Packungsbeilage MENQUADFI Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Meningokokken-Impfstoffe, ATC-Code: J07AH08

Antikapsuläre Meningokokken-Antikörper schützen über eine komplementvermittelte bakterizide

Aktivität vor Meningokokken-Erkrankungen.

MenQuadfi induziert die Produktion bakterizider Antikörper gegen die Kapselpolysaccharide von

Neisseria meningitidis der Serogruppen A, C, W und Y.

Die Immunogenität von MenQuadfi wurde bei Säuglingen (ab einem Alter von 6 Wochen), Kleinkindern,

Kindern und Jugendlichen, Erwachsenen und älteren Erwachsenen bei Anwendung als

Grundimmunisierung und als Auffrischimpfung untersucht. Darüber hinaus liegen klinische Daten zur

Persistenz der Antikörperantwort von mindestens 3 Jahren bis zu 7 Jahren nach der Grundimmunisierungmit MenQuadfi vor (nachfolgend näher beschrieben).

Primäre Immunogenitätsanalysen wurden anhand der serumbakteriziden Aktivität (SBA) unter

Verwendung des humanen Serums als Quelle exogenen Komplements (hSBA) gemessen.

Kaninchenkomplementdaten (rSBA) sind in Untergruppen in allen Altersgruppen verfügbar und folgenim Allgemeinen den Trends, die mit Humankomplementdaten (hSBA) beobachtet wurden. Außerdemwurden primäre Immunogenitätsanalysen anhand von hSBA und rSBA für Serogruppe C in der

MEQ00065 [NCT03890367] durchgeführt.

Immunogenität bei Säuglingen, die ab einem Alter von 6 Wochen bis 11 Monaten mit der Impfungbeginnen

Studie MET58 (NCT03547271) untersuchte die Immunogenität von MenQuadfi nach zwei Dosen der

Grundimmunisierung, die Säuglingen im ersten Lebensjahr verabreicht wurden, sowie einer

Auffrischimpfung ab einem Alter von 12 Monaten. Die erste Dosis wurde im Alter von 6 bis< 12 Wochen verabreicht, die zweite nach einem Abstand von mindestens 2 Monaten und eine

Auffrischimpfung wurde im Alter von 12 bis 18 Monaten gegeben. Das Ansprechen wurde mit dem durch

MenACWY-TT hervorgerufenen verglichen. Die Impfstoffe wurden zusammen mit Standardimpfungenfür Säuglinge und Kleinkinder verabreicht, einschließlich DTaP-IPV-HepB-Hib, PCV10 oder PCV13(mit jeder MenQuadfi-Dosis) und MMR-Impfstoff (mit der Auffrischimpfung von MenQuadfi).

Die Nichtunterlegenheit, basierend auf Seroprotektionsraten, wurde nach der Grundimmunisierung im

Säuglingsalter (nach Dosis 2) von MenQuadfi im Vergleich zu MenACWY-TT für die Serogruppen C, Wund Y nachgewiesen, nicht jedoch für die Serogruppe A.

Die Nichtunterlegenheit, basierend auf hSBA-GMT, wurde nach der MenQuadfi-Auffrischimpfung im

Vergleich zu MenACWY-TT für die Serogruppen C, W und Y nachgewiesen, wobei die hSBA-GMT für

MenQuadfi für diese Serogruppen höher waren als für MenACWY-TT. Die Nichtunterlegenheit derhSBA-GMT wurde für die Serogruppe A nicht nachgewiesen.

Tabelle 3: Vergleich der hSBA-bakteriziden Antikörperantwort nach zwei Dosen MenQuadfi oder

MenACWY-TT, verabreicht im Abstand von 2 Monaten, wobei die erste Dosis Säuglingen im Altervon 6 bis < 12 Wochen verabreicht wurde, sowie nach einer Auffrischimpfung im Alter von 12-18 Monaten (Studie MET58*)

MenQuadfi MenACWY-TT

Endpunkt nach Tag 30 - Tag 0 - vor Tag 30 - Tag 30 - Tag 0 - vor Tag 30 - nach

Serogruppe nach Auffrischimp nach nach Dosis Auffrischimp Auffrischimpfu

Dosis 2# fung$ Auffrischim 2# fung$ ng$pfung$

A N = 507- N = 540 N = 542- N = 504- N = 567 N = 564-567508 543 508% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 63,6 (59,2; 33,7 (29,7; 94,7 (92,4; 75,8 (71,8; 46,2 (42,0; 96,5 (94,6;67,8) 37,9) 96,4) 79,5) 50,4) 97,8)% Serum-

Antikörperantwort^ 57,2 (52,8; - 90,6 (87,8; 70,4 (66,2; - 91,7 (89,1;61,6) 92,9) 74,4) 93,8)hSBA-GMT 11,6 (10,3; 4,92 (4,56; 131 (113; 18,9 (16,7; 6,79 (6,16; 189 (165; 218)13,2) 5,31) 151) 21,5) 7,49)

C N = 508- N = 545 N = 545- N = 514- N = 572 N = 573-578513 550 521% ≥ 1 : 8(Seroprotektion)** 98,8 (97,5; 88,1 (85,1; 99,6 (98,7; 91,9 (89,3; 41,6 (37,5; 95,5 (93,5;99,6) 90,7) 100) 94,1) 45,8) 97,0)% Serum-

Antikörperantwort^ 97,6 (95,9; - 98,7 (97,4; 89,3 (86,3; - 91,3 (88,7;98,8) 99,5) 91,8) 93,5)hSBA-GMT& 322 (290; 32,1 (28,5; 565 (505; 73,4 (64,5; 5,91 (5,36; 120 (106; 135)357) 36,2) 632) 83,5) 6,51)

W N = 516- N = 541 N = 545- N = 519- N = 567 N = 572-575518 547 523% ≥ 1 : 8(Seroprotektion)** 96,5 (94,6; 89,1 (86,2; 99,8 (99,0; 94,5 (92,1; 77,6 (73,9; 99,5 (98,5;97,9) 91,6) 100) 96,3) 81,0) 99,9)% Serum-

Antikörperantwort^ 95,7 (93,6; - 99,4 (98,4; 93,3 (90,7; - 98,4 (97,0;97,3) 99,9) 95,3) 99,3)hSBA-GMT& 66,1 (59,6; 32,4 (29,0; 423 (382; 47,2 (42,6; 16,2 (14,6; 275 (247; 305)73,2) 36,2) 468) 52,3) 17,9)

Y N = 513- N = 545 N = 551- N = 517- N = 572 N = 575-579516 554 523% ≥ 1 : 8(Seroprotektion)** 96,5 (94,5; 87,9 (84,9; 100 (99,3; 93,5 (91,0; 69,6 (65,6; 99,8 (99,0;97,9) 90,5) 100) 95,5) 73,3) 100)% Serum-

Antikörperantwort^ 93,8 (91,3; - 98,7 (97,4; 90,3 (87,4; - 96,9 (95,1;95,7) 99,5) 92,7) 98,1)hSBA-GMT& 44,7 (40,6; 23,4 (21,3; 285 (260; 32,8 (29,8; 11,1 (10,1; 160 (145; 177)49,1) 25,8) 313) 36,2) 12,2)

* Kennzeichnung der klinischen Studie NCT03547271

** Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt für nach Dosis 2^ Post-hoc-Analyse: Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt für nach Auffrischimpfung& Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt für nach Auffrischimpfung# N berechnet anhand des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes 1 mit gültigen serologischen Ergebnissen;

Tag 30 nach Dosis 2 = 30 Tage nach der Grundimmunisierung im Säuglingsalter (nach Dosis 2).$ N berechnet anhand des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes 2 mit gültigen serologischen Ergebnissen,

Tag 0 vor Auffrischimpfung = vor Gabe der Auffrischdosis; Tag 30 nach Auffrischdosis = 30 Tage nach

Gabe der Auffrischdosis.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort ist definiert als ein Teilnehmer mit einem Vor-Impfungs-Titer (an

Tag 0 vor der 2-Monats-Impfung) von < 1 :8, wobei der Titer nach der Impfung ≥ 1:16 sein muss; beieinem Teilnehmer mit einem Titer vor der Impfung von ≥ 1 : 8 muss der Titer nach der Impfungmindestens 4-fach höher sein als der Titer vor der Impfung.

In der Studie MET58 wurde die Immunogenität nach der Grundimmunisierung mit 3 Dosen, verabreichtim Alter von 2, 4 und 6 Monaten, in einer Gruppe von Säuglingen (N = 90) untersucht. Dreißig Tage nachder dritten Dosis im Alter von 6 Monaten betrug der Anteil der Teilnehmer mit einem hSBA-Titer ≥ 1 : 881,8 % (95 %-KI: 72,2; 89,2) für die Serogruppe A und 98,9 % (95 %-KI: 94,0; 100) für die

Serogruppen C, W und Y. Der Anteil der Teilnehmer mit hSBA-Titern ≥ 1 : 8 stieg von vor bis nach der

Auffrischimpfung von 52,8 % (95 %-KI: 41,9; 63,5) auf 82,0 % (95 %-KI: 72,5; 89,4) für die

Serogruppe A, von 92,1 % (95 %-KI: 84,5; 96,8) auf 100 % (95 %-KI: 95,8; 100) für die Serogruppe C,von 100 % (95 %-KI: 96,0; 100) auf 100 % (95 %-KI: 95,8; 100) für die Serogruppe W und von 100 %(95 %-KI: 96,0; 100) auf 100 % (95 %-KI: 95,9; 100) für die Serogruppe Y.

Immunogenität bei Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten

Die Immunogenität bei Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten wurde in drei klinischen Studienuntersucht (MET51 [NCT02955797], MET57 [NCT03205371] und MEQ00065 [NCT03890367]).

Studie MET51 wurde bei Kleinkindern durchgeführt, die entweder zuvor nicht gegen Meningokokkengeimpft worden waren oder in ihrem ersten Lebensjahr mit einem monovalenten Meningokokken-C-

Konjugatimpfstoff geimpft wurden (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-TT-

Impfstoff 30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften

Kleinkindern sowie kombiniert bei naiven und MenC-grundimmunisierten Kleinkindern im Altervon 12 bis 23 Monaten (Studie MET51*)

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi MenACWY-TT

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI)naiv naiv kombiniert (naiv + kombiniert (naiv +

MenC- MenC-grundimmunisiert) grundimmunisiert)

A N = 293 N = 295 N = 490 N = 393-394% ≥ 1 : 8 90,8 89,5 90,4 91,6(Seroprotektion)** (86,9; 93,8) (85,4; 92,7) (87,4; 92,9) (88,4; 94,2)% Serum- 76,8 72,5 76,5 77,1

Antikörperantwort (71,5; 81,5) (67,1; 77,6) (72,5; 80,2) (72,6; 81,2)hSBA-GMT 28,7 28,0 29,9 34,5(25,2; 32,6) (24,4; 32,1) (26,9; 33,2) (30,5; 39,0)

C N = 293 N = 295 N = 489 N = 393-394% ≥ 1 : 8 99,3 81,4 99,2 85,5(Seroprotektion)** (97,6; 99,9) (76,4; 85,6) (97,9; 99,8) (81,7; 88,9)% Serum- 98,3 71,5 97,1 77,4

Antikörperantwort (96,1; 99,4) (66,0; 76,6) (95,2; 98,4) (72,9; 81,4)hSBA-GMT 436 26,4 880 77,1(380; 500) (22,5; 31,0) (748; 1035) (60,7; 98,0)

W N = 293 N = 296 N = 489 N = 393-394% ≥ 1 : 8 83,6 83,4 84,9 84,0(Seroprotektion)** (78,9; 87,7) (78,7; 87,5) (81,4; 87,9) (80,0; 87,5)% Serum- 67,6 66,6 70,8 68,4

Antikörperantwort (61,9; 72,9) (60,9; 71,9) (66,5; 74,8) (63,6; 73,0)hSBA-GMT 22,0 16,4 24,4 17,7(18,9; 25,5) (14,4; 18,6) (21,8; 27,5) (15,8; 19,8)

Y N = 293 N = 296 N = 488-490 N = 394-395% ≥ 1 : 8 93,2 91,6 94,3 91,6(Seroprotektion)** (89,7; 95,8) (87,8; 94,5) (91,8; 96,2) (88,5; 94,2)% Serum- 81,9 79,1 84,8 78,9

Antikörperantwort (77,0; 86,1) (74,0; 83,5) (81,3; 87,9) (74,6; 82,9)hSBA-GMT 38,0 32,2 41,7 31,9(33,0; 43,9) (28,0; 37,0) (37,5; 46,5) (28,4; 36,0)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02955797.

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.

Die Anzahl der Teilnehmer variiert je nach Zeitpunkten und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Ansprechen bei Kleinkindern, die im ersten Lebensjahr bereits mit einem MenC-Konjugatimpfstoffgeimpft wurden

Die meisten der mit einem monovalenten Meningokokken-C-Konjugatimpfstoff grundimmunisierten

Kleinkinder (im Alter von 12 bis 23 Monaten) in der Studie MET51 (NCT02955797) wiesen hSBA-

Titer ≥ 1 : 8 auf: in der MenQuadfi-Gruppe (N = 198) ≥ 86,7 % und in der MenACWY-TT-Gruppe(N = 99) ≥ 85,7 % an Tag 30 nach der Impfung. Diese Kleinkinder haben im Säuglingsalter MenC-TT-oder MenC-CRM-Impfstoffe erhalten. Die Seroprotektionsraten nach der Impfung waren für alle

Serogruppen unabhängig von der Grundimmunisierung bei MenQuadfi und MenACWY-TT vergleichbar.

Bei den mit MenC-CRM grundimmunisierten Kleinkindern waren die GMT für die Serogruppe Aniedriger in der MenQuadfi-Gruppe (N = 49) als in der MenACWY-TT-Gruppe (N = 25) (12,0; 95 %-KI:8,23; 17,5) vs. 42,2 (95 %-KI: 25,9; 68,8). Nach Verabreichung von entweder MenQuadfi oder

MenACWY-TT waren die Seroprotektionsraten bei MenC-CRM grundimmunisierten Kleinkindern68,8 % [95 %-KI:53,7; 81,3] vs. 96,0 % [95 %-KI: 79,6; 99,9] für Serogruppe A; 95,7 % [95 -KI: 85,5;99,5] vs. 92.0 % [95 %-KI: 74,0; 99,0] für Serogruppe C; 68,1 % [95 %-KI: 52,9; 80,9] vs. 79,2 %[95 %-KI: 57,8; 93,2] für Serogruppe W bzw. 95,8 % (95 %-KI: 85,7; 99,5) vs. 80,0 % (95 %-KI: 59,3;93,2) für Serogruppe Y. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Dieser Aspekt könntebei Personen mit hohem Risiko für eine MenA-Infektion in Betracht gezogen werden, die den MenC-

CRM-Impfstoff in ihrem ersten Lebensjahr erhalten haben.

Studie MET57 (NCT03205371) wurde mit zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Kleinkindern im

Alter von 12 bis 23 Monate durchgeführt, um die Immunogenität der Anwendung von MenQuadfizusammen mit pädiatrischen Impfstoffen (MMR + V, DTaP-IPV-HepB-Hib oder PCV13) zu bewerten.

Insgesamt waren die hSBA-Seroprotektionsraten nach der Impfung bei den Teilnehmern, die MenQuadfierhielten, für alle Serogruppen hoch (zwischen 88,9 % und 100 %). Die Serum-Antikörperantwort und die

Seroprotektionsraten für die Serogruppe A waren vergleichbar bei gleichzeitiger Verabreichung von

MenQuadfi mit PCV13 und der alleinigen Verabreichung (56,1 %, [95 %-KI 48,9; 63,2] und 83,7 %[95 %-KI 77,7; 88,6] vs. 71,9 % [95 %-KI 61,8; 80,6] und 90,6 % [95 %-KI 82,9; 95,6]). Es gab

Unterschiede bei den hSBA-GMT für die Serogruppe A, wenn MenQuadfi zusammen mit PCV13(N = 196) verabreicht wurde, im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von MenQuadfi (N = 96) (24,6[95 %-KI :20,2; 30,1]) und 49,0 (95 %-KI: 36,8; 65,3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung istnicht bekannt, aber diese Beobachtung könnte bei Personen mit hohem Risiko für eine MenA-Infektion in

Betracht gezogen werden, und folglich könnten Impfungen mit MenQuadfi und PCV13 getrenntdurchgeführt werden.

Studie MEQ00065-(NCT03890367-)Studie wurde mit zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften

Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten durchgeführt, um die Immunogenität gegenüber

Serogruppe C anhand von hSBA- und rSBA-Assays nach Verabreichung einer Einzeldosis MenQuadfi im

Vergleich zu MenACWY-TT oder MenC-TT zu beurteilen.

Die Überlegenheit von MenQuadfi wurde im Vergleich zum MenACWY-TT-Impfstoff für die hSBA-

Seroprotektionsrate und hSBA- und rSBA-GMT gegenüber der Meningokokken-Serogruppe Cnachgewiesen. Die Nichtunterlegenheit wurde für die rSBA-Seroprotektionsrate gegenüber der

Meningokokken-Serogruppe C nachgewiesen.

Die Überlegenheit von MenQuadfi wurde auch im Vergleich zum MenC-TT-Impfstoff für die rSBA- undhSBA-GMT gegenüber der Meningokokken-Serogruppe C und die Nichtunterlegenheit wurde für dierSBA- und hSBA-Seroprotektionsraten gegenüber der Meningokokken-Serogruppe C nachgewiesen(siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort von hSBA und rSBA für Serogruppe Cauf die Impfstoffe MenQuadfi, MenACWY-TT und MenC-TT 30 Tage nach der Impfung bei zuvornicht gegen Meningokokken geimpften Kleinkindern im Alter von 12 bis 23 Monaten(Studie MEQ00065*)

MenQuadfi MenACWY-TT MenC-TT MenQuadfi MenACWY- MenC-TT

Endpunkte (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) TT (95 %-KI) (95 %-KI)hSBA rSBA

N = 214 N = 211 N = 216 N = 213 N = 210 N = 215% ≥ 1 : 8 99,5#, § ¶(Seroprotektio 89,1 99,5 100 94,8 100n) (97,4; 100) (84,1; 93,0) (97,4; 100) (98,3; 100) (90,8; 97,4) (98,3; 100)% Serum-

Antikörperant 99,5 83,4 99,1 99,5 92,9 99,5wort (97,4; 100) (77,7; 88,2) (96,7; 99,9) (97,4; 100) (88,5; 95,9) (97,4; 100)¥515$ 31,6 227 2 143 1 624

GMT 315(450; 591) ( 26,5; 37,6) (198; 260) (1 870;2 456) (252; 395) (1 425;1 850)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT03890367.#Überlegenheit von MenQuadfi gegenüber MenACWY-TT nachgewiesen (hSBA-Seroprotektionsraten).§Nichtunterlegenheit von MenQuadfi im Vergleich zu MenC-TT nachgewiesen (hSBA-

Seroprotektionsraten).$Überlegenheit von MenQuadfi gegenüber MenACWY-TT und MenC-TT (hSBA-GMT) nachgewiesen.¶Nichtunterlegenheit von MenQuadfi im Vergleich zu MenACWY-TT und MenC-TT nachgewiesen(rSBA-Seroprotektionsraten).¥Überlegenheit von MenQuadfi im Vergleich zu MenACWY-TT und MenC-TT (rSBA-GMT)nachgewiesen.

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Immunogenität bei Kindern im Alter von 2 bis 9 Jahren

Die Immunogenität bei Kindern im Alter von 2 bis 9 Jahren wurde in der Studie MET35 (NCT03077438)(stratifiziert nach den Altersgruppen 2 bis 5 und 6 bis 9 Jahre) bewertet, indem die Serum-

Antikörperantworten nach Anwendung von MenQuadfi oder MenACWY-CRM miteinander verglichenwurden.

Insgesamt konnte für MenQuadfi bei Kindern im Alter von 2 bis 9 Jahren im Vergleich zu MenACWY-

CRM für alle vier Serogruppen eine immunologische Nichtunterlegenheit, gemessen als hSBA-

Immunantwort, gezeigt werden.

Tabelle 6: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-CRM30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Kindern im Alter von2 bis 5 Jahren sowie 6 bis 9 Jahren (Studie MET35*)

Altersgruppe 2-5 Jahre Altersgruppe 6-9 Jahre

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-CRM

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 227-228 N = 221 N = 228 N = 237% ≥ 1 : 8 84,6 76,5 88,2 81,9(Seroprotektion) (79,3; 89,1) (70,3; 81,9) (83,2; 92,0) (76,3; 86,5)% Serum- 52,4 44,8 58,3 50,6

Antikörperantwort (45,7; 59,1) (38,1; 51,6) (51,6; 64,8) (44,1; 57,2)hSBA-GMT 21,6 18,9 28,4 26,8(18,2; 25,5) (15,5; 23,0) (23,9; 33,8) (22,0; 32,6)

C N = 229 N = 222-223 N = 229 N = 236% ≥ 1 : 8 97,4 64,6 98,3 69,5(Seroprotektion) (94,4; 99,0) (57,9; 70,8) (95,6; 99,5) (63,2; 75,3)% Serum- 94,3 43,2 96,1 52,1

Antikörperantwort (90,5; 96,9) (36,6; 50,0) (92,7; 98,2) (45,5; 58,6)hSBA-GMT 208 11,9 272 23,7(175; 246) (9,79; 14,6) (224; 330) (18,2; 31,0)

W N = 229 N = 222 N = 229 N = 237% ≥ 1 : 8 90,8 80,6 98,7 91,6(Seroprotektion) (86,3; 94,2) (74,8; 85,6) (96,2; 99,7) (87,3; 94,8)% Serum- 73,8 61,3 83,8 66,7

Antikörperantwort (67,6; 79,4) (54,5; 67,7) (78,4; 88,4) (60,3; 72,6)hSBA-GMT 28,8 20,1 48,9 33,6(24,6; 33,7) (16,7; 24,2) (42,5; 56,3) (28,2; 40,1)

Y N = 229 N = 222 N = 229 N = 237% ≥ 1 : 8 97,8 86,9 99,1 94,5(Seroprotektion) (95,0; 99,3) (81,8; 91,1) (96,9; 99,9) (90,8; 97,0)% Serum- 88,2 77,0 94,8 81,4

Antikörperantwort (83,3; 92,1) (70,9; 82,4) (91,0; 97,3) (75,9; 86,2)hSBA-GMT 49,8 36,1 95,1 51,8(43,0; 57,6) (29,2; 44,7) (80,2; 113) (42,5; 63,2)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT03077438.

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.

Die Anzahl der Teilnehmer variiert je nach Zeitpunkten und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Immunogenität bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren

Studie MET50 (NCT02199691) wurde mit zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Teilnehmerndurchgeführt und die Immunantwort wurde nach Anwendung von MenQuadfi allein, von MenACWY-

CRM allein, von MenQuadfi zusammen mit Tdap und 4vHPV sowie von Tdap und 4vHPV alleinbewertet.

Studie MET43 (NCT02842853) wurde durchgeführt, um die Immunogenität von MenQuadfi im

Vergleich zu MenACWY-DT bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) zu bewerten.

Tabelle 7: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-CRModer MenACWY-DT 30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften

Teilnehmern im Alter von 10 bis 17 Jahren (Studie MET50* und MET43*)

MET50 MET43

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-DT

Serogruppe

A N = 463 N = 464 N = 1 097 N = 300% ≥ 1 : 8 93,5 (90,9; 95,6) 82,8 (79,0; 86,1) 96,2 (94,9; 97,2) 89,0 (84,9; 92,3)(Seroprotektion)% Serum- 75,6 (71,4; 79,4) 66,4 (61,9; 70,7) 74,0 (71,3; 76,6) 55,3 (49,5; 61,0)

Antikörperantwort**#hSBA-GMT 44,1 (39,2; 49,6) 35,2 (30,3; 41,0) 78 (71,4; 85,2) 44,2 (36,4; 53,7)

C N = 462 N = 463 N = 1 097-1 098 N = 300% ≥ 1 : 8 98,5 (96,9; 99,4) 76,0 (71,9; 79,8) 98,5 (97,5; 99,1) 74,7 (69,3; 79,5)(Seroprotektion)% Serum- 97,2 (95,2; 98,5) 72,6 (68,3; 76,6) 95,6 (94,2; 96,8) 53,3 (47,5; 59,1)

Antikörperantwort**#hSBA-GMT 387 (329; 456) 51,4 (41,2; 64,2) 504 (456; 558) 44,1 (33,7; 57,8)

W N = 463 N = 464 N = 1 097 N = 300% ≥ 1 : 8 99,1 (97,8; 99,8) 90,7 (87,7; 93,2) 98,3 (97,3; 99,0) 93,7 (90,3; 96,1)(Seroprotektion)% Serum- 86,2 (82,7; 89,2) 66,6 (62,1; 70,9) 84,5 (82,2; 86,6) 72,0 (66,6; 77,0)

Antikörperantwort**#hSBA-GMT 86,9 (77,8; 97,0) 36,0 (31,5; 41,0) 97,2 (88,3; 107) 59,2 (49,1; 71,3)

Y N = 463 N = 464 N = 1 097 N = 300% ≥ 1 : 8 97,2 (95,2; 98,5) 83,2 (79,5; 86,5) 99,1 (98,3; 99,6) 94,3 (91,1; 96,7)(Seroprotektion)% Serum- 97,0 (95,0; 98,3) 80,8 (76,9; 84,3) 95,6 (94,2; 96,8) 85,7 (81,2; 89,4)

Antikörperantwort**#hSBA-GMT 75,7 (66,2; 86,5) 27,6 (23,8; 32,1) 208 (189; 228) 80,3 (65,6; 98,2)

* Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02199691 (MET50) und NCT02842853 (MET43)

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

** hSBA-Titer nach der Impfung ≥ 1 : 8 bei Teilnehmern mit hSBA-Titern vor der Impfung < 1 : 8 odermindestens 4-facher Anstieg der hSBA-Titer zwischen den Messungen vor und nach der Impfung bei

Teilnehmern mit hSBA-Titern vor der Impfung ≥ 1 : 8# Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Studie MEQ00071 (NCT04490018) wurde bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, die zuvor nichtgegen Meningokokken geimpft waren oder (vor dem Alter von zwei Jahren) mit MenC-Impfstoffengeimpft worden waren, um die Immunantwort auf MenQuadfi allein, MenACWY-TT allein oder auf

MenQuadfi bei gleichzeitiger Anwendung mit Tdap-IPV und 9vHPV zu beurteilen.

Tabelle 8: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-TT30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Kindern und

Jugendlichen und mit MenC-grundimmunisierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis17 Jahren (Studie MEQ00071*)

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-TT

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 158-159 N = 159-160% ≥ 1 : 8 97,5 (93,7; 99,3) 92,5 (87,3; 96,1)(Seroprotektion)**% Serum- 88,0 (81,9; 92,6) 75,5 (68,0; 81,9)

AntikörperantworthSBA-GMT 78,2 (64,6; 94,7) 56,0 (44,0; 71,2)

C N = 158-159 N = 160-161% ≥ 1 : 8 100 (97,7; 100) 95,0 (90,4; 97,8)(Seroprotektion)**% Serum- 99,4 (96,5; 100) 88,8 (82,8; 93,2)

AntikörperantworthSBA-GMT 2294 (1 675; 3 142) 619 (411; 931)

W N = 159 N = 159% ≥ 1 : 8 100 (97,7; 100) 98,8 (95,6; 99,8)(Seroprotektion)**% Serum- 93,1 (88,0; 96,5) 81,4 (74,5; 87,1)

AntikörperantworthSBA-GMT 134 (109; 164) 64,6 (52,5; 79,4)

Y N = 158 N = 160% ≥ 1 : 8 99,4 (96,5; 100) 98,1 (94,6; 99,6)(Seroprotektion)**

Endpunkt nach MenQuadfi MenACWY-TT

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI)% Serum- 98,7 (95,5; 99,8) 88,1 (82,1; 92,7)

AntikörperantworthSBA-GMT 169 (141; 202) 84,8 (68,3; 105)

*Kennzeichnung der klinischen Studien NCT04490018.

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.

Die Anzahl der Teilnehmer variiert je nach Zeitpunkt und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

In einer explorativen Analyse in einer nicht randomisierten Untergruppe von Teilnehmern (N = 60)wurden die Immunantwort und die Protektionsraten 6 und 30 Tage nach der gleichzeitigen Verabreichungvon MenQuadfi mit Tdap-IPV und 9vHPV gemessen. Der Anteil der Teilnehmer mit Seroprotektion für

Serogruppe A stieg innerhalb von 6 Tagen nicht an, während die meisten Teilnehmer eine Seroprotektiongegen die Serogruppen C, W und Y (> 94 %) aufwiesen. Nach 30 Tagen waren die Protektionsraten indieser Untergruppe vergleichbar mit der Gesamtpopulation der Studie, die in Tabelle 8 dargestellt ist.

Ansprechen bei Teilnehmern je nach MenC-Impfstatus

Nach der Impfung waren die Serum-Antikörperantworten und hSBA-GMT gegenüber Serogruppe C beizuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Teilnehmer, die MenQuadfi erhielten, höher als beidenjenigen, die MenACWY-TT erhielten, mit ebenfalls tendenziell höher ausfallenden

Seroprotektionsraten. Es wurden keine Unterschiede in der Antikörperantwort zwischen den Gruppen beiden MenC-grundimmunisierten Teilnehmern beobachtet.

Immunogenität bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren

Die MET43 (NCT02842853) bewertete auch die Immunogenität von MenQuadfi verglichen mit

MenACWY-DT bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren.

Tabelle 9: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-DT30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokken geimpften Erwachsenen im Altervon 18 bis 55 Jahren (Studie MET43*)

Endpunkt nach Serogruppe MenQuadfi MenACWY-DT(95 % -KI) (95 %-KI)

A N = 1 406-1 408 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 93,5 (92,1; 94,8) 88,1 (83,8; 91,5)% Serum-Antikörperantwort** 73,5 (71,2; 75,8) 53,9 (48,0; 59,7)hSBA-GMT 106 (97,2; 117) 52,3 (42,8; 63,9)

C N = 1 406-1 408 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 93,5 (92,0; 94,7) 77,8 (72,6; 82,4)% Serum-Antikörperantwort** 83,4 (81,4; 85,3) 42,3 (36,6; 48,2)hSBA-GMT 234 (210; 261) 37,5 (29,0; 48,5)

W N = 1 408-1 410 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 94,5 (93,2; 95,7) 80,2 (75,2; 84,6)

Endpunkt nach Serogruppe MenQuadfi MenACWY-DT(95 % -KI) (95 %-KI)% Serum-Antikörperantwort** 77,0 (74,7; 79,2) 50,2 (44,3; 56,0)hSBA-GMT 75,6 (68,7; 83,2) 33,2 (26,3; 42,0)

Y N = 1 408-1 410 N = 293% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 98,6 (97,8; 99,1) 81,2 (76,3; 85,5)% Serum-Antikörperantwort** 88,1 (86,3; 89,8) 60,8 (54,9; 66,4)hSBA-GMT 219 (200; 239) 54,6 (42,3; 70,5)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02842853.

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.

Die Anzahl der Teilnehmer variiert je nach Zeitpunkt und Serogruppe.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Immunogenität bei Erwachsenen ab 56 Jahren

Die Immunogenität bei Erwachsenen ≥ 56 Jahre (Mittelwert 67,1 Jahre, Altersspanne 56,0-97,2 Jahre)wurde in der Studie MET49 (NCT02842866) untersucht, in der die Immunogenität von MenQuadfi miteinem MenACWY-Polysaccharid-Impfstoff verglichen wurde.

Tabelle 10: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-

Polysaccharid-Impfstoff 30 Tage nach der Impfung bei zuvor nicht gegen Meningokokkengeimpften Erwachsenen ab 56 Jahren (Studie MET49*)

Endpunkt der Serogruppe MenQuadfi MenACWY-Polysaccharid-(95 %-KI) Impfstoff(95 %-KI)

A N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 89,4 (86,1; 92,1) 84,2 (80,4; 87,5)% Serum-Antikörperantwort** 58,2 (53,4; 62,9) 42,5 (37,7; 47,3)hSBA-GMT 55,1 (46,8; 65,0) 31,4 (26,9; 36,7)

C N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 90,1 (86,9; 92,7) 71,0 (66,5; 75,2)% Serum-Antikörperantwort** 77,1 (72,9; 81,0) 49,7 (44,8; 54,5)hSBA-GMT 101 (83,8; 123) 24,7 (20,7; 29,5)

W N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 77,4 (73,1; 81,2) 63,1 (58,4; 67,7)% Serum-Antikörperantwort** 62,6 (57,8; 67,2) 44,8 (40,0; 49,6)hSBA-GMT 28,1 (23,7; 33,3) 15,5 (13,0; 18,4)

Y N = 433 N = 431% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 91,7 (88,7; 94,1) 67,7 (63,1; 72,1)% Serum-Antikörperantwort** 74,4 (70,0; 78,4) 43,4 (38,7; 48,2)hSBA-GMT 69,1 (58,7; 81,4) 21,0 (17,4; 25,3)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02842866.

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Kindern im

Alter von 4 bis 5 Jahren

Studie MET62 (NCT03476135) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die

Immunogenität und die Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Kindern im Alter von 4 bis5 Jahren. Diese Kinder wurden 3 Jahre zuvor im Rahmen der Phase-II-Studie MET54 im Alter von 12 bis23 Monaten mit einer Einzeldosis MenQuadfi oder MenACWY-TT grundimmunisiert. Die Persistenz der

Antikörper vor der MenQuadfi-Auffrischimpfung und die Immunantwort auf die Auffrischimpfungwurden in Abhängigkeit von dem Impfstoff (MenQuadfi oder MenACWY-TT) bewertet, den die Kindervor 3 Jahren erhalten hatten (siehe Tabelle 11).

Für alle Serogruppenwaren die GMT-Werte 3 Jahre (3J) nach der Erstimpfung (Tag 0 vor der

Auffrischimpfung) höher als die GMT-Werte vor der Erstimpfung, was auf eine langfristige Persistenzder Immunantwort hindeutet.

Tabelle 11: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 30 Tage nach der Auffrischimpfung undder Persistenz bei Kindern (im Alter von 4 bis 5 Jahren), die 3 Jahre zuvor in der Studie MET54*mit MenQuadfi oder MenACWY-TT grundimmunisiert wurden (Studie MET62**)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung beinach MenQuadfi-Grundimmunisierten MenACWY-TT-Grundimmunisierten MenQuadfi-Grundimmunisierten +

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) MenACWY-TT-Grundimmunisierten(95 %-KI)

Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch-

N = 42 impfung$ N = 49 impfung$ N = 91 impfung$

Tag 30 3J nach N = 40 Tag 30 3J nach N = 44 Tag 30 3J nach N = 84nach Erstimp- nach Erst- Erstimp- nach Erst- Erstimp-

Erst- fung impfung fung impfung fungimpfung (Tag 0 vor (Tag 0 vor (Tag 0 vor

Auffrisch- Auffrisch- Auffrisch-impfung) impfung) impfung)

A% ≥ 1 : 8 97,6 66,7 100 89,8 83,7 100 93,4 75,8 100(Seroprotek- (87,4; (50,5; 80,4) (91,2; 100) (77,8; 96,6) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (65,7; 84,2) (95,7; 100)tion) 99,9)% Serum- - - 100 - - 95,5 - - 97,6

Antikörper- (91,2; 100) (84,5; 99,4) (91,7; 99,7)antworthSBA-GMT 83,3 11,9 763 49,6 14,7 659 63,0 13,3 706(63,9; (8,11; 17,4) (521; 1 117) (32,1; 76,7) (10,7; 20,2) (427; 1 017) (48,3; 82,2) (10,5; 17,0) (531; 940)109)

C% ≥ 1 : 8 100 100 100 87,8 57,1 100 93,4 76,9 100(Seroprotek- (91,6; (91,6; 100) (91,2; 100) (75,2; 95,4) (42,2; 71,2) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (66,9; 85,1) (95,7; 100)tion) 100)% Serum- - - 95,0 - - 100 - - 97,6

Antikörper- (83,1; 99,4) (92,0; 100) (91,7; 99,7)antworthSBA-GMT 594 103 5 894 29,4 11,6 1 592 118 31,8 2 969(445; (71,7; 149) (4 325; (20,1; 43,1) (7,28; 18,3) (1 165; (79,3; 175) (21,9; 46,1) (2 293;793) 8 031) 2 174) 3 844)

W% ≥ 1 : 8 100 97,6 97,5 95,9 83,7 100 97,8 90,1 98,8(Seroprotek- (91,6; (87,4; 99,9) (86,8; 99,9) (86,0; 99,5) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (92,3; 99,7) (82,1; 95,4) (93,5; 100)tion) 100)% Serum- - - 97,5 - - 100 - - 98,8

Antikörper- (86,8; 99,9) (92,0; 100) (93,5; 100)antwort

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Auffrischimpfung beinach MenQuadfi-Grundimmunisierten MenACWY-TT-Grundimmunisierten MenQuadfi-Grundimmunisierten +

Serogruppe (95 %-KI) (95 %-KI) MenACWY-TT-Grundimmunisierten(95 %-KI)

Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch- Persistenz# Auffrisch-

N = 42 impfung$ N = 49 impfung$ N = 91 impfung$

Tag 30 3J nach N = 40 Tag 30 3J nach N = 44 Tag 30 3J nach N = 84nach Erstimp- nach Erst- Erstimp- nach Erst- Erstimp-

Erst- fung impfung fung impfung fungimpfung (Tag 0 vor (Tag 0 vor (Tag 0 vor

Auffrisch- Auffrisch- Auffrisch-impfung) impfung) impfung)hSBA-GMT 71,8 50,0 2 656 40,1 21,2 3 444 52,5 31,5 3 043(53,3; (35,9; 69,5) (1 601; (30,6; 52,6) (14,6; 30,9) (2 387; (42,7; 64,5) (24,2; 41,0) (2 248;96,7) 4 406) 4 970) 4 120)

Y% ≥ 1 : 8 100 97,6 100 100 89,8 100 100 93,4 100(Seroprotek- (91,6; (87,4; 99,9) (91,2; 100) (92,7; 100) (77,8; 96,6) (92,0; 100) (96,0; 100) (86,2; 97,5) (95,7; 100)tion) 100)% Serum- - - 100 - - 100 - - 100

Antikörper- (91,2; 100) (92,0; 100) (95,7; 100)antworthSBA-GMT 105 32,5 2 013 75,8 18,2 2 806 88,1 23,8 2 396(73,9; (24,8; 42,7) (1 451; (54,2; 106) (13,8; 24,0) (2 066; (69,3; 112) (19,4; 29,1) (1 919;149) 2 792) 3 813) 2 991)

*Kennzeichnung der klinischen Studie MET54 - NCT03205358. Die Studie wurde an Kleinkindern im

Alter von 12-23 Monaten durchgeführt.

**Kennzeichnung der klinischen Studie MET62 - NCT03476135.$N berechnet anhand des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes (PPAS) mit gültigen serologischen

Ergebnissen; Auffrischimpfung = Tag 30 MET62.#N berechnet unter Verwendung des vollen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mit gültigenserologischen Ergebnissen; Tag 30 nach Erstimpfung = Tag 30 MET54, 3J nach Erstimpfung (Tag 0 vor

Auffrischimpfung) = Tag 0 MET62.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort: Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfungoder Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginn mit einem ≥ 4-fachen Anstieg nach der Impfung.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Kindern im

Alter von 6 bis 7 Jahren

Studie MEQ00073 (NCT04936685) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die

Immunogenität und die Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Kindern im Alter von 6 bis7 Jahren, die 5 Jahre (5J) zuvor im Rahmen der Studie MET51 im Alter von 12 bis 23 Monaten eine

Grundimmunisierung mit MenQuadfi erhalten haben (siehe Tabelle 12).

Für alle Serogruppen waren die 5J-GMT nach der Erstimpfung (vor Auffrischimpfung) höher als die

GMT-Werte vor der Erstimpfung, was auf eine Persistenz der Immunantwort hinweist.

Tabelle 12: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 30 Tage nach der Auffrischimpfung mit

MenQuadfi und Persistenz bei Kindern (im Alter von 6 bis 7 Jahren), die 5 Jahre zuvor in der

Studie MET51* mit MenQuadfi grundimmunisiert wurden (Studie MEQ00073**)

MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi-Grundimmunisierten (95 %-

KI)

Persistenz# Auffrischimpfung$

Endpunkt nach Tag 30 - nach 5J nach Erstimpfung N = 88

Serogruppe Erstimpfung (Tag 0 vor

N = 208 Auffrischimpfung)

N = 208

A% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 90,4 (85,5; 94,0) 76,0 (69,6; 81,6) 98,9 (93,8; 100)% Serum-

Antikörperantwort - - 93,2 (85,7; 97,5)hSBA-GMT 28,9 (24,5; 34,0) 14,5 (12,0; 17,5) 1 143 (820; 1 594)

C% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 99,5 (97,4; 100) 85,1 (79,5; 89,6) 97,7 (92,0; 99,7)% Serum-

Antikörperantwort - - 97,7 (92,0; 99,7)hSBA-GMT 1 315 (1 002; 1 724) 37,6 (29,8; 47,4) 8 933 (6 252; 12 764)

W% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 83,7 (77,9; 88,4) 84,6 (79,0; 89,2) 100 (95,9; 100)% Serum-

Antikörperantwort - - 98,9 (93,8; 100)hSBA-GMT 25,7 (21,3; 31,0) 30,7 (24,9; 37,9) 8 656 (6 393; 11 721)

Y% ≥ 1 : 8(Seroprotektion) 92,3 (87,8; 95,5) 68,8 (62,0; 75,0) 100 (95,9; 100)% Serum-

Antikörperantwort - - 98,9 (93,8; 100)hSBA-GMT 41,6 (35,0; 49,6) 12,7 (10,5; 15,4) 3 727 (2 908; 4 776)

*Kennzeichnung der klinischen Studie MET51 - NCT02955797. Die Studie wurde an Kleinkindern im

Alter von 12 bis 23 Monaten durchgeführt.

**Kennzeichnung der klinischen Studie MEQ00073 - NCT04936685.#N berechnet unter Verwendung des vollen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mit gültigenserologischen Ergebnissen; Tag 30 nach Erstimpfung = Tag 30 MET51, 5J nach der Erstimpfung (Tag 0vor Auffrischimpfung) = Tag 0 MEQ00073.$N berechnet anhand des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes (PPAS1) mit gültigen serologischen

Ergebnissen; Auffrischimpfung = Tag 30 MEQ00073 5 Jahre nach der Grundimmunisierung in MET51.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort: Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfungoder einem Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginn mit einem ≥ 4-fachen Anstieg nach der Impfung.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Ansprechen bei Teilnehmer je nach MenC-Impfstatus vor der Grundimmunisierung mit MenQuadfi in

MET51

Die Antikörperantwort auf die Serogruppe C nach Verabreichung einer Auffrischimpfung von

MenQuadfi war vergleichbar, unabhängig vom MenC-Impfstatus im ersten Lebensjahr vor der

Grundimmunisierung mit MenQuadfi 5 Jahre zuvor in der MET51-Studie.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Jugendlichenund Erwachsenen im Alter von 13 bis 26 Jahren

Studie MET59 (NCT04084769) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die

Immunogenität und die Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Jugendlichen und

Erwachsenen im Alter von 13 bis 26 Jahren, die eine Einzeldosis MenQuadfi in der Studie MET50 oder

MET43 oder MenACWY-CRM in der Studie MET50 oder außerhalb klinischer Studien drei bis sechs

Jahre zuvor erhalten hatten. Die Persistenz der Antikörper vor der MenQuadfi-Auffrischimpfung und die

Immunantwort auf die Auffrischimpfung wurden in Abhängigkeit von dem Impfstoff (MenQuadfi oder

MenACWY-CRM) bewertet, den die Teilnehmer 3-6 Jahre zuvor erhalten hatten (siehe Tabelle 13).

Für alle Serogruppen waren die GMT-Werte 3-6 Jahre (3-6 J) nach Erstimpfung (Tag 0 vor der

Auffrischimpfung) höher als die GMT-Werte vor der Erstimpfung, was auf eine langfristige Persistenzder Immunantwort hindeutet.

Tabelle 13: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 6 und 30 Tage nach der

Auffrischimpfung und der Persistenz bei Jugendlichen und Erwachsenen (im Alter von 13 bis26 Jahren), die 3-6 Jahre zuvor in den Studien MET50*, MET43** oder außerhalb der Studien von

Sanofi Pasteur mit MenQuadfi oder MenACWY-CRM grundimmunisiert wurden -(Studie MET59***)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) CRM-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrisch- Persistenz^ Auffrisch-impfung$ impfung$

Tag 30 3-6J Tag 06 Tag 30 Tag 30 3-6J Tag 06 Tag 30nach nach nach nach nach nach nach nach

Erst- Erstimp- Auf- Auf- Erst- Erstimp- Auf- Auf-impfung fung frisch- frisch- impfung fung frisch- frisch-(Tag 0 impfung impfung (Tag 0 impfung impfung

N = 376 vor Auf- N = 132- vor Auf-frisch- N = 46 N = 174 133 frisch- N = 45 N = 176impfung) impfung)

N = 379- N = 140

A% ≥ 1 : 8 94,7 72,8 91,3 99,4 81,2 71,4 95,6 99,4(Seroprotektion) (91,9; (68,0; (79,2; (96,8; (73,5; (63,2; (84,9; (96,9;96,7) 77,2) 97,6) 100) 87,5) 78,7) 99,5) 100)% Serum- 82,6 94,8 77,8 93,2

Antikörper- - - (68,6; (90,4; - - (62,9; (88,4;antwort 92,2) 97,6) 88,8) 96,4)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) CRM-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrisch- Persistenz^ Auffrisch-impfung$ impfung$

Tag 30 3-6J Tag 06 Tag 30 Tag 30 3-6J Tag 06 Tag 30nach nach nach nach nach nach nach nach

Erst- Erstimp- Auf- Auf- Erst- Erstimp- Auf- Auf-impfung fung frisch- frisch- impfung fung frisch- frisch-(Tag 0 impfung impfung (Tag 0 impfung impfung

N = 376 vor Auf- N = 132- vor Auf-frisch- N = 46 N = 174 133 frisch- N = 45 N = 176impfung) impfung)

N = 379- N = 140hSBA-GMT 45,2 12,5 289 (133; 502 (388; 32,8 11,6 161 (93,0; 399 (318;(39,9; (11,1; 625) 649) (25,0; (9,41; 280) 502)51,1) 14,1) 43,1) 14,3)

C% ≥ 1 : 8 98,1 86,3 100 (92,3; 100 (97,9; 74,2 49,3 97,8 100 (97,9;(Seroprotektion) (96,2; (82,4; 100) 100) (65,9; (40,7; (88,2; 100)99,2) 89,6) 81,5) 57,9) 99,9)% Serum- 89,1 97,1 93,3 98,9

Antikörper- - - (76,4; (93,4; - - (81,7; (96,0;antwort 96,4) 99,1) 98,6) 99,9)hSBA-GMT 37,5 3 799 3 708 49,7 11,0 919 (500; 2 533417 (348;(31,6; (2 504; (3 146; (32,4; (8,09; 1 690) (2 076;500)44,5) 5 763) 4 369) 76,4) 14,9) 3 091)

W% ≥ 1 : 8 100 (99,0; 88,9 100 (92,3; 100 (97,9; 93,2 76,4 100 (92,1; 100 (97,9;(Seroprotektion) 100) (85,3; 100) 100) (87,5; (68,5; 100) 100)91,9) 96,9) 83,2)% Serum- 97,8 97,7 88,9 98,9

Antikörper- - - (88,5; (94,2; - - (75,9; (96,0;antwort 99,9) 99,4) 96,3) 99,9)hSBA-GMT 82,7 28,8 1 928 2 290 45,1 14,9 708 (463; 2 574(73,6; (25,1; (1 187; (1 934; (34,3; (11,9; 1 082) (2 178;92,9) 33,0) 3 131) 2 711) 59,4) 18,6) 3 041)

Y% ≥ 1 : 8 97,9 81,8 97,8 100 (97,9; 88,7 52,1 100 (92,1; 100 (97,9;(Seroprotektion) (95,9; (77,5; (88,5; 100) (82,1; (43,5; 100) 100)99,1) 85,5) 99,9) 93,5) 60,7)% Serum- 95,7 98,9 91,1 100 (97,9;

Antikörper- - - (85,2; (95,9; - - (78,8; 100)antwort 99,5) 99,9) 97,5)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) CRM-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrisch- Persistenz^ Auffrisch-impfung$ impfung$

Tag 30 3-6J Tag 06 Tag 30 Tag 30 3-6J Tag 06 Tag 30nach nach nach nach nach nach nach nach

Erst- Erstimp- Auf- Auf- Erst- Erstimp- Auf- Auf-impfung fung frisch- frisch- impfung fung frisch- frisch-(Tag 0 impfung impfung (Tag 0 impfung impfung

N = 376 vor Auf- N = 132- vor Auf-frisch- N = 46 N = 174 133 frisch- N = 45 N = 176impfung) impfung)

N = 379- N = 140hSBA-GMT 91,0 21,8 1 658 2 308 36,1 8,49 800 (467; 3 036(78,6; (18,8; (973; (1 925; (27,2; (6,50; 1 371) (2 547;105) 25,1) 2 826) 2 767) 47,8) 11,1) 3 620)

*MET50 - die Studie wurde mit Jugendlichen (im Alter von 10-17 Jahren) durchgeführt.

**MET43 - die Studie wurde mit Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (im Alter von 10-55 Jahren)durchgeführt.

***MET59 - NCT04084769.$N berechnet unter Verwendung des Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes (PPAS 1 und 2) mit gültigenserologischen Ergebnissen; nach Auffrischimpfung = Tag 06 oder Tag 30 MET59.^N berechnet unter Verwendung des vollständigen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mitgültigen serologischen Ergebnissen. Die Anzahl der Teilnehmer variiert je nach Zeitpunkt und

Serogruppe; nach Erstimpfung = Tag 30 MET50 oder MET43, 3-6J nach Erstimpfung (vor

Auffrischimpfung) = Tag 0 MET59.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort: Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfungoder Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginn mit ≥ 4-fachem Anstieg nach der Impfung.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Persistenz der Immunantwort und Ansprechen auf die Auffrischimpfung mit MenQuadfi bei Erwachsenen≥ 59 Jahre

Studie MEQ00066 (NCT04142242) untersuchte die Antikörperpersistenz einer Erstimpfung, die

Immunogenität und die Sicherheit einer Auffrischimpfung von MenQuadfi bei Erwachsenen ≥ 59 Jahre,die ≥ 3 Jahre zuvor in der Studie MET49 oder MET44 eine Einzeldosis MenQuadfi oder MenACWY-PSerhalten hatten.

Persistenz nach 3 Jahren

Die Persistenz der Antikörper vor der MenQuadfi-Auffrischimpfung und die Immunantwort auf die

Auffrischimpfung wurden in Abhängigkeit von dem Impfstoff (MenQuadfi oder MenACWY-PS)bewertet, den die Erwachsenen 3 Jahre (3J) zuvor in der MET49 erhalten hatten (Tabelle 14).

Die GMT-Werte 3 Jahre (3J) nach Erstimpfung (vor der Auffrischimpfung) waren in beiden Gruppenhöher als die GMT-Werte vor der ersten Dosis für die Serogruppen C, W und Y (was auf eine langfristige

Persistenz der Immunantwort für diese Serogruppen hindeutet) und waren für die Serogruppe Avergleichbar.

Tabelle 14: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort 6 und 30 Tage nach der

Auffrischimpfung und der Persistenz bei Erwachsenen (≥ 59 Jahre), die 3 Jahre zuvor in der

Studie MET49* mit MenQuadfi oder MenACWY-PS grundimmunisiert wurden -(Studie MEQ00066#)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) PS-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrischimpfung$ Persistenz^ Auffrischimpfung$

Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30 Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30nach Erst- nach nach nach Erst- nach nach

Erst- impfung Auf- Auf- Erst- impfung Auf- Auf-impfung (Tag 0 frisch- frisch- impfung (Tag 0 frisch- frisch-vor Auf- impfung impfung vor Auf- impfung impfungfrisch- frisch-

N = 214 impfung) N = 58 N = 169 impfung) N = 62 N = 130

N = 145

N = 214 N = 169

A% ≥ 1 : 8 89,6 65,0 91,4 93,8 85,7 65,7 72,6 87,7(Seroprotektion) (84,7; (58,2; (81,0; (88,5; (79,5; (58,0; (59,8; (80,8;93,4) 71,3) 97,1) 97,1) 90,6) 72,8) 83,1) 92,8)% Serum- 36,2 79,3 8,1 (2,7; 60,8

Antikörper- - - (24,0; (71,8; - - 17,8) (51,8;antwort 49,9) 85,6) 69,2)hSBA-GMT 48,9 12,2 43,7 162 37,7 11,6 13,1 56,6(39,0; (10,2; (26,5; (121; (29,3; (9,53; (9,60; (41,5;61,5) 14,6) 71,9) 216) 48,7) 14,1) 17,8) 77,2)

C% ≥ 1 : 8 88,2 73,4 98,3 99,3 71,4 47,9 51,6 85,3(Seroprotektion) (83,1; (66,9; (90,8; (96,2; (64,0; (40,2; (38,6; (78,0;92,2) 79,2) 100) 100) 78,1) 55,7) 64,5) 90,9)% Serum- 77,6 93,1 8,1 (2,7; 55,0

Antikörper- - - (64,7; (87,7; - - 17,8) (46,0;antwort 87,5) 96,6) 63,8)hSBA-GMT 84,8 17,7 206 638 26,7 8,47 11,1 56,0(64,0; (14,3; (126; (496; (19,8; (6,76; (7,17; (39,7;112) 21,9) 339) 820) 36,0) 10,6) 17,1) 78,9)

W% ≥ 1 : 8 78,8 66,8 89,7 98,6 60,1 39,6 46,8 80,8(Seroprotektion) (72,6; (60,1; (78,8; (95,1; (52,3; (32,2; (34,0; (72,9;84,1) 73,1) 96,1) 99,8) 67,6) 47,4) 59,9) 87,2)

Endpunkt MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenQuadfi- MenQuadfi-Auffrischimpfung bei MenACWY-nach Grundimmunisierten (95 %-KI) PS-Grundimmunisierten (95 %-KI)

Serogruppe

Persistenz^ Auffrischimpfung$ Persistenz^ Auffrischimpfung$

Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30 Tag 30 3J nach Tag 06 Tag 30nach Erst- nach nach nach Erst- nach nach

Erst- impfung Auf- Auf- Erst- impfung Auf- Auf-impfung (Tag 0 frisch- frisch- impfung (Tag 0 frisch- frisch-vor Auf- impfung impfung vor Auf- impfung impfungfrisch- frisch-

N = 214 impfung) N = 58 N = 169 impfung) N = 62 N = 130

N = 145

N = 214 N = 169% Serum- 70,7 90,3 - 6,5 (1,8; 49,2

Antikörper- - - (57,3; (84,3; - 15,7) (40,4;antwort 81,9) 94,6) 58,1)hSBA-GMT 28,0 14,2 118 419 14,7 6,54 9,89 31,0(22,2; (11,6; (64,0; (317; (11,0; (5,28; (6,45; (22,6;35,3) 17,4) 216) 553) 19,8) 8,11) 15,2) 42,6)

Y% ≥ 1 : 8 92,5 68,2 94,8 100 65,5 40,8 45,2 81,5(Seroprotektion) (88,0; (61,5; (85,6; (97,5; (57,8; (33,3; (32,5; (73,8;95,6) 74,4) 98,9) 100) 72,6) 48,6) 58,3) 87,8)% Serum- 72,4 92,4 - - 8,1 (2,7; 49,2

Antikörper- - - (59,1; (86,8; 17,8) (40,4;antwort 83,3) 96,2) 58,1)hSBA-GMT 65,3 15,3 151 566 19,6 7,49 11,1 40,5(51,8; (12,3; (83,4; (433; (14,4; (5,72; (6,31; (29,0;82,2) 19,1) 274) 740 26,7) 9,82) 19,4) 56,4)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02842866.#Kennzeichnung der klinischen Studie NCT04142242.^N berechnet unter Verwendung des vollständigen Analyse-Datensatzes für Persistenz (FASP) mitgültigen serologischen Ergebnissen; nach Erstimpfung = Tag 30 MET49, 3J nach Erstimpfung (vor

Auffrischimpfung) = Tag 0 MEQ00066.$N berechnet unter Verwendung der Per-Protokoll-Analyse-Datensatzes 2 und 1 (PPAS2 und PPAS1) mitgültigen serologischen Ergebnissen; nach Auffrischimpfung = Tag 06 oder Tag 30 MEQ00066.

Impfstoff-Serum-Antikörperantwort - Titer < 1 : 8 zu Studienbeginn mit Titer ≥ 1 : 16 nach der Impfungoder Titer ≥ 1 : 8 zu Studienbeginn mit einem ≥ 4-fachen Anstieg nach Impfung.95 %-KI des einzelnen Anteils anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Persistenz nach 5 Jahren

Erwachsene einer Untergruppe (N = 52), die nach 3 Jahren auf Antikörperpersistenz untersucht wurdenund die keine Auffrischimpfung erhielten, wurden nach 5 Jahren erneut auf Antikörperpersistenzuntersucht und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine Auffrischimpfung mit MenQuadfi. Bei MenQuadfi-grundimmunisierten Teilnehmern lagen die hSBA-GMT für die Serogruppen C, W und Y 5 Jahre nachder Erstimpfung tendenziell höher als die GMT-Werte vor der Grundimmunisierung (und waren für die

Serogruppe A vergleichbar). Nach der MenQuadfi-Auffrischimpfung betrugen die Seroprotektionsraten100 % für die Serogruppen A, C und Y und 95 % für die Serogruppe W bei mit MenQuadfi-grundimmunisierten Teilnehmern und 87,5 %, 62,5 %, 87,5 % und 68,8 % für die mit MenACWY-PS-grundimmunisierten Teilnehmer. Darüber hinaus waren die hSBA-GMT höher, und die

Seroresponseraten waren für alle Serogruppen bei mit MenQuadfi-grundimmunisierten Personen höheroder tendenziell höher im Vergleich zu denen, die mit MenACWY-PS grundimmunisiert wurden.

Persistenz nach 6 bis 7 Jahren

Antikörperpersistenz 6-7 Jahre nach der Grundimmunisierung von Erwachsenen in der Studie MET44mitentweder MenQuadfi oder MenACWY-PS wurde untersucht (Tabelle 15).

Die GMT-Werte 6-7 Jahre (6-7J) nach Erstimpfung waren bei den mit MenQuadfi grundimmunisierten

Erwachsenen für die Serogruppen C, W und Y höher als die GMT-Werte vor der Erstimpfung, was aufeine langfristige Persistenz der Immunantwort für diese Serogruppen hindeutet, und waren für die

Serogruppe A vergleichbar.

Tabelle 15: Vergleich der Persistenz bakterizider Antikörper bei Erwachsenen (≥ 59 Jahre), die 6-7 Jahre zuvor in MET44^ mit MenQuadfi oder MenACWY-PS grundimmunisiert wurden -(Studie MEQ00066#)

MenQuadfi-Grundimmunisierte (95 %-KI) MenACWY-PS-Grundimmunisierte (95 %-KI)

Endpunkte nach Tag 30 nach 6-7J nach Tag 30 nach 6-7J nach Erstimpfung#

Serogruppe Erstimpfung$ Erstimpfung # Erstimpfung$

N = 26

N = 59 N = 59 N = 26

A% ≥ 1 : 8 91,4 (81,0; 97,1) 55,9 (42,4; 68,8) 76,9 (56,4; 91,0) 50,0 (29,9; 70,1)(Seroprotektion)

GMT 48,0 (30,6; 75,4) 9,00 (6,44; 12,6) 27,3 (13,8; 54) 9,64 (5,18; 17,9)

C% ≥ 1 : 8 74,1 (61,0; 84,7) 59,3 (45,7; 71,9) 76,9 (56,4; 91,0) 42,3 (23,4; 63,1)(Seroprotektion)

GMT 52,2 (27,4; 99,7) 11,9 (7,67; 18,5) 23,9 (11,9; 48,1) 7,58 (4,11; 14,0)

W% ≥ 1 : 8 75,9 (62,8; 86,1) 66,1 (52,6; 77,9) 73,1 (52,2; 88,4) 38,5 (20,2; 59,4)(Seroprotektion)

GMT 31,2 (18,8; 52,0) 11,9 (7,97; 17,8) 18,8 (10,1; 34,9) 4,95 (3,39; 7,22)

Y% ≥ 1 : 8 81,0 (68,6; 90,1) 59,3 (45,7; 71,9) 73,1 (52,2; 88,4) 46,2 (26,6; 66,6)(Seroprotektion)

GMT 45,8 (26,9; 78,0) 11,2 (7,24; 17,5) 25,9 (12,4; 53,8) 7,19 (4,09; 12,6)^Kennzeichnung der klinischen Studie: NCT01732627.#Kennzeichnung der klinischen Studie: NCT04142242.

N: Anzahl der Teilnehmer im vollständigen Analyse-Datensatz für Persistenz (FASP) mit gültigenserologischen Ergebnissen.$Nach Erstimpfung = Tag 30 MET44.#6-7J nach Erstimpfung = Tag 0 MEQ00066.95 %-KI des einzelnen Anteils anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

Ansprechen auf die Auffrischimpfung bei Jugendlichen und Erwachsenen im Alter ab 15 Jahren, die mitanderen MenACWY-Impfstoffen grundimmunisiert wurden

Studie MET56 (NCT02752906) verglich die Immunogenität einer Auffrischimpfung mit MenQuadfi mitder einer Auffrischimpfung mit MenACWY-DT bei Teilnehmern ab einem Alter von 15 Jahren. Diese

Teilnehmer hatten 4 bis 10 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit einem tetravalenten

Meningokokken-Konjugatimpfstoff (MenACWY-CRM (11,3 %) oder MenACWY-DT (86,3 %))erhalten.

Zu Studienbeginn waren die hSBA-Seroprotektion und GMT bei den Serogruppen A, C, W und Yvergleichbar.

Tabelle 16: Vergleich der bakteriziden Antikörperantwort auf MenQuadfi und MenACWY-DT30 Tage nach der Auffrischimpfung bei Teilnehmern im Alter ab 15 Jahren, die 4 bis 10 Jahrezuvor mit MenACWY-CRM oder MenACWY-DT grundimmunisiert wurden (Studie MET56*)

Endpunkt nach Serogruppe MenQuadfi MenACWY-DT(95 %-KI) (95 %-KI)

A N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 100,0 (99,0; 100,0) 99,0 (97,4; 99,7)% Serum-Antikörperantwort** 92,2 (89,0; 94,7) 87,1 (83,4; 90,3)hSBA-GMT 497 (436; 568) 296 (256; 343)

C N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 99,5 (98,1; 99,9) 99,0 (97,4; 99,7)% Serum-Antikörperantwort** 97,1 (94,9; 98,6) 91,8 (88,6; 94,3)hSBA-GMT 2 618 (2 227; 3 078) 599 (504; 711)

W N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 100,0 (99,0; 100,0) 99,7 (98,6; 100,0)% Serum-Antikörperantwort** 98,2 (96,3; 99,3) 90,7 (87,4; 93,4)hSBA-GMT 1 747 (1 508; 2 025) 723 (614; 853)

Y N = 384 N = 389% ≥ 1 : 8 (Seroprotektion) 99,7 (98,6; 100,0) 99,5 (98,2; 99,9)% Serum-Antikörperantwort** 97,4 (95,3; 98,7) 95,6 (93,1; 97,4)hSBA-GMT 2 070 (1 807; 2 371) 811 (699; 941)

*Kennzeichnung der klinischen Studie NCT02752906.

N: Anzahl der Teilnehmer im Per-Protokoll-Analyse-Datensatz mit gültigen serologischen Ergebnissen.95 %-KI der einzelnen Anteile anhand der exakten Binomialmethode berechnet.

**Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt.

Immunogenität nach zwei Dosen MenQuadfi bei Säuglingen im Alter von 3 und 12-13 Monaten, die imersten Lebensjahr den Bexsero-Impfstoff erhalten haben

Studie MET52 (NCT03632720) untersuchte die Immunogenität von MenQuadfi bei Säuglingen, die im

Alter von 2 und 4 Monaten mit Bexsero und im Alter von 3 Monaten mit MenQuadfi geimpft wurden, miteiner Auffrischimpfung von MenQuadfi im Alter von 12-13 Monaten mit und ohne Bexsero (N = 347).

Der Anteil der Teilnehmer, die 30 Tage nach der Verabreichung der MenQuadfi-Auffrischimpfung alleinoder in gleichzeitiger Anwendung mit Bexsero im Alter von 12-13 Monaten eine Seroprotektion (hSBA-

Titer ≥ 1 : 8) erreichten, betrug 99,4 %-100 % für alle vier Serogruppen; Immunantworten auf Bexserowurden nicht bewertet. Bemerkenswert ist, dass 59,1 % der ausgewerteten Teilnehmer hSBA-Titer > 1 : 8gegen die Serogruppe A, 25,9 % gegen die Serogruppe C, 22,2 % gegen die Serogruppe Y und 8,3 %gegen die Serogruppe W vor der ersten MenQuadfi-Verabreichung im Alter von 3 Monaten aufwiesen. Esbleibt unklar, ob dies auf eine Kreuzreaktivität der Bexsero-Impfung im Alter von 2 Monaten oder aufexterne Einflüsse zurückzuführen ist, da vor der ersten Impfung mit Bexsero keine Proben zur

Bestimmung der Ausgangswerte entnommen wurden.

Frühgeborene Säuglinge

Die Immunantworten, die durch MenQuadfi nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen im Alter von2,4, und 6 Monaten gefolgt von einer Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr bei Säuglingen mit

Frühgeburtlichkeit in der Vorgeschichte (31 bis < 37 Schwangerschaftswochen) (N = 61-71)hervorgerufen wurden, wurden mit denen von termingerecht geborenen Säuglingen in der Studie MET42verglichen (Tabelle 17).

Tabelle 17: Seroprotektionsraten (hSBA-Titer ≥ 1 : 8) bei Säuglingen mit Frühgeburtlichkeit in der

Vorgeschichte im Vergleich zu Säuglingen, die termingerecht geboren wurden (Studie MET42)

Serogruppe Studienzeitpunkt Frühgeborene (GA 31 bis Termingerecht Geborene< 37 Wochen) (GA ≥ 37 Wochen)

Gruppe 1a* Gruppe 1b** Gruppe 1a* Gruppe 1b**(N = 45) (N = 26) (N = 602) (N = 269)

A Tag 30 nach 65,7 (47,8; 85,7 (63,7; 78,1 (74,3; 76,3 (70,3;

Grundimmunisierungsserie 80,9) 97,0) 81,6) 81,5)

Tag 0 vor 57,1 (41,0; 62,5 (40,6; 59,1 (55,0; 55,6 (49,3;

Auffrischimpfung 72,3) 81,2) 63,2) 61,7)

Tag 30 nach 88,9 (73,9; 84,2 (60,4; 87,6 (84,7; 93,2 (89,4;

Auffrischimpfung 96,9) 96,6) 90,1) 95,9)

C Tag 30 nach 100 (90,5; 100 (84,6; 99,0 (97,7; 98,7 (96,3;

Grundimmunisierungsserie 100) 100) 99,7) 99,7)

Tag 0 vor 91,1 (78,8; 73,1 (52,2; 93,1 (90,7; 84,7 (79,8;

Auffrischimpfung 97,5) 88,4) 95,0) 88,8)

Tag 30 nach 100 (91,0; 100 (80,5; 99,4 (98,3; 99,3 (97,4;

Auffrischimpfung 100) 100) 99,8) 99,9)

W Tag 30 nach 100 (91,0; 91,7 (73,0; 98,7 (97,3; 98,4 (95,9;

Grundimmunisierungsserie 100) 99,0) 99,5) 99,6)

Tag 0 vor 97,8 (88,2; 88,5 (69,8; 97,2 (95,5; 95,9 (92,8;

Auffrischimpfung 99,9) 97,6) 98,3) 97,9)

Tag 30 nach 100 (90,5; 100 (81,5; 99,3 (98,3; 100 (98,6; 100)

Auffrischimpfung 100) 100) 99,8)

Y Tag 30 nach 100 (91,0; 95,2 (76,2; 98,5 (97,0; 98,7 (96,4;

Grundimmunisierungsserie 100) 99,9) 99,3) 99,7)

Tag 0 vor 97,6 (87,4; 92,3 (74,9; 96,8 (95,0; 95,9 (92,8;

Auffrischimpfung 99,9) 99,1) 98,1) 97,9)

Tag 30 nach 100 (91,0; 100 (81,5; 99,0 (97,9; 99,3 (97,4;

Auffrischimpfung 100) 100) 99,6) 99,9)

* Gruppe 1a: MenQuadfi und Standardimpfstoffe im Alter von 2, 4, 6 und 12-15 Monaten.

** Gruppe 1b: MenQuadfi im Alter von 2, 4, 6 und 15-18 Monaten und Standardimpfstoffe im Alter von2, 4, 6, 12-15 Monaten und 15-18 Monaten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studieninnerhalb einer oder mehrerer Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe unter 12 Monatenzurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Verwendung).