MENQUADFI injektionslösung merkblatt medikamente

MenQuadfi, Injektionslösung

Konjugatimpfstoff gegen Meningokokken der Serogruppen A, C, W und Y

MenACWY

Eine Dosis (0,5 ml) enthält:

Polysaccharid von Neisseria meningitidis der Serogruppe A1 10 Mikrogramm,

Polysaccharid von Neisseria meningitidis der Serogruppe C1 10 Mikrogramm,

Polysaccharid von Neisseria meningitidis der Serogruppe W1 10 Mikrogramm,

Polysaccharid von Neisseria meningitidis der Serogruppe Y1 10 Mikrogramm.

1Konjugiert an Tetanustoxoid-Trägerprotein 55 Mikrogramm.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

MenQuadfi ist indiziert zur aktiven Immunisierung von Personen ab 12 Monaten gegen eine invasive

Meningokokken-Erkrankung, hervorgerufen durch Neisseria meningitidis der Serogruppen A, C, W und

Y.

Die Anwendung dieses Impfstoffs sollte gemäß den offiziellen Impfempfehlungen erfolgen.

* Personen ab 12 Monaten: eine Einzeldosis von 0,5 ml.

Auffrischimpfung:

* MenQuadfi kann Personen, die zuvor eine Meningokokken-Grundimmunisierung mit einem

Meningokokken-Impfstoff mit denselben Serogruppen erhalten haben, als Auffrischimpfung ineiner Dosierung von 0,5 ml verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

* Langzeitdaten zur Antikörperpersistenz nach der Impfung mit MenQuadfi sind bis zu 7 Jahre nachder Impfung verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

* Es liegen keine Daten vor, die auf die Notwendigkeit oder den Zeitpunkt einer Auffrischimpfungvon MenQuadfi hinweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Andere pädiatrische Population

Die Sicherheit und Immunogenität von MenQuadfi bei Personen unter 12 Monaten sind noch nichterwiesen.

MenQuadfi sollte ausschließlich als intramuskuläre Injektion verabreicht werden, je nach Alter und

Muskelmasse der geimpften Person vorzugsweise in den M. deltoideus oder den anterolateralen Bereichdes Oberschenkels.

Hinweise zur Handhabung des Impfstoffs vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder nach vorheriger Anwendung des Impfstoffs oder eines Impfstoffs mit den gleichen

Inhaltsstoffen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargennummer des verabreichten Produkts eindeutig festgehalten werden.

MenQuadfi darf nicht subkutan, intravaskulär oder intradermal verabreicht werden.

Es gehört zur guten klinischen Praxis, vor der Impfung die Anamnese zu erheben (unter besonderer

Berücksichtigung früherer Impfungen und eventuell aufgetretener Nebenwirkungen) sowie eine klinische

Untersuchung durchzuführen.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen müssen für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der

Verabreichung des Impfstoffs geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeitenjederzeit bereitstehen.

Interkurrente Erkrankung

Die Impfung mit MenQuadfi sollte bei Personen, die an einer akuten, schweren, mit Fiebereinhergehenden Erkrankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Das Vorliegen einerleichten Infektion, wie z. B. einer Erkältung, sollte jedoch nicht zu einem Aufschub der Impfung führen.

Synkope

Als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion kann es nach oder sogar vor einer Impfung zu einer

Synkope (Ohnmacht) kommen. Es sind entsprechende Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durchdie Ohnmacht zu verhindern und Ohnmachtsreaktionen zu behandeln.

Bei Anwendung von MenQuadfi bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer Gerinnungsstörung, dieeine Gegenanzeige bei einer intramuskulären Injektion darstellen würde, ist Vorsicht geboten, es sei denn,der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken der Anwendung eindeutig.

Impfschutz

MenQuadfi kann ausschließlich vor Neisseria meningitidis der Serogruppen A, C, W und Y schützen. Der

Impfstoff bietet keinen Schutz vor anderen Serogruppen von Neisseria meningitidis.

Wie bei allen Impfstoffen wird möglicherweise nicht bei allen Geimpften eine schützende Immunantworthervorgerufen.

Die Abnahme von serumbakteriziden Antikörpertitern gegen die Serogruppe A bei Verwendung vonhumanem Komplement im Assay (hSBA) wurde für MenQuadfi und andere tetravalente Meningokokken-

Impfstoffe berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt. Wenn jedoch davonauszugehen ist, dass eine Person einem besonderen Expositionsrisiko gegenüber der Serogruppe Aausgesetzt ist und vor mehr als einem Jahr eine Dosis MenQuadfi erhalten hat, kann die Verabreichungeiner Auffrischungsdosis in Betracht gezogen werden.

Niedrigere geometrische Mitteltiter (GMT) für hSBA gegen Serogruppe A wurden beobachtet, nachdemeine Einzeldosis MenQuadfi Kleinkindern verabreicht wurde, welche zuvor mit Serogruppe-C-

Meningokokken-Konjugatimpfstoff (MenC-CRM) grundimmunisiert wurden. Nichtsdestotrotz waren die

Seroprotektionsraten in den Untergruppen von MenC-grundimmunisierten Kleinkindern vergleichbar(siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt. Dieser Aspekt könnte bei

Personen mit hohem Risiko für eine MenA-Infektion berücksichtigt werden, die im ersten Lebensjahreinen MenC-CRM-Impfstoff erhalten haben.

Immundefizienz

Es besteht die Möglichkeit, dass bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten oder an einer

Immundefizienz leiden, keine angemessene Immunantwort hervorgerufen werden kann (siehe

Abschnitt 4.5). Bei Personen mit familiären Komplementdefizienzen (zum Beispiel C5- oder C3-

Defizienz) sowie Personen, die Therapien erhalten, die die Aktivierung des terminalen Komplementshemmen (z. B. Eculizumab), besteht ein erhöhtes Risiko invasiver, von Neisseria meningitidis der

Serogruppen A, C, W und Y hervorgerufener Erkrankungen, selbst wenn sie nach der Impfung mit

MenQuadfi Antikörper entwickeln. Zur Anwendung bei immungeschwächten Patienten liegen keine

Daten vor.

Tetanusimpfung

Die Impfung mit MenQuadfi ersetzt nicht die routinemäßige Tetanusimmunisierung.

Die Anwendung von MenQuadfi zusammen mit einem Tetanustoxoid-haltigen Impfstoff beeinträchtigtweder das Ansprechen auf das Tetanustoxoid noch die Sicherheit.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Verwendung mit anderen Impfstoffen

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Impfstoffe müssen stets Injektionsstellen an unterschiedlichen

Gliedmaßen gewählt und unterschiedliche Spritzen verwendet werden.

Im Alter von 12-23 Monaten kann MenQuadfi zusammen mit jedem der folgenden Impfstoffeangewendet werden: Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff (MMR) + Varizellen-Impfstoff (V), kombinierte

Diphtherie-, Tetanus-, azelluläre Pertussis-(DTaP-)Impfstoffe, einschließlich Kombinations-DTaP-

Impfstoffen mit Hepatitis B (HBV), inaktiviertem Poliovirus (IPV) oder Haemophilus influenzae Typ b(Hib), wie DTaP-IPV-HB-Hib-Impfstoff (Hib konjugiert mit Tetanustoxoid) und 13-valentem

Pneumokokkenpolysaccharid-Konjugatimpfstoff (PCV-13).

Es gab keine Auswirkungen auf die Immunantwort auf MenQuadfi, wenn ein Meningokokken-

Serogruppe-B-Impfstoff gleichzeitig verabreicht wurde.

MenQuadfi kann gleichzeitig mit PCV-13 verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Gabe wurden geringerehSBA-GMT an Tag 30 nach Verabreichung für die Serogruppe A beobachtet. Die klinische Relevanzdieser Beobachtung ist unbekannt. Als Vorsichtsmaßnahme könnte bei Kindern im Alter von 12-23 Monaten mit hohem Risiko für eine Erkrankung durch Serogruppe A die getrennte Verabreichung von

MenQuadfi- und PCV-13-Impfstoff in Erwägung gezogen werden.

Im Alter von 10-17 Jahren kann MenQuadfi zusammen mit Impfstoffen gegen Diphtherie, Tetanus,

Pertussis (azellulär, aus Komponenten, adsorbiert, reduzierter Antigengehalt) (Tdap) oder Tdap- undinaktiviertem Poliovirus-Impfstoff (Tdap-IPV) und 4-valentem humanem Papillomavirus-Impfstoff(rekombinant, adsorbiert) (4vHPV) oder 9-valentem HPV-Impfstoff (9vHPV) verabreicht werden. Die

Antikörperreaktionen auf einige der Antigene können jedoch durch die gleichzeitige Verabreichungbeeinflusst werden.

Meningokokken-Impfstoff-naive Kinder und Jugendliche (im Alter von 10-17 Jahren) zeigten keineunterlegene Immunantwort auf das PT-Antigen und eine geringere Immunantwort auf FHA-, PRN- und

FIM-Antigene, wenn der Tdap-Impfstoff gleichzeitig mit MenQuadfi und 4vHPV verabreicht wurde,gegenüber dem Tdap-Impfstoff, der nur gleichzeitig mit dem 4vHPV-Impfstoff verabreicht wurde (die

Immunantwort wurde nach Abschluss der vollständigen HPV-Impfserie beurteilt). Die klinische

Bedeutung der beobachteten Pertussis-Antigenreaktionen, die auch bei anderen tetravalenten

Meningokokken-Konjugatimpfstoffen beobachtet wurden, ist unbekannt.

Die gleichzeitige Verabreichung von MenQuadfi mit Tdap-IPV und 9vHPV bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren führte zu niedrigeren GMT-Werten und serologischen

Ansprechraten für Serogruppe A, niedrigeren GMT-Werten für Serogruppe W, niedrigerem Ansprechenauf inaktivierte Polio-Typen 1 und 3, Diphtherie und Anti-HPV-Typen 6 und 58 (die Immunantwortwurde nach der ersten Dosis von 9vHPV beurteilt) im Vergleich zu einer sequenziellen Verabreichungvon MenQuadfi mit Tdap-IPV und 9vHPV. Die klinische Bedeutung der beobachteten verminderten

Titerreaktion ist unklar. Eine sequenzielle Anwendung von MenQuadfi mit Tdap-IPV und 9vHPV kannerwogen werden (z. B. bei Kindern und Jugendlichen mit höherem Risiko).

Gleichzeitig angewendete Impfstoffe sollten immer an separaten Injektionsstellen und vorzugsweisekontralateral verabreicht werden.

Die zeitgleiche Verabreichung von MenQuadfi und anderen Impfstoffen als den oben aufgeführten wurdenicht untersucht.

Verwendung mit systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln

Es ist zu erwarten, dass bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie möglicherweise keineausreichende Immunantwort erzielt wird (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von MenQuadfi bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Form einer

Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). MenQuadfi sollte während der Schwangerschaft nurdann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken, inklusivedie für den Fötus, überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob MenQuadfi in die Muttermilch übergeht. MenQuadfi sollte während der Stillzeitnur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Es wurde eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an weiblichen Kaninchendurchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung oder die weibliche Fertilitätfestgestellt. Zur männlichen Fertilität wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

MenQuadfi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Einige der unter Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen können jedoch die Verkehrstüchtigkeit oderdie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinflussen.

Die Sicherheit einer Einzeldosis MenQuadfi bei Personen ab 12 Monaten wurde in sieben randomisierten,aktiv kontrollierten, multizentrischen pivotalen Studien untersucht. 6.308 Probanden erhielten im Rahmendieser Studien entweder eine Grundimmunisierung (N = 5.906) oder eine Auffrischimpfung (N = 402) miteiner Dosis MenQuadfi und gingen in die Sicherheitsanalysen ein. Dies umfasste 1.389 Kleinkinder im

Alter von 12 bis 23 Monaten, 498 Kinder im Alter von 2 bis 9 Jahren, 2.289 Kinder und Jugendliche im

Alter von 10 bis 17 Jahren, 1.684 Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren, 199 ältere Erwachsene im

Alter von 56 bis 64 Jahren und 249 ältere Personen im Alter von 65 Jahren und älter. Davon erhielten392 Jugendliche MenQuadfi zusammen mit Tdap und 4vHPV, und 589 Kleinkinder erhielten MenQuadfizusammen mit MMR + V (N = 189), DTaP-IPV-HB-Hib (N = 200) oder PCV-13 (N = 200).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung mit einer Einzeldosis

MenQuadfi allein berichtet wurden, waren bei Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten Reizbarkeit(36,7 %) und Druckschmerz an der Injektionsstelle (30,6 %) und bei Kindern ab 2 Jahren Schmerz an der

Injektionsstelle (38,7 %) und Myalgie (30,5 %). Diese Nebenwirkungen waren meist leicht oder mäßigschwer ausgeprägt.

Die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen nach einer Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei

Jugendlichen und Erwachsenen ab 15 Jahren war mit der bei Jugendlichen und Erwachsenen, die eine

Grundimmunisierung mit MenQuadfi erhielten, vergleichbar.

Die Raten der Nebenwirkungen innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung bei Kleinkindern warenvergleichbar, wenn MMR + V gleichzeitig mit oder ohne MenQuadfi verabreicht wurden und wenn

DTaP-IPV-HB-Hib mit oder ohne MenQuadfi verabreicht wurde. Insgesamt war die Rate der

Nebenwirkungen bei Kleinkindern höher, die PCV-13 gleichzeitig mit MenQuadfi (36,5 %) erhielten, alsbei Kleinkindern, die PCV-13 allein erhielten (17,2 %).

Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren erhielten entweder MenQuadfi allein (N = 171) oder

MenQuadfi gleichzeitig mit Tdap-IPV und der ersten Dosis 9vHPV (N = 116). Die Rate der Schmerzenan der Injektionsstelle war an der 9vHPV-Injektionsstelle bei gleichzeitiger Gabe von Tdap-IPV und

MenQuadfi (83,6 %) höher als bei Gabe von Tdap-IPV und 9vHPV ohne MenQuadfi (67,3 %). Insgesamtwaren die Raten und die Intensität der Nebenwirkungen in diesen beiden Gruppen vergleichbar.

In einer weiteren klinischen Studie erhielten Jugendliche und Erwachsene im Alter von 13 bis 26 Jahren,die 3 bis 6 Jahre zuvor mit MenQuadfi grundimmunisiert worden waren, MenQuadfi in Kombination mitdem Impfstoff gegen Meningokokken der Serogruppe B (MenB), Trumenba (N = 93) oder Bexsero(N = 92).

Die Häufigkeit und Intensität der systemischen Reaktionen innerhalb von 7 Tagen nach der Impfungwaren tendenziell höher, wenn MenQuadfi gleichzeitig mit dem MenB-Impfstoff verabreicht wurde, alswenn MenQuadfi allein verabreicht wurde. Die häufigste systemische Reaktion war Myalgie von milder

Intensität, die bei Jugendlichen und Erwachsenen, die MenQuadfi und den MenB-Impfstoff gleichzeitigerhielten (Trumenba, 65,2 %; Bexsero, 63 %), häufiger auftrat als bei denen, die nur MenQuadfi erhielten(32,8 %).

Die folgenden Nebenwirkungen, wie unten aufgeführt, wurden in klinischen Studien mit MenQuadfi beialleiniger Verabreichung an Probanden ab 2 Jahren identifiziert und während der Überwachung nach

Markteinführung. Das bei Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten beobachtete Sicherheitsprofilwird im Abschnitt 'Kinder und Jugendliche“ vorgestellt.

Die Nebenwirkungen werden gemäß der folgenden Häufigkeitskategorien aufgelistet:sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000);nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Verabreichung von

MenQuadfi aus klinischen Studien und während der Überwachung nach Markteinführung bei

Probanden ab 2 Jahren

Organklasse des MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkungen

Systems

Erkrankungen des Blutes und des Selten Lymphadenopathie

Lymphsystems

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich Schwindelgefühl

Organklasse des MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkungen

Systems

Erkrankungen des Gelegentlich Erbrechen, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Selten Durchfall, Magenschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Selten Urtikaria, Pruritus, Ausschlag

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Myalgie

Bindegewebs- und Selten Schmerzen in einer Extremität

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Unwohlsein

Beschwerden am Schmerzen an der Injektionsstelle

Verabreichungsort Häufig Fieber

An der Injektionsstelle: Schwellung, Erythem

Gelegentlich Ermüdung

An der Injektionsstelle: Pruritus, Wärme, Blutergüsse,

Ausschlag

Selten Schüttelfrost, Schmerzen in der Achselhöhle

An der Injektionsstelle: Induration

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten Anaphylaxie

Nicht bekannt Überempfindlichkeit

Das Sicherheitsprofil von MenQuadfi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren war im

Allgemeinen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Erytheme und Schwellungen an der Injektionsstellevon MenQuadfi wurden bei Kindern im Alter von 2 bis 9 Jahren häufiger gemeldet (sehr häufig) als inden älteren Altersgruppen.

Bei Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten wurden Erytheme und Schwellungen (sehr häufig) ander Injektionsstelle von MenQuadfi sowie Erbrechen (häufig) und Diarrhö (häufig) häufiger gemeldet alsin den älteren Altersgruppen. Die folgenden Nebenwirkungen, die unten in Tabelle 2 aufgeführt sind,wurden nach der Verabreichung von MenQuadfi bei Kleinkindern während klinischer Studien undwährend der Überwachung nach Markteinführung berichtet.

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Verabreichung von

MenQuadfi aus klinischen Studien und während der Überwachung nach Markteinführung an

Probanden von 12 Monaten bis 23 Monaten

Organklasse des MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkungen

Systems

Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetitlosigkeit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Reizbarkeit

Gelegentlich Schlaflosigkeit

Organklasse des MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkungen

Systems

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Benommenheit

Erkrankungen des Häufig Erbrechen, Durchfall

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Urtikaria

Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Anormales Weinen

Beschwerden am An der Injektionsstelle: Druckschmerz/Schmerz,

Verabreichungsort Erythem, Schwellung

Häufig Fieber

Gelegentlich An der Injektionsstelle: Juckreiz, Verhärtung,

Blutergüsse, Ausschlag

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten Anaphylaxie

Nicht bekannt Überempfindlichkeit

Insgesamt wurden innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung mit einer Einzeldosis MenQuadfi diegleichen lokalen und systemischen Nebenwirkungen bei älteren Erwachsenen (≥ 56 Jahre) und beijüngeren Erwachsenen (18 bis 55 Jahre) beobachtet, jedoch mit geringerer Häufigkeit; mit Ausnahme des

Juckreizes an der Injektionsstelle, der bei älteren Erwachsenen häufiger (häufig) auftrat. Diese

Nebenwirkungen waren meist von leichter oder mäßiger Intensität.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierung mit MenQuadfi ist aufgrund der Darreichungsform als Einzeldosisfläschchenunwahrscheinlich. Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und einemögliche symptomatische Behandlung empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Meningokokken-Impfstoffe, ATC-Code: J07AH08.

Antikapsuläre Meningokokken-Antikörper schützen über eine komplementvermittelte bakterizide

Aktivität vor Meningokokken-Erkrankungen.

MenQuadfi induziert die Produktion bakterizider Antikörper gegen die Kapselpolysaccharide von

Neisseria meningitidis der Serogruppen A, C, W und Y.

Die Immunogenität einer Einzeldosis MenQuadfi zur Grundimmunisierung von Kleinkindern (12-23 Monate), Kindern und Jugendlichen (2-17 Jahre), Erwachsenen (18-55 Jahre) und älteren

Erwachsenen (ab 56 Jahren) wurde in sechs pivotalen Studien und zwei zusätzlichen Studien mit

Kleinkindern (12-23 Monate) und mit Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) untersucht. Die

Immunogenität einer Einzeldosis MenQuadfi bei Anwendung als Auffrischimpfung wurde in einerpivotalen Studie (Probanden im Alter von 15-55 Jahren) und in vier zusätzlichen Studien untersucht:zwei bei Kindern 3 Jahre und 5 Jahre nach Grundimmunisierung als Kleinkinder im Alter von 12 bis23 Monaten, eine bei Jugendlichen und Erwachsenen 3-6 Jahre nach der Grundimmunisierung sowie einebei älteren Erwachsenen 3, 5 und 6-7 Jahre nach Grundimmunisierung im Alter von ≥ 56 Jahren. Darüberhinaus liegen klinische Daten zur Persistenz der Antikörperantwort von mindestens 3 Jahren bis zu7 Jahren nach der Grundimmunisierung mit MenQuadfi aus diesen zusätzlichen Studien vor.

Primäre Immunogenitätsanalysen wurden anhand der serumbakteriziden Aktivität (SBA) unter

Verwendung des humanen Serums als Quelle exogenen Komplements (hSBA) gemessen.

Kaninchenkomplementdaten (rSBA) sind in Untergruppen in allen Altersgruppen verfügbar und folgenim Allgemeinen den Trends, die mit Humankomplementdaten (hSBA) beobachtet wurden. Außerdemwurden alle Probanden in der MEQ00065-Studie (NCT03890367) anhand von hSBA und rSBA für

Serogruppe C auf primäre Immunogenität beurteilt.

Immunogenität bei Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten

Die Immunogenität bei Probanden im Alter von 12 bis 23 Monaten wurde in drei klinischen Studienuntersucht (MET51 [NCT02955797], MET57 [NCT03205371] und MEQ00065 [NCT03890367]).

Die MET51 wurde bei Probanden durchgeführt, die entweder zuvor nicht gegen Meningokokken geimpftworden waren oder in ihrem ersten Lebensjahr mit monovalenten Meningokokken-C-

Konjugatimpfstoffen geimpft wurden (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-TT-

Impfstoff 30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probandensowie kombiniert bei naiven und MenC-grundimmunisierten Probanden im Alter von 12 bis23 Monaten (Studie MET51*)

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi MenACWY-TT

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI)naiv naiv kombiniert (naiv + kombiniert (naiv +

MenC- MenC-grundimmunisiert) grundimmunisiert)

A N = 293 N = 295 N = 490 N = 393-394% ≥ 1 : 8 90,8 89,5 90,4 91,6(Seroprotektion)** (86,9; 93,8) (85,4; 92,7) (87,4; 92,9) (88,4; 94,2)% Serum- 76,8 72,5 76,5 77,1

Antikörperantwort (71,5; 81,5) (67,1; 77,6) (72,5; 80,2) (72,6; 81,2)hSBA-GMT 28,7 28,0 29,9 34,5(25,2; 32,6) (24,4; 32,1) (26,9; 33,2) (30,5; 39,0)

C N = 293 N = 295 N = 489 N = 393-394% ≥ 1 : 8 99,3 81,4 99,2 85,5(Seroprotektion)** (97,6; 99,9) (76,4; 85,6) (97,9; 99,8) (81,7; 88,9)% Serum- 98,3 71,5 97,1 77,4

Antikörperantwort (96,1; 99,4) (66,0; 76,6) (95,2; 98,4) (72,9; 81,4)hSBA-GMT 436 26,4 880 77,1(380; 500) (22,5; 31,0) (748; 1035) (60,7; 98,0)

W N = 293 N = 296 N = 489 N = 393-394% ≥ 1 : 8 83,6 83,4 84,9 84,0(Seroprotektion)** (78,9; 87,7) (78,7; 87,5) (81,4; 87,9) (80,0; 87,5)% Serum- 67,6 66,6 70,8 68,4

Antikörperantwort (61,9; 72,9) (60,9; 71,9) (66,5; 74,8) (63,6; 73,0)hSBA-GMT 22,0 16,4 24,4 17,7(18,9; 25,5) (14,4; 18,6) (21,8; 27,5) (15,8; 19,8)

Y N = 293 N = 296 N = 488-490 N = 394-395% ≥ 1 : 8 93,2 91,6 94,3 91,6(Seroprotektion)** (89,7; 95,8) (87,8; 94,5) (91,8; 96,2) (88,5; 94,2)% Serum- 81,9 79,1 84,8 78,9

Antikörperantwort (77,0; 86,1) (74,0; 83,5) (81,3; 87,9) (74,6; 82,9)hSBA-GMT 38,0 32,2 41,7 31,9(33,0; 43,9) (28,0; 37,0) (37,5; 46,5) (28,4; 36,0)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02955797.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen. Die Anzahl der Probanden variiert je nach

Zeitpunkten und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Ansprechen bei Probanden, die im ersten Lebensjahr bereits mit MenC-Konjugatimpfstoffen geimpftwurden

Die meisten der mit einem monovalenten Meningokokken-C-Konjugatimpfstoff grundimmunisierten

Kleinkinder (im Alter von 12 bis 23 Monaten) in der Studie MET51 (NCT02955797) wiesen hSBA-

Titer ≥ 1 : 8 auf: in der MenQuadfi-Gruppe (N = 198) ≥ 86,7 % und in der MenACWY-TT-Gruppe(N = 99) ≥ 85,7 % an Tag 30 nach der Impfung. Diese Kleinkinder haben im Säuglingsalter MenC-TT-oder MenC-CRM-Impfstoffe erhalten. Die Seroprotektionsraten nach der Impfung waren für alle

Serogruppen unabhängig von der Grundimmunisierung bei MenQuadfi und MenACWY-TT vergleichbar.

Bei den mit MenC-CRM grundimmunisierten Probanden waren die GMT für die Serogruppe A in der

MenQuadfi-Gruppe (N = 49) niedriger als in der MenACWY-TT-Gruppe (N = 25) (12,0 [8,23; 17,5] vs.42,2 [25,9; 68,8]). Nach Verabreichung von MenQuadfi waren die Seroprotektionsraten (hSBA-Titer≥ 1 : 8) bei den mit MenC-CRM grundimmunisierten Probanden niedriger, aber immer noch vergleichbarfür die Serogruppen A und W im Vergleich zu denen der MenACWY-TT-Gruppe (A: 68,8 % [53,7; 81,3]vs. 96,0 % [79,6; 99,9]; W: 68,1 % [52,9; 80,9] vs. 79,2 % [57,8; 92,9]). Die Raten der Serogruppe Ywaren höher, aber immer noch vergleichbar mit denen in der MenACWY-TT-Gruppe [95,8 % (85,7;99,5) vs. 80,0 % (59,3; 93,2)]. Die Raten der Serogruppe C waren in beiden Gruppen vergleichbar(95,7 % [85,5; 99,5] vs. 92,0 % [74,0; 99,0]). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Dieser Aspekt könnte bei Personen mit hohem Risiko für eine MenA-Infektion in Betracht gezogenwerden, die den MenC-CRM-Impfstoff in ihrem ersten Lebensjahr erhalten haben.

Die MET57 (NCT03205371) wurde mit zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Kleinkindern im

Alter von 12 bis 23 Monate durchgeführt, um die Immunogenität der Anwendung von MenQuadfizusammen mit pädiatrischen Impfstoffen (MMR + V, DTaP-IPV-HB-Hib oder PCV-13) zu bewerten.

Insgesamt waren die hSBA-Seroprotektionsraten nach der Impfung bei den Probanden, die MenQuadfierhielten, für alle Serogruppen hoch (zwischen 88,9 % und 100 %). Die Serum-Antikörperantwort und die

Seroprotektionsraten für die Serogruppe A waren vergleichbar bei gleichzeitiger Verabreichung von

MenQuadfi mit PCV-13 und der alleinigen Verabreichung (56,1 %, [95 %-KI 48,9; 63,2] und 83,7 %[95 %-KI 77,7; 88,6] vs. 71,9 % [95 %-KI 61,8; 80,6] und 90,6 % [95 %-KI 82,9; 95,6]). Es gab

Unterschiede bei den hSBA-GMT für die Serogruppe A, wenn MenQuadfi zusammen mit PCV-13(N = 196) verabreicht wurde, im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von MenQuadfi (N = 96) (24,6[95 %-KI 20,2; 30,1] und 49,0 [95 %-KI 36,8; 65,3]). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nichtbekannt, aber diese Beobachtung könnte bei Personen mit hohem Risiko für eine MenA-Infektion in

Betracht gezogen werden, und folglich könnten Impfungen mit MenQuadfi und PCV-13 getrenntdurchgeführt werden.

Die MEQ00065-(NCT03890367-)Studie wurde mit zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften

Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten durchgeführt, um die Immunogenität gegenüber

Serogruppe C anhand von hSBA- und rSBA-Assays nach Verabreichung einer Einzeldosis MenQuadfi im

Vergleich zu MenACWY-TT oder MenC-TT zu beurteilen.

Die Überlegenheit von MenQuadfi wurde im Vergleich zum MenACWY-TT-Impfstoff für die hSBA-

Seroprotektionsrate und hSBA- und rSBA-GMT gegenüber der Meningokokken-Serogruppe Cnachgewiesen. Die Nichtunterlegenheit wurde für die rSBA-Seroprotektionsrate gegenüber der

Meningokokken-Serogruppe C nachgewiesen.

Die Überlegenheit von MenQuadfi wurde auch im Vergleich zum MenC-TT-Impfstoff für die rSBA- undhSBA-GMT gegenüber der Meningokokken-Serogruppe C und die Nichtunterlegenheit wurde für dierSBA- und hSBA-Seroprotektionsraten gegenüber der Meningokokken-Serogruppe C nachgewiesen(siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort von hSBA und rSBA für Serogruppe Cauf die Impfstoffe MenQuadfi, MenACWY-TT und MenC-TT 30 Tage nach der Impfung bei zuvornicht gegen Meningokokken geimpften Probanden im Alter von 12 bis 23 Monaten(Studie MEQ00065*)

MenQuadfi MenACWY-TT MenC-TT MenQuadfi MenACWY- MenC-TT

Endpunkte (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) TT (95 %-KI) (95 %-KI)hSBA rSBA

N = 214 N = 211 N = 216 N = 213 N = 210 N = 215% ≥ 1 : 8 99,5# §(Seroprotektion 89,1 99,5 100¶ 94,8 100) (97,4; 100) (84,1; 93,0) (97,4; 100) (98,3; 100) (90,8; 97,4) (98,3; 100)% Serum-

Antikörperantw 99,5 83,4 99,1 99,5 92,9 99,5ort (97,4; 100) (77,7; 88,2) (96,7; 99,9) (97,4; 100) (88,5; 95,9) (97,4; 100)$

GMT 515 31,6 227 2143¥ 315 1624(450; 591) ( 26,5; 37,6) (198; 260) (1870; 2456) (252; 395) (1425; 1850)

* Kennzeichnung der klinischen Studie NCT03890367.# Überlegenheit von MenQuadfi gegenüber MenACWY-TT nachgewiesen (hSBA-Seroprotektionsraten).§ Nichtunterlegenheit von MenQuadfi im Vergleich zu MenC-TT nachgewiesen (hSBA-Seroprotektionsraten).$ Überlegenheit von MenQuadfi gegenüber MenACWY-TT und MenC-TT (hSBA-GMT) nachgewiesen.¶ Nichtunterlegenheit von MenQuadfi im Vergleich zu MenACWY-TT und MenC-TT nachgewiesen (rSBA-Seroprotektionsraten).¥ Überlegenheit von MenQuadfi im Vergleich zu MenACWY-TT und MenC-TT (rSBA-GMT) nachgewiesen.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Immunogenität bei Kindern im Alter von 2 bis 9 Jahren

Die Immunogenität bei Probanden im Alter von 2 bis 9 Jahren wurde in der Studie MET35(NCT03077438) (stratifiziert nach den Altersgruppen 2 bis 5 und 6 bis 9 Jahre) bewertet, indem die

Serum-Antikörperantworten nach Anwendung von MenQuadfi oder MenACWY-CRM miteinanderverglichen wurden.

Insgesamt konnte für MenQuadfi bei Probanden im Alter von 2 bis 9 Jahren im Vergleich zu

MenACWY-CRM für alle vier Serogruppen eine immunologische Nichtunterlegenheit, gemessen alshSBA-Immunantwort, gezeigt werden.

Tabelle 5: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-CRM30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probanden im Altervon 2 bis 5 Jahren sowie 6 bis 9 Jahren (Studie MET35*)2-5 Jahre 6-9 Jahre

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-CRM

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 227-228 N = 221 N = 228 N = 237% ≥ 1 : 8 84,6 76,5 88,2 81,9(Seroprotektion) (79,3; 89,1) (70,3; 81,9) (83,2; 92,0) (76,3; 86,5)% Serum- 52,4 44,8 58,3 50,6

Antikörperantwort (45,7; 59,1) (38,1; 51,6) (51,6; 64,8) (44,1; 57,2)hSBA-GMT 21,6 18,9 28,4 26,8(18,2; 25,5) (15,5; 23,0) (23,9; 33,8) (22,0; 32,6)

C N = 229 N = 222-223 N = 229 N = 236% ≥ 1 : 8 97,4 64,6 98,3 69,5(Seroprotektion) (94,4; 99,0) (57,9; 70,8) (95,6; 99,5) (63,2; 75,3)% Serum- 94,3 43,2 96,1 52,1

Antikörperantwort (90,5; 96,9) (36,6; 50,0) (92,7; 98,2) (45,5; 58,6)hSBA-GMT 208 11,9 272 23,7(175; 246) (9,79; 14,6) (224; 330) (18,2; 31,0)

W N = 229 N = 222 N = 229 N = 237% ≥ 1 : 8 90,8 80,6 98,7 91,6(Seroprotektion) (86,3; 94,2) (74,8; 85,6) (96,2; 99,7) (87,3; 94,8)% Serum- 73,8 61,3 83,8 66,7

Antikörperantwort (67,6; 79,4) (54,5; 67,7) (78,4; 88,4) (60,3; 72,6)hSBA-GMT 28,8 20,1 48,9 33,6(24,6; 33,7) (16,7; 24,2) (42,5; 56,3) (28,2; 40,1)

Y N = 229 N = 222 N = 229 N = 237% ≥ 1 : 8 97,8 86,9 99,1 94,5(Seroprotektion) (95,0; 99,3) (81,8; 91,1) (96,9; 99,9) (90,8; 97,0)% Serum- 88,2 77,0 94,8 81,4

Antikörperantwort (83,3; 92,1) (70,9; 82,4) (91,0; 97,3) (75,9; 86,2)hSBA-GMT 49,8 36,1 95,1 51,8(43,0; 57,6) (29,2; 44,7) (80,2; 113) (42,5; 63,2)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT03077438.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen. Die Anzahl der Probanden variiert je nach

Zeitpunkten und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Immunogenität bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren

Die Immunogenität bei Probanden im Alter von 10 bis 17 Jahren wurde in drei Studien untersucht, indenen die Serum-Antikörperantwort nach Anwendung von MenQuadfi mit der von MenACWY-CRM(MET50 [NCT02199691]) oder MenACWY-DT (MET43 [NCT02842853]) oder die Seroprotektion nachder Verabreichung von MenQuadfi versus MenACWY-TT (MEQ00071 [NCT04490018]) verglichenwurde.

Die MET50 wurde mit zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probanden durchgeführt und die

Serum-Antikörperantwort wurde nach Anwendung von MenQuadfi allein, von MenACWY-CRM allein,von MenQuadfi zusammen mit Tdap und 4vHPV sowie von Tdap und 4vHPV allein bewertet.

Tabelle 6: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-CRM30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probanden im Altervon 10 bis 17 Jahren (Studie MET50*)

Endpunkt nach Serogruppe MenQuadfi MenACWY-CRM(95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 463 N = 464% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 93,5 (90,9; 95,6) 82,8 (79,0; 86,1)% Serum-Antikörperantwort**# 75,6 (71,4; 79,4) 66,4 (61,9; 70,7)hSBA-GMT 44,1 (39,2; 49,6) 35,2 (30,3; 41,0)

C N = 462 N = 463% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 98,5 (96,9; 99,4) 76,0 (71,9; 79,8)% Serum-Antikörperantwort**# 97,2 (95,2; 98,5) 72,6 (68,3; 76,6)hSBA-GMT 387 (329; 456) 51,4 (41,2; 64,2)

W N = 463 N = 464% ≥ 1 : 8 Seroprotektion) 99,1 (97,8; 99,8) 90,7 (87,7; 93,2)% Serum-Antikörperantwort**# 86,2 (82,7; 89,2) 66,6 (62,1; 70,9)hSBA-GMT 86,9 (77,8; 97,0) 36,0 (31,5; 41,0)

Y N = 463 N = 464% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 97,2 (95,2; 98,5) 83,2 (79,5; 86,5)% Serum-Antikörperantwort**# 97,0 (95,0; 98,3) 80,8 (76,9; 84,3)hSBA-GMT 75,7 (66,2; 86,5) 27,6 (23,8; 32,1)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02199691.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**hSBA-Titer nach der Impfung ≥ 1 : 8 bei Probanden mit hSBA-Titern vor der Impfung < 1 : 8 oder mindestens 4-facher Anstieg der hSBA-

Titer zwischen den Messungen vor und nach der Impfung bei Probanden mit hSBA-Titern vor der Impfung ≥ 1 : 8.# Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Die Studie MET43 wurde durchgeführt, um die Immunogenität von MenQuadfi im Vergleich zu

MenACWY-DT bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (im Alter von 10 bis 55 Jahren) zubewerten.

Tabelle 7: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-DT30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probanden im Altervon 10 bis 17 Jahren (Studie MET43*)

Endpunkt nach Serogruppe MenQuadfi MenACWY-DT(95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 1.097 N = 300% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 96,2 (94,9; 97,2) 89,0 (84,9; 92,3)% Serum-Antikörperantwort** 74,0 (71,3; 76,6) 55,3 (49,5; 61,0)hSBA-GMT 78 (71,4; 85,2) 44,2 (36,4; 53,7)

C N = 1.097-1.098 N = 300% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 98,5 (97,5; 99,1) 74,7 (69,3; 79,5)% Serum-Antikörperantwort** 95,6 (94,2; 96,8) 53,3 (47,5; 59,1)hSBA-GMT 504 (456; 558) 44,1 (33,7; 57,8)

W N = 1.097 N = 300% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 98,3 (97,3; 99,0) 93,7 (90,3; 96,1)% Serum-Antikörperantwort** 84,5 (82,2; 86,6) 72,0 (66,6; 77,0)hSBA-GMT 97,2 (88,3; 107) 59,2 (49,1; 71,3)

Y N = 1.097 N = 300% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 99,1 (98,3; 99,6) 94,3 (91,1; 96,7)% Serum-Antikörperantwort** 95,6 (94,2; 96,8) 85,7 (81,2; 89,4)hSBA-GMT 208 (189; 228) 80,3 (65,6; 98,2)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02842853.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen. Die Anzahl der Probanden variiert je nach

Zeitpunkten und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Die MEQ00071 wurde bei Probanden durchgeführt, die zuvor nicht gegen Meningokokken geimpftwaren oder vor dem Alter von zwei Jahren mit MenC-Impfstoffen geimpft wurden. Die Seroprotektionwurde 30 Tage nach der Verabreichung entweder von MenQuadfi allein, von MenACWY-TT allein oderbei gleichzeitiger Anwendung von MenQuadfi mit Tdap-IPV und 9vHPV beurteilt.

Tabelle 8: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-TT 30

Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probanden und mit

MenC-grundimmunisierten Probanden im Alter von 10 bis 17 Jahren (Studie MEQ00071*)

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-TT

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 158-159 N = 159-160% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion)** 97,5 (93,7; 99,3) 92,5 (87,3; 96,1)% Serum-Antikörperantwort 88,0 (81,9; 92,6) 75,5 (68,0; 81,9)hSBA-GMT 78,2 (64,6; 94,7) 56,0 (44,0; 71,2)

C N = 158-159 N = 160-161% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion)** 100 (97,7; 100) 95,0 (90,4; 97,8)% Serum-Antikörperantwort 99,4 (96,5; 100) 88,8 (82,8; 93,2)hSBA-GMT 2294 (1675; 3142) 619 (411; 931)

W N = 159 N = 159% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion)** 100 (97,7; 100) 98,8 (95,6; 99,8)% Serum-Antikörperantwort 93,1 (88,0; 96,5) 81,4 (74,5; 87,1)hSBA-GMT 134 (109; 164) 64,6 (52,5; 79,4)

Y N = 158 N = 160% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion)** 99,4 (96,5; 100) 98,1 (94,6; 99,6)% Serum-Antikörperantwort 98,7 (95,5; 99,8) 88,1 (82,1; 92,7)hSBA-GMT 169 (141; 202) 84,8 (68,3; 105)

* Kennzeichnung der klinischen Studien NCT04490018.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen. Die Anzahl der Probanden variiert je nach

Zeitpunkt und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

** Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

In einer explorativen Analyse in einer nicht randomisierten Untergruppe von Teilnehmern (N = 60)wurden die Immunantwort und die Protektionsraten 6 und 30 Tage nach der gleichzeitigen Verabreichungvon MenQuadfi mit Tdap-IPV und 9vHPV gemessen. Der Anteil der Probanden mit Seroprotektion für

Serogruppe A stieg innerhalb von 6 Tagen nicht an, während die meisten Probanden eine Seroprotektiongegen die Serogruppen C, W und Y (> 94 %) aufwiesen. Nach 30 Tagen waren die Protektionsraten indieser Untergruppe vergleichbar mit der Gesamtpopulation der Studie, die in Tabelle 8 dargestellt ist.

Ansprechen bei Probanden je nach MenC-Impfstatus

Die Immunogenität von Serogruppe C nach Verabreichung einer Einzeldosis MenQuadfi im Vergleich zueiner Einzeldosis MenACWY-TT wurde sowohl bei Meningokokken-Impfstoff-naiven als auch bei

MenC-grundimmunisierten Probanden (vor Vollendung des zweiten Lebensjahres) (MEQ00071)untersucht. Insgesamt waren nach der Impfung die Serum-Antikörperantworten und hSBA-GMTgegenüber Serogruppe C bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probanden, die MenQuadfierhielten, höher als bei denjenigen, die MenACWY-TT erhielten, mit ebenfalls tendenziell höherausfallenden Seroprotektionsraten. Es wurden keine Unterschiede in der Antikörperantwort zwischen den

Gruppen bei den MenC-grundimmunisierten Probanden beobachtet.

Immunogenität bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren

Die Immunogenität bei Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren wurde in der Studie MET43(NCT02842853) bewertet, in der MenQuadfi mit MenACWY-DT verglichen wurde.

Tabelle 9: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-DT30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Probanden im Altervon 18 bis 55 Jahren (Studie MET43*)

Endpunkt nach Serogruppe MenQuadfi MenACWY-DT(95 % -KI) (95 %-KI)

A N = 1.406-1.408 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 93,5 (92,1; 94,8) 88,1 (83,8; 91,5)% Serum-Antikörperantwort** 73,5 (71,2; 75,8) 53,9 (48,0; 59,7)hSBA-GMT 106 (97,2; 117) 52,3 (42,8; 63,9)

C N = 1.406-1.408 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 93,5 (92,0; 94,7) 77,8 (72,6; 82,4)% Serum-Antikörperantwort** 83,4 (81,4; 85,3) 42,3 (36,6; 48,2)hSBA-GMT 234 (210; 261) 37,5 (29,0; 48,5)

W N = 1.408-1.410 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 94,5 (93,2; 95,7) 80,2 (75,2; 84,6)% Serum-Antikörperantwort** 77,0 (74,7; 79,2) 50,2 (44,3; 56,0)hSBA-GMT 75,6 (68,7; 83,2) 33,2 (26,3; 42,0)

Y N = 1.408-1.410 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 98,6 (97,8; 99,1) 81,2 (76,3; 85,5)% Serum-Antikörperantwort** 88,1 (86,3; 89,8) 60,8 (54,9; 66,4)hSBA-GMT 219 (200; 239) 54,6 (42,3; 70,5)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02842853.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen. Die Anzahl der Teilnehmer variiert je nach

Zeitpunkt und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Immunogenität bei Erwachsenen ab 56 Jahren

Die Immunogenität bei Erwachsenen ≥ 56 Jahre (Mittelwert 67,1 Jahre, Altersspanne 56,0-97,2 Jahre)wurde in der Studie MET49 (NCT02842866) untersucht, in der die Immunogenität von MenQuadfi miteinem MenACWY-Polysaccharid-Impfstoff verglichen wurde.

Tabelle 10: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-

Polysaccharid-Impfstoff 30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokkengeimpften Probanden ab 56 Jahren (Studie MET49*)

Endpunkt der Serogruppe MenQuadfi MenACWY-Polysaccharid-(95 %-KI) Impfstoff(95 %-KI)

A N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 89,4 (86,1; 92,1) 84,2 (80,4; 87,5)% Serum-Antikörperantwort** 58,2 (53,4; 62,9) 42,5 (37,7; 47,3)hSBA-GMT 55,1 (46,8; 65,0) 31,4 (26,9; 36,7)

C N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 90,1 (86,9; 92,7) 71,0 (66,5; 75,2)% Serum-Antikörperantwort** 77,1 (72,9; 81,0) 49,7 (44,8; 54,5)hSBA-GMT 101 (83,8; 123) 24,7 (20,7; 29,5)

W N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 77,4 (73,1; 81,2) 63,1 (58,4; 67,7)% Serum-Antikörperantwort** 62,6 (57,8; 67,2) 44,8 (40,0; 49,6)hSBA-GMT 28,1 (23,7; 33,3) 15,5 (13,0; 18,4)

Y N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 91,7 (88,7; 94,1) 67,7 (63,1; 72,1)% Serum-Antikörperantwort** 74,4 (70,0; 78,4) 43,4 (38,7; 48,2)hSBA-GMT 69,1 (58,7; 81,4) 21,0 (17,4; 25,3)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02842866.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi

Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung von Kleinkindern, Jugendlichen und jungen

Erwachsenen sowie älteren Erwachsenen wurde mindestens 3 Jahre und bis zu 7 Jahre nach der

Grundimmunisierung untersucht. Die Immunogenität einer MenQuadfi-Auffrischungsdosis wurdeebenfalls untersucht.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Kindern im

Alter von 4 bis 5 Jahren

Die Studie MET62 (NCT03476135) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die

Immunogenität und die Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Kindern im Alter von 4 bis5 Jahren. Diese Kinder wurden 3 Jahre zuvor im Rahmen der Phase-II-Studie MET54 im Alter von 12 bis23 Monaten mit einer Einzeldosis MenQuadfi oder MenACWY-TT grundimmunisiert. Die Persistenz der

Antikörper vor der MenQuadfi-Auffrischimpfung und die Immunantwort auf die Auffrischimpfungwurden in Abhängigkeit von dem Impfstoff (MenQuadfi oder MenACWY-TT) bewertet, den die Kindervor 3 Jahren erhalten hatten (siehe Tabelle 11).

Für alle Serogruppen waren die hSBA-GMT an Tag 30 nach der Erstimpfung höher als 3 Jahre (3J) nachder Erstimpfung (Tag 0 vor der Auffrischimpfung) mit MenQuadfi oder MenACWY-TT. Die GMT-

Werte 3J nach der Erstimpfung (Tag 0 vor der Auffrischimpfung) waren höher als die GMT-Werte vorder Erstimpfung, was auf eine langfristige Persistenz der Immunantwort hindeutet.

Nach der Auffrischimpfung lagen die Seroprotektionsraten bei den mit MenQuadfi grundimmunisierten

Kindern für alle Serogruppen bei nahezu 100 %.

Tabelle 11: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 30 Tage nach der Auffrischimpfung undder Persistenz bei Kindern (im Alter von 4 bis 5 Jahren), die 3 Jahre zuvor in der Studie MET54*mit MenQuadfi oder MenACWY-TT grundimmunisiert wurden (Studie MET62**)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung beinach MenQuadfi-Grundimmunisierten MenACWY-TT-Grundimmunisierten MenQuadfi-Grundimmunisierten +

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) MenACWY-TT-Grundimmunisierten(95 %-KI)

Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch-

N = 42 impfung$ N = 49 impfung$ N = 91 impfung$

Tag 30 3J nach N = 40 Tag 30 3J nach N = 44 Tag 30 3J nach N = 84nach Erstimp- nach Erst- Erstimp- nach Erst- Erstimp-

Erst- fung impfung fung impfung fungimpfung (Tag 0 vor (Tag 0 vor (Tag 0 vor

Auffrisch- Auffrisch- Auffrisch-impfung) impfung) impfung)

A% ≥ 1 : 8 97,6 66,7 100 89,8 83,7 100 93,4 75,8 100(Seroprotek- (87,4; (50,5; 80,4) (91,2; 100) (77,8; 96,6) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (65,7; 84,2) (95,7; 100)tion) 99,9)% Serum- - - 100 - - 95,5 - - 97,6

Antikörper- (91,2; 100) (84,5; 99,4) (91,7; 99,7)antworthSBA-GMT 83,3 11,9 763 49,6 14,7 659 63,0 13,3 706(63,9; (8,11; 17,4) (521; 1117) (32,1; 76,7) (10,7; 20,2) (427; 1017) (48,3; 82,2) (10,5; 17,0) (531; 940)109)

C% ≥ 1 : 8 100 100 100 87,8 57,1 100 93,4 76,9 100(Seroprotek- (91,6; (91,6; 100) (91,2; 100) (75,2; 95,4) (42,2; 71,2) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (66,9; 85,1) (95,7; 100)tion) 100)% Serum- - - 95,0 - - 100 - - 97,6

Antikörper- (83,1; 99,4) (92,0; 100) (91,7; 99,7)antworthSBA-GMT 594 103 5894 29,4 11,6 1592 118 31,8 2969(445; (71,7; 149) (4325; 8031) (20,1; 43,1) (7,28; 18,3) (1165; 2174) (79,3; 175) (21,9; 46,1) (2293; 3844)793)

W% ≥ 1 : 8 100 97,6 97,5 95,9 83,7 100 97,8 90,1 98,8(Seroprotek- (91,6; (87,4; 99,9) (86,8; 99,9) (86,0; 99,5) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (92,3; 99,7) (82,1; 95,4) (93,5; 100)tion) 100)% Serum- - - 97,5 - - 100 - - 98,8

Antikörper- (86,8; 99,9) (92,0; 100) (93,5; 100)antworthSBA-GMT 71,8 50,0 2656 40,1 21,2 3444 52,5 31,5 3043(53,3; (35,9; 69,5) (1601; 4406) (30,6; 52,6) (14,6; 30,9) (2387; 4970) (42,7; 64,5) (24,2; 41,0) (2248; 4120)96,7)

Y% ≥ 1 : 8 100 97,6 100 100 89,8 100 100 93,4 100(Seroprotek- (91,6; (87,4; 99,9) (91,2; 100) (92,7; 100) (77,8; 96,6) (92,0; 100) (96,0; 100) (86,2; 97,5) (95,7; 100)tion) 100)% Serum- - - 100 - - 100 - - 100

Antikörper- (91,2; 100) (92,0; 100) (95,7; 100)antwort

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung beinach MenQuadfi-Grundimmunisierten MenACWY-TT-Grundimmunisierten MenQuadfi-Grundimmunisierten +

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) MenACWY-TT-Grundimmunisierten(95 %-KI)

Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch-

N = 42 impfung$ N = 49 impfung$ N = 91 impfung$

Tag 30 3J nach N = 40 Tag 30 3J nach N = 44 Tag 30 3J nach N = 84nach Erstimp- nach Erst- Erstimp- nach Erst- Erstimp-

Erst- fung impfung fung impfung fungimpfung (Tag 0 vor (Tag 0 vor (Tag 0 vor

Auffrisch- Auffrisch- Auffrisch-impfung) impfung) impfung)hSBA-GMT 105 32,5 2013 75,8 18,2 2806 88,1 23,8 2396(73,9; (24,8; 42,7) (1451; 2792) (54,2; 106) (13,8; 24,0) (2066; 3813) (69,3; 112) (19,4; 29,1) (1919; 2991)149)

* Kennzeichnung der klinischen Studie MET54 - NCT03205358. Die Studie wurde an Kleinkindern im Alter von 12-23 Monaten durchgeführt.

** Kennzeichnung der klinischen Studie MET62 - NCT03476135.$ N berechnet anhand des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes (PPAS) mit gültigen serologischen Ergebnissen; Auffrischimpfung = Tag 30 MET62.# N berechnet unter Verwendung des vollen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mit gültigen serologischen Ergebnissen; Tag 30 nach

Erstimpfung = Tag 30 MET54, 3J nach Erstimpfung (Tag 0 vor Auffrischimpfung) = Tag 0 MET62.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort: Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfung oder Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginn miteinem ≥ 4-fachen Anstieg nach der Impfung.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Kindern im

Alter von 6 bis 7 Jahren

Die Studie MEQ00073 (NCT04936685) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die

Immunogenität und die Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Kindern im Alter von 6 bis7 Jahren, die 5 Jahre (5J) zuvor im Rahmen der Studie MET51 im Alter von 12 bis 23 Monaten eine

Grundimmunisierung mit MenQuadfi erhalten haben (siehe Tabelle 12).

Für alle Serogruppen waren die 5J-GMT nach der Erstimpfung (vor Auffrischimpfung) höher als die

GMT-Werte vor der Erstimpfung, was auf eine Persistenz der Immunantwort hinweist.

Nach der Auffrischimpfung lagen die Seroprotektionsraten bei den mit MenQuadfi grundimmunisierten

Kindern für alle Serogruppen bei nahezu 100 % (98,9 %, 97,7 %, 100 % bzw. 100 % für die

Serogruppen A, C, W und Y).

Tabelle 12: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 30 Tage nach der Auffrischimpfung mit

MenQuadfi und Persistenz bei Kindern (im Alter von 6 bis 7 Jahren), die 5 Jahre zuvor in der

Studie MET51* mit MenQuadfi grundimmunisiert wurden (Studie MEQ00073**)

MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Grundimmunisierten (95 %-

KI)

Persistenz# Auffrischimpfung$

Endpunkt nach Tag 30 - nach 5J nach Erstimpfung N = 88

Serogruppe Erstimpfung (Tag 0 vor

N = 208 Auffrischimpfung)

N = 208

A% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 90,4 (85,5; 94,0) 76,0 (69,6; 81,6) 98,9 (93,8; 100)% Serum-

Antikörperantwort - - 93,2 (85,7; 97,5)hSBA-GMT 28,9 (24,5; 34,0) 14,5 (12,0; 17,5) 1143 (820; 1594)

C% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 99,5 (97,4; 100) 85,1 (79,5; 89,6) 97,7 (92,0; 99,7)% Serum-

Antikörperantwort - - 97,7 (92,0; 99,7)hSBA-GMT 1315 (1002; 1724) 37,6 (29,8; 47,4) 8933 (6252; 12764)

W% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 83,7 (77,9; 88,4) 84,6 (79,0; 89,2) 100 (95,9; 100)% Serum-

Antikörperantwort - - 98,9 (93,8; 100)hSBA-GMT 25,7 (21,3; 31,0) 30,7 (24,9; 37,9) 8656 (6393; 11.721)

Y% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 92,3 (87,8; 95,5) 68,8 (62,0; 75,0) 100 (95,9; 100)% Serum-

Antikörperantwort - - 98,9 (93,8; 100)hSBA-GMT 41,6 (35,0; 49,6) 12,7 (10,5; 15,4) 3727 (2908; 4776)

* Kennzeichnung der klinischen Studie MET51 - NCT02955797. Die Studie wurde an Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten durchgeführt.

** Kennzeichnung der klinischen Studie MEQ00073 - NCT04936685# N berechnet unter Verwendung des vollen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mit gültigen serologischen Ergebnissen; Tag 30 nach

Erstimpfung = Tag 30 MET51, 5J nach der Erstimpfung (Tag 0 vor Auffrischimpfung) = Tag 0 MEQ00073.$ N berechnet anhand des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes (PPAS1) mit gültigen serologischen Ergebnissen; Auffrischimpfung = Tag 30

MEQ00073 5 Jahre nach der Grundimmunisierung in MET51.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort: Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfung oder einem Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginnmit einem ≥ 4-fachen Anstieg nach der Impfung.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Ansprechen bei Probanden je nach MenC-Impfstatus vor der Grundimmunisierung mit MenQuadfi in

MET51

Die Antikörperantwort auf die Serogruppe C nach Verabreichung einer Auffrischimpfung von

MenQuadfi war vergleichbar, unabhängig vom MenC-Impfstatus im ersten Lebensjahr vor der

Grundimmunisierung mit MenQuadfi 5 Jahre zuvor in der MET51-Studie.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Jugendlichenund Erwachsenen im Alter von 13 bis 26 Jahren

MET59 (NCT04084769) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die Immunogenität unddie Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Jugendlichen und Erwachsenen im Alter von13 bis 26 Jahren, die eine Einzeldosis MenQuadfi in der Studie MET50 oder MET43 oder MenACWY-

CRM in der Studie MET50 oder außerhalb von Studien von Sanofi Pasteur drei bis sechs Jahre zuvorerhalten hatten. Die Persistenz der Antikörper vor der MenQuadfi-Auffrischimpfung und die

Immunantwort auf die Auffrischimpfung wurden in Abhängigkeit von dem Impfstoff (MenQuadfi oder

MenACWY-CRM) bewertet, den die Probanden 3-6 Jahre zuvor erhalten hatten (siehe Tabelle 13).

Für alle Serogruppen waren die hSBA-GMT bei den mit MenQuadfi und MenACWY-CRMgrundimmunisierten Probanden an Tag 30 nach der Erstimpfung höher als 3-6 Jahre (3-6J) nach

Erstimpfung (Tag 0 vor der Auffrischung). Die GMT-Werte 3-6 Jahre nach Erstimpfung (Tag 0 vor der

Auffrischimpfung) waren höher als die GMT-Werte vor der Erstimpfung, was auf eine langfristige

Persistenz der Immunantwort hindeutet.

Nach der Auffrischimpfung lagen die Seroprotektionsraten für alle Serogruppen bei Jugendlichen und

Erwachsenen, die mit MenQuadfi grundimmunisiert wurden, bei nahezu 100 %.

Tabelle 13: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 6 und 30 Tage nach der

Auffrischimpfung und der Persistenz bei Jugendlichen und Erwachsenen (im Alter von 13 bis26 Jahren), die 3-6 Jahre zuvor in den Studien MET50*, MET43** oder außerhalb der Studienvon Sanofi Pasteur mit MenQuadfi oder MenACWY-CRM grundimmunisiert wurden -(Studie MET59***)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) CRM-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrisch- Persistenz^ Auffrisch-impfung$ impfung$

Tag 30 3-6J nach Tag 06 Tag 30 Tag 30 3-6J nach Tag 06 Tag 30nach Erstimp- nach nach nach Erstimp- nach nach

Erst- fung Auf- Auf- Erst- fung Auf- Auf-impfung (Tag 0 frisch- frisch- impfung (Tag 0 frisch- frisch-vor Auf- impfung impfung vor Auf- impfung impfung

N = 376 frisch- N = 132- frisch-impfung) N = 46 N = 174 133 impfung) N = 45 N = 176

N = 379- N = 140

A% ≥ 1 : 8 94,7 72,8 91,3 99,4 81,2 71,4 95,6 99,4(Seroprotektion) (91,9; (68,0; (79,2; (96,8; (73,5; (63,2; (84,9; (96,9;96,7) 77,2) 97,6) 100) 87,5) 78,7) 99,5) 100)% Serum- 82,6 94,8 77,8 93,2

Antikörper- - - (68,6; (90,4; - - (62,9; (88,4;antwort 92,2) 97,6) 88,8) 96,4)hSBA-GMT 45,2 12,5 289 (133; 502 (388; 32,8 11,6 161 (93,0; 399 (318;(39,9; (11,1; 625) 649) (25,0; (9,41; 280) 502)51,1) 14,1) 43,1) 14,3)

C% ≥ 1 : 8 98,1 86,3 100 (92,3; 100 (97,9; 74,2 49,3 97,8 100 (97,9;(Seroprotektion) (96,2; (82,4; 100) 100) (65,9; (40,7; (88,2; 100)99,2) 89,6) 81,5) 57,9) 99,9)% Serum- 89,1 97,1 93,3 98,9

Antikörper- - - (76,4; (93,4; - - (81,7; (96,0;antwort 96,4) 99,1) 98,6) 99,9)hSBA-GMT 37,5 3799 3708 49,7 11,0 919 (500; 2533417 (348;(31,6; (2504; (3146; (32,4; (8,09; 1690) (2076;500)44,5) 5763) 4369) 76,4) 14,9) 3091)

W% ≥ 1 : 8 100 (99,0; 88,9 100 (92,3; 100 (97,9; 93,2 76,4 100 (92,1; 100 (97,9;(Seroprotektion) 100) (85,3; 100) 100) (87,5; (68,5; 100) 100)91,9) 96,9) 83,2)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) CRM-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrisch- Persistenz^ Auffrisch-impfung$ impfung$

Tag 30 3-6J nach Tag 06 Tag 30 Tag 30 3-6J nach Tag 06 Tag 30nach Erstimp- nach nach nach Erstimp- nach nach

Erst- fung Auf- Auf- Erst- fung Auf- Auf-impfung (Tag 0 frisch- frisch- impfung (Tag 0 frisch- frisch-vor Auf- impfung impfung vor Auf- impfung impfung

N = 376 frisch- N = 132- frisch-impfung) N = 46 N = 174 133 impfung) N = 45 N = 176

N = 379- N = 140% Serum- 97,8 97,7 88,9 98,9

Antikörper- - - (88,5; (94,2; - - (75,9; (96,0;antwort 99,9) 99,4) 96,3) 99,9)hSBA-GMT 82,7 28,8 1928 2290 45,1 14,9 708 (463; 2574(73,6; (25,1; (1187; (1934; (34,3; (11,9; 1082) (2178;92,9) 33,0) 3131) 2711) 59,4) 18,6) 3041)

Y% ≥ 1 : 8 97,9 81,8 97,8 100 (97,9; 88,7 52,1 100 (92,1; 100 (97,9;(Seroprotektion) (95,9; (77,5; (88,5; 100) (82,1; (43,5; 100) 100)99,1) 85,5) 99,9) 93,5) 60,7)% Serum- 95,7 98,9 91,1 100 (97,9;

Antikörper- - - (85,2; (95,9; - - (78,8; 100)antwort 99,5) 99,9) 97,5)hSBA-GMT 91,0 21,8 1658 2308 36,1 8,49 800 (467; 3036(78,6; (18,8; (973; (1925; (27,2; (6,50; 1371) (2547;105) 25,1) 2826) 2767) 47,8) 11,1) 3620)

* MET50 - Die Studie wurde mit Jugendlichen (im Alter von 10-17 Jahren) durchgeführt.

** MET43 - Die Studie wurde mit Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (im Alter von 10-55 Jahren) durchgeführt

*** MET59 - NCT04084769$ N berechnet unter Verwendung des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes (PPAS 1 und 2) mit gültigen serologischen Ergebnissen; nach

Auffrischimpfung = Tag 06 oder Tag 30 MET59^ N berechnet unter Verwendung des vollständigen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mit gültigen serologischen Ergebnissen. Die

Anzahl der Probanden variiert je nach Zeitpunkt und Serogruppe; nach Erstimpfung = Tag 30 MET50 oder MET43, 3-6J nach Erstimpfung (vor

Auffrischimpfung) = Tag 0 MET59.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort: Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfung oder Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginn mit≥ 4-fachem Anstieg nach der Impfung.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Erwachsenen≥ 59 Jahre

MEQ00066 (NCT04142242) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die Immunogenitätund die Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Erwachsenen ≥ 59 Jahre, die ≥ 3 Jahrezuvor in der Studie MET49 oder MET44 eine Einzeldosis MenQuadfi oder MenACWY-PS erhaltenhatten.

Persistenz nach 3 Jahren

Die Persistenz der Antikörper vor der MenQuadfi-Auffrischimpfung und die Immunantwort auf die

Auffrischimpfung wurden in Abhängigkeit von dem Impfstoff (MenQuadfi oder MenACWY-PS)bewertet, den die Probanden 3 Jahre (3J) zuvor in der MET49 erhalten hatten (Tabelle 14).

Bei allen Serogruppen waren die hSBA-GMT-Werte an Tag 30 nach der ersten Dosis höher als 3 Jahre(3J) nach der Erstimpfung (Tag 0 vor der Auffrischimpfung), und zwar sowohl bei den mit MenQuadfials auch bei den mit MenACWY-PS grundimmunisierten Erwachsenen. Darüber hinaus waren die GMT-

Werte 3 Jahre (3J) nach Erstimpfung (vor der Auffrischimpfung) in beiden Gruppen höher als die GMT-

Werte vor der ersten Dosis für die Serogruppen C, W und Y (was auf eine langfristige Persistenz der

Immunantwort für diese Serogruppen hindeutet) und vergleichbar für die Serogruppe A.

Tabelle 14: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 6 und 30 Tage nach der

Auffrischimpfung und der Persistenz bei Erwachsenen (≥ 59 Jahre), die 3 Jahre zuvor in der

Studie MET49* mit MenQuadfi oder MenACWY-PS grundimmunisiert wurden -(Studie MEQ00066#)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) PS-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrischimpfung$ Persistenz^ Auffrischimpfung$

Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30 Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30nach Erst- nach nach nach Erst- nach nach

Erst- impfung Auf- Auf- Erst- impfung Auf- Auf-impfung (Tag 0 frisch- frisch- impfung (Tag 0 frisch- frisch-vor Auf- impfung impfung vor Auf- impfung impfungfrisch- frisch-

N = 214 impfung) N = 58 N = 169 impfung) N = 62 N = 130

N = 145

N = 214 N = 169

A% ≥ 1 : 8 89,6 65,0 91,4 93,8 85,7 65,7 72,6 87,7(Seroprotektion) (84,7; (58,2; (81,0; (88,5; (79,5; (58,0; (59,8; (80,8;93,4) 71,3) 97,1) 97,1) 90,6) 72,8) 83,1) 92,8)% Serum- 36,2 79,3 8,1 (2,7; 60,8

Antikörper- - - (24,0; (71,8; - - 17,8) (51,8;antwort 49,9) 85,6) 69,2)hSBA-GMT 48,9 12,2 43,7 162 37,7 11,6 13,1 56,6(39,0; (10,2; (26,5; (121; (29,3; (9,53; (9,60; (41,5;61,5) 14,6) 71,9) 216) 48,7) 14,1) 17,8) 77,2)

C% ≥ 1 : 8 88,2 73,4 98,3 99,3 71,4 47,9 51,6 85,3(Seroprotektion) (83,1; (66,9; (90,8; (96,2; (64,0; (40,2; (38,6; (78,0;92,2) 79,2) 100) 100) 78,1) 55,7) 64,5) 90,9)% Serum- 77,6 93,1 8,1 (2,7; 55,0

Antikörper- - - (64,7; (87,7; - - 17,8) (46,0;antwort 87,5) 96,6) 63,8)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) PS-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrischimpfung$ Persistenz^ Auffrischimpfung$

Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30 Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30nach Erst- nach nach nach Erst- nach nach

Erst- impfung Auf- Auf- Erst- impfung Auf- Auf-impfung (Tag 0 frisch- frisch- impfung (Tag 0 frisch- frisch-vor Auf- impfung impfung vor Auf- impfung impfungfrisch- frisch-

N = 214 impfung) N = 58 N = 169 impfung) N = 62 N = 130

N = 145

N = 214 N = 169hSBA-GMT 84,8 17,7 206 638 26,7 8,47 11,1 56,0(64,0; (14,3; (126; (496; (19,8; (6,76; (7,17; (39,7;112) 21,9) 339) 820) 36,0) 10,6) 17,1) 78,9)

W% ≥ 1 : 8 78,8 66,8 89,7 98,6 60,1 39,6 46,8 80,8(Seroprotektion) (72,6; (60,1; (78,8; (95,1; (52,3; (32,2; (34,0; (72,9;84,1) 73,1) 96,1) 99,8) 67,6) 47,4) 59,9) 87,2)% Serum- 70,7 90,3 - 6,5 (1,8; 49,2

Antikörper- - - (57,3; (84,3; - 15,7) (40,4;antwort 81,9) 94,6) 58,1)hSBA-GMT 28,0 14,2 118 419 14,7 6,54 9,89 31,0(22,2; (11,6; (64,0; (317; (11,0; (5,28; (6,45; (22,6;35,3) 17,4) 216) 553) 19,8) 8,11) 15,2) 42,6)

Y% ≥ 1 : 8 92,5 68,2 94,8 100 65,5 40,8 45,2 81,5(Seroprotektion) (88,0; (61,5; (85,6; (97,5; (57,8; (33,3; (32,5; (73,8;95,6) 74,4) 98,9) 100) 72,6) 48,6) 58,3) 87,8)% Serum- 72,4 92,4 - - 8,1 (2,7; 49,2

Antikörper- - - (59,1; (86,8; 17,8) (40,4;antwort 83,3) 96,2) 58,1)hSBA-GMT 65,3 15,3 151 566 19,6 7,49 11,1 40,5(51,8; (12,3; (83,4; (433; (14,4; (5,72; (6,31; (29,0;82,2) 19,1) 274) 740 26,7) 9,82) 19,4) 56,4)

* Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02842866.# Kennzeichnung der klinischen Studie NCT04142242.^ N berechnet unter Verwendung des vollständigen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mit gültigen serologischen Ergebnissen; nach

Erstimpfung = Tag 30 MET49, 3J nach Erstimpfung (vor Auffrischimpfung) = Tag 0 MEQ00066.$ N berechnet unter Verwendung der Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes 2 und 1 (PPAS2 und PPAS1) mit gültigen serologischen Ergebnissen.nach Auffrischimpfung = Tag 06 oder Tag 30 MEQ00066

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort - Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfung oder Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginn miteinem ≥ 4-fachen Anstieg nach Impfung.95 %-KI des einzelnen Anteils anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Persistenz nach 5 Jahren

Probanden einer Untergruppe (N = 52), die nach 3 Jahren auf Antikörperpersistenz untersucht wurdenund die keine Auffrischimpfung erhielten, wurden nach 5 Jahren erneut auf Antikörperpersistenzuntersucht und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine Auffrischimpfung mit MenQuadfi. Bei MenQuadfi-grundimmunisierten Probanden lagen die hSBA-GMT für die Serogruppen C, W und Y 5 Jahre nach der

Erstimpfung tendenziell höher als die GMT-Werte vor der Grundimmunisierung (und waren für die

Serogruppe A vergleichbar). Nach der MenQuadfi-Auffrischimpfung betrugen die Seroprotektionsraten100 % für die Serogruppen A, C und Y und 95 % für die Serogruppe W bei mit MenQuadfi-grundimmunisierten Probanden und 87,5 %, 62,5 %, 87,5 % und 68,8 % für die mit MenACWY-PS-grundimmunisierten Probanden. Darüber hinaus waren die hSBA-GMT höher und die Seroresponse-

Raten waren für alle Serogruppen bei mit MenQuadfi-grundimmunisierten Probanden höher odertendenziell höher im Vergleich zu denen, die mit MenACWY-PS grundimmunisiert wurden.

Persistenz nach 6 bis 7 Jahren

Die Persistenz der Antikörper wurde in Abhängigkeit von dem Impfstoff (MenQuadfi oder MenACWY-

PS) bewertet, den die Probanden 6-7 Jahre zuvor in der Studie MET44 erhalten hatten (Tabelle 15).

Bei allen Serogruppen waren die hSBA-GMT-Werte bei den mit MenQuadfi grundimmunisierten

Erwachsenen an Tag 30 nach der Erstimpfung höher als 6-7 Jahre (6-7J) nach Erstimpfung. Die GMT-

Werte 6-7J nach Erstimpfung waren bei den mit MenQuadfi grundimmunisierten Erwachsenen für die

Serogruppen C, W und Y höher als die GMT-Werte vor der Erstimpfung, was auf eine langfristige

Persistenz der Immunantwort für diese Serogruppen hindeutet, und für die Serogruppe A vergleichbar.

Tabelle 15: Vergleich der Persistenz bakterizider Antikörper bei Erwachsenen (≥ 59 Jahre), die6 - 7 Jahre zuvor in MET44^ mit MenQuadfi oder MenACWY-PS grundimmunisiert wurden -(Studie MEQ00066#)

MenQuadfi-Grundimmunisierte (95 %-KI) MenACWY-PS-Grundimmunisierte (95 %-KI)

Endpunkte nach Tag 30 nach 6-7J nach Tag 30 nach 6-7J nach Erstimpfung#

Serogruppe Erstimpfung$ Erstimpfung # Erstimpfung$

N = 26

N = 59 N = 59 N = 26

A% ≥ 1 : 8 91,4 (81,0; 97,1) 55,9 (42,4; 68,8) 76,9 (56,4; 91,0) 50,0 (29,9; 70,1)(Seroprotektion)

GMT 48,0 (30,6; 75,4) 9,00 (6,44; 12,6) 27,3 (13,8; 54) 9,64 (5,18; 17,9)

C% ≥ 1 : 8 74,1 (61,0; 84,7) 59,3 (45,7; 71,9) 76,9 (56,4; 91,0) 42,3 (23,4; 63,1)(Seroprotektion)

GMT 52,2 (27,4; 99,7) 11,9 (7,67; 18,5) 23,9 (11,9; 48,1) 7,58 (4,11; 14,0)

W% ≥ 1 : 8 75,9 (62,8; 86,1) 66,1 (52,6; 77,9) 73,1 (52,2; 88,4) 38,5 (20,2; 59,4)(Seroprotektion)

GMT 31,2 (18,8; 52,0) 11,9 (7,97; 17,8) 18,8 (10,1; 34,9) 4,95 (3,39; 7,22)

Y% ≥ 1 : 8 81,0 (68,6; 90,1) 59,3 (45,7; 71,9) 73,1 (52,2; 88,4) 46,2 (26,6; 66,6)(Seroprotektion)

GMT 45,8 (26,9; 78,0) 11,2 (7,24; 17,5) 25,9 (12,4; 53,8) 7,19 (4,09; 12,6)^ Kennzeichnung der klinischen Studie: NCT01732627# Kennzeichnung der klinischen Studie: NCT04142242

N: Anzahl der Probanden im vollständigen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mit gültigen serologischen Ergebnissen.$ nach Erstimpfung = Tag 30 MET44# 6-7J nach Erstimpfung = Tag 0 MEQ0006695 %-KI des einzelnen Anteils anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Ansprechen auf die Auffrischimpfung bei Jugendlichen und Erwachsenen im Alter ab 15 Jahren, die mitanderen MenACWY-Impfstoffen grundimmunisiert wurden

In der Studie MET56 (NCT02752906) wurde die Immunogenität einer Auffrischimpfung mit MenQuadfimit der einer Auffrischimpfung mit MenACWY-DT bei Probanden im Alter ab 15 Jahren verglichen.

Diese Probanden hatten 4 bis 10 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit einem tetravalenten

Meningokokken-Konjugatimpfstoff (MenACWY-CRM (11,3 %) oder MenACWY-DT (86,3 %))erhalten.

Zu Studienbeginn waren die hSBA-Seroprotektion und GMT bei den Serogruppen A, C, W und Yvergleichbar.

Tabelle 16: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-DT30 Tage nach der Auffrischimpfung bei Probanden im Alter ab 15 Jahren, die 4 bis 10 Jahre zuvormit MenACWY-CRM oder MenACWY-DT grundimmunisiert wurden (Studie MET56*)

Endpunkt nach Serogruppe MenQuadfi MenACWY-DT(95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 100,0 (99,0; 100,0) 99,0 (97,4; 99,7)% Serum-Antikörperantwort** 92,2 (89,0; 94,7) 87,1 (83,4; 90,3)hSBA-GMT 497 (436; 568) 296 (256; 343)

C N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 99,5 (98,1; 99,9) 99,0 (97,4; 99,7)% Serum-Antikörperantwort** 97,1 (94,9; 98,6) 91,8 (88,6; 94,3)hSBA-GMT 2.618 (2.227; 3.078) 599 (504; 711)

W N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 100,0 (99,0; 100,0) 99,7 (98,6; 100,0)% Serum-Antikörperantwort** 98,2 (96,3; 99,3) 90,7 (87,4; 93,4)hSBA-GMT 1.747 (1.508; 2.025) 723 (614; 853)

Y N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 99,7 (98,6; 100,0) 99,5 (98,2; 99,9)% Serum-Antikörperantwort** 97,4 (95,3; 98,7) 95,6 (93,1; 97,4)hSBA-GMT 2.070 (1.807; 2.371) 811 (699; 941)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02752906.

N: Zahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studieninnerhalb einer oder mehrerer Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe unter 12 Monatenzurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Verwendung).

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Präklinische Daten zur Sicherheit ergaben auf der Grundlage einer Studie zur Entwicklungs- und

Reproduktionstoxizität bei weiblichen Kaninchen keine besonderen Risiken für den Menschen.

Die Verabreichung von MenQuadfi in der vollen, für den Menschen bestimmten Dosierung an weibliche

Kaninchen zeigte keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung oder die weibliche Fertilität, keinteratogenes Potenzial und keine Auswirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung.

Natriumchlorid

Natriumacetat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Stabilitätsdaten zeigen, dass die Impfstoff-Komponenten bei Temperaturen bis 25 °C für 72 Stundenstabil sind. Am Ende dieser Zeitspanne muss MenQuadfi entweder verwendet oder verworfen werden.

Diese Daten sind nur dazu bestimmt, dem Arzt eine Anleitung bei vorübergehenden

Temperaturabweichungen zu geben.

Lösung in einer durchsichtigen Durchstechflasche aus Typ-I-Borosilikatglas mit einem 13 mm großen

Chlorbutylstopfen und einem Schnappdeckel.

Packung mit 1, 5 oder 10 Einzeldosis-Durchstechflaschen (0,5 ml).

Packung mit 1 Einzeldosis-Durchstechflasche (0,5 ml) mit einer beigepackten, leeren Luer-Lok-

Einmalspritze (Polypropylen) mit Kolbenstopfen (synthetisches Elastomer) und 2 separaten Nadeln(Edelstahl) mit Nadelschutz (Polypropylen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Impfstoff ist vor der Verabreichung visuell auf Fremdpartikel und/oder physikalische Veränderungen(oder Verfärbungen) zu untersuchen. Falls solche beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Packung mit 1, 5 oder 10 Einzeldosis-Durchstechflaschen (0,5 ml)

Entfernen Sie den Schnappdeckel der Durchstechflasche und ziehen Sie mit einer geeigneten Spritze und

Kanüle 0,5 ml des Produkts aus der Durchstechflasche auf. Vergewissern Sie sich vor der Injektion, dasskeine Luftblasen vorhanden sind.

Packung mit 1 Einzeldosis-Durchstechflasche (0,5 ml) mit einer beigepackten, leeren Einmalspritze und 2

Nadeln

Besondere Hinweise für die Luer-Lok-Spritzen:

Um die Nadel an der Spritze zu befestigen, drehen Sie die Nadel vorsichtig im Uhrzeigersinn in die

Spritze, bis Sie einen leichten Widerstand spüren. Entfernen Sie vor der Injektion den Schnappdeckel der

Durchstechflasche und entnehmen Sie 0,5 ml der Lösung aus der Durchstechflasche. Vergewissern Siesich, dass keine Luftblasen vorhanden sind. Für die Verabreichung des Impfstoffs ist eine neue Nadel zuverwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zuentsorgen.

Sanofi Winthrop Industrie82 Avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/20/1483/001

EU/1/20/1483/002

EU/1/20/1483/003

EU/1/20/1483/004

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.