METALYSE 5000U 5mg / ml (1000U / ml) pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Metalyse 5 000 unități (25 mg) pulbere pentru soluție injectabilă

Metalyse 5 000 unități (25 mg) pulbere pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține tenecteplază 5 000 unități (25 mg).

Soluția reconstituită conține tenecteplază 00 unități (5 mg) pe ml.

Potența tenecteplazei este exprimată în unități (U) utilizând un standard de referință care este specific tenecteplazei și nu este comparabil cu unitățile utilizate pentru alte medicamente trombolitice.

Tenecteplaza este un activator recombinant al plasminogenului, specific pentru fibrină, produs prin tehnica ADN-ului recombinant, folosind linii celulare ovariene de hamster chinezesc.

Fiecare flacon de 25 mg conține 2,0 mg polisorbat 20 (E 432).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție injectabilă.

Pulberea este de culoare albă până la aproape albă.

Metalyse este indicat la adulți pentru tratamentul trombolitic al accidentului vascular cerebral ischemic acut (AVCA) în interval de 4,5 ore de la ultima stare de bine cunoscută și după excluderea hemoragiei intracraniene.

Metalyse trebuie prescris de către medici cu experiență în asistența medicală neurovasculară și în utilizarea tratamentului trombolitic, cu posibilități de a monitoriza utilizarea acestuia.

Tratamentul cu Metalyse trebuie început cât mai devreme posibil și nu mai târziu de 4,5 ore de la ultima stare de bine cunoscută și după excluderea hemoragiei intracraniene prin tehnici de imagistică adecvate.

Efectul tratamentului este dependent de timp; de aceea, tratamentul precoce crește probabilitatea unui rezultat favorabil.

Forma de prezentare adecvată a medicamentului care conține tenecteplază trebuie aleasă cu atenție și în concordanță cu indicația. Forma de prezentare de tenecteplază 25 mg este destinată utilizării numai în accidentul vascular cerebral ischemic acut.

Metalyse trebuie administrat în funcție de greutatea corporală, cu o doză unică maximă de 5 000 unități (tenecteplază 25 mg) pentru indicația de accident vascular cerebral ischemic acut.

Raportul beneficiu-risc al tratamentului cu tenecteplază trebuie evaluat cu atenție la pacienții cu greutatea corporală de 50 kg sau mai puțin, întrucât datele disponibile sunt limitate.

Volumul necesar pentru administrarea dozei totale corecte poate fi calculat conform următoarei scheme:

Greutatea corporală a Tenecteplază Tenecteplază Volumul de soluție pacientului (kg) (U) (mg) reconstituită (ml) < 60 3 000 15,0 3,0 ≥ 60 până la < 70 3 500 17,5 3,5 ≥ 70 până la < 80 4 000 20,0 4,0 ≥ 80 până la < 90 4 500 22,5 4,5 ≥ 90 5 000 25,0 5,0

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la gentamicină (urme reziduale din procesul de fabricație).

Mai mult, deoarece tratamentul trombolitic este asociat cu un risc crescut de sângerare, administrarea

Metalyse este contraindicată în următoarele situații:

- tulburări hemoragice semnificative actuale sau în ultimele 6 luni;

- pacienți cărora li se administrează anticoagulare eficace (de exemplu antagoniști de vitamina K cu INR > 1,7) (vezi pct. 4.4, subpunctul 'Sângerare”);

- antecedente cunoscute sau suspiciune de hemoragie intracraniană;

- simptome care sugerează hemoragie subarahnoidiană, chiar dacă imaginea scanării TC este normală;

- accident vascular cerebral sever, conform evaluării clinice (de exemplu NIHSS > 25) și/sau stabilit prin tehnici de imagistică adecvate;

- accident vascular cerebral ischemic acut fără deficit neurologic dizabilitant sau simptome care se ameliorează rapid înainte de începerea administrării injecției;

- antecedente de leziuni ale sistemului nervos central (de exemplu neoplasm, anevrism, intervenții chirurgicale intracraniene sau la nivelul coloanei vertebrale);

- diateză hemoragică cunoscută;

- hipertensiune arterială severă necontrolată (vezi pct. 4.4);

- intervenție chirurgicală majoră, biopsie la nivelul unui organ parenchimatos sau traumatism semnificativ în ultimele 2 luni;

- traumatism recent la nivelul capului sau al craniului;

- endocardită bacteriană, pericardită;

- pancreatită acută;

- disfuncții hepatice severe, inclusiv insuficiență hepatică, ciroză hepatică, hipertensiune portală (varice esofagiene) și hepatită activă;

- boală gastrointestinală ulcerativă activă;

- anevrism arterial cunoscut și/sau malformații arteriale/venoase;

- neoplasm cu risc hemoragic crescut;

- administrare de heparină în intervalul anterior de 48 ore și un timp de tromboplastină care depășește limita superioară a valorilor normale pentru laboratorul respectiv;

- pacienți cu accident vascular cerebral în antecedente și diabet zaharat concomitent;

- accident vascular cerebral anterior, în ultimele 3 luni;

- număr de trombocite sub 100 000/mm3

- tensiune arterială sistolică > 185 mmHg sau tensiune arterială diastolică > 110 mmHg sau atunci când TA nu poate fi redusă sub aceste limite prin abordare terapeutică atentă;

- valoare a glicemiei < 50 mg/dl (vezi pct. 4.4) sau > 400 mg/dl (< 2,8 mM sau > 22,2 mM).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Tratamentul trombolitic necesită monitorizare adecvată. Tratamentul trebuie efectuat pe răspunderea și cu monitorizare din partea medicilor instruiți și cu experiență în asistența medicală neurovasculară și în utilizarea tratamentelor trombolitice, cu posibilități de monitorizare a acesteia. Pentru verificarea indicației, pot fi avute în vedere măsuri de diagnostic la distanță, după caz, vezi pct. 4.1 și 4.2.

Cea mai frecventă complicație apărută în timpul tratamentului cu tenecteplază este sângerarea.

Utilizarea concomitentă a altor substanțe active care afectează coagularea sau funcția plachetară (de exemplu, heparină) poate crește riscul de sângerare; vezi pct. 4.2 și 4.3. Deoarece fibrina este lizată în timpul tratamentului cu tenecteplază, poate să apară sângerare la locul recent puncționat. Ca urmare, tratamentul trombolitic necesită supravegherea atentă a tuturor locurile posibile de sângerare (inclusiv cele care rezultă în urma inserției cateterului, puncției arteriale și venoase, venesecției sau puncției cu ac). Pe durata tratamentului cu tenecteplază trebuie evitată utilizarea cateterelor rigide, injecțiilor intramusculare și a măsurilor medicale care nu sunt absolut necesare.

În cazul apariției sângerărilor grave, în special a hemoragiei cerebrale, se recomandă întreruperea imediată a administrării concomitente de heparină. Se recomandă luarea în considerare a administrării de protamină dacă heparina a fost administrată în decurs de 4 ore înaintea apariției hemoragiei. La unii pacienți care nu răspund la aceste măsuri conservatoare, poate fi indicată utilizarea judicioasă a produselor de transfuzie. Se va avea în vedere transfuzia de crioprecipitat, plasmă proaspătă congelată și trombocite cu reevaluarea clinică și de laborator după fiecare administrare. În cazul perfuziei de crioprecipitat este de dorit o concentrație țintă de fibrinogen de 1 g/l. De asemenea, trebuie avute în vedere medicamentele antifibrinolitice ca o ultimă alternativă.

Utilizarea terapiei cu tenecteplază trebuie atent evaluată pentru a echilibra riscul potențial de sângerare cu beneficiile urmărite, în următoarele condiții:

- injecție intramusculară recentă sau microtraumatisme recente, puncționare a unor vase mari de sânge;

- pacienții tratați cu un anticoagulant oral: utilizarea Metalyse poate fi luată în considerare atunci când testul corespunzător nu dovedește o activitate clinică relevantă asupra sistemului de coagulare (de exemplu INR ≤ 1,7 pentru antagoniștii vitaminei K sau dacă valorile altui(altor) test(teste) relevant(e) pentru activitatea anticoagulantă se încadrează în limita superioară a valorilor normale pentru acel test (teste)), vezi pct. 4.3;

- resuscitare cardiopulmonară prelungită (> 2 minute) sau traumatică sau masaj cardiac.

Hemoragia intracerebrală reprezintă principala reacție adversă la tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut (până la 19% dintre pacienți, fără creșterea morbidității sau mortalității globale).

Riscul de hemoragie intracraniană la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut poate fi crescut dacă se utilizează Metalyse.

Acest lucru este valabil în special în următoarele cazuri:

- timp îndelungat de la ultima stare de bine cunoscută până la tratament. De aceea, administrarea

Metalyse trebuie efectuată cu promptitudine;

- pacienții tratați în prealabil cu acid acetilsalicilic (AAS) pot prezenta un risc mai mare de hemoragie intracerebrală și/sau mortalitate, mai ales dacă tratamentul cu Metalyse este administrat cu întârziere;

- comparativ cu pacienții mai tineri, pacienții cu vârsta avansată (peste 80 ani) pot prezenta un rezultat oarecum mai slab independent de tratament și pot avea un risc crescut de hemoragie intracerebrală în cazul trombolizei. În general, raportul beneficiu-risc al trombolizei la pacienții cu vârsta avansată rămâne pozitiv. Tromboliza la pacienții cu AVCA trebuie evaluată individual, pe baza raportului beneficiu-risc.

Utilizarea Metalyse poate crește riscul de evenimente tromboembolice la pacienți cu trombi preexistenți, de exemplu tromb cardiac stâng (stenoză mitrală sau fibrilație atrială etc.).

Monitorizarea tensiunii arteriale

Este necesară monitorizarea TA în primele 24 ore după tratamentul cu tenecteplază. Se recomandă tratamentul antihipertensiv intravenos dacă TA sistolică este > 180 mmHg sau TA diastolică este > 105 mmHg.

Categorii speciale cu raport beneficiu/risc scăzut

Raportul beneficiu/risc al tratamentului trombolitic este considerat mai puțin favorabil la pacienții care au avut anterior un accident vascular cerebral sau la cei cu diabet zaharat necontrolatcunoscut, dar rămâne pozitiv la acești pacienți (vezi și pct. 4.3).

Raportul beneficiu/risc al administrării de Metalyse trebuie evaluat minuțios la pacienții cu AIA în următoarele situații:

- Convulsii la debutul accidentului vascular cerebral (la acești pacienți, tratamentul trombolitic trebuie avut în vedere doar atunci când nu există suspiciuni de accident vascular cerebral fals sau de traumatism cranian semnificativ).

- La pacienții care se prezintă inițial cu glicemia < 50 mg/ml, tromboliza poate fi avută în vedere după corectarea valorilor glicemiei la nivelul normal, dacă diagnosticul de AIA persistă (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu accident vascular cerebral, probabilitatea unui rezultat favorabil scade cu cât este mai lung timpul de la debutul simptomelor până la tratamentul trombolitic; de asemenea, scade cu cât este vârsta mai înaintată, cu cât severitatea accidentului vascular cerebral este mai crescută și cu cât este mai crescut nivelul glicemiei la internare, în timp ce probabilitatea de dizabilitate severă și de deces sau de hemoragie intracraniană simptomatică crește independent de tratament.

Edem cerebral

Reperfuzarea zonei ischemice poate induce edem cerebral în zona cu infarct.

Hipersensibilitate/Readministrare

Reacțiile de hipersensibilitate mediate imunitar asociate cu administrarea de Metalyse pot fi cauzate de substanța activă tenecteplază, de gentamicină (urme reziduale din procesul de fabricație) sau de oricare dintre excipienți; vezi pct. 4.3 și 6.1.

După tratament, nu a fost observată formarea de anticorpi față de molecula de tenecteplază. Cu toate acestea nu există experiență în privința readministrării medicamentului tenecteplază.

De asemenea, există un risc de reacții de hipersensibilitate mediate printr-un mecanism non-imunologic.

Angioedemul reprezintă reacția de hipersensibilitate raportată cel mai frecvent la Metalyse. Acest risc poate crește în indicația accident vascular cerebral ischemic acut și/sau în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori ECA. Pacienții tratați cu Metalyse trebuie monitorizați pentru depistarea angioedemului în timpul administrării și timp de până la 24 ore după administrare.

Dacă survine o reacție de hipersensibilitate severă (de exemplu, angioedem), trebuie instituit cu promptitudine tratamentul adecvat. Acesta poate include intubarea.

Pentru Metalyse nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. De aceea, Metalyse nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Metalyse conține polisorbat 20

Acest medicament conține 2,0 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 25 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile cu Metalyse și medicamentele administrate uzual pacienților cu accident vascular cerebral ischemic acut.

Medicamente care afectează coagularea/funcția plachetară

Medicamentele care afectează coagularea sau cele care alterează funcția plachetară pot crește riscul de sângerare (atunci când sunt administrate înainte de, în timpul sau după tratamentul cu tenecteplază).

Aceste medicamente trebuie evitate în primele 24 ore după tratamentul cu Metalyse pentru accident vascular cerebral ischemic acut. În ceea ce privește tratamentul prealabil cu aceste substanțe, vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.4.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ECA poate crește riscul de manifestare a unei reacții de hipersensibilitate; vezi pct. 4.4.

Studiile clinice randomizate academice publicate, care au implicat peste 2 000 de pacienți tratați cu tenecteplază, nu au evidențiat interacțiuni relevante clinic cu alte medicamente utilizate în mod frecvent la pacienții cu AVCA.

Datele provenite din utilizarea Metalyse la femeile gravide sunt limitate.

Datele provenite din studii preclinice efectuate cu tenecteplază au arătat sângerarea drept criteriu de mortalitate secundară din cauza activității farmacologice cunoscute a substanței active și, în câteva cazuri, au fost semnalate avort și resorbție a fetusului (efecte observate numai la administrarea de doze repetate). Tenecteplaza nu este considerată a avea proprietăți teratogene (vezi pct. 5.3).

Beneficiul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscurile potențiale în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă tenecteplaza se excretă în laptele uman.

Trebuie manifestată prudență atunci când Metalyse se administrează unei femei care alăptează și trebuie luată decizia dacă alăptarea la sân trebuie întreruptă în primele 24 de ore după administrarea Metalyse.

Nu sunt disponibile date clinice și nici studii preclinice privind fertilitatea pentru tenecteplază (Metalyse).

Nu sunt relevante.

Hemoragia este reacția adversă cea mai frecventă asociată cu utilizarea tenecteplazei. Hemoragia poate fi superficială la locul injecției sau internă în orice loc sau cavitate corporală.

La pacienții care au suferit episoade de sângerare s-au raportat cazuri de deces și invaliditate permanentă.

Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de frecvență și de baza de date pe aparate, sisteme și organe. Grupele de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Cu excepția apariției RAM de aritmii de reperfuzare în indicația infarct miocardic acut și a frecvenței

RAM de hemoragie intracraniană în indicația de accident vascular cerebral ischemic acut, nu există motive medicale pentru a presupune că profilul de siguranță al Metalyse în indicația de accident vascular cerebral ischemic acut este diferit de profilul în indicația de infarct miocardic acut.

Tabelul 1 prezintă frecvența reacțiilor adverse.

Clasificarea pe aparate, sisteme și Reacții adverse organe

Rare reacții anafilactoide (incluzând erupții cutanate, urticarie, bronhospasm, edem laringian)

Foarte frecvente hemoragii intracraniene (cum sunt hemoragie cerebrală, hematom cerebral, accident vascular cerebral hemoragic, trecerea accidentului vascular cerebral ischemic în accident vascular cerebral hemoragic, hematom intracranian, hemoragie subarahnoidiană) incluzând simptome asociate cum sunt somnolență, afazie, hemipareză, convulsii

Mai puțin frecvente hemoragie oculară

Rare hemoragie pericardică

Foarte frecvente hemoragii

Rare embolism (tromboembolism)

Frecvente epistaxis

Rare hemoragii pulmonare

Frecvente hemoragii gastro-intestinale (cum ar fi hemoragie gastrică, ulcer gastric hemoragic, hemoragie rectală, hematemeză, melenă, hemoragie bucală)

Mai puțin frecvente hemoragie retroperitoneală (cum ar fi hematom retroperitoneal)

Cu frecvență necunoscută greață, vărsături

Frecvente echimoze

Frecvente hemoragie uro-genitală (cum ar fi hematurie, hemoragie la nivelul tractului urinar)

Frecvente hemoragii la locul injecției, la locul de puncție

Rare tensiune arterială scăzută

Cu frecvență necunoscută creșterea temperaturii corporale

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Cu frecvență necunoscută embolie grăsoasă care poate duce la afectarea organelor implicate

Proceduri medicale și chirurgicale

Cu frecvență necunoscută Transfuzie

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj poate crește riscul de sângerare.

În caz de hemoragie severă prelungită se va avea în vedere instituirea tratamentului de substituție (plasmă, trombocite), vezi și pct. 4.4.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, enzime; codul ATC: B01A D11.

Tenecteplaza este un activator recombinant al plasminogenului, specific pentru fibrină, derivat din t-PA nativ prin modificarea în trei locuri a structurii proteinei. Se leagă la componenta de fibrină a trombusului (cheag de sânge) și transformă selectiv plasminogenul din trombus în plasmină, care degradează matricea fibrinei din trombus. Tenecteplaza are o înaltă specificitate pentru fibrină și o rezistență mai mare la inactivarea de către inhibitorul său endogen (PAI-1) în raport cu t-PA nativ.

După administrarea de tenecteplază s-a observat un consum de antiplasmină-2 (inhibitorul în faza fluidă al plasminei) dependent de doză, cu creșterea consecutivă a concentrației sistemice de plasmină.

Această observație este în concordanță cu efectul dorit de activare a plasminogenului. În studii comparative s-a observat o scădere a valorii fibrinogenului mai mică de 15% și o scădere a valorii plasminogenului mai mică de 25% la subiecții tratați cu doza maximă de tenecteplază (10 000 U echivalent cu 50 mg), în timp ce alteplaza a produs o scădere a valorilor fibrinogenului și plasminogenului de aproximativ 50%. Nu s-a detectat formarea de anticorpi, semnificativă din punct de vedere clinic, la 30 zile.

Studiul AcT

Studiul alteplază comparativ cu tenecteplază (AcT) a fost conceput ca un studiu clinic în regim deschis, controlat, randomizat, prospectiv, pragmatic, pe bază de registru, cu evaluarea în regim orb a criteriilor finale, și a fost efectuat cu tenecteplază administrată intravenos comparativ cu alteplază administrată intravenos în scopul obținerii dovezilor că tenecteplaza nu este inferioară alteplazei la pacienți cu accident vascular cerebral ischemic acut în interval de 4,5 ore de la ultima stare de bine cunoscută, altfel eligibili pentru tromboliză intravenoasă, conform ghidurilor actuale. Studiul și-a atins obiectivul principal, demonstrând non-inferioritatea cu tenecteplază 0,25 mg/kg (max. 25 mg) față de alteplază 0,9 mg/kg (max. 90 mg): 296 (36,9%) din 802 pacienți din grupul cu tenecteplază și 266 (34,8%) din 765 din grupul cu alteplază au avut un scor mRS de 0-1 la 90-120 zile (diferență de risc neajustată 2,1% [IÎ 95% între -2,6 și 6,9]. Rezultatele din grupurile de pacienți mITT și mPP au fost similare.

Principalele rezultate privind siguranța au fost hemoragia intracerebrală simptomatică, angioedemul orolingual și hemoragia extracraniană care necesită transfuzie de sânge, toate acestea survenind în decurs de 24 ore de la administrarea de trombolitic, precum și mortalitatea din orice cauză la 90 zile.

Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește rata hemoragiei intracerebrale simptomatice la 24 ore. Ratele hemoragiei intracraniene definită imagistic (evaluată în regim orb în ceea ce privește statusul simptomelor și tratamentul alocat) nu au evidențiat diferențe între cele două grupuri, iar ratele hematomului parenchimatos de tip 2 definit imagistic (adică ale unui hematom care ocupă ≥ 30% din infarct cu efect de masă evident) au fost similare ratelor hemoragiei intracerebrale simptomatice observate în cadrul studiului. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește rata mortalității la 90 zile de la tratament. Angioedemul orolingual și hemoragia periferică care a necesitat transfuzie de sânge au fost rare și similare între cele două grupuri (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. Incidența principalelor rezultate privind siguranța în grupul cu tenecteplază și în grupul cu alteplază Grupul cu Grupul cu alteplază Diferența de risc tenecteplază (IÎ 95%)

Hemoragie intracerebrală 27/800 (3,4%) 24/763 (3,2%) 0,2 (de la -1,5 la simptomatică la 24 ore 2,0)

Hemoragie intracraniană 154/800 (19,3%) 157/763 (20,6%) -1,3 (de la -5,3 la identificată imagistic 2,6)

Hemoragie extracraniană care 6/800 (0,8%) 6/763 (0,8%) 0,0 (de la -0,9 la necesită transfuzii de sânge 0,8)

Deces în decurs de 90 zile de la 122/796 (15,3%) 117/758 (15,4%) -0,1 (de la -3,7 la randomizare (n = 1 554) 3,5)

Angioedem orolingual 9/800 (1,1%) 9/763 (1,2%) -0,1 (de la -1,1 la 1,0)

Hematom parenchimatos de tip 2 21/800 (2,6%) 18/763 (2,4%) 0,3 (de la -1,3 la (hematom care ocupă ≥ 30% din 1,8) infarct cu efect de masă evident)

Studiul EXTEND-IA TNK

Studiul EXTEND-IA TNK a fost conceput pentru a evalua dacă tenecteplaza este non-inferioară alteplazei în ceea ce privește atingerea reperfuziei la angiograma inițială, atunci când este administrată în interval de 4,5 ore de la debutul accidentului vascular cerebral ischemic la pacienții la care se intenționează efectuarea terapiei endovasculare.

Pacienții cu accident vascular cerebral ischemic care prezentau ocluzie a arterei carotide interne, bazilare sau cerebrale medii și care erau eligibili pentru a li se efectua trombectomie au fost randomizați pentru a li se administra tenecteplază 0,25 mg/kg sau alteplază 0,9 mg/kg în interval de 4,5 ore de la debutul simptomelor. În fiecare grup de tratament au fost incluși 101 pacienți. Rezultatul principal a fost reperfuzia a peste 50% din teritoriul ischemic implicat sau absența trombilor decelabili la momentul evaluării angiografice inițiale. A fost testată non-inferioritatea tenecteplazei, urmată de superioritate.

Rezultatul principal a survenit la 22% dintre pacienții tratați cu tenecteplază față de 10% dintre cei tratați cu alteplază (diferența incidențelor, 12%; IÎ 95% 2; 21; raportul incidențelor, 2,2; IÎ 95% 1,1; 4,4).

Rezultatele secundare au inclus scorul mRS la 90 de zile. Proporția de mRS 0-1 la 90 de zile a fost de 51% pentru grupul cu tenecteplază și de 43% pentru grupul cu alteplază (raportul ajustat al incidențelor 1,2; IÎ 95% de la 0,9 la 1,6).

Hemoragia intracerebrală simptomatică (sICH) a survenit la 1% dintre pacienții din fiecare grup. Au survenit 10 decese (10%) în grupul cu tenecteplază și 18 decese (18%) în grupul cu alteplază, diferență nesemnificativă în analiza de regresie logistică prespecificată. Majoritatea deceselor au fost asociate cu evoluția accidentului vascular cerebral major (9 în grupul cu tenecteplază și 14 în grupul cu alteplază).

Tenecteplaza 0,25 mg/kg a manifestat un profil de siguranță similar cu cel al alteplazei 0,9 mg/kg.

Mai multe studii non-intervenționale au comparat tenecteplaza (0,25 mg/kg) cu alteplaza (0,9 mg/kg) în

AVCA, cu sau fără ocluzie a unui vas de sânge mare (OVM), în interval de 4,5 ore de la debutul simptomelor. Aceste studii observaționale au raportat estimări ajustate (sau un scor de tendințe echivalent), au inclus în total > 2 900 pacienți cu AVCA (din studii cu peste 100 pacienți tratați cu tenecteplază) și au raportat un profil de siguranță și eficacitate similar, consecvent, al tenecteplazei, în comparație cu alteplaza.

Tenecteplaza este o proteină recombinantă, administrată intravenos, care activează plasminogenul.

După administrarea intravenoasă în bolus a 30 mg tenecteplază la pacienți cu infarct miocardic acut, concentrația plasmatică de tenecteplază estimată inițial a fost de 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± AS). Faza de distribuție reprezintă 31% ± 22% până la 69% ± 15% (media ± AS) a ASC totale după administrarea de doze cuprinse între 5 până la 50 mg.

În cadrul studiilor efectuate la șobolan cu tenecteplază marcată radioactiv s-au obținut date privind distribuția în țesuturi. Organul principal către care s-a distribuit tenecteplaza a fost ficatul. La om, nu se cunoaște dacă și în ce măsură tenecteplaza se leagă de proteinele plasmatice. Timpul mediu rezidual (TMR), în organism este de aproximativ 1 oră și volumul de distribuție mediu (± AS) la starea de echilibru (Vss) a variat de la 6,3 ± 2 l la 15 ± 7 l.

Tenecteplaza este eliminată din circulație prin legarea de receptorii specifici din ficat, urmată de metabolizarea în peptide mici. Cu toate acestea, legarea de receptorii hepatici este mai mică în comparație cu cea observată pentru t-PA nativ, ceea ce determină un timp de înjumătățire plasmatică prelungit.

După injectarea intravenoasă în bolus unic de tenecteplază la pacienții cu infarct miocardic acut, antigenul tenecteplază prezintă eliminare plasmatică bifazică. La dozele terapeutice nu există o dependență de doză a eliminării tenecteplazei. Timpul de înjumătățire plasmatică prin distribuție este de 24 ± 5,5 minute (media ± AS), de 5 ori mai mare decât al t-PA nativ. Timpul de înjumătățire plasmatică este de 129 ± 87 minute, iar clearance-ul plasmatic este de 119 ± 49 ml/min.

Creșterea greutății corporale a determinat o creștere moderată a clearance-ului tenecteplazei, iar creșterea vârstei a condus la o ușoară scădere a clearance-ului tenecteplazei. În general, femeile prezintă un clearance mai mic decât bărbații, dar aceasta se poate explica prin greutatea corporală, în general, mai mică la femei.

Analiza liniară a dozei pe baza ASC sugerează că tenecteplaza prezintă o farmacocinetică non-liniară în intervalul de doze studiat, de exemplu de la 5 până la 50 mg.

Deoarece eliminarea tenecteplazei are loc prin ficat, nu este de așteptat ca disfuncția renală să îi modifice proprietățile farmacocinetice. Acest lucru este susținut și de datele obținute la animale. Cu toate acestea, efectul disfuncției renale și disfuncției hepatice asupra proprietăților farmacocinetice ale tenecteplazei nu a fost investigat în mod special. În consecință, nu există nicio recomandare privind ajustarea dozei de tenecteplază la pacienți cu insuficiență hepatică severă și insuficiență renală severă.

Administrarea intravenoasă a unei doze unice la șobolan, iepure și câine a determinat numai modificarea reversibilă, dependentă de doză, a parametrilor coagulării cu hemoragie locală, la locul de puncționare, ceea ce a fost interpretat ca o consecință a efectului farmacodinamic al tenecteplazei. Studii de toxicitate după administrări repetate la șobolan și câine au confirmat observațiile menționate mai sus, dar durata studiilor a fost limitată la două săptămâni prin formarea de anticorpi la tenecteplaza umană, cu apariția reacției anafilactice.

Datele de siguranță farmacologică la maimuțele cynomolgus au relevat reducerea tensiunii arteriale, urmată de modificări tranzitorii ale electrocardiogramei (ECG), dar acestea au apărut la expuneri mult mai mari decât expunerea clinică.

Cu privire la indicațiile și administrarea dozei unice la om, testarea toxicității asupra funcției de reproducere s-a limitat la un studiu de embriotoxicitate la iepure, ca specie sensibilă. Tenecteplaza a indus moartea intrauterină în timpul perioadei embrionare medii. Atunci când tenecteplaza s-a administrat în timpul perioadei embrionare medii sau avansate, s-au observat sângerări vaginale la animale în ziua de după administrarea primei doze. După 1-2 zile, s-a observat mortalitate secundară.

Nu sunt disponibile date privind perioada fetală.

Mutagenitatea și carcinogenitatea nu sunt de așteptat la această clasă de proteine recombinante și nu a fost necesară testarea genotoxicității și carcinogenității.

Nu s-a observat iritarea locală a vasului sanguin după administrarea intravenoasă, intra-arterială sau paravenoasă a tenecteplazei.

Arginină

Acid fosforic concentrat (E 338)

Polisorbat 20 (E 432)

Urme reziduale din procesul de fabricație: Gentamicină

Metalyse este incompatibil cu soluția de glucoză perfuzabilă.

Perioada de valabilitate ambalat pentru vânzare 3 ani

Soluția reconstituită

Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi de 2-8 °C și pentru 8 ore la temperaturi de 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizat imediat, depozitarea în vederea utilizării și condițiile anterioare utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și acestea în mod normal, n-ar trebui să depășească 24 de ore la 2-8 °C.

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se ține recipientul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

Metalyse 5 000 unități (25 mg) pulbere pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă transparentă de 10 ml, cu dop acoperit cu cauciuc gri (B2-44) și capac fără filet capsat cu pulbere pentru soluție injectabilă. Fiecare flacon conține tenecteplază 25 mg.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Metalyse se va reconstitui prin adăugarea a 5 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul care conține pulberea pentru soluție injectabilă, utilizând un ac și o seringă (nefurnizate în ambalaj).

1. Se îndepărtează capacul fără filet al flaconului.

2. Se umple o seringă cu 5 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile și se perforează dopul flaconului la mijloc cu acul.

3. Se adaugă toată apa sterilă pentru preparate injectabile în flacon prin apăsarea încet în jos a pistonului seringii pentru a evita formarea spumei.

4. Se ține seringa atașată de flacon și se reconstituie prin rotire ușoară.

5. Soluția injectabilă reconstituită este o soluție limpede, incoloră până la galben deschis. Se va utiliza numai soluția limpede, fără particule.

6. Imediat înaintea administrării soluției, se întoarce flaconul cu seringa încă atașată, astfel încât seringa să fie poziționată sub flacon.

7. Se extrage în seringă volumul corespunzător de soluție reconstituită de Metalyse, calculat în funcție de greutatea pacientului.

Greutatea corporală a Volumul de soluție Tenecteplază Tenecteplază pacientului reconstituită (U) (mg) (kg) (ml) < 60 3,0 3 000 15,0 ≥ 60 până la < 70 3,5 3 500 17,5 ≥ 70 până la < 80 4,0 4 000 20,0 ≥ 80 până la < 90 4,5 4 500 22,5 ≥ 90 5,0 5 000 25,0 8. O linie intravenoasă pre-existentă poate fi utilizată pentru administrarea de Metalyse, numai în soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu trebuie să se adauge niciun alt medicament la soluția injectabilă.

9. Metalyse se va administra intravenos pacientului, în decurs de aproximativ 5-10 secunde. Nu se va utiliza printr-o linie de perfuzare prin care se administrează și soluție de glucoză, deoarece

Metalyse este incompatibil cu soluția de glucoză.

10. Linia trebuie spălată după injectarea Metalyse, pentru o administrare adecvată.

11. Soluția reconstituită neutilizată trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

manipulare

Vârstnici (> 80 ani)

Metalyse trebuie administrat cu precauție vârstnicilor (> 80 ani) din cauza unui risc crescut de sângerare (vezi informațiile privind sângerarea la pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea Metalyse la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Terapie adjuvantă

Medicamente care afectează coagularea/funcția plachetară

Siguranța și eficacitatea acestei scheme de tratament cu administrare concomitentă de heparină sau antiagregante plachetare, cum este acidul acetilsalicilic, în primele 24 ore după tratamentul cu Metalyse nu au fost investigate suficient. De aceea, administrarea intravenoasă de heparină sau de antiagregante plachetare, cum este acidul acetilsalicilic, trebuie evitată în primele 24 ore după tratamentul cu

Metalyse, din cauza unui risc hemoragic crescut.

Dacă este necesară heparina pentru alte indicații, doza trebuie să nu depășească 10 000 UI pe zi, administrate subcutanat.

Soluția reconstituită trebuie administrată intravenos și este destinată utilizării imediate. Soluția reconstituită este o soluție limpede și incoloră până la ușor gălbuie.

Doza necesară trebuie administrată în bolus intravenos unic în decurs de aproximativ 5-10 secunde.

Flacoanele de tenecteplază 40 mg și 50 mg nu sunt destinate utilizării în accidentul vascular cerebral ischemic acut. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein,

Germania

EU/1/00/169/007

Data primei autorizări: 23 februarie 2001

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 februarie 2006

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.