Prospect METHOFILL 2.5mg comprimate

Atenționări

Metotrexatul trebuie utilizat doar de către medici cu experiență în chimioterapia antimetabolit.

Pacienţii ar trebui să fie conştienţi de importanţa administrării o dată pe săptămână şi că administrarea zilnică greşită poate duce la reacţii toxice severe. Medicul curant poate preciza ziua de administrare pe prescripție.

Administrarea concomitentă cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (medicamente antireumatice modificatoare ale bolii, de exemplu leflunomidă) nu este recomandabilă.

Din cauza posibilităţii reacţiilor toxice severe sau letale, pacientul ar trebui să fie pe deplin informat de către medic asupra riscurilor implicate şi să fie sub supraveghere constantă.

Pot să apară pneumonii interstiţiale acute şi cronice, deseori asociate cu eozinofilie, şi s-au raportat decese. Simptomele tipice includ dispnee, tuse (în special tuse uscată neproductivă) şi febră pentru care pacientul trebuie monitorizat la fiecare vizită de urmărire ulterioară. Pacienţii trebuie informaţi despre riscul pneumoniei şi sfătuiţi să-şi anunţe imediat medicul dacă prezintă tuse persistentă sau dispnee. Administrarea de metotrexat trebuie întreruptă imediat la pacienţii cu simptome pulmonare şi aceştia trebuie investigaţi atent pentru a exclude existenţa infecţiilor. Dacă se suspicionează afecţiuni pulmonare induse de metotrexat, trebuie iniţiat tratament cu corticosteroizi şi tratamentul cu metotrexat nu trebuie reînceput.

Au fost raportate decese asociate cu utilizarea de metotrexat în tratamentul psoriazisului.

Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu creşterea semnificativă a toxicităţii, în special a deprimării măduvei osoase.

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată cu atenți înainte, în timpul și după tratament. În cazul unei scăderi marcate a numărului de leucocite sau trombocite se impune întreruperea imediată a administrării medicamentului. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii.

Metotrexatul poate fi hepatotoxic, în special la doze mari sau în cazul tratamentului prelungit. Au fost raportate atrofie hepatică, necroză, ciroză, modificări la nivelul țesutului adipos şi fibroză periportală.

Deoarece pot apărea modificări fără semne de toxicitate gastro-intestinale sau hematologice precedent, este imperios necesar ca funcţia hepatică fie determinată înainte de iniţierea tratamentului şi monitorizată în mod regulat pe parcursul terapiei.

Teste funcţionale hepatice: Trebuie acordată atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice.

Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt dacă în cursul tratamentului sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice sau biopsiei hepatice. Asemenea rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni după care se poate reîncepe tratamentul, la recomandarea medicului.

Monitorizarea enzimelor hepatice în ser: Creşteri tranzitorii ale valorilor transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale pentru aceste valori au fost raportate de către pacienţi cu o frecvenţă de 13-20%. În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Datorită potenţialului său efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte medicamente hepatotoxice suplimentare în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este absolut necesar, iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau scăzut în mare măsură (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acest lucru trebuie avut în vedere şi în cazul administrării concomitente de medicaţie hematotoxică (de exemplu leflunomidă).

Există dovezi care sprijină utilizarea biopsiei hepatice pentru a monitoriza toxicitatea hepatică în indicaţiile reumatologice. În caz de tratament pe termen lung al formelor severe de psoriazis cu metotrexat, se efectuează biopsii hepatice din cauza potenţialului de hepatotoxicitate.

S-a dovedit a fi utilă diferențierea între pacienții cu risc normal sau crescut de hepatotoxicitate.

a) Pacienți fără factori de risc

Potrivit cunoştinţelor medicale actuale standard, biopsia hepatică nu este necesară înainte de a se ajunge la o doză cumulată de 1,0-1,5 g.

b) Pacienți cu factori de risc

Aceștia includ în primul rând:

* abuzul de alcool în anamneză

* creștere persistentă a enzimelor hepatice

* hepatopatie, inclusiv hepatită cronică B sau C în anamneză

* hepatopatie ereditară în anamneza familială și în al doilea rând:

* diabet zaharat

* adipozitate

* expunere la medicamente sau substanțe chimice hepatotoxice în anamneză

Biopsia hepatică este recomandată pentru aceşti pacienţi în timpul sau la scurt timp după iniţierea tratamentului cu metotrexat. Deoarece un procent mic de pacienţi întrerupe tratamentului din diferite motive, dupa 2-4 luni, prima biopsie poate fi amânată pentru o perioadă de timp după această fază iniţială. Acesta trebuie să fie efectuată atunci când terapia pe termen lung poate fi asumată.

Se recomandă efectuarea de biopsii hepatice repetate după ce se ajunge la o doză cumulată de 1,0-1,5 g.

Nu este necesară biopsia hepatică în următoarele cazuri:

* pacienți vârstnici

* pacienți cu o boală acută

* pacienți cu contraindicații pentru biopsia hepatică (de exemplu, instabilitate cardiacă, parametri modificați ai coagulării sângelui)

* pacienți cu o speranță de viață scăzută

Pot fi necesare mai multe controale

* în faza inițială a tratamentului

* la creșterea dozei

* în timpul episoadelor cu un risc crescut de niveluri sanguine mărite ale metotrexatului (de exemplu, deshidratare, afectarea funcţiei renale, doze suplimentare sau crescute de medicamente administrate concomitent, cum ar fi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene).

S-a demonstrat că metotrexatul are efect teratogen; s-au raportat cazuri de deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. Prin urmare, nu este recomandat la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazului în care există dovezi medicale adecvate, că se poate estima că beneficiile depăşesc riscurile considerate. Pacientele gravide, cu indicaţii non-oncologice, nu trebuie să primească metotrexat (vezi pct. 4.6).

Funcţia renală trebuie monitorizatăcu atenție înainte, în timpul și după tratament. Dacă se descoperă o insuficiență renală semnificativă, este necesară precauție. Doza de metotrexat trebuie redusă la pacienții cu insuficiență renală. Dozele mari pot determina precipitarea metotrexatului sau a metaboliților acestuia în tubulii renali. Se recomandă ca măsură preventivă o mare cantitate de lichid și o alcalinizare a urinei la pH 6,5 - 7,0, prin administrare orală sau intravenoasă de bicarbonat de sodiu (5 x 625 mg comprimate la fiecare 3 ore) sau acetazolamidă (500 mg pe cale orală de patru ori pe zi).

Metotrexatul se excretă în principal prin rinichi. Utilizarea sa în prezența unei funcții renale afectate poate duce la acumularea de cantități toxice sau chiar la leziuni renale suplimentare.

Diareea şi stomatita ulcerativă sunt efecte toxice frecvente şi necesită întreruperea terapiei, altfel pot să apară enterite hemoragice şi decese prin perforaţie intestinală.

Metotrexatul afectează gametogeneza în timpul administrării și poate duce la scăderea fertilității, considerată reversibilă la întreruperea tratamentului.

Metotrexatul are o anumită activitate imunosupresoare, iar răspunsurile imunologice la vaccinarea concomitentă pot fi scăzute. Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului.

Efectul imunosupresor al metotrexatului trebuie luat în considerare atunci când răspunsurile imune ale pacienților sunt importante sau esențiale. O atenție deosebită trebuie acordată cazurilor de infecții cronice inactive (de exemplu, herpes zoster, tuberculoză, hepatită B sau C) datorită activării lor potențiale.

Se recomandă o radiografie toracică înainte de inițierea terapiei cu metotrexat.

Exsudatele pleurale şi ascita trebuie extrase înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat.

Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv decese, la administrarea concomitentă de metotrexat (de obicei în doze mari) împreună cu unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

În tratamentul artritei reumatoide, se poate continua tratamentul cu acid acetilsalicilic și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum și steroizi cu doze mici. Trebuie totuși luat în considerare faptul că administrarea concomitentă de AINS și metotrexat poate implica un risc crescut de toxicitate. Doza de steroid poate fi redusă treptat la pacienții care prezintă răspuns terapeutic la tratamentul cu metotrexat.

Interacțiunea dintre metotrexat și alți agenți antireumatici, cum ar fi aurul, penicilamina, hidroxiclorochina, sulfasalazina sau alți agenți citotoxici, nu au fost studiate în mod cuprinzător și administrarea concomitentă poate implica o frecvență crescută a reacțiilor adverse.

S-a raportat că administrarea concomitentă de antagoniștilor ai folatului, cum ar fi trimetoprim/sulfametoxazol, produce în cazuri rare o pancitopenie megaloblastică acută.

Dacă apare toxicitate acută la metotrexat, pacienții pot necesita acid folinic.

Înainte de a începe tratamentul cu metotrexat sau de a reinstitui metotrexatul după o perioadă de repaus, evaluarea funcției renale, a funcției hepatice și a funcției măduvei osoase trebuie efectuată prin anamneză, examinare fizică și teste de laborator.

Toxicitatea sistemică a metotrexatului poate fi de asemenea crescută la pacienții cu disfuncție renală, ascite sau alte efuziuni din cauza prelungirii timpului de înjumătățire plasmatică.

La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic.

S-a raportat că metotrexatul determină la om afectarea fertilităţii, oligospermie, disfuncţii menstruale şi amenoree, în cursul tratamentului şi pentru o scurtă perioadă după întreruperea acestuia. În plus, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort şi defecte fetale la om. Ca urmare, riscurile posibile asupra reproducerii trebuie discutate cu pacienţii cu potenţial fertil (vezi pct. 4.6).

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate cu întârziere minimă.

Studiile preliminare și hematologice periodice sunt esențiale pentru utilizarea în siguranță a metotrexatului în chimioterapie datorită efectului comun al supresiei hematopoietice. Acest lucru poate apărea fără avertizare atunci când un pacient utilizează o doză aparent sigură și orice scădere importantă a numărului de celule sanguine indică necesitatea de stoparea imediată a medicamentului și inițierea unui tratament adecvat.

În general, următoarele teste de laborator sunt recomandate ca parte a evaluării clinice esențiale și a monitorizării corespunzătoare a pacienților aleși pentru sau care primesc metotrexat: hemogramă completă; hematocrit; analiză a urinei; teste ale funcției renale; teste ale funcției hepatice și radiografie toracică.

Scopul este de a determina orice disfuncție existentă a organelor sau afectare sistemică. Testele trebuie efectuate înainte de tratament, la perioade adecvate în timpul tratamentului și după terminarea tratamentului.

Metotrexatul se leagă parțial de albumina serică după absorbție și toxicitatea poate fi crescută datorită înlocuirii cu anumite medicamente, cum ar fi salicilații, sulfonamidele, fenitoina și unele antibacteriene cum ar fi tetraciclina, cloramfenicolul și acidul para-aminobenzoic. Aceste medicamente, în special salicilații și sulfonamidele, indiferent dacă sunt antibacteriene, hipoglicemice sau diuretice, nu trebuie administrate concomitent până la stabilirea semnificației acestor constatări.

Preparatele din vitamine care conțin acid folic sau derivații săi pot modifica răspunsul la metotrexat. În tratamentul poliartritei reumatoide, se recomandă suplimentarea cu acid folic atunci când pacienții sunt tratați cu metotrexat. Există dovezi care sugerează că evenimentele adverse sunt astfel împiedicate.

Metotrexatul trebuie utilizat cu prudență extremă în prezența infecției, ulcerului peptic, a colitei ulcerative, a debilității și la vârste foarte mici sau foarte înaintate. Dacă apare leucopenie profundă în timpul tratamentului, poate apărea o infecție bacteriană sau poate deveni o amenințare. Întreruperea medicamentului și terapia antibiotică adecvată sunt de obicei indicate. În cazul deprimării severe a măduvei osoase, pot fi necesare transfuzii de sânge sau de trombocite.

Encefalopatia/leucoencefalopatia au fost raportate la pacienții oncologici care au primit tratament cu metotrexat și nu pot fi excluse pentru tratamentul cu metotrexat la indicații non-oncologice.

Methofill conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni rare ereditare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.