediastinale alveolitei dispnee şi teste pulmonare, dispnee, interstiţiale/ anormale ale boală pulmonară pneumonită şi funcţiei obstructivă, revărsat decese în pulmonare. pleural. relaţie cu acestea (independent de doză şi durata tratamentului cu metotrexat).

Simptomele tipice pot fi:

stare generală alterată, tuse uscată iritativă, dispnee progresând la dispneea de repaus, dureri toracice, febră.

Dacă se suspicionează astfel de complicaţii se întrerupe administrarea de metotrexat imediat şi trebuie excluse infecţiile (inclusiv pneumonia).

Tulburări Pierderea Diaree (în Ulceraţii şi Enterită, Hematemeză, gastro- apetitului special în hemoragii la melenă, megacolon toxic. intestinale alimentar, cursul primelor nivelul tractului gingivită, greaţă, 24-48 ore după gastro-intestinal. malabsorbţie. vărsături, dureri administrarea abdominale, metotrexatului.inflamaţii şi ulceraţii ale mucoasei bucale şi faringiene (în special în cursul primelor 24-48 ore după administrarea metotrexatu-lui), stomatită, dispepsie.

Tulburări Creşterea Apariţia Hepatită acută şi Reactivarea hepatitei hepatobiliare valorilor steatozei, fibrozei hepatotoxicitate. cronice, degenerare enzimelor şi cirozei acută hepatică, hepatice hepatice (apar insuficienţă hepatică. (ALAT, ASAT, frecvent chiar Mai mult, s-au fosfataza dacă se face remarcat hepatită cu alcalină şi monitorizarea herpes simplex şi bilirubină). regulată a insuficienţă hepatică valorilor normale (a se vedea secţiunea ale enzimelor despre biopsia hepatice). hepatică de la pct.

Scăderea 4.4). albuminelor serice.

Afecţiuni Exantem, Urticarie, Accentuarea Paronichie acută, cutanate şi eritem, prurit. fotosensibilizare, pigmentării furunculoză, ale ţesutului accentuarea unghiilor, telangiectazii, subcutanat pigmentării onicoliză, hidradenită.

tegumentelor, peteşii, căderea părului, echimoze, vindecare eritem anormală a multiform, rănilor, creşterea erupţii nodulilor eritematoase reumatici, herpes cutanate zoster, leziuni dureroase la nivelul plăcii psoriazice (leziunile psoriazice se pot exacerba datorită radiaţiilor UV pe parcursul tratamentului concomitent cu metotrexat (vezi de asemenea pct. 4.4), reacţii toxice severe, vasculită, erupţii herpetiforme pe tegumente, sindrom Stevens

Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom

Lyell).

Tulburări Artralgii, mialgii, Fracturi de stres. musculo- osteoporoză. scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Inflamaţii şi Insuficienţă Proteinurie. renale şi ale ulceraţii ale renală, oligurie, căilor urinare vezicii urinare anurie, (posibil cu azotemie. hematurie), disurie.

Tulburări După Febră. generale şi la administrarea Administrarea nivelul intramusculară a subcutanată a locului de metotrexatului la metotrexatului arată administrare locul de injectare toleranţă locală bună.

pot apare reacţii Până în prezent s-au adverse locale observat numai (senzaţie de reacţii locale uşoare arsură) sau care s-au redus pe afectarea parcursul ţesuturilor tratamentului. (formarea de abcese sterile, distrugerea ţesutului adipos).

Tulburări ale Inflamaţii şi Oligospermie, Scăderea libidoului, aparatului ulceraţii ale tulburări ale impotenţă, secreţii genital şi vaginului. menstruaţiei. vaginale, infertilitate, sânului ginecomastie.

Limfom: au fost raportate cazuri individuale de limfom care s-a ameliorat, în anumite situaţii, după întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s-a putut stabili dacă tratamentul cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.

Gradul şi forma severităţii reacţiilor adverse depind de doză şi de frecvenţa administrării. Prin urmare, deoarece reacţiile adverse severe pot apare şi la doze mici, este absolut necesar ca pacienţii să fie monitorizaţi de către medic la intervale scurte de timp.

Atunci când metotrexatul este administrat intramuscular, reacţiile adverse locale (senzaţie de arsură) sau afectarea ţesuturilor locale (formarea de abcese sterile sau distrugerea ţesutului adipos) se pot manifesta frecvent. Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. Pe parcursul tratamentului s-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare ce s-au redus în intensitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

a) Simptome ale supradozajului

Efectul toxic al metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic şi gastrointestinal.

Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie a măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii gastrointestinale şi sângerări gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.

Există raportări privind decese datorate sepsisului, şocului septic, insuficienţei renale şi anemiei aplastice.

b) Tratamentul supradozajului

Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.

În cazul unui supradozaj accidental, o doză de folinat de calciu egală cu sau mai mare decât doza nocivă de metotrexat, trebuie administrată intravenos sau intramuscular în decurs de o oră, continuându-se apoi până ce concentraţia serică de metotrexat ajunge sub valoarea de 10-7 mol/l.

În cazul unei supradoze masive, poate fi necesară hidratare şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a demonstrat că nici hemodializa, nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se poate realiza un clearance eficace al metotrexatului prin hemodializa acută, intermitentă, utilizându-se dializorul cu flux înalt.

La pacienţii cu artrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptomele gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, căderea părului şi creşterea valorilor enzimelor hepatice) (vezi pct. 4.5). Înainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată monitorizarea concentraţiei vitaminei B12, deoarece acidul folic poate masca existenţa unei deficienţe de vitamină

B12, în special la adulţii cu vârsta peste 50 ani.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, antimetaboliţi, analogi ai acidului folic, codul ATC:

L01BA01.

Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat-reductază, inhibând astfel sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice se datorează unui efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.

După administrarea pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. Când se administrează doze reduse (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, deşi sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.

Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt similare.

Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari în ficat, rinichi şi splină sub formă de poliglutamaţi, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze mici, metotrexatul trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300 mg/kg greutate corporală), s-au constatat în fluide concentraţii de 4 şi 7g/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire poate fi prelungit de până la 4 ori faţă de cel normal. Timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi de până la 4 ori mai mare faţă de valoarea sa normală la pacienţii care prezintă un “al treilea spaţiu” de distribuţie (revărsat pleural, ascită).

Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexat.

Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7-hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.

În caz de insuficienţă renală eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.

Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.

Potenţial mutagen şi carcinogen

În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.

S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan, şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate pe maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt similare cu cele de la om.

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa unor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Vezi pct. 6.6.

A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Cutie cu un blister din PVC/Al, cu o seringă preumplută, din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 1,0 ml, care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă, şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 4 blistere din PVC/Al, cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 1,0 ml, care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă, şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al, cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 1,0 ml, care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă, şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu un blister din PVC/Al, cu o seringă preumplută, din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 1,0 ml, care conţine 1,0 ml soluţie injectabilă, şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 4 blistere din PVC/Al ,cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 1,0 ml, care conţine 1,0 ml soluţie injectabilă, şi 4 ace pentru injecţie; pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al, cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 1,0 ml, care conţine 1,0 ml soluţie injectabilă, şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu un blister din PVC/Al, cu o seringă preumplută, din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă, şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 4 blistere din PVC/Al, cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă, şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al, cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă, şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu un blister din PVC/Al, cu o seringă preumplută, din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 2,0 ml soluţie injectabilă, şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 4 blistere din PVC/Al, cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 2,0 ml soluţie injectabilă, şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al, cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, de tip I, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 2,0 ml soluţie injectabilă, şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.

Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte medicamente citotoxice, în conformitate cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze Metorthrit.

Metorthrit este de unică folosinţă. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind agenţii citotoxici.

S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L. str. Eroilor nr. 1A, oraş Otopeni, jud. Ilfov, cod 075100

România

9688/2017/01-12

Data primei autorizări: Februarie 2017

Februarie 2017