METALYSE 5000U 5mg / ml (1000U / ml) pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Metalyse 5 000 U (25 mg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Metalyse 5 000 U (25 mg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 5 000 U (25 mg) Tenecteplase.

Die rekonstituierte Lösung enthält 1 000 U (5 mg) Tenecteplase pro ml.

Die Wirkstärke von Tenecteplase wird in Einheiten (U) angegeben, unter Bezugnahme auf einen

Referenzstandard, der Tenecteplase-spezifisch ist und mit den für andere Fibrinolytika verwendeten

Einheiten nicht vergleichbar ist.

Tenecteplase ist ein fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator, welcher in einer Ovarialzelllinie des

Chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß bis weißlich.

Metalyse wird angewendet bei Erwachsenen zur thrombolytischen Therapie des akuten ischämischen

Schlaganfalls (AIS) innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Statusohne Symptome und nach Ausschluss einer intrakraniellen Blutung.

Metalyse darf nur von einem mit der neurovaskulären Versorgung und der Thrombolyse erfahrenen

Arzt verordnet werden, der über entsprechende Möglichkeiten zur Überwachung der Behandlungverfügt, siehe Abschnitt 4.4.

Die Anwendung von Metalyse muss so früh wie möglich und nicht später als 4,5 Stunden nach demletzten bekannten Status ohne Symptome und nach dem Ausschluss einer intrakraniellen Blutungmittels geeigneter Bildgebung eingeleitet werden; siehe Abschnitt 4.4. Der Behandlungseffekt istzeitabhängig; eine frühere Behandlung erhöht also die Wahrscheinlichkeit eines günstigen

Ergebnisses.

Die angemessene Darreichungsform eines Tenecteplase-Präparats sollte sorgfältig und in

Übereinstimmung mit dem Anwendungsgebiet gewählt werden. Die 25-mg-Darreichungsform von

Tenecteplase ist nur für die Anwendung beim akuten ischämischen Schlaganfall bestimmt.

Metalyse muss körpergewichtsbezogen verabreicht werden, mit einer singulären maximalen Dosis von5 000 U (25 mg Tenecteplase) für das Anwendungsgebiet akuter ischämischer Schlaganfall.

Aufgrund begrenzt verfügbarer Daten sollte bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oderweniger eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung der Behandlung mit Tenecteplase erfolgen.

Das Volumen zur Verabreichung der richtigen Gesamtdosis kann mittels des folgenden Schemasermittelt werden:

Körpergewichtsbereich Tenecteplase Tenecteplase Entsprechendes Volumen derdes Patienten (kg) (U) (mg) rekonstituierten Lösung(ml)< 60 3 000 15,0 3,0≥ 60 bis < 70 3 500 17,5 3,5≥ 70 bis < 80 4 000 20,0 4,0≥ 80 bis < 90 4 500 22,5 4,5≥ 90 5 000 25,0 5,0

Weitere Informationen siehe Abschnitt 6.6: Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung undsonstige Hinweise zur Handhabung

Ältere Patienten (> 80 Jahre)

Aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos sollte Metalyse bei älteren Patienten (> 80 Jahre) mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Informationen zu Blutungen in Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metalyse bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Begleittherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Schemas mit gleichzeitiger Verabreichung von Heparin oder

Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure in den ersten 24 Stunden nach der

Behandlung mit Metalyse sind nicht ausreichend untersucht worden. Daher sollte die Verabreichungvon intravenösem Heparin oder Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure in denersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Metalyse wegen eines erhöhten Blutungsrisikosvermieden werden.

Wenn Heparin für andere Anwendungsgebiete erforderlich ist, sollte die Dosis, die subkutanverabreicht wird, 10 000 I.E. pro Tag nicht überschreiten.

Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös verabreicht werden und ist zur sofortigen Anwendungbestimmt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Die erforderliche Dosis sollte als intravenöser Einfach-Bolus innerhalb ca. 5 bis 10 Sekundenverabreicht werden.

Die 40-mg- und 50-mg-Durchstechflaschen mit Tenecteplase sind für die Anwendung beim akutenischämischen Schlaganfall nicht vorgesehen. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der

Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess).

Da eine thrombolytische Therapie das Blutungsrisiko erhöht, ist Metalyse außerdem in folgenden

Situationen kontraindiziert:

- Schwerwiegende Blutung (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate)

- Patienten mit wirksamer Antikoagulation (z. B. INR > 1,3) (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt'Blutungen“)

- Anamnestisch bekannte oder Verdacht auf intrakranielle Blutung

- Symptome, die eine Subarachnoidalblutung vermuten lassen, auch wenn der CT-Scan keine

Auffälligkeiten zeigt

- Schwerer Schlaganfall laut klinischer Beurteilung (z. B. NIHSS > 25) und/oder geeignetembildgebendem Verfahren

- Akuter ischämischer Schlaganfall ohne einschränkende neurologische Defizite oder mit rascher

Besserung der Symptome vor der Injektion

- Jede Erkrankung des zentralen Nervensystems (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielleoder intraspinale Operation) in der Anamnese

- Bekannte hämorrhagische Diathese

- Schwere, nicht kontrollierbare arterielle Hypertonie

- Große Operation, Biopsie eines parenchymatösen Organs oder schweres Trauma in den letztenzwei Monaten

- Kürzlich erlittene Kopf- oder Schädelverletzung

- Länger andauernde Wiederbelebungsmaßnahmen (> 2 Minuten) in den letzten zwei Wochen

- Akute Perikarditis und/oder subakute bakterielle Endokarditis

- Akute Pankreatitis

- Schwere Leberfunktionsstörung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck(Ösophagusvarizen) und aktive Hepatitis

- Aktive peptische Ulzera

- Arterielles Aneurysma und bekannte arteriovenöse Missbildungen

- Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko

- Symptome einer ischämischen Attacke, die mehr als 4,5 Stunden vor der Injektion einsetzten,oder Symptome, bei denen der Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens unbekannt ist und mehr als4,5 Stunden zurückliegen könnte

- Krampfanfall bei Einsetzen des Schlaganfalls

- Gabe von Heparin in den vorangegangenen 48 Stunden und eine Thromboplastinzeit, die denoberen Labornormalwert überschreitet

- Patienten mit Vorgeschichte eines früheren Schlaganfalls und begleitendem Diabetes

- Vorheriger Schlaganfall in den letzten 3 Monaten

- Thrombozytenzahl von weniger als 100 000/mm3

- Systolischer Blutdruck > 185 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg oder es ist eineforcierte Behandlung (intravenöse Pharmakotherapie) erforderlich, um den Blutdruck unterdiese Werte zu senken

- Blutzucker < 50 mg/dl oder > 400 mg/dl (< 2,8 mM oder > 22,2 mM)

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Eine thrombolytische Behandlung erfordert eine angemessene Überwachung. Metalyse sollte nur unter

Einbeziehung von und Überwachung durch Ärzte angewendet werden, die in der neurovaskulären

Versorgung und in der Anwendung thrombolytischer Behandlungen geschult und erfahren sind undüber die notwendigen Möglichkeiten zur Überwachung dieser Anwendung verfügen. Zur Überprüfungder Behandlungsindikation können gegebenenfalls ferndiagnostische Maßnahmen in Betracht gezogenwerden, siehe Abschnitte 4.1 und 4.2.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung unter Tenecteplase sind Blutungen. Die gleichzeitige

Anwendung anderer Wirkstoffe, die die Blutgerinnung oder Thrombozytenfunktion beeinträchtigen(wie Heparin), kann hierbei mitverantwortlich sein, siehe Abschnitte 4.2 und 4.3. Da die Therapie mit

Tenecteplase zu einer Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus frischen Punktionsstellenkommen. Während der thrombolytischen Therapie müssen deshalb mögliche Blutungsquellensorgfältig beobachtet werden (dies schließt Zugänge für Katheter, arterielle und venöse

Punktionsstellen, Abbindestellen und Einstichstellen ein). Die Anwendung starrer Katheter,intramuskuläre Injektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten solltenwährend der Therapie mit Tenecteplase unterbleiben.

Bei schwerwiegenden Blutungen, besonders bei zerebralen Blutungen, muss eine Begleittherapie mit

Heparin sofort beendet werden. Sofern Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutunggegeben wurde, muss die Gabe von Protamin erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutungmit dieser konservativen Therapie nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von

Blutprodukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Gerinnungsfaktoren, Frischplasma (freshfrozen plasma) und Thrombozytenkonzentraten muss erwogen werden und eine klinische undlabormedizinische Beurteilung muss nach jeder Gabe erfolgen. Durch die Infusion der

Gerinnungsfaktoren ist ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l anzustreben. Als weitere Alternative kann die

Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.

Die Anwendung von Tenecteplase muss in folgenden Fällen wegen des möglicherweise erhöhten

Risikos sorgfältig hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses abgewogen werden:

- Kürzlich erfolgte intramuskuläre Injektion oder kleine Traumata, Punktionen großer Gefäßeoder Herzdruckmassage zur Reanimation

- Zustände mit erhöhtem Blutungsrisiko, die nicht in Abschnitt 4.3 aufgeführt sind

- Niedriges Körpergewicht < 60 kg

- Mit oralen Antikoagulanzien behandelte Patienten: Eine Anwendung von Metalyse kann in

Erwägung gezogen werden, wenn (ein) geeignete(r) Test(s) ergibt (ergeben), dass keine klinischrelevante Aktivität auf das Gerinnungssystem vorliegt (z. B. INR ≤ 1,3 für

Vitamin-K-Antagonisten oder entsprechende Tests für andere orale Antikoagulanzien liegenunterhalb des jeweiligen oberen Grenzwertes), siehe Abschnitt 4.3.

Intrazerebrale Blutungen stellen die Hauptnebenwirkung bei der Behandlung des akuten ischämischen

Schlaganfalls dar (bis zu 19 % der Patienten ohne Anstieg der Gesamtmorbidität oder -mortalität).

Das Risiko einer intrakraniellen Blutung bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall kanndurch die Anwendung von Metalyse erhöht sein.

Dies trifft insbesondere in den folgenden Fällen zu:

- Alle Situationen, in denen ein hohes Blutungsrisiko besteht, einschließlich der in Abschnitt 4.3aufgeführten

- Verspäteter Beginn der Behandlung nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome. Dahersollte die Verabreichung von Metalyse nicht verzögert werden

- Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres Risiko fürintrazerebrale Blutungen haben, insbesondere bei verzögerter Behandlung mit Metalyse

- Im Vergleich zu jüngeren Patienten können Patienten im fortgeschrittenen Alter (über 80 Jahre)unabhängig von der Behandlung ein etwas schlechteres Ergebnis haben und ein erhöhtes Risikofür intrazerebrale Blutungen aufweisen, wenn eine Thrombolyse durchgeführt wird. Im

Allgemeinen bleibt das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Thrombolyse bei Patienten infortgeschrittenem Alter positiv. Die Thrombolyse bei AIS-Patienten sollte auf individueller

Nutzen-Risiko-Basis bewertet werden.

Die Behandlung darf nicht später als 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptomeeingeleitet werden, da sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis andernfalls ungünstig darstellt, und zwarhauptsächlich aus den folgenden Gründen:

- Positive Behandlungseffekte verringern sich im Zeitverlauf

- Insbesondere unter Patienten mit vorhergehender Behandlung mit Acetylsalicylsäure steigt die

Mortalitätsrate

- erhöhtes Risiko symptomatischer Blutungen.

Überwachung des Blutdrucks

Es ist eine Blutdrucküberwachung bis zu 24 Stunden nach der Tenecteplase-Behandlung erforderlich;eine intravenöse antihypertensive Therapie wird empfohlen, wenn der systolische Wert bei> 180 mmHg oder der diastolische Wert bei > 105 mmHg liegt.

Besondere Patientengruppen mit reduziertem Nutzen-Risiko-Verhältnis

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Patienten, die bereits einen Schlaganfall erlitten haben, oderbei Patienten mit bekanntermaßen unkontrolliertem Diabetes als weniger günstig, aber immer nochpositiv angesehen.

Bei Schlaganfallpatienten sinkt unabhängig von der Behandlung die Wahrscheinlichkeit einesgünstigen Ergebnisses mit zunehmender Zeitspanne zwischen dem Einsetzen der Symptome und derthrombolytischen Behandlung, mit zunehmendem Alter, mit zunehmender Schwere des Schlaganfallsund mit erhöhten Blutzuckerwerten bei der Aufnahme, während die Wahrscheinlichkeit einerschweren Behinderung und von Todesfällen oder einer symptomatischen intrakraniellen Blutungsteigt.

Zerebrales Ödem

Die Reperfusion des ischämischen Gebiets kann zu einem zerebralen Ödem in der Infarktzone führen.

Überempfindlichkeit/wiederholte Anwendung

Immunvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung von

Metalyse können durch den Wirkstoff Tenecteplase, Gentamicin (Spurenrückstand aus dem

Herstellungsprozess) oder einen der sonstigen Bestandteile verursacht werden, siehe Abschnitte 4.3und 6.1.

Eine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen Tenecteplase wurde nach der Behandlung nichtbeobachtet. Es liegen jedoch keine systematischen Erfahrungen zu einer wiederholten Anwendung von

Tenecteplase vor.

Es besteht zudem das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch einen nichtimmunologischen Mechanismus vermittelt werden.

Angioödeme sind die häufigste Überempfindlichkeitsreaktion, die im Zusammenhang mit Metalyseberichtet wurde. Dieses Risiko kann beim Anwendungsgebiet akuter ischämischer Schlaganfallund/oder bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern erhöht sein. Patienten, die mit Metalysebehandelt werden, sollten während und bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung auf Angioödemeüberwacht werden.

Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. ein Angioödem) auftritt, muss unverzüglicheine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Diese kann auch eine Intubation umfassen.

Es sind keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Metalyse bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren verfügbar. Daher wird Metalyse nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Metalyse mit

Arzneimitteln, die üblicherweise bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall eingesetztwerden, durchgeführt.

Arzneimittel mit Einfluss auf Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion

Arzneimittel, welche die Blutgerinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion verändern,können die Blutungsgefahr vor, während oder nach einer Behandlung mit Tenecteplase erhöhen undsollten in den ersten 24 Stunden nach der Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfallsvermieden werden, siehe Abschnitt 4.3.

Eine Begleittherapie mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion erhöhen,siehe Abschnitt 4.4.

Veröffentlichte akademische randomisierte Studien, an denen mehr als 2 000 mit Tenecteplasebehandelte Patienten teilnahmen, zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln, die üblicherweise bei AIS-Patienten eingesetzt werden.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metalyse bei Schwangeren vor.

In mit Tenecteplase durchgeführten präklinischen Studien wurden bei Muttertieren Blutungen und als

Sekundärfolge Todesfälle aufgrund der bekannten pharmakologischen Aktivität des Wirkstoffesbeobachtet. In einigen Fällen kam es zu Fehlgeburten und zur Resorption der Feten (diese Wirkungenwurden nur bei Mehrfachgabe beobachtet). Tenecteplase wird nicht als teratogen angesehen (siehe

Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft muss der Nutzen der Therapie gegenüber den potenziellen Risikenabgewogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Tenecteplase in die Muttermilch übergeht.

Vorsicht ist geboten, wenn Metalyse einer stillenden Frau verabreicht wird. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der

Verabreichung von Metalyse zu unterbrechen ist.

Für Tenecteplase (Metalyse) liegen weder klinische Daten noch präklinische Studien zur Fertilität vor.

Nicht zutreffend.

Blutungen sind die häufigste beobachtete Nebenwirkung unter Tenecteplase. Dabei kann es sich umoberflächliche Blutungen an der Injektionsstelle oder innere Blutungen in jeglichen Bereichen oder

Körperhöhlen handeln.

Bei Patienten, die Blutungen erlitten, wurden Todesfälle und bleibende Behinderungen berichtet.

Die nachfolgenden Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und nach Systemorganklassen geordnet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mit Ausnahme des Auftretens der UAW Reperfusionsarrhythmien im Anwendungsgebiet akuter

Myokardinfarkt und der Häufigkeit der UAW intrakranielle Blutung im Anwendungsgebiet akuterischämischer Schlaganfall gibt es keinen medizinischen Grund für die Annahme, dass sich das

Sicherheitsprofil von Metalyse im Anwendungsgebiet akuter ischämischer Schlaganfall von dem im

Anwendungsgebiet akuter Myokardinfarkt unterscheidet.

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorganklassen Nebenwirkung

Selten anaphylaktoide Reaktion (einschließlich Ausschlag,

Urtikaria, Bronchospasmus, Larynxödem)

Sehr häufig intrakraniale Blutung (z. B. Hirnblutung,

Zerebralhämatom, hämorrhagischer Schlaganfall,hämorrhagische Transformation eines Hirninfarktes,intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung)einschließlich Begleitsymptome wie Somnolenz, Aphasie,

Hemiparese und Konvulsion

Gelegentlich Augenblutung

Selten perikardiale Blutung

Sehr häufig Blutung

Selten Embolie (thrombotische Embolisierung)

Häufig Epistaxis

Selten pulmonale Blutungen

Häufig gastrointestinale Blutung (z. B. Magenblutung,

Magenulkus-Blutung, Rektalblutung, Hämatemesis,

Meläna, Blutung im Mund)

Gelegentlich retroperitoneale Blutung (z. B. Retroperitonealhämatom)

Nicht bekannt Übelkeit, Erbrechen

Häufig Bluterguss

Häufig urogenitale Blutung (z. B. Hämaturie, Harnwegsblutung)

Häufig Blutung an der Injektionsstelle, Blutung an der

Punktionsstelle

Untersuchungen

Selten erniedrigter Blutdruck

Nicht bekannt erhöhte Körpertemperatur

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekannt Fettembolie, die zu entsprechenden Folgen in denbetroffenen Organen führen kann

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Nicht bekannt Transfusion

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung könnte eine erhöhte Blutungsgefahr bestehen.

Bei schweren, langanhaltenden Blutungen kann eine Substitutionstherapie (Plasma, Plättchen)erwogen werden. Siehe hierzu auch Abschnitt 4.4.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Enzyme; ATC-Code: B01A D11

Tenecteplase ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator, der durch Modifizierungvon natürlichem t-PA an drei Stellen der Proteinstruktur entsteht. Er bindet an den Fibrinbestandteileines Thrombus (Blutgerinnsel) und überführt selektiv an den Thrombus gebundenes Plasminogen in

Plasmin, welches das Fibringerüst des Thrombus abbaut. Tenecteplase weist eine höhere

Fibrinspezifität als natürliches t-PA auf und wird weniger durch den endogenen Inhibitor (PAI-1)inaktiviert.

Nach Gabe von Tenecteplase wurde ein dosisabhängiger Verbrauch von 2-Antiplasmin (demplasmatischen Inhibitor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme einer systemischen Plasminbildungbeobachtet. Diese Beobachtung stimmt mit einer erwarteten Plasminogenaktivierung überein. In

Vergleichsstudien wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Tenecteplase (10 000 U,entsprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fibrinogens um weniger als 15 % und des

Plasminogens um weniger als 25 % beobachtet. Demgegenüber kam es unter Alteplase zu einem

Abfall der Fibrinogen- und Plasminogenspiegel um ca. 50 %. Eine klinisch relevante

Antikörperbildung wurde bis Tag 30 nicht beobachtet.

AcT-Studie

Die 'Alteplase Compared to Tenecteplase (AcT)“-Studie wurde als pragmatische, prospektive,randomisierte, kontrollierte, offene Registerstudie mit verblindeter Endpunktbewertung zu intravenösverabreichter Tenecteplase im Vergleich zu intravenöser Alteplase konzipiert, um die Evidenz zuerbringen, dass Tenecteplase Alteplase bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall innerhalbvon 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome, die gemäß den aktuellen

Leitlinien ansonsten für eine intravenöse Thrombolyse in Frage kommen, nicht unterlegen ist. Die

Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte Nichtunterlegenheit mit Tenecteplase 0,25 mg/kg(max. 25 mg) gegenüber Alteplase 0,9 mg/kg (max. 90 mg): 296 (36,9 %) von 802 Patienten in der

Tenecteplase-Gruppe und 266 (34,8 %) von 765 in der Alteplase-Gruppe hatten nach 90 bis 120 Tageneinen mRS-Score von 0 bis 1 (unbereinigte Risikodifferenz 2,1 % [95%-KI: -2,6 bis 6,9]). Die

Ergebnisse in den mITT- und mPP-Populationen waren vergleichbar.

Die wichtigsten Sicherheitsendpunkte waren symptomatische intrazerebrale Blutungen, orolinguale

Angioödeme und extrakranielle Blutungen, die eine Bluttransfusion erforderten, alle innerhalb von24 Stunden nach Verabreichung des Thrombolytikums auftretend, sowie die90-Tage-Gesamtmortalität.

Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der Rate der innerhalb von 24 Stunden auftretendensymptomatischen intrazerebralen Blutungen. Die Raten der mittels Bildgebung identifiziertenintrakraniellen Blutungen (die verblindet hinsichtlich des Symptomstatus und der

Behandlungszuweisung beurteilt wurden) zeigten keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen,und die Raten der mittels Bildgebung identifizierten parenchymalen Hämatome vom Typ 2 (d. h.

Hämatome, die ≥ 30 % des Infarkts einnehmen und einen offensichtlichen Masseneffekt aufweisen)waren mit den in der Studie beobachteten Raten der symptomatischen intrazerebralen Blutungenvergleichbar. Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der 90-Tage-Mortalität 90 Tage nach der

Behandlung. Orolinguale Angioödeme und periphere Blutungen, die eine Bluttransfusion erforderten,waren selten und in beiden Gruppen ähnlich (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Inzidenz der wichtigsten Sicherheitsergebnisse in der Tenecteplase- und Alteplase-Gruppe.

Tenecteplase-Gruppe Alteplase-Gruppe Risikodifferenz(95%-KI)

Symptomatische intrazerebrale 27/800 (3,4 %) 24/763 (3,2 %) 0,2 (-1,5 bis

Blutung innerhalb von 24 Stunden 2,0)

Mittels Bildgebung identifizierte 154/800 (19,3 %) 157/763 (20,6 %) -1,3 (-5,3 bisintrakranielle Blutung 2,6)

Extrakranielle Blutung, die 6/800 (0,8 %) 6/763 (0,8 %) 0,0 (-0,9 bis

Bluttransfusionen erfordert 0,8)

Tod innerhalb von 90 Tagen nach 122/796 (15,3 %) 117/758 (15,4 %) -0,1 (-3,7 bis

Randomisierung (n = 1 554) 3,5)

Orolinguales Angioödem 9/800 (1,1 %) 9/763 (1,2 %) -0,1 (-1,1 bis1,0)

Parenchymales Hämatom Typ 2 21/800 (2,6 %) 18/763 (2,4 %) 0,3 (-1,3 bis(Hämatome, die ≥ 30 % des Infarkts 1,8)einnehmen mit offensichtlichem

Masseneffekt)

EXTEND-IA-TNK-Studie

Die Studie EXTEND-IA TNK wurde konzipiert, um zu untersuchen, ob Tenecteplase Alteplase in

Bezug auf die Erzielung einer Reperfusion auf dem ersten Angiogramm nicht unterlegen ist, wenn

Tenecteplase innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen des ischämischen Schlaganfalls bei Patientenverabreicht wird, bei denen eine endovaskuläre Therapie geplant ist.

Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die einen Verschluss der Arteria carotis interna, der Arteriabasilaris oder der Arteria cerebri media aufwiesen und für eine Thrombektomie geeignet waren,wurden randomisiert und erhielten innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome entweder

Tenecteplase 0,25 mg/kg oder Alteplase 0,9 mg/kg. In jeder Behandlungsgruppe befanden sich101 Patienten. Der primäre Endpunkt war die Reperfusion von mehr als 50 % des betroffenenischämischen Gebiets oder das Fehlen eines darstellbaren Thrombus zum Zeitpunkt der erstenangiografischen Beurteilung. Es wurde die Nichtunterlegenheit von Tenecteplase getestet, gefolgt vonder Überlegenheit.

Der primäre Endpunkt trat bei 22 % der mit Tenecteplase behandelten Patienten gegenüber 10 % dermit Alteplase behandelten Patienten auf (Inzidenzdifferenz: 12 %; 95%-KI: 2-21; Inzidenzverhältnis:2,2; 95%-KI: 1,1-4,4).

Zu den sekundären Endpunkten gehörte der mRS-Score nach 90 Tagen.

Der Anteil von mRS 0-1 nach 90 Tagen betrug 51 % in der Tenecteplase-Gruppe und 43 % in der

Alteplase-Gruppe (bereinigtes Inzidenzverhältnis 1,2; 95%-KI: 0,9-1,6).

Eine symptomatische intrazerebrale Blutung (ICB) trat bei 1 % der Patienten in jeder Gruppe auf. Esgab 10 Todesfälle (10 %) in der Tenecteplase-Gruppe und 18 (18 %) in der Alteplase-Gruppe, was inder vordefinierten logistischen Regressionsanalyse nicht signifikant war. Die meisten Todesfällestanden im Zusammenhang mit der Progression eines schweren Schlaganfalls (9 in der Tenecteplase-

Gruppe und 14 in der Alteplase-Gruppe). Tenecteplase 0,25 mg/kg zeigte im Vergleich zu Alteplase0,9 mg/kg ein ähnliches Sicherheitsprofil.

In mehreren nichtinterventionellen Studien wurde Tenecteplase (0,25 mg/kg) mit Alteplase(0,9 mg/kg) bei AIS mit oder ohne großen Gefäßverschluss (Large Vessel Occlusion, LVO) innerhalbvon 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome verglichen. Diese Beobachtungsstudien berichtetenüber adjustierte (oder mittels Propensity-Score-Matching vorgenommene) Schätzungen, schlosseninsgesamt mehr als 2 900 AIS-Patienten ein (aus Studien mit mehr als 100 mit Tenecteplasebehandelten Patienten) und berichteten über ein konsistent ähnliches Sicherheits- und

Wirksamkeitsprofil von Tenecteplase im Vergleich zu Alteplase.

Tenecteplase ist ein intravenös verabreichtes rekombinantes Protein, das Plasminogen aktiviert.

Nach Verabreichung von 30 mg Tenecteplase als intravenöser Bolus an Patienten mit akutem

Herzinfarkt betrug die initiale geschätzte Plasmakonzentration von Tenecteplase 6,45 ± 3,60 µg/ml(Mittelwert ± SD). Die Verteilungsphase macht 31 % ± 22 % bis 69 % ± 15 % (Mittelwert ± SD) der

Gesamt-AUC nach Verabreichung von Dosen im Bereich von 5 bis 50 mg aus.

Daten zur Verteilung im Gewebe sind in Studien an Ratten mit radioaktiv markierter Tenecteplasegemessen worden. Tenecteplase ist dabei hauptsächlich in der Leber gefunden worden. Ob undinwieweit Tenecteplase beim Menschen an Plasmaproteine gebunden wird, ist nicht bekannt. Diemittlere Verweildauer (MRT) im Körper beträgt etwa 1 h und das mittlere (± SD) Verteilungsvolumenim Steady State (Vss) reicht von 6,3 ± 2 l bis 15 ± 7 l.

Aus dem Kreislauf wird Tenecteplase durch Bindung an spezifische Leberrezeptoren undnachfolgende Spaltung in kleine Peptide eliminiert. Im Vergleich zu natürlichem t-PA ist die Bindungan die Leberrezeptoren jedoch weniger stark ausgeprägt, was zu einer verlängerten Halbwertszeitführt.

Nach einem intravenösen Einfach-Bolus von Tenecteplase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt ergibtsich für Tenecteplase-Antigen eine biphasische Elimination aus dem Plasma. Im therapeutischen

Dosisbereich findet sich keine Dosisabhängigkeit für die Elimination von Tenecteplase. Die initiale,dominante Halbwertszeit beträgt 24 ± 5,5 min (Mittelwert ± SD), entsprechend einer fünffachen

Verlängerung im Vergleich zu natürlichem t-PA. Die terminale Halbwertszeit beträgt 129 ± 87 minund die Plasmaclearance 119 ± 49 ml/min.

Mit steigendem Körpergewicht nimmt die Clearance von Tenecteplase etwas zu, höheres Alter führtzu einer etwas niedrigeren Clearance. Frauen weisen im Allgemeinen eine niedrigere Clearance als

Männer auf, was sich durch das allgemein niedrigere Körpergewicht erklären lässt.

Die auf der AUC basierende Analyse der Dosislinearität ergab, dass Tenecteplase im untersuchten

Dosisbereich, d. h. von 5 bis 50 mg, eine nichtlineare Pharmakokinetik aufweist.

Da die Elimination von Tenecteplase über die Leber erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass die

Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Dies wird auch durchtierexperimentelle Daten gestützt. Die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberinsuffizienz auf die

Pharmakokinetik von Tenecteplase beim Menschen wurden jedoch nicht spezifisch untersucht. Daherkönnen keine Empfehlungen für die Anpassung der Tenecteplase-Dosis bei Patienten mit Leber- odermit schwerer Niereninsuffizienz gegeben werden.

Eine intravenöse Einmalgabe führte bei Ratten, Kaninchen und Hunden lediglich zu einerdosisabhängigen und reversiblen Beeinflussung der Gerinnungsparameter mit lokaler Blutung an der

Injektionsstelle, was als Folge der pharmakodynamischen Wirkung von Tenecteplase anzusehen ist.

Studien mit Mehrfachgabe zur Untersuchung der Toxizität an Ratten und Hunden bestätigten dieobigen Beobachtungen. Aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen das humane Protein

Tenecteplase, die zu anaphylaktischen Reaktionen führten, begrenzte sich die Studiendauer jedoch aufzwei Wochen.

Pharmakologische Daten zur Sicherheit bei Affen (Cynomolgus) zeigten Blutdruckabfall undnachfolgende Veränderungen im EKG, allerdings bei Expositionen, welche die in der Klinikverwendeten deutlich überstiegen.

Im Hinblick auf das Anwendungsgebiet und die Einmalgabe beim Menschen wurde die Untersuchungder Reproduktionstoxizität lediglich in Form einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen als sensitiver

Tierspezies durchgeführt. Tenecteplase führte zum Tod aller Föten im mittleren Embryonalstadium.

Wurde Tenecteplase im mittleren oder späten Embryonalstadium gegeben, traten bei den Muttertierenam Tag nach der ersten Dosis vaginale Blutungen auf. Nach 1-2 Tagen kam es als Sekundärfolge zu

Todesfällen. Daten über die fötale Periode liegen nicht vor.

Diese Klasse der rekombinanten Proteine wird weder als mutagen noch als karzinogen eingestuft unddaher wurde auf Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenität verzichtet.

Weder nach intravenöser noch nach intraarterieller oder nach paravenöser Gabe der endgültigen

Formulierung von Tenecteplase kam es zu lokalen Reizungen der Blutgefäße.

Arginin

Phosphorsäure 85 %

Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess: Gentamicin

Metalyse ist mit Glucoseinfusionslösungen nicht kompatibel.

Haltbarkeit bei handelsüblicher Verpackung3 Jahre

Chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Andernfallsliegen die Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der

Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2-8 °Cnicht überschreiten.

Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Metalyse 5 000 U (25 mg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung10-ml-Durchstechflasche aus Klarglas mit beschichtetem (B2-44) grauem Gummistopfen und

Bördelkappe, gefüllt mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche enthält25 mg Tenecteplase.

Metalyse wird rekonstituiert, indem 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die

Durchstechflasche mit dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zugegeben wird unter

Nutzung einer Nadel und einer Spritze (nicht in der Packung enthalten).

1. Entfernen Sie die Bördelkappe von der Durchstechflasche.2. Ziehen Sie 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze auf und penetrieren Sie mitder Nadel den Stopfen der Durchstechflasche in der Mitte.3. Injizieren Sie das sterile Wasser für Injektionszwecke vollständig und zur Vermeidung von

Schaumbildung durch langsames Herunterdrücken des Spritzenstempels in die

Durchstechflasche.

4. Belassen Sie die Spritze in der Durchstechflasche und rekonstituieren Sie durch vorsichtiges

Schwenken.

5. Die rekonstituierte Injektionslösung ist eine farblose bis schwach gelbliche und klare Lösung.

Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

6. Drehen Sie die Durchstechflasche samt Spritze unmittelbar vor Gabe der Lösung um, so dasssich nun die Spritze unter der Durchstechflasche befindet.

7. Ziehen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Metalyse-Lösung in die Spritze auf,entsprechend dem Körpergewicht des Patienten.

Körpergewicht des Volumen der Tenecteplase Tenecteplase

Patienten rekonstituierten Lösung (U) (mg)(kg) (ml)< 60 3,0 3 000 15,0≥ 60 bis < 70 3,5 3 500 17,5≥ 70 bis < 80 4,0 4 000 20,0≥ 80 bis < 90 4,5 4 500 22,5≥ 90 5,0 5 000 25,08. Ein liegender intravenöser Zugang darf zur Gabe von Metalyse in 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchloridlösung verwendet werden. Andere Arzneimittel dürfen der Injektionslösungnicht zugemischt werden.

9. Metalyse wird intravenös innerhalb etwa 5 bis 10 Sekunden verabreicht. Die Anwendung darfnicht über einen Katheter erfolgen, der Glucose enthält, da Metalyse mit Glucoselösunginkompatibel ist.

10. Der Zugang sollte nach der Injektion von Metalyse gespült werden, um eine ordnungsgemäße

Verabreichung sicherzustellen.

11. Nicht verbrauchte rekonstituierte Lösung muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/00/169/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Februar 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Februar 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.