MENQUADFI soluție injectabilă prospect medicament

MenQuadfi soluție injectabilă

Vaccin meningococic conjugat pentru grupurile A, C, W și Y

MenACWY

O doză (0,5 ml) conține:

Polizaharid al Neisseria meningitidis grup A1 10 micrograme

Polizaharid al Neisseria meningitidis grup C1 10 micrograme

Polizaharid al Neisseria meningitidis grup W1 10 micrograme

Polizaharid al Neisseria meningitidis grup Y1 10 micrograme 1Conjugat cu anatoxină tetanică cu rol de proteină transportoare 55 micrograme

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție clară, incoloră.

MenQuadfi este indicat pentru imunizarea activă a persoanelor cu vârsta de 12 luni și peste, împotriva infecţiei meningococice invazive determinată de serogrupurile A, C, W și Y ale Neisseria meningitidis.

Utilizarea acestui vaccin trebuie să fie în conformitate cu recomandările oficiale disponibile.

* Persoane cu vârsta de 12 luni și peste: o singură doză (0,5 ml).

Rapel la vaccinare:

* O singură doză de MenQuadfi de 0,5 ml poate fi utilizată pentru rapelul la vaccinare a subiecților cărora li s-a administrat anterior un vaccin meningococic care conține aceleași serogrupuri (vezi pct. 5.1).

* Datele privind persistenţa anticorpilor pe termen lung după vaccinarea cu MenQuadfi sunt disponibile până la 7 ani după vaccinare (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

* Nu există date disponibile care să indice necesitatea pentru, sau temporizarea administrării unei doze de rapel de MenQuadfi (vezi pct. 5.1).

Alte categorii de copii și adolescenți

Siguranța și imunogenitatea MenQuadfi la persoanele cu vârsta sub 12 luni nu au fost încă stabilite.

Se administrează numai prin injectare intramusculară, de preferință în regiunea deltoidă sau în partea antero-laterală a coapsei, în funcție de vârsta persoanei vaccinate și de masa musculară.

Pentru instrucțiuni privind manipularea vaccinului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau după administrarea anterioară a vaccinului sau a unui vaccin care conține aceleași componente.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

MenQuadfi nu trebuie administrat subcutanat, intravascular sau intradermic.

O bună practică clinică impune ca vaccinarea să fie precedată de o revizuire a antecedentelor medicale (în special în ceea ce privește vaccinarea anterioară și posibila apariție a reacțiilor adverse) și de un examen clinic.

Similar tuturor vaccinurilor injectabile, tratamentul și supravegherea medicală corespunzătoare trebuie să fie întotdeauna disponibile cu promptitudine în cazul unui eveniment anafilactic după administrarea vaccinului.

Afecțiune intercurentă

Vaccinarea trebuie amânată la persoanele care au o afecțiune febrilă severă acută. Cu toate acestea, prezența unei infecții minore, cum este răceala, nu trebuie să ducă la amânarea vaccinării.

Sincopa (leșinul) și alte reacții legate de anxietate pot apărea după sau chiar înainte de administrarea oricărui vaccin, ca răspuns psihogen la injectarea cu ajutorul acului. Trebuie să existe proceduri pentru a preveni căderea sau rănirea şi pentru a gestiona sincopa.

MenQuadfi trebuie administrat cu precauție persoanelor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare care poate contraindica injectarea intramusculară, cu excepția cazului în care beneficiul potenţial depășește în mod clar riscul de administrare.

MenQuadfi va proteja doar împotriva grupurilor A, C, W și Y ale Neisseria meningitidis. Vaccinul nu va proteja împotriva altor grupuri ale Neisseria meningitidis.

Similar oricărui vaccin, este posibil ca vaccinarea cu MenQuadfi să nu protejeze toate persoanele vaccinate.

Scăderea titrurilor plasmatice ale anticorpilor bactericizi împotriva serogrupului A, măsurați prin testul bactericid seric utilizând ser uman ca sursă de complement (hSBA), a fost raportată pentru MenQuadfi și alte vaccinuri meningococice tetravalente. Relevanța clinică a acestei observații nu este cunoscută. Cu toate acestea, dacă se așteaptă ca o persoană să prezinte un risc deosebit de expunere la serogrupul A și i s-a administrat o doză de MenQuadfi cu mai mult de aproximativ un an în urmă, se poate lua în considerare administrarea unei doze de rapel.

După administrarea unei doze unice de MenQuadfi copiilor mici, vaccinați anterior cu vaccin meningococic conjugat serogrup C (MenC-CRM) la vârsta de sugar, au fost observate medii geometrice mai mici ale titrurilor de anticorpi (GMT) hSBA împotriva serogrupului A. Cu toate acestea, ratele de seroprotecție au fost comparabile între grupurile de tratament (vezi pct. 5.1). Relevanța clinică a acestei observații nu este cunoscută. Acest aspect poate fi luat în considerare pentru persoanele cu risc ridicat de infecție cu MenA cărora li s-a administrat vaccin MenC-CRM în timpul primului an de viață.

Poate fi de așteptat ca la pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresor sau la pacienții cu imunodeficiență să nu se obțină un răspuns imun adecvat (vezi pct. 4.5). Persoanele cu deficite familiale de complement (de exemplu, deficit de C5 sau C3) și persoanele cărora li se administrează tratamente care inhibă faza finală de activare a complementului (de exemplu, eculizumab) prezintă un risc crescut de boală invazivă cauzată de grupurile A, C, W și Y ale Neisseria meningitidis, chiar dacă dezvoltă anticorpi în urma vaccinării cu MenQuadfi. Nu sunt disponibile date la pacienții imunocompromiși.

Imunizare antitetanică

Imunizarea cu vaccinul MenQuadfi nu înlocuiește imunizarea de rutină împotriva tetanosului.

Administrarea concomitentă a MenQuadfi cu un vaccin care conține anatoxină tetanică nu afectează răspunsul la anatoxina tetanică și nu afectează siguranța.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză adică practic 'nu conține sodiu‟.

Utilizare cu alte vaccinuri

În cazul administrării concomitente, trebuie utilizate locuri separate de administrare a injecției la nivelul membrelor și seringi separate.

Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, MenQuadfi poate fi administrat concomitent cu vaccinul rujeolic-urlian-rubeolic (ROR) + vaccinul varicelic (V), cu vaccinurile combinate difteric - tetanic - pertussis acelular (DTaP), inclusiv vaccinurile combinate DTaP cu hepatitic B (VHB), poliomielitic inactivat (VPI) sau Haemophilus influenzae tip b (Hib), cum este vaccinul DTaP-VPI-HB-

Hib (Hib conjugat cu anatoxina tetanică) și vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent (PCV-13).

Nu a existat niciun impact asupra răspunsului imun la MenQuadfi atunci când a fost administrat concomitent un vaccin meningococic pentru serogrupul B.

MenQuadfi poate fi administrat concomitent cu PCV-13. S-au observat GMT hSBA mai mici în ziua 30 după administrarea dozei pentru serogrupul A, atunci când au fost administrate concomitent. Relevanța clinică a acestei observații nu este cunoscută. Ca măsură de precauție, la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni cu risc ridicat de boală determinată de serogrupul A, poate fi luată în considerare administrarea separată a vaccinurilor MenQuadfi și PCV-13.

Pentru cei cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, MenQuadfi poate fi administrat concomitent cu vaccinul difteric, tetanic, pertussis (componente acelulare) [adsorbit, cu conținut redus de antigen(e)] (Tdap) sau vaccinul Tdap și poliomielitic inactivat (Tdap-IPV), precum și vaccinul papilomavirus uman 4-valent (recombinant, adsorbit) (4vHPV) sau vaccinul papilomavirus uman 9-valent (9vHPV). Cu toate acestea, răspunsurile anticorpilor pentru unele antigene ar putea fi afectate de administrarea concomitentă.

Copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani nevaccinați anterior antimeningococic au arătat un răspuns non-inferior pentru PT și răspunsuri mai scăzute ale anticorpilor pentru antigenele FHA, PRN,

FIM atunci când vaccinul Tdap a fost administrat concomitent cu vaccinurile MenQuadfi și 4vHPV, comparativ cu administrarea concomitentă doar cu vaccinul 4vHPV (răspunsul imun evaluat după finalizarea întregii serii de HPV). Implicațiile clinice ale răspunsurilor observate la antigenul pertussis, observate, de asemenea, cu alte vaccinuri meningococice conjugate tetravalente, sunt necunoscute.

Administrarea concomitentă a MenQuadfi cu Tdap-IPV și 9vHPV la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani a dus la GMT-uri și rate de răspuns serologic mai scăzute pentru serogrupul A,

GMT-uri mai scăzute pentru serogrupul W, rate de răspuns mai scăzute la componentele poliomielitice inactivate de tipurile 1 și 3, difterice și anti-HPV tipurile 6 și 58 (răspunsul imun evaluat după prima doză de 9vHPV), comparativ cu administrarea sevențială a MenQuadfi cu Tdap-IPV și 9vHPV. Implicația clinică a răspunsurilor la titrul redus observat este neclară. Ar putea fi luată în considerare administrarea secvenţială a MenQuadfi cu Tdap-IPV şi 9vHPV (de exemplu, pentru copii şi adolescenţi cu risc mai mare).

Pentru vaccinurile administrate concomitent trebuie utilizate întotdeauna regiuni diferite de injectare și, de preferință, contralaterale.

Administrarea concomitentă a MenQuadfi și a altor vaccinuri decât cele enumerate mai sus nu a fost studiată.

Utilizare cu medicamente imunosupresoare sistemice

Este de așteptat ca la pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresor să nu se obțină un răspuns imun adecvat (vezi și pct. 4.4).

Există date limitate în ceea ce privește utilizarea MenQuadfi la gravide. Studiile efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). MenQuadfi trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile preconizate pentru mamă depășesc riscurile potențiale, inclusiv cele pentru făt.

Nu se cunoaște dacă MenQuadfi este excretat în laptele uman. MenQuadfi trebuie utilizat în timpul alăptării numai atunci când posibilele avantaje depășesc riscurile potențiale.

Un studiu în ceea ce privește toxicitatea asupra dezvoltării și asupra funcției de reproducere a fost efectuat la femele de iepure. Nu au existat efecte asupra capacității de împerechere sau fertilității feminine. Nu s-a efectuat niciun studiu privind fertilitatea masculină (vezi pct. 5.3).

MenQuadfi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, unele dintre efectele menționate la pct. 4.8 'Reacții adverse‟ pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranța unei doze unice de MenQuadfi administrată la persoanele cu vârsta de 12 luni și peste a fost evaluată în șapte studii pivot, multicentrice, randomizate, controlate activ. În aceste studii, la 6 308 de subiecți s-a administrat fie o doză primară (N=5 906), fie o doză de rapel (N=402) de MenQuadfi și au fost incluși în analizele de siguranță. Acesta a inclus 1 389 de copii mici cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, 498 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 9 ani, 2 289 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, 1 684 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani, 199 de adulți mai în vârstă cu vârsta cuprinsă între 56 și 64 de ani și 249 de vârstnici cu vârsta de 65 de ani și peste. Dintre aceștia, la 392 adolescenți s-a administrat MenQuadfi concomitent cu Tdap și 4vHPV, iar la 589 de copii mici s-a administrat MenQuadfi concomitent cu ROR+V (N=189), DTaP-VPI-HB-Hib (N=200) sau PCV-13 (N=200).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în decurs de 7 zile de la vaccinarea cu o doză unică de

MenQuadfi, administrată singură la copiii mici cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, au fost iritabilitate (36,7%) și sensibilitate la nivelul locului de administrare a injecției (30,6%), iar la vârsta de 2 ani și peste au fost durerea la nivelul locului de administrare a injecției (38,7%) și mialgia (30,5%). Aceste reacții adverse au fost în cea mai mare parte ușoare sau moderate ca intensitate.

Frecvențele reacțiilor adverse după administrarea unei doze de rapel de MenQuadfi la adolescenți și adulți cu vârsta de cel puțin 15 ani au fost comparabile cu cele observate la adolescenții și adulții cărora li s-a administrat o doză primară de MenQuadfi.

Frecvențele reacțiilor adverse în decurs de 7 zile de la administrarea vaccinului în rândul copiilor mici au fost comparabile atunci când ROR+V au fost administrate concomitent cu sau fără MenQuadfi și atunci când DTaP-VPI-HB-Hib a fost administrat cu sau fără MenQuadfi. În ansamblu, frecvențele reacțiilor adverse au fost mai mari la copiii mici cărora li s-a administrat PCV-13 concomitent cu MenQuadfi (36,5%) decât la copiii mici cărora li s-a administrat PCV-13 singur (17,2%).

Copiilor și adolescenților cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani, li s-a administrat fie MenQuadfi singur (N=171), fie MenQuadfi concomitent cu Tdap-IPV și prima doză de 9vHPV (N=116). Ratele apariției durerii la locul de injectare au fost mai mari în cazul locului de injectare a 9vHPV atunci când s-au administrat concomitent Tdap-IPV și MenQuadfi (83,6%), comparativ cu administrarea Tdap-IPV și 9vHPV fără MenQuadfi (67,3%). În general, ratele și intensitatea reacțiilor adverse au fost comparabile între aceste două grupuri.

Într-un studiu clinic suplimentar, adolescenților și adulților cu vârsta cuprinsă între 13 și 26 de ani, vaccinați inițial cu MenQuadfi cu 3-6 ani în urmă, li s-a administrat MenQuadfi concomitent cu vaccinul meningococic pentru serogrupul B (MenB), Trumenba (N=93) sau Bexsero (N=92). Ratele și intensitatea reacțiilor sistemice în decurs de 7 zile după vaccinare au avut tendința de a fi mai mari atunci când

MenQuadfi a fost administrat concomitent cu vaccinul MenB decât atunci când MenQuadfi a fost administrat singur. Cea mai frecventă reacție sistemică solicitată a fost mialgia, de intensitate ușoară, care a fost experimentată mai frecvent la adolescenții și adulții cărora li s-a administrat concomitent vaccinurile

MenQuadfi și MenB (Trumenba, 65,2%; Bexsero, 63%) comparativ cu cei cărora li s-a administrat

MenQuadfi singur (32,8%).

Următoarele reacții adverse, așa cum sunt enumerate mai jos, au fost identificate în cadrul studiilor clinice efectuate cu MenQuadfi atunci când a fost administrat singur subiecților cu vârsta de 2 ani și peste, precum și în cadrul supravegherii după punerea pe piață. Profilul de siguranță observat la copiii mici cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni este prezentat la punctul despre copii și adolescenți.

Reacțiile adverse sunt enumerate conform următoarelor categorii de frecvență:

Foarte frecvente (≥1/10);

Frecvente (≥1/100 și <1/10);

Mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100);

Rare (≥1/10 000 și <1/00);

Foarte rare (<1/10 000);

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Rezumat sub formă de tabel al reacțiilor adverse după administrarea MenQuadfi în cadrul studiilor clinice și al supravegherii după punerea pe piață la subiecți cu vârsta de 2 ani și peste

Baza de date MedDRA pe Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe

Tulburări hematologice și Rare Limfadenopatie limfatice

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Mai puțin Amețeli frecvente

Tulburări gastro-intestinale Mai puțin Vărsături, greață frecvente

Rare Diaree, dureri de stomac

Afecțiuni cutanate și ale Rare Urticarie, prurit, erupție cutanată tranzitorie țesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice și Foarte frecvente Mialgie ale țesutului conjunctiv Rare Durere la nivelul extremităților

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Stare generală de rău locului de administrare Durere la nivelul locului de administrare a injecției

Frecvente Febră

La nivelul locului de administrare a injecției: edem, eritem

Mai putin Fatigabilitate frecvente La nivelul locului de administrare a injecției: prurit, căldură, echimoze, erupții cutanate tranzitorii

Rare Frisoane, durere axilară

La nivelul locului de administrare a injecției: indurație

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Anafilaxie

Cu frecvență Hipersensibilitate necunoscută

Profilul de siguranță al MenQuadfi la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani a fost în general comparabil cu cel de la adulți. Eritemul și edemul la nivelul locului de administrare a injecției cu

MenQuadfi au fost raportate mai frecvent la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 9 ani (foarte frecvente) decât la grupele de vârstă mai înaintate.

La copiii mici cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, eritemul și edemul la nivelul locului de administrare a injecției cu MenQuadfi (foarte frecvente), vărsăturile (frecvente) și diareea (frecventă) au fost raportate mai frecvent decât la grupele de vârstă mai înaintate. Următoarele reacții adverse suplimentare, așa cum sunt enumerate mai jos în tabelul 2, au fost raportate după administrarea

MenQuadfi la copiii mici în timpul studiilor clinice și în cadrul supravegherii după punerea pe piață:

Tabelul 2: Rezumat sub formă de tabel al reacțiilor adverse după administrarea MenQuadfi în cadrul studiilor clinice și al supravegherii după punerea pe piață efectuate la subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 luni și 23 de luni

Baza de date MedDRA pe Frecvență Reacții adverse aparate, sisteme și organe

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Pierdere a apetitului alimentar

Tulburări psihice Foarte frecvente Iritabilitate

Mai puțin frecvente Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Somnolență

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Vărsături, diaree

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin frecvente Urticarie subcutanat

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Plâns anormal locului de administrare La nivelul locului de administrare a injecției:

sensibilitate/durere, eritem, edem

Frecvente Febră

Mai puțin frecvente La nivelul locului de administrare a injecției: prurit, indurație, echimoze, erupție cutanată tranzitorie

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Anafilaxie

Cu frecvență Hipersensibilitate necunoscută

Populația mai în vârstă

În ansamblu, în decurs de 7 zile de la vaccinarea cu o doză unică de MenQuadfi, aceleași reacții adverse la nivelul locului de administrare a injecției și aceleași reacții adverse sistemice au fost observate la adulţii mai în vârstă (≥ 56 de ani) și la adulții mai tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani), dar cu frecvențe mai reduse; cu excepția pruritului la nivelul locului de administrare a injecției, care a fost mai des întâlnit (frecvent) la adulții mai în vârstă. Aceste reacții adverse au fost în cea mai mare parte ușoare sau moderate ca intensitate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu MenQuadfi este puțin probabil datorită comercializării sale sub formă de flacon cu o doză unică. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea funcțiilor vitale și un posibil tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri meningococice

Codul ATC: J07AH08

Anticorpii meningococici anticapsulari protejează împotriva afecțiunilor meningococice prin activitate bactericidă mediată de complement.

MenQuadfi induce producerea de anticorpi bactericizi specifici împotriva polizaharidelor capsulare ale serogrupurilor A, C, W și Y ale Neisseria meningitidis.

Imunogenitatea unei doze unice de MenQuadfi utilizată pentru vaccinarea primară la copii mici (cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni), copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani), adulți (cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani) și vârstnici (56 de ani și peste) a fost evaluată în șase studii pivot și în două studii suplimentare la copii mici (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 23 luni), precum și la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani). Imunogenitatea unei doze unice de MenQuadfi atunci când este utilizată pentru rapelul la vaccinare a fost evaluată într-un studiu pivot (subiecți cu vârsta cuprinsă între 15 și 55 de ani) și în patru studii suplimentare: două studii la copii, la 3 ani și la 5 ani după vaccinarea primară, când erau copii mici, cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, un studiu la adolescenți și adulți la 3-6 ani după prima vaccinarea primară și un studiu la adulți mai în vârstă ≥ 56 de ani la 3, 5 și 6-7 ani după vaccinarea primară. În plus, datele clinice privind persistența răspunsului anticorpilor de la cel puțin 3 ani și până la 7 ani după vaccinarea primară cu MenQuadfi sunt disponibile în aceste studii suplimentare.

Analizele imunogenității primare au fost efectuate prin măsurarea activității bactericide serice (SBA) utilizând serul uman ca sursă de complement exogen (hSBA). Datele privind complementul de iepure (rSBA) sunt disponibile pentru subseturi în toate grupele de vârstă și, în general, urmează tendințele observate cu datele privind complementul uman (hSBA). În plus, toți subiecții au fost evaluați pentru imunogenitatea primară măsurată prin hSBA și rSBA pentru serogrupul C în studiul MEQ00065 [NCT03890367].

Imunogenitatea la copii mici cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni

Imunogenitatea la subiecții cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni a fost evaluată în trei studii clinice (MET51 [NCT02955797], MET57 [NCT03205371] şi MEQ00065 [NCT03890367]).

MET51 a fost efectuat la subiecți care fie nu au fost vaccinați anterior antimeningococic, fie au fost vaccinați inițial cu vaccinuri meningococice C conjugate monovalente în primul lor an de viață (vezi tabelul 3).

Tabelul 3: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la vaccinul MenQuadfi și vaccinul MenACWY-TT la 30 de zile după vaccinarea doar a subiecților nevaccinați anterior antimeningococic sau combinat (nevaccinați + vaccinați inițial cu MenC) cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni (studiul MET51*)

Obiectivul MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi MenACWY-TT serogrupului (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Nevaccinați Nevaccinați Combinat Combinat anterior anterior (Nevaccinați (Nevaccinați anterior + anterior + vaccinați inițial vaccinați inițial cu MenC) cu MenC)

A N=293 N=295 N=490 N=393-394 % ≥1:8 90,8 89,5 90,4 91,6 (Seroprotecție)** (86,9; 93,8) (85,4; 92,7) (87,4; 92,9) (88,4; 94,2) % Răspuns 76,8 72,5 76,5 77,1 serologic (71,5; 81,5) (67,1; 77,6) (72,5; 80,2) (72,6; 81,2)

Obiectivul MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi MenACWY-TT serogrupului (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Nevaccinați Nevaccinați Combinat Combinat anterior anterior (Nevaccinați (Nevaccinați anterior + anterior + vaccinați inițial vaccinați inițial cu MenC) cu MenC)

GMT hSBA 28,7 28,0 29,9 34,5 (25,2; 32,6) (24,4; 32,1) (26,9; 33,2) (30,5; 39,0)

C N=293 N=295 N=489 N=393-394 % ≥1:8 99,3 81,4 99,2 85,5 (Seroprotecție)** (97,6; 99,9) (76,4; 85,6) (97,9; 99,8) (81,7; 88,9) % Răspuns 98,3 71,5 97,1 77,4 serologic (96,1; 99,4) (66,0; 76,6) (95,2; 98,4) (72,9; 81,4)

GMT hSBA 436 26,4 880 77,1 (380; 500) (22,5; 31,0) (748; 1035) (60,7; 98,0)

W N=293 N=296 N=489 N=393-394 % ≥1:8 83,6 83,4 84,9 84,0 (Seroprotecție)** (78,9; 87,7) (78,7; 87,5) (81,4; 87,9) (80,0; 87,5) % Răspuns 67,6 66,6 70,8 68,4 serologic (61,9; 72,9) (60,9; 71,9) (66,5; 74,8) (63,6; 73,0)

GMT hSBA 22,0 16,4 24,4 17,7 (18,9; 25,5) (14,4; 18,6) (21,8; 27,5) (15,8; 19,8)

Y N=293 N=296 N=488-490 N=394-395 % ≥1:8 93,2 91,6 94,3 91,6 (Seroprotecție)** (89,7; 95,8) (87,8; 94,5) (91,8; 96,2) (88,5; 94,2) % Răspuns 81,9 79,1 84,8 78,9 serologic (77,0; 86,1) (74,0; 83,5) (81,3; 87,9) (74,6; 82,9)

GMT hSBA 38,0 32,2 41,7 31,9 (33,0; 43,9) (28,0; 37,0) (37,5; 46,5) (28,4; 36,0)

* Identificator de studiu clinic NCT02955797

N: numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide. Numărul de subiecți variază în funcție de momente și serogrup.

IÎ 95% din proporția unică calculată din metoda binomială exactă.

** Criteriul de non-inferioritate îndeplinit

Răspunsul la subiecții vaccinați anterior cu vaccinuri conjugate MenC în primul lor an de viață:

Majoritatea copiilor mici imunizați inițial cu vaccin meningococic C conjugat monovalent (cu vârsta de la 12 și până la 23 de luni) în studiul MET51 (NCT02955797) au avut titruri de hSBA ≥1:8 în grupul vaccinat cu MenQuadfi (N=198) (≥ 86,7%) și în grupul vaccinat cu MenACWY-TT (N=99) (≥ 85,7%) la

Z30 după ce le-a fost administrat vaccinul. Acești copii mici au fost imunizați când erau sugari cu vaccinul MenC TT sau cu vaccinul MenC-CRM. Ratele de seroprotecție după vaccinare au fost comparabile între MenQuadfi și MenACWY-TT pentru toate serogrupurile, indiferent de istoricul vaccinării inițiale.

La subiecții vaccinați inițial cu MenC-CRM, GMT-urile pentru serogrupul A au fost mai mici în grupul

MenQuadfi (N=49) decât în grupul MenACWY-TT (N=25) [12,0 (8,23; 17,5) față de 42,2 (25,9; 68,8)].

După administrarea MenQuadfi, ratele de seroprotecție (titrurile hSBA ≥1:8) pentru subiecții vaccinați inițial cu MenC- CRM au fost mai mici, dar încă comparabile pentru serogrupurile A și W comparativ cu cele din grupul MenACWY-TT [A: 68,8% (53,7; 81,3) față de 96,0% (79,6; 99,9); W: 68,1% (52,9; 80,9) față de 79,2% (57,8; 92,9)]. Ratele pentru serogrupul Y au fost mai mari dar totuși comparabile cu acelea din grupul MenACWY-TT [95,8% (85,7; 99,5) față de 80,0% (59,3; 93,2)]. Ratele pentru serogrupul C au fost comparabile în ambele grupuri [95,7% (85,5; 99,5) față de 92,0% (74,0; 99,0)]. Relevanța clinică a acestor rezultate nu este cunoscută. Acest aspect poate fi luat în considerare pentru persoanele cu risc ridicat de infecție cu MenA cărora li s-a administrat vaccin MenC-CRM în timpul primului lor an de viață.

Studiul MET57 (NCT03205371) a fost efectuat la copii mici, cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, nevaccinați anterior antimeningococic, pentru a evalua imunogenitatea administrării concomitente a

MenQuadfi cu vaccinuri pediatrice (ROR+V, DTaP-VPI-HB-Hib sau PCV-13). În ansamblu, ratele de seroprotecție hSBA după vaccinare la subiecții cărora le-a fost administrat MenQuadfi au fost ridicate pentru toate serogrupurile (cuprinse între 88,9% și 100%). Ratele răspunsului serologic și de seroprotecție pentru serogrupul A au fost comparabile atunci când MenQuadfi a fost administrat concomitent cu PCV-13 și singur (56,1%, [IÎ 95% 48,9; 63,2]) și (83,7% [IÎ 95% 77,7; 88,6] față de (71,9% [IÎ 95% 61,8; 80,6] și 90,6% [IÎ 95% 82,9; 95,6]). S-au observat diferențe în GMT-urile hSBA pentru serogrupul A atunci când MenQuadfi a fost administrat concomitent cu PCV-13 (N=196) comparativ cu MenQuadfi administrat singur (N=96) (24,6 [IÎ 95% 20,2; 30,1] și 49,0 [IÎ 95% 36,8; 65,3]). Relevanța clinică a acestor rezultate este necunoscută, dar această observație poate fi luată în considerare pentru persoanele care au risc crescut de infecție cu MenA și, prin urmare, administrarea vaccinurilor MenQuadfi și PCV-13 poate fi efectuată separat.

Studiul MEQ00065 (NCT03890367) a fost efectuat în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni nevaccinaţi anterior antimeningococic, pentru a evalua imunogenitatea serogrupului C utilizând testele hSBA și rSBA după administrarea unei doze unice de MenQuadfi comparativ cu MenACWY-TT sau cu MenC-TT.

Superioritatea MenQuadfi a fost demonstrată în comparație cu vaccinul MenACWY-TT pentru rata de seroprotecţie hSBA și GMT-urile hSBA și rSBA față de serogrupul C meningococic. Non-inferioritatea a fost demonstrată pentru rata de seroprotecţie rSBA la serogrupul C meningococic.

Superioritatea MenQuadfi a fost demonstrată, de asemenea, în comparație cu vaccinul MenC-TT pentru

GMT-urile rSBA și hSBA față de serogrupul C meningococic, iar non-inferioritatea a fost demonstrată pentru ratele de seroprotecţie rSBA și hSBA față de serogrupul C meningococic (vezi tabelul 4).

Tabelul 4: Compararea răspunsurilor anticorpilor bactericizi hSBA și rSBA pentru serogrupul C cu vaccinurile MenQuadfi, MenACWY-TT și MenC-TT la 30 de zile după vaccinarea subiecţilor nevaccinaţi anterior antimeningococic cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni (studiul

MEQ00065*)

MenQuadfi MenACWY-TT MenC-TT MenQuadfi MenACWY- MenC-TT

Obiective (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) TT (IÎ 95%) (IÎ 95%) hSBA rSBA N=214 N=211 N= 216 N=213 N=210 N= 215 % ≥1:8 99,5# § 89,1 99,5 100¶ 94,8 100 (Seroprotecţie) (97,4; 100) (84,1; 93,0) (97,4; 100) (98,3; 100) (90,8; 97,4) (98,3; 100) % Răspuns 99,5 83,4 99,1 99,5 92,9 99,5 serologic (97,4; 100) (77,7; 88,2) (96,7; 99,9) (97,4; 100) (88,5; 95,9) (97,4; 100) $

GMT-uri 515 31,6 227 2143¥ 315 1624 (450; 591) (26,5; 37,6) (198; 260) (1870; 2456) (252; 395) (1425; 1850)

* Identificator de studiu clinic NCT03890367 # superioritatea MenQuadfi demonstrată comparativ cu MenACWY-TT (ratele de seroprotecţie hSBA) § non-inferioritatea MenQuadfi demonstrată comparativ cu MenC-TT (ratele de seroprotecţie hSBA) $ superioritatea MenQuadfi demonstrată comparativ cu MenACWY-TT și MenC-TT (GMT hSBA) ¶ non-inferioritatea MenQuadfi demonstrată comparativ cu MenACWY-TT și MenC-TT (ratele de seroprotecţie rSBA) ¥ superioritatea MenQuadfi demonstrată comparativ cu MenACWY-TT și MenC-TT (GMT-urile rSBA)

N = numărul de subiecți din setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide

IÎ 95% pentru proporția unică, calculat pe baza metodei binomiale exacte

Imunogenitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 9 ani

Imunogenitatea la subiecții cu vârsta cuprinsă între 2 și 9 ani a fost evaluată în studiul MET35 (NCT03077438) (stratificat pe grupe de vârstă între 2 și 5 ani și între 6 și 9 ani) care a comparat răspunsurile serologice după administrarea fie a MenQuadfi sau a MenACWY-CRM.

În ansamblu, pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 2 și 9 ani, a fost demonstrată non-inferioritatea imună, bazată pe răspunsul serologic hSBA, pentru MenQuadfi în comparație cu MenACWY-CRM pentru toate cele patru serogrupuri.

Tabelul 5: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la MenQuadfi și

MenACWY-CRM la 30 de zile după vaccinarea subiecților nevaccinați anterior antimeningococic cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani și între 6 și 9 ani (studiul MET35*) 2-5 ani 6-9 ani

Obiectivul MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-CRM serogrupului (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A N=227-228 N=221 N=228 N=237 % ≥1:8 84,6 76,5 88,2 81,9 (Seroprotecție) (79,3; 89,1) (70,3; 81,9) (83,2; 92,0) (76,3; 86,5) % Răspuns 52,4 44,8 58,3 50,6 serologic (45,7; 59,1) (38,1; 51,6) (51,6; 64,8) (44,1; 57,2)

GMT hSBA 21,6 18,9 28,4 26,8 (18,2; 25,5) (15,5; 23,0) (23,9; 33,8) (22,0; 32,6)

C N=229 N=222-223 N=229 N=236 % ≥1:8 97,4 64,6 98,3 69,5 (Seroprotecție) (94,4; 99,0) (57,9; 70,8) (95,6; 99,5) (63,2; 75,3) % Răspuns 94,3 43,2 96,1 52,1 serologic (90,5; 96,9) (36,6; 50,0) (92,7; 98,2) (45,5; 58,6)

GMT hSBA 208 11,9 272 23,7 (175; 246) (9,79; 14,6) (224; 330) (18,2; 31,0)

W N=229 N=222 N=229 N=237 % ≥1:8 90,8 80,6 98,7 91,6 (Seroprotecție) (86,3; 94,2) (74,8; 85,6) (96,2; 99,7) (87,3; 94,8) % Răspuns 73,8 61,3 83,8 66,7 serologic (67,6; 79,4) (54,5; 67,7) (78,4; 88,4) (60,3; 72,6)

GMT hSBA 28,8 20,1 48,9 33,6 (24,6; 33,7) (16,7; 24,2) (42,5; 56,3) (28,2; 40,1)

Y N=229 N=222 N=229 N=237 % ≥1:8 97,8 86,9 99,1 94,5 (Seroprotecție) (95,0; 99,3) (81,8; 91,1) (96,9; 99,9) (90,8; 97,0) % Răspuns 88,2 77,0 94,8 81,4 serologic (83,3; 92,1) (70,9; 82,4) (91,0; 97,3) (75,9; 86,2)

GMT hSBA 49,8 36,1 95,1 51,8 (43,0; 57,6) (29,2; 44,7) (80,2; 113) (42,5; 63,2)

* Identificator de studiu clinic NCT03077438

N: Numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide. Numărul de subiecți variază în funcție de momente și serogrup.

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

Imunogenitatea la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani

Imunogenitatea la subiecții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani a fost evaluată în trei studii care au comparat răspunsurile serologice după administrarea MenQuadfi comparativ fie cu MenACWY-CRM (MET50 [NCT02199691]) sau MenACWY-DT (MET43 [NCT02842853]) sau care au comparat seroprotecția după administrarea MenQuadfi comparativ cu MenACWY-TT (MEQ00071 [NCT04490018]).

MET50 a fost efectuat la subiecți nevaccinați anterior antimeningococic și răspunsul serologic a fost evaluat după vaccinarea fie doar cu MenQuadfi, doar cu MenACWY-CRM, MenQuadfi administrat concomitent cu Tdap și 4vHPV; sau doar Tdap și 4vHPV.

Tabelul 6: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la MenQuadfi și

MenACWY-CRM la 30 de zile după vaccinarea subiecților nevaccinați anterior antimeningococic, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (studiul MET50*)

Obiectivul MenQuadfi MenACWY-CRM serogrupului (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A N=463 N=464 % ≥1:8 (Seroprotecție) 93,5 (90,9; 95,6) 82,8 (79,0; 86,1) % Răspuns 75,6 (71,4; 79,4) 66,4 (61,9; 70,7) serologic**#

GMT hSBA 44,1 (39,2; 49,6) 35,2 (30,3; 41,0)

C N=462 N=463 % ≥1:8 (Seroprotecție) 98,5 (96,9; 99,4) 76,0 (71,9; 79,8) % Răspuns 97,2 (95,2; 98,5) 72,6 (68,3; 76,6) serologic**#

GMT hSBA 387 (329; 456) 51,4 (41,2; 64,2)

W N=463 N=464 % ≥1:8 (Seroprotecție) 99,1 (97,8; 99,8) 90,7 (87,7; 93,2) % Răspuns 86,2 (82,7; 89,2) 66,6 (62,1; 70,9) serologic**#

GMT hSBA 86,9 (77,8; 97,0) 36,0 (31,5; 41,0)

Y N=463 N=464 % ≥1:8 (Seroprotecție) 97,2 (95,2; 98,5) 83,2 (79,5; 86,5) % Răspuns 97,0 (95,0; 98,3) 80,8 (76,9; 84,3) serologic**#

GMT hSBA 75,7 (66,2; 86,5) 27,6 (23,8; 32,1)

* Identificator de studiu clinic NCT02199691

N: numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide.

IÎ 95% din proporția unică calculată din metoda binomială exactă.

** Titruri hSBA post-vaccinare ≥1:8 pentru subiecții cu titruri hSBA pre-vaccinare < 1:8 sau, o creștere de cel puțin 4 ori a titrurilor hSBA de la pre la post-vaccinare,pentru subiecții cu titruri hSBA pre-vaccinare ≥1:8 # # Criteriul de non-inferioritate îndeplinit.

Studiul MET43 a fost efectuat pentru a evalua imunogenitatea MenQuadfi comparativ cu MenACWY-DT la copii, adolescenți și adulți (cu vârsta de la 10 și până la 55 de ani).

Tabelul 7: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la MenQuadfi și MenACWY-DT la 30 de zile după vaccinarea subiecţilor nevaccinați anterior antimeningococic, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (studiul MET43*)

Obiectivul serogrupului MenQuadfi MenACWY-DT (IÎ 95) (IÎ 95%)

A N=1097 N=300 % ≥1:8 (Seroprotecție) 96,2 (94,9; 97,2) 89,0 (84,9; 92,3) % Răspuns serologic** 74,0 (71,3; 76,6) 55,3 (49,5; 61,0)

GMT hSBA 78 (71,4; 85,2) 44,2 (36,4; 53,7)

C N=1097-1098 N=300 % ≥1:8 (Seroprotecție) 98,5 (97,5; 99,1) 74,7 (69,3; 79,5) % Răspuns serologic** 95,6 (94,2; 96,8) 53,3 (47,5; 59,1)

GMT hSBA 504 (456; 558) 44,1 (33,7; 57,8)

W N=1097 N=300 % ≥1:8 (Seroprotecție) 98,3 (97,3; 99,0) 93,7 (90,3; 96,1) % Răspuns serologic** 84,5 (82,2; 86,6) 72,0 (66,6; 77,0)

GMT hSBA 97,2 (88,3; 107) 59,2 (49,1; 71,3)

Y N=1097 N=300 % ≥1:8 (Seroprotecție) 99,1 (98,3; 99,6) 94,3 (91,1; 96,7) % Răspuns serologic** 95,6 (94,2; 96,8) 85,7 (81,2; 89,4)

GMT hSBA 208 (189; 228) 80,3 (65,6; 98,2)

* Identificator de studiu clinic NCT02842853

N: numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide. Numărul de subiecți variază în funcție de momente și serogrup.

IÎ 95% din proporția unică, calculată prin metoda binomială exactă.

** Criteriul de non-inferioritate îndeplinit.

Studiul MEQ00071 a fost efectuat la subiecții nevaccinați anterior antimeningococic sau care au fost vaccinați inițial cu vaccinuri MenC înainte de vârsta de doi ani. Seroprotecția a fost evaluată la 30 de zile după administrarea fie a MenQuadfi singur, fie a MenACWY TT singur, fie a MenQuadfi administrat concomitent cu Tdap-IPV și 9vHPV.

Tabelul 8: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la MenQuadfi și MenACWY-TT la 30 de zile după vaccinarea subiecților nevaccinați anterior antimeningococic și după vaccinarea subiecților vaccinați inițial cu MenC, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (studiul MEQ00071*)

Obiectivul serogrupului MenQuadfi MenACWY-TT (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A N=158-159 N=159-160 % ≥1:8 (Seroprotecție)** 97,5 (93,7; 99,3) 92,5 (87,3; 96,1) % Răspuns serologic 88,0 (81,9; 92,6) 75,5 (68,0; 81,9)

GMT hSBA 78,2 (64,6; 94,7) 56,0 (44,0; 71,2)

C N=158-159 N=160-161 % ≥1:8 (Seroprotecție)** 100 (97,7; 100) 95,0 (90,4; 97,8)

Obiectivul serogrupului MenQuadfi MenACWY-TT (IÎ 95%) (IÎ 95%) % Răspuns serologic 99,4 (96,5; 100) 88,8 (82,8; 93,2)

GMT hSBA 2294 (1675; 3142) 619 (411; 931)

W N=159 N=159 % ≥1:8 (Seroprotecție)** 100 (97,7; 100) 98,8 (95,6; 99,8) % Răspuns serologic 93,1 (88,0; 96,5) 81,4 (74,5; 87,1)

GMT hSBA 134 (109; 164) 64,6 (52,5; 79,4)

Y N=158 N=160 % ≥1:8 (Seroprotecție)** 99,4 (96,5; 100) 98,1 (94,6; 99,6) % Răspuns serologic 98,7 (95,5; 99,8) 88,1 (82,1; 92,7)

GMT hSBA 169 (141; 202) 84,8 (68,3; 105)

* Identificator de studiu clinic NCT04490018

N: numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide. Numărul de subiecți variază în funcție de momente și serogrup.

IÎ 95% din proporția unică, calculată prin metoda binomială exactă.

** Criteriul de non-inferioritate îndeplinit.

Într-o analiză exploratorie într-un subgrup non-aleatoriu de participanți (N=60), răspunsul imun și ratele de protecție au fost măsurate la 6 și la 30 de zile după administrarea concomitentă a MenQuadfi cu

Tdap-IPV și 9vHPV. Proporția subiecților cu seroprotecție pentru serogrupul A nu a crescut în decurs de 6 zile, în timp ce majoritatea subiecților au avut seroprotecție împotriva serogrupurilor C, W și Y (>94%).

După 30 de zile, ratele de protecție din acest subset au fost comparabile cu întreaga populație de studiu raportată în tabelul 8.

Răspunsul la subiecți în funcție de statusul vaccinării cu MenC

Imunogenitatea serogrupului C după administrarea unei doze unice de MenQuadfi, în comparație cu o doză unică de MenACWY-TT, a fost evaluată atât la subiecții nevaccinați anterior antimeningococic, cât și la subiecții vaccinați inițial cu MenC (înainte de vârsta de doi ani) (MEQ00071). În general, răspunsul serologic post-vaccinare și GMT-urile hSBA împotriva serogrupului C au fost mai mari la subiecții nevaccinați anterior antimeningococic cărora li s-a administrat MenQuadfi decât la cei cărora li s-a administrat MenACWY-TT, cu rate de seroprotecție, de asemenea, cu tendință mai ridicată. Nu s-au observat diferențe între grupuri privind răspunsul la anticorpi la subiecții vaccinați inițial cu MenC.

Imunogenitatea la adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani

Imunogenitatea la subiecții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani a fost evaluată în studiul MET43 (NCT02842853) care a comparat MenQuadfi cu MenACWY-DT.

Tabelul 9: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la MenQuadfi și MenACWY-DT la 30 de zile după vaccinarea subiecţilor nevaccinați anterior antimeningococic cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani (studiul MET43*)

Obiectivul MenQuadfi MenACWY-DT (IÎ 95%) serogrupului (IÎ 95%)

A N=1406-1408 N=293 % ≥1:8 (Seroprotecție) 93,5 (92,1; 94,8) 88,1 (83,8; 91,5) % Răspuns serologic** 73,5 (71,2; 75,8) 53,9 (48,0; 59,7)

GMT hSBA 106 (97,2; 117) 52,3 (42,8; 63,9)

C N=1406-1408 N=293 % ≥1:8 (Seroprotecție) 93,5 (92,0; 94,7) 77,8 (72,6; 82,4) % Răspuns serologic** 83,4 (81,4; 85,3) 42,3 (36,6; 48,2)

GMT hSBA 234 (210; 261) 37,5 (29,0; 48,5)

W N=1408-1410 N=293 % ≥1:8 (Seroprotecție) 94,5 (93,2; 95,7) 80,2 (75,2; 84,6) % Răspuns serologic** 77,0 (74,7; 79,2) 50,2 (44,3; 56,0)

GMT hSBA 75,6 (68,7; 83,2) 33,2 (26,3; 42,0)

Y N=1408-1410 N=293 % ≥1:8 (Seroprotecție) 98,6 (97,8; 99,1) 81,2 (76,3; 85,5) % Răspuns serologic** 88,1 (86,3; 89,8) 60,8 (54,9; 66,4)

GMT hSBA 219 (200; 239) 54,6 (42,3; 70,5)

* Identificator de studiu clinic NCT02842853

N: numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide. Numărul de subiecți variază în funcție de momente și serogrup.

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

** Criteriul de non-inferioritate îndeplinit.

Imunogenitatea la adulți cu vârsta de 56 de ani și peste

Imunogenitatea la adulți cu vârsta ≥56 de ani (media 67,1 ani, interval cuprins între 56,0 și 97,2 ani) a fost evaluată în studiul MET49 (NCT02842866) care a comparat imunogenitatea MenQuadfi cu cea a vaccinului polizaharidic MenACWY.

Tabelul 10: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la MenQuadfi și vaccinul polizaharidic MenACWY la subiecţii cu vârsta de 56 de ani și peste, nevaccinați anterior antimeningococic, la 30 de zile după vaccinare (studiul MET49*)

Obiectivul MenQuadfi Vaccin polizaharidic MenACWY serogrupului (IÎ 95%) (IÎ 95%)

A N=433 N=431 % ≥1:8 (Seroprotecție) 89,4 (86,1; 92,1) 84,2 (80,4; 87,5) % Răspuns serologic** 58,2 (53,4; 62,9) 42,5 (37,7; 47,3)

GMT hSBA 55,1 (46,8; 65,0) 31,4 (26,9; 36,7)

C N=433 N=431 % ≥1:8 (Seroprotecție) 90,1 (86,9; 92,7) 71,0 (66,5; 75,2) % Răspuns serologic** 77,1 (72,9; 81,0) 49,7 (44,8; 54,5)

GMT hSBA 101 (83,8; 123) 24,7 (20,7; 29,5)

W N=433 N=431 % ≥1:8 (Seroprotecție) 77,4 (73,1; 81,2) 63,1 (58,4; 67,7) % Răspuns serologic** 62,6 (57,8; 67,2) 44,8 (40,0; 49,6)

GMT hSBA 28,1 (23,7; 33,3) 15,5 (13,0; 18,4)

Y N=433 N=431 % ≥1:8 (Seroprotecție) 91,7 (88,7; 94,1) 67,7 (63,1; 72,1) % Răspuns serologic** 74,4 (70,0; 78,4) 43,4 (38,7; 48,2)

GMT hSBA 69,1 (58,7; 81,4) 21,0 (17,4; 25,3)

* Identificator de studiu clinic NCT02842866

N: numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide.

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

** Criteriul de non-inferioritate îndeplinit.

Persistența răspunsului imun și răspunsul la rapelul cu MenQuadfi

Persistența anticorpilor după vaccinarea primară la copii mici, la adolescenți și adulți tineri, precum și la adulți mai în vârstă a fost evaluată de la cel puțin 3 ani și până la 7 ani după vaccinarea primară. De asemenea, a fost evaluată și imunogenitatea unei doze de rapel de MenQuadfi.

Persistența răspunsului imun și a răspunsului la rapelul cu MenQuadfi la copiii cu vârsta cuprinsă între 4 și 5 ani

Studiul clinic MET62 (NCT03476135) a evaluat persistența anticorpilor după o doză inițială, imunogenitatea și siguranţa unei doze de rapel de MenQuadfi, la copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 5 ani.

Aceşti copii au fost vaccinaţi iniţial cu MenQuadfi sau MenACWY-TT cu 3 ani înainte, ca parte a studiului de fază II MET54 când aveau vârsta cuprinsă între 12 și 23 luni. Persistenţa anticorpilor înainte de administrarea dozei de rapel de MenQuadfi şi răspunsul imun la rapel au fost evaluate în funcţie de vaccinul (MenQuadfi sau MenACWY-TT) administrat copiilor cu 3 ani în urmă (vezi tabelul 11).

Pentru toate serogrupurile, GMT-urile hSBA au fost mai mari la Z30 după administrarea unei doze inițiale decât la 3 ani (3A) după doza inițială (Z0 înainte de administrarea dozei de rapel) pentru MenQuadfi sau

MenACWY-TT. GMT-urile la 3 ani după administrarea dozei inițiale (Z0 înainte de administrarea dozei de rapel) au fost mai mari decât cele anterioare GMT-urilor inițiale, indicând persistența răspunsului imun pe termen lung.

După doza de rapel, ratele de seroprotecție au fost de aproape 100% pentru toate serogrupurile la copiii vaccinați inițial cu MenQuadfi.

Tabelul 11: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la 30 de zile după vaccinarea de rapel și persistența la copiii (cu vârsta de 4 până la 5 ani) vaccinați inițial cu MenQuadfi sau

MenACWY-TT cu 3 ani înainte, în studiul MET54* - (studiul MET62**)

Obiectivul Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați serogrupului inițial cu MenQuadfi (IÎ 95%) inițial cu MenACWY-TT (IÎ 95%) inițial cu MenQuadfi + cei vaccinați inițial cu MenACWY-TT (IÎ 95%) Persistență# Rapel$ Persistență# Rapel$ Persistență# Rapel$

N=42 N=40 N=49 N=44 N=91 N=84

Z30 - după 3A după Z30 - după 3A după Z30 - după 3A după doza doza doza doza doza doza inițială inițială (Z0 inițială inițială (Z0 inițială inițială (Z0

- înainte de - înainte de - înainte de doza de doza de doza de rapel) rapel) rapel)

A % ≥1:8 97,6 66,7 100 89,8 83,7 100 93,4 75,8 100 (Seroprotecție) (87,4; 99,9) (50,5; 80,4) (91,2; 100) (77,8; 96,6) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (65,7; 84,2) (95,7; 100) % Răspuns - - 100 - - 95,5 - - 97,6 serologic (91,2; 100) (84,5; 99,4) (91,7; 99,7)

GMT hSBA 83,3 11,9 763 49,6 14,7 659 63,0 13,3 706 (63,9; 109) (8,11; 17,4) (521; 1117) (32,1; 76,7) (10,7; 20,2) (427; 1017) (48,3; 82,2) (10,5; 17,0) (531; 940)

C % ≥1:8 100 100 100 87,8 57,00 93,4 76,9 100 (Seroprotecție) (91,6; 100) (91,6; 100) (91,2; 100) (75,2; 95,4) (42,2; 71,2) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (66,9; 85,1) (95,7; 100) % Răspuns - - 95,0 - - 100 - - 97,6 serologic (83,1; 99,4) (92,0; 100) (91,7; 99,7)

GMT hSBA 594 103 5894 29,4 11,6 1592 118 31,8 2969 (445; 793) (71,7; 149) (4325; (20,1; 43,1) (7,28; 18,3) (1165; 2174) (79,3; 175) (21,9; 46,1) (2293; 3844) 8031)

W % ≥1:8 100 97,6 97,5 95,9 83,7 100 97,8 90,1 98,8 (Seroprotecție) (91,6; 100) (87,4; 99,9) (86,8; 99,9) (86,0; 99,5) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (92,3; 99,7) (82,1; 95,4) (93,5; 100) % Răspuns - - 97,5 - - 100 - - 98,8 serologic (86,8; 99,9) (92,0; 100) (93,5; 100)

GMT hSBA 71,8 50,0 2656 40,1,2 3444 52,5 31,5 3043 (53,3; 96,7) (35,9; 69,5) (1601; (30,6; 52,6) (14,6; 30,9) (2387; 4970) (42,7; 64,5) (24,2; 41,0) (2248; 4120) 4406)

Y % ≥1:8 100 97,6 100 100 89,8 100 100 93,4 100 (Seroprotecție) (91,6; 100) (87,4; 99,9) (91,2; 100) (92,7; 100) (77,8; 96,6) (92,0; 100) (96,0; 100) (86,2; 97,5) (95,7; 100) % Răspuns - - 100 - - 100 - - 100 serologic (91,2; 100) (92,0; 100) (95,7; 100)

GMT hSBA 105 32,5 2013 75,8 18,2 2806 88,3,8 2396 (73,9; 149) (24,8; 42,7) (1451; (54,2; 106) (13,8; 24,0) (2066; 3813) (69,3; 112) (19,4; 29,1) (1919; 2991) 2792)

* Identificator de studiu clinic MET54 - NCT03205358. Studiul a fost efectuat la copii mici cu vârsta între 12-23 luni.

** Identificator de studiu clinic MET62 - NCT03476135 $ N calculat utilizând setul de analiză per-protocol (SAPP) cu rezultate serologice valide; doza de rapel = Z30 MET62. # N calculat utilizând setul complet de analiză pentru persistență (SCAP) cu rezultate serologice valide; Z30 după doza inițială = Z30 MET54, 3A după doza inițială (Z0 înainte de doza de rapel) = Z0 MET62.

Răspunsul serologic la vaccin: titrul este < 1:8 la momentul inițial cu un titru post-vaccinare ≥ 1:16 sau titrul este ≥ 1:8 la momentul inițial cu o creștere de ≥ 4 ori după vaccinare.

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

Persistența răspunsului imun și a răspunsului de rapel MenQuadfi la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 7 ani

Studiul clinic MEQ00073 (NCT04936685) a evaluat persistența anticorpilor după o doză inițială, imunogenitatea și siguranța unei doze de rapel de MenQuadfi la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 7 ani cărora li s-a administrat anterior o doză inițială de MenQuadfi cu 5 ani mai devreme, ca parte a studiului

MET51, când aveau vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni (vezi tabelul 12).

Pentru toate serogrupurile, la 5A după dozele inițiale (înainte de rapel) GMT-urile au fost mai mari decât

GMT-urile înainte de dozele inițiale, ceea ce indică persistența răspunsului imun.

După doza de rapel, ratele de seroprotecție au fost de aproape 100% pentru toate serogrupurile la copiii vaccinați inițial cu MenQuadfi (98,9%, 97,7%, 100% și 100% pentru serogrupurile A, C, W și respectiv

Y).

Tabelul 12: Compararea răspunsurilor bactericide la 30 de zile după vaccinarea de rapel cu

MenQuadfi și persistența la copii (6 până la 7 ani) vaccinați inițial cu MenQuadfi cu 5 ani înainte, în studiul MET51* (studiul MEQ00073**) Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu MenQuadfi (IÎ 95%) Persistența# Rapel$

Obiectivul Z30 - după doza inițială 5A după doza inițială N=88 serogrupului N=208 (Z0 - înainte de doza de rapel)

N=208

A % ≥1:8 (Seroprotecție) 90,4 (85,5; 94,0) 76,0 (69,6; 81,6) 98,9 (93,8; 100) % Răspuns serologic - - 93,2 (85,7; 97,5)

GMT hSBA 28,9 (24,5; 34,0) 14,5 (12,0; 17,5) 1143 (820; 1594)

C % ≥1:8 (Seroprotecție) 99,5 (97,4; 100) 85,1 (79,5; 89,6) 97,7 (92,0; 99,7) % Răspuns serologic - - 97.7 (92.0; 99.7)

GMT hSBA 1315 (1002; 1724) 37,6 (29,8; 47,4) 8933 (6252; 12764)

W % ≥1:8 (Seroprotecție) 83,7 (77,9; 88,4) 84,6 (79,0; 89,2) 100 (95,9; 100)

Răspuns serologic - - 98,9 (93,8; 100)

GMT hSBA 25,7 (21,3; 31,0) 30,7 (24,9; 37,9) 8656 (6393; 11721)

Y % ≥1:8 (Seroprotecție) 92,3 (87,8; 95,5) 68,8 (62,0; 75,0) 100 (95,9; 100) % Răspuns serologic - - 98.9 (93.8; 100)

GMT hSBA 41,6 (35,0; 49,6) 12,7 (10,5; 15,4) 3727 (2908; 4776)

* Identificator de studiu clinic MET51 - NCT02955797. Studiul a fost realizat la copii cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni.

** Identificator de studiu clinic MEQ00073 - NCT04936685 # N calculat folosind un set complet de analiză pentru persistență (SCAP) cu rezultate serologice valide; Z30 după doza inițială = Z30 MET51, 5A după doza inițială (Z0 înainte de doza de rapel) = Z0 MEQ00073. $ N calculat folosind un set de analiză per protocol (SAPP) cu rezultate serologice valide; Rapel = Z30 MEQ00073 5 ani după vaccinarea primară în MET51.

Răspunsul serologic la vaccin: titrul este <1:8 la momentul inițial cu titru post-vaccinare ≥1:16 sau titrul este ≥1:8 la momentul inițial cu o creștere de ≥4 ori după vaccinare.

IÎ 95% din proporția unică calculată prin metoda binomială exactă.

Răspunsul subiecților în funcție de starea de vaccinare MenC înainte de vaccinarea inițială cu

MenQuadfi în studiul MET51

Răspunsurile anticorpilor împotriva serogrupului C după administrarea unei doze de rapel de MenQuadfi au fost comparabile, indiferent de starea de vaccinare MenC în timpul primului lor an de viață, înainte de vaccinarea inițială cu MenQuadfi cu 5 ani mai devreme, în studiul MET51.

Persistența răspunsului imun și a răspunsului la rapelul de MenQuadfi la adolescenți și adulți cu vârsta cuprinsă între 13 și 26 de ani

Studiul MET59 (NCT04084769) a evaluat persistența anticorpilor după o doză inițială, imunogenitatea și siguranța unei doze de rapel de MenQuadfi la adolescenți și adulți cu vârsta între 13 și 26 de ani care au primit o singură doză de MenQuadfi în studiul MET50 sau MET43 sau MenACWY-CRM în studiul

MET50 sau în afara testelor Sanofi Pasteur cu 3-6 ani înainte. Persistența anticorpilor înainte de doza de rapel de MenQuadfi și răspunsul imun la rapel au fost evaluate în funcție de vaccinul (MenQuadfi sau

MenACWY-CRM) pe care subiecții le-au primit cu 3-6 ani în urmă (vezi tabelul 13).

Pentru toate serogrupurile, GMT-urile hSBA au fost mai mari la Z30 după administrarea dozei inițiale decât la 3-6 ani (3-6 A) după doza inițială (Z0 înainte administrarea dozei de rapel) pentru subiecții vaccinați inițial cu MenQuadfi și MenACWY-CRM. GMT-urile la 3-6 ani după doza inițială (Z0 înainte de administrarea dozei de rapel) au fost mai mari decât cele anterioare GMT-urilor inițiale, ceea ce indică persistența pe termen lung a răspunsului imun.

După doza de rapel, ratele de seroprotecție au fost de aproape 100% pentru toate serogrupurile la adolescenții și adulții vaccinați inițial cu MenQuadfi.

Tabelul 13: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la 6 și 30 de zile după vaccinarea de rapel și persistența la adolescenții și adulții (cu vârsta cuprinsă între 13 și 26 de ani) vaccinați inițial cu MenQuadfi sau MenACWY-CRM cu 3-6 ani înainte, în studiul MET50*, MET43** sau în afara a studiilor Sanofi Pasteur - (studiul MET59***)

Obiectivul Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu serogrupului MenQuadfi (IÎ 95%) MenACWY-CRM (IÎ 95%) Persistență^ Rapel$ Persistență^ Rapel$

Z30 - 3-6A Z06 - Z30 - Z30 - 3-6A Z06 - Z30 - după după după după după după după după doza doza doza de doza de doza doza doza de doza de inițială inițială rapel rapel inițială inițială rapel rapel (Z0 - (Z0 -

N=376 înainte de N=46 N=174 N=132- înainte de N=45 N=176 doza de 133 doza de rapel) rapel)

N=379- N=140

A % ≥1:8 94,7 72,8 91,3 99,4 81,2 71,4 95,6 99,4 (Seroprotecție) (91,9; (68,0; (79,2; (96,8; (73,5; (63,2; (84,9; (96,9; 96,7) 77,2) 97,6) 100) 87,5) 78,7) 99,5) 100) % Răspuns 82,6 94,8 77,8 93,2 serologic - - (68,6; (90,4; - - (62,9; (88,4; 92,2) 97,6) 88,8) 96,4)

GMT hSBA 45,2 12.5 289 (133; 502 (388; 32,8 11,6 161 (93,0; 399 (318; (39,9; (11,1; 625) 649) (25,0; (9,41; 280) 502) 51,1) 14,1) 43,1) 14,3)

C % ≥1:8 98,1 86,3 100 (92,3; 100 (97,9; 74,2 49,3 97,8 100 (97,9; (Seroprotecție) (96,2; (82,4; 100) 100) (65,9; (40,7; (88,2; 100) 99,2) 89,6) 81,5) 57,9) 99,9) % Răspuns 89,1 97,1 93,3 98,9 serologic - - (76,4; (93,4; - - (81,7; (96,0; 96,4) 99,1) 98,6) 99,9)

GMT hSBA 417 (348; 37,5 3799 3708 49,7 11.0 919 (500; 2533 500) (31,6; (2504; (3146; (32,4; (8,09; 1690) (2076; 44,5) 5763) 4369) 76,4) 14,9) 3091)

Obiectivul Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu serogrupului MenQuadfi (IÎ 95%) MenACWY-CRM (IÎ 95%) Persistență^ Rapel$ Persistență^ Rapel$

Z30 - 3-6A Z06 - Z30 - Z30 - 3-6A Z06 - Z30 - după după după după după după după după doza doza doza de doza de doza doza doza de doza de inițială inițială rapel rapel inițială inițială rapel rapel (Z0 - (Z0 -

N=376 înainte de N=46 N=174 N=132- înainte de N=45 N=176 doza de 133 doza de rapel) rapel)

N=379- N=140

W % ≥1:8 100 (99,0; 88,9 100 (92,3; 100 (97,9; 93,2 76,4 100 (92,1; 100 (97,9; (Seroprotecție) 100) (85,3; 100) 100) (87,5; (68,5; 100) 100) 91,9) 96,9) 83,2) % Răspuns 97,8 97,7 88,9 98,9 serologic - - (88,5; (94,2; - - (75,9; (96,0; 99,9) 99,4) 96,3) 99,9)

GMT hSBA 82,7 28,8 1928 2290 45,4,9 708 (463; 2574 (73,6; (25,1; (1187; (1934; (34,3; (11,9; 1082) (2178; 92,9) 33,0) 3131) 2711) 59,4) 18,6) 3041)

Y % ≥1:8 97,9 81,8 97,8 100 (97,9; 88,7 52,00 (92,1; 100 (97,9; (Seroprotecție) (95,9; (77,5; (88,5; 100) (82,1; (43,5; 100) 100) 99,1) 85,5) 99,9) 93,5) 60,7) % Răspuns 95,7 98,9 91,00 (97,9; serologic - - (85,2; (95,9; - - (78,8; 100) 99,5) 99,9) 97,5)

GMT hSBA 91,0 21,8 1658 2308 36,1 8,49 800 (467; 3036 (78,6; (18,8; (973; (1925; (27,2; (6,50; 1371) (2547; 105) 25,1) 2826) 2767) 47,8) 11,1) 3620)

*MET50 - Studiul a fost efectuat la adolescenți (cu vârsta între 10-17 ani).

**MET43 - Studiul a fost efectuat la copii, adolescenți și adulți (cu vârsta între 10-55 de ani)

***Identificator de studiu clinic MET59 - NCT04084769 $N calculat utilizând setul de analiză per-protocol (SAPP 1 and 2) cu rezultate serologice valide; după doza de rapel = Z06 sau Z30 MET59 ^N calculat utilizând setul complet de analiză pentru persistență (SCAP) cu rezultate serologice valide. Numărul de subiecți variază în funcție de momente și serogrup; după doza inițială = Z30 MET50 sau MET43, 3-6 A după doza inițială (înainte de doza de rapel) = Z0 MET59.

Răspunsul serologic la vaccin: titrul este < 1:8 la momentul inițial cu un titru post-vaccinare ≥ 1:16 sau titrul este ≥ 1:8 la momentul inițial cu o creștere de ≥ 4 ori după vaccinare.

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

Persistența răspunsului imun și a răspunsului la rapelul cu MenQuadfi la adulții cu vârsta de 59 de ani și peste

Studiul MEQ00066 (NCT04142242) a evaluat persistența anticorpilor a dozei inițiale, imunogenitatea și siguranța unei doze de rapel de MenQuadfi la adulții cu vârsta ≥59 de ani care au primit o singură doză de

MenQuadfi sau MenACWY-PS cu ≥3 ani înainte, în studiul MET49 sau MET49.

Persistență la 3 ani

Persistența anticorpilor înainte de doza de rapel de MenQuadfi și răspunsul imun la rapel au fost evaluate în funcție de vaccinul (MenQuadfi sau MenACWY-PS) pe care subiecții pe care le-au primit cu 3 ani înainte, în MET49 (tabelul 14).

Pentru toate serogrupurile, GMT-urile hSBA au fost mai mari la Z30 după doza inițială decât la 3 ani (3 A) după doza inițială (Z0 înainte de doza de rapel) atât pentru adulții vaccinați inițial cu MenQuadfi, cât și pentru adulții vaccinați inițial cu MenACWY-PS. În plus, pentru ambele grupuri vaccinate inițial,

GMT-urile la 3 ani (3A) după doza inițială (înainte de doza de rapel) au fost mai mari decât cele anterioare GMT-urilor inițiale pentru serogrupurile C, W și Y (indicator al persistenței pe termen lung al răspunsului imun pentru aceste serogrupuri) și au fost comparabile pentru serogrupul A.

Tabelul 14: Compararea răspunsurilor bactericide al anticorpilor la 6 și 30 de zile după vaccinarea de rapel și persistența la adulți (cu vârsta ≥59 de ani) vaccinați inițial cu MenQuadfi sau

MenACWY-PS cu 3 ani înainte, în studiul MET49* - (studiul MEQ00066#)

Obiectivul Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu serogrupului MenQuadfi (IÎ 95%) MenACWY-PS (IÎ 95%) Persistență^ Rapel$ Persistență^ Rapel$

Z30 - 3A după Z06 - Z30 - Z30 - 3A după Z06 - Z30 - după doza după după după doza după după doza inițială doza de doza de doza inițială doza de doza de inițială (Z0 - rapel rapel inițială (Z0 - rapel rapel înainte de înainte de

N=214 doza de N=58 N=145 N=169 doza de N=62 N=130 rapel) rapel)

N=214 N=169

A % ≥1:8 89,6 65,0 91,4 93,8 85,7 65,7 72,6 87,7 (Seroprotecție) (84,7; (58,2; (81,0; (88,5; (79,5; (58,0; (59,8; (80,8; 93,4) 71,3) 97,1) 97,1) 90,6) 72,8) 83,1) 92,8) % Răspuns 36,2 79,3 8,1 (2,7; 60,8 serologic - - (24,0; (71,8; - - 17,8) (51,8; 49,9) 85,6) 69,2)

GMT hSBA 48,9 12,2 43,7 162 37,7 11,6 13,1 56,6 (39,0; (10,2; (26,5; (121; (29,3; (9,53; (9,60; (41,5; 61,5) 14,6) 71,9) 216) 48,7) 14,1) 17,8) 77,2)

C % ≥1:8 88,2 73,4 98,3 99,3 71,4 47,9 51,6 85,3 (Seroprotecție) (83,1; (66,9; (90,8; (96,2; (64,0; (40,2; (38,6; (78,0; 92,2) 79,2) 100) 100) 78,1) 55,7) 64,5) 90,9) % Răspuns 77,6 93,1 8,1 (2,7; 55,0 serologic - - (64,7; (87,7; - - 17,8) (46,0; 87,5) 96,6) 63,8)

GMT hSBA 84,8 17,7 206 638 26,7 8,47 11,1 56,0 (64,0; (14,3; (126; (496; (19,8; (6,76; (7,17; (39,7; 112) 21,9) 339) 820) 36,0) 10,6) 17,1) 78,9)

W % ≥1:8 78,8 66,8 89,7 98,6 60,1 39,6 46,8 80,8 (Seroprotecție) (72,6; (60,1; (78,8; (95,1; (52,3; (32,2; (34,0; (72,9; 84,1) 73,1) 96,1) 99,8) 67,6) 47,4) 59,9) 87,2) % Răspuns 70,7 90,3 6,5 (1,8; 49,2 serologic - - (57,3; (84,3; - - 15,7) (40,4; 81,9) 94,6) 58,1)

GMT hSBA 28,0 14,2 118 419 14,7 6,54 9,89 31,0 (22,2; (11,6; (64,0; (317; (11,0; (5,28; (6,45; (22,6; 35,3) 17,4) 216) 553) 19,8) 8,11) 15,2) 42,6)

Y % ≥1:8 92,5 68,2 94,8 100 65,5 40,8 45,2 81,5 (Seroprotecție) (88,0; (61,5; (85,6; (97,5; (57,8; (33,3; (32,5; (73,8; 95,6) 74,4) 98,9) 100) 72,6) 48,6) 58,3) 87,8) % Răspuns 72,4 92,4 8,1 (2,7; 49,2 serologic - - (59,1; (86,8; - - 17,8) (40,4; 83,3) 96,2) 58,1)

Obiectivul Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu Rapel cu MenQuadfi la cei vaccinați inițial cu serogrupului MenQuadfi (IÎ 95%) MenACWY-PS (IÎ 95%) Persistență^ Rapel$ Persistență^ Rapel$

Z30 - 3A după Z06 - Z30 - Z30 - 3A după Z06 - Z30 - după doza după după după doza după după doza inițială doza de doza de doza inițială doza de doza de inițială (Z0 - rapel rapel inițială (Z0 - rapel rapel înainte de înainte de

N=214 doza de N=58 N=145 N=169 doza de N=62 N=130 rapel) rapel)

N=214 N=169

GMT hSBA 65,3 15,3 151 566 19,6 7,49 11,1 40,5 (51,8; (12,3; (83,4; (433; (14,4; (5,72; (6,31; (29,0; 82,2) 19,1) 274) 740 26,7) 9,82) 19,4) 56,4)

* Identificator de studiu clinic: NCT02842866 # Identificator de studiu clinic: NCT04142242 ^N calculat utilizând setul complet de analiză pentru persistență (SCAP) cu rezultate serologice valide; după doza inițială = Z30 studiul MET49, 3A după doza inițială (înainte de doza de rapel) = Z0 studiul MEQ00066 $N calculat utilizând setul de analiză per-protocol set 2 și set 1 (SAPP2 și SAPP1) cu rezultate serologice valide. după doza de rapel = Z06 sau

Z30 studiul MEQ00066

Răspunsul serologic la vaccin: titrul este < 1:8 la momentul inițial cu un titru post-vaccinare ≥ 1:16 sau titrul este ≥ 1:8 la momentul inițial cu o creștere de ≥ 4 ori după vaccinare.

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

Persistență la 5 ani

Un subgrup de subiecți (N=52) care au fost evaluați pentru persistența anticorpilor la 3 ani și cărora nu li s-a administrat doza de rapel, au fost reevaluați pentru persistența anticorpilor la 5 ani, moment în care li s-a administrat o doză de rapel de MenQuadfi. La subiecții vaccinați inițial cu MenQuadfi, GMT-urile hSBA pentru serogrupurile C, W și Y la 5 ani după doza inițială au avut o tendință de a fi mai mari decât

GMT-urile înainte de vaccinarea inițială (și au fost comparabile pentru serogrupul A). După doza de rapel de MenQuadfi, ratele de seroprotecție au fost de 100% pentru serogrupurile A, C și Y și de 95,0% pentru serogrupele W la subiecții vaccinați inițial cu MenQuadfi și, respectiv, 87,5%, 62,5%, 87,5% și 68,8% pentru serogrupurile A, C, W și Y la cei vaccinați inițial cu MenACWY-PS. În plus, GMT-urile hSBA au fost mai mari și ratele de răspuns serologic au fost mai mari sau au avut tendințe de a fi mai mari pentru toate serogrupurile la subiecții vaccinați inițial cu MenQuadfi, comparativ cu cei vaccinați inițial cu

MenACWY-PS.

Persistență la 6-7 ani

Persistența anticorpilor a fost evaluată în funcție de vaccinul (MenQuadfi sau MenACWY-PS) pe care l-au primit subiecții cu 6-7 ani în urmă, în studiul MET44 (tabelul 15).

Pentru toate serogrupurile, GMT-urile hSBA au fost mai mari la Z30 după doza inițială decât la 6-7 ani (6-7A) după doza inițială, pentru adulții vaccinați inițial cu MenQuadfi. GMT-urile la 6-7 ani după doza inițială au fost mai mari decât GMT-urile înainte de administrarea dozei inițiale pentru serogrupul C, W și

Y la adulții vaccinați inițial cu MenQuadfi, indicând persistența pe termen lung a răspunsului imun pentru aceste serogrupuri și au fost comparabile pentru serogrupul A.

Tabelul 15: Compararea persistenței bactericide a anticorpilor la adulții (cu vârsta ≥59 de ani) vaccinați inițial cu MenQuadfi sau cu MenACWY-PS cu 6-7 ani înainte, în studiul MET44^ - (studiul MEQ00066#) Vaccinați inițial cu MenQuadfi (IÎ 95%) Vaccinați inițial cu MenACWY-PS (IÎ 95%)

Obiectivul Z30 - după doza 6-7A după doza Z30 - după doza 6-7A după doza serogrupului inițială$ inițială# inițială$ inițială#

N=59 N=59 N=26 N=26

A % ≥1:8 (Seroprotecție) 91,4 (81,0; 97,1) 55,9 (42,4; 68,8) 76,9 (56,4; 91,0) 50,0 (29,9; 70,1)

GMT 48,0 (30,6; 75,4) 9,00 (6,44; 12,6) 27,3 (13,8; 54) 9,64 (5,18; 17,9)

C % ≥1:8 (Seroprotecție) 74,1 (61,0; 84,7) 59,3 (45,7; 71,9) 76,9 (56,4; 91,0) 42,3 (23,4; 63,1)

GMT 52,2 (27,4; 99,7) 11,9 (7,67; 18,5) 23,9 (11,9; 48,1) 7,58 (4,11; 14,0)

W % ≥1:8 (Seroprotecție) 75,9 (62,8; 86,1) 66,1 (52,6; 77,9) 73,1 (52,2; 88,4) 38,5 (20,2; 59,4)

GMT 31,2 (18,8; 52,0) 11,9 (7,97; 17,8) 18,8 (10,1; 34,9) 4,95 (3,39; 7,22)

Y % ≥1:8 (Seroprotecție) 81,0 (68,6; 90,1) 59,3 (45,7; 71,9) 73,1 (52,2; 88,4) 46,2 (26,6; 66,6)

GMT 45,8 (26,9; 78,0) 11,2 (7,24; 17,5) 25,9 (12,4; 53,8) 7,19 (4,09; 12,6) ^Identificator de studiu clinic: NCT01732627 #Identificator de studiu clinic: NCT04142242

N: calculat utilizând setul complet de analiză pentru persistență (SCAP) cu rezultate serologice valide. $ După doza inițială = Z30 studiul MET44 # 6-7 ani după dozainițială = Z0 studiul MEQ00066

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

Răspuns la rapelul la vaccinare la adulții și adolescenții cu vârsta de cel puțin 15 ani vaccinați inițial cu alte vaccinuri MenACWY

Studiul MET56 (NCT02752906) a comparat imunogenitatea unei doze de rapel de MenQuadfi cu o doză de rapel de MenACWY-DT administrată la subiecții cu vârsta de cel puțin 15 ani. Acești subiecți au fost vaccinați inițial cu un vaccin meningococic conjugat tetravalent [MenACWY-CRM (11,3%) sau cu

MenACWY-DT (86,3%)] cu 4 până la 10 ani mai devreme.

La momentul inițial, seroprotecția hSBA și GMT au fost similare pentru serogrupurile A, C, W și Y.

Tabelul 16: Compararea răspunsurilor bactericide ale anticorpilor la MenQuadfi și MenACWY-DT la 30 de zile după rapelul la vaccinare la adulții și adolescenții cu vârsta de cel puțin 15 ani vaccinați inițial cu MenACWY-CRM sau MenACWY-DT (studiul MET56*)

Obiectivul MenQuadfi (IÎ 95%) MenACWY-DT (IÎ 95%) serogrupului

A N=384 N=389 % ≥1:8 (Seroprotecție) 100,0 (99,0; 100,0) 99,0 (97,4; 99,7) % Răspuns serologic** 92,2 (89,0; 94,7) 87,1 (83,4; 90,3)

GMT hSBA 497 (436; 568) 296 (256; 343)

C N=384 N=389 % ≥1:8 (Seroprotecție) 99,5 (98,1; 99,9) 99,0 (97,4; 99,7) % Răspuns serologic** 97,1 (94,9; 98,6) 91,8 (88,6; 94,3)

GMT hSBA 2618 (2227; 3078) 599 (504; 711)

W N=384 N=389 % ≥1:8 (Seroprotecție) 100,0 (99,0; 100,0) 99,7 (98,6; 100,0) % Răspuns serologic** 98,2 (96,3; 99,3) 90,7 (87,4; 93,4)

GMT hSBA 1747 (1508; 2025) 723 (614; 853)

Y N=384 N=389 % ≥1:8 (Seroprotecție) 99,7 (98,6; 100,0) 99,5 (98,2; 99,9) % Răspuns serologic** 97,4 (95,3; 98,7) 95,6 (93,1; 97,4)

GMT uABS 2070 (1807; 2371) 811 (699; 941)

* Identificator de studiu clinic NCT02752906

N: numărul de subiecți la setul de analiză per-protocol cu rezultate serologice valide.

IÎ 95% din proporția unică, calculată din metoda binomială exactă.

** Criteriul de non-inferioritate îndeplinit.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor la una sau mai multe subgrupe de copii cu vârsta sub 12 luni (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice.

Datele non-clinice de siguranță nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la femelele de iepure.

Administrarea MenQuadfi femelelor de iepure la o doză completă folosită la om nu a prezentat efecte asupra capacității de împerechere, fertilității feminine, potențial teratogen și niciun efect asupra dezvoltării pre- sau postnatale.

Clorură de sodiu

Acetat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Datele de stabilitate indică faptul că componentele vaccinului sunt stabile la temperaturi de până la 25°C timp de 72 de ore. La sfârșitul acestei perioade, MenQuadfi trebuie utilizat sau aruncat. Aceste date au scopul de a ghida profesioniștii din domeniul sănătății numai în cazul unei deviaţii temporare de temperatură.

Soluție într-un flacon din sticlă borosilicat de tip I transparent, cu un dop clorobutilic de 13 mm și un sigiliu de tip 'flip off”.

Ambalaj cu 1, 5 sau 10 flacoane cu doză unică (0,5 ml).

Ambalaj cu 1 flacon cu doză unică (0,5 ml), ambalat împreună cu 1 seringă luer-lok de unică folosință goală (polipropilenă) prevăzută cu piston cu dop (elastomer sintetic), precum și cu 2 ace separate (oțel inoxidabil) cu capac de protecţie pentru ac (polipropilenă).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie fi comercializate.

Vaccinul trebuie inspectat vizual pentru a detecta existența oricăror particule străine și/sau a modificărilor aspectului fizic (sau modificărilor de culoare) înainte de administrare. Dacă se observă oricare dintre aceste modificări, vaccinul trebuie aruncat.

Pregătirea

Ambalaj cu 1, 5 sau 10 flacoane cu doză unică (0,5 ml)

Se scoate sigiliul flip off al flaconului și utilizând o seringă și un ac adecvate, se extrag 0,5 ml de soluție din flacon, verificând că nu sunt prezente bule de aer înainte de administrarea injecției.

Ambalaj cu 1 flacon cu doză unică (0,5 ml) ambalat împreună cu 1 seringă de unică folosință goală și 2 ace

Instrucțiuni specifice pentru seringa luer-lok:

Pentru a atașa acul la seringă, răsuciți ușor acul în sensul acelor de ceasornic în seringă până când se simte o ușoară rezistență. Înainte de administrarea injecţiei, îndepărtați sigiliul flip off și extrageți 0,5 ml soluție din flacon, asigurându-vă că nu există bule de aer. Pentru administrarea vaccinului trebuie utilizat un ac nou.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly

Franţa

EU/1/20/1483/001

EU/1/20/1483/002

EU/1/20/1483/003

EU/1/20/1483/004

Data primei autorizări: 18 noiembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.