Prospect MAVIRET 50mg / 20mg granule drajefiate în plic

Maviret 50 mg/20 mg granule drajefiate în plic

Fiecare plic conţine glecaprevir 50 mg și pibrentasvir 20 mg.

Fiecare plic de granule drajefiate conține lactoză (sub formă de monohidrat) 26 mg și propilen glicol 4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Granule drajefiate

Granule roz și galbene.

Maviret granule drajefiate este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic C (VHC) la copii cu vârsta de 3 ani sau peste (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul cu Maviret trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu infecție cu virusul hepatitic C (VHC).

Copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani și cu o greutate cuprinsă între 12 kg și mai puțin de 45 kg

Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienții infectați cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 și cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) este prezentată în tabelul 1 și în tabelul 2.

Numărul de plicuri și doza pentru copii, în funcție de greutatea corporală, sunt prezentate în tabelul 3.

Plicurile trebuie luate împreună cu alimente, o dată pe zi.

Tabel 1: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienții netratați anterior pentru VHC

Durata recomandată a tratamentului

Genotipul

Fără ciroză Ciroză

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 săptămâni 8 săptămâni

Tabel 2: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienții care au avut eșec la tratamentul anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină

Genotipul Durata recomandată a tratamentului

Fără ciroză Ciroză

GT 1, 2, 4-6 8 săptămâni 12 săptămâni

GT 3 16 săptămâni 16 săptămâni

Pentru pacienții care au avut eșec la tratamentul anterior cu un inhibitor NS3/4A și/sau NS5A, vezi pct. 4.4.

Tabel 3: Doza recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani

Greutatea copilului Numărul de plicuri o dată pe zi(kg) (glecaprevir + pibrentasvir)≥ 12 până la < 20 kg 3 plicuri (150 mg + 60 mg)≥ 20 până la < 30 kg 4 plicuri (200 mg + 80 mg)≥ 30 până la < 45 kg 5 plicuri (250 mg + 100 mg)

Doza de Maviret comprimate la adulți trebuie utilizată la copii cu greutatea de 45 kg sau mai mare.

Pentru reomandări privind dozajul, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Maviret comprimate filmate.

În cazul omiterii unei doze de Maviret, doza prescrisă poate fi luată în interval de 18 ore de la momentul în care trebuia administrată. Dacă au trecut mai mult de 18 ore de la momentul în care

Maviret este administrat de obicei, doza omisă nu mai trebuie luată, iar pacientul trebuie să ia următoarea doză conform schemei uzuale de administrare. Pacienții trebuie instruiți să nu ia o doză dublă.

În cazul în care apar vărsături în interval de 3 ore de la administrare, trebuie luată o doză suplimentară de Maviret. Dacă vărsăturile apar după mai mult de 3 ore de la administrare, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare de Maviret.

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienții cu insuficiență renală de orice grad, incluzând pacienții care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A). Maviret nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Pacienți cu transplant hepatic sau renal

A fost evaluat un tratament cu durata de 12 săptămâni și acesta se recomandă la pacienții cu sau fără ciroză, cu transplant hepatic sau renal (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienții infectați cu genotipul 3 și care au fost tratați anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină.

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV-1

Urmați recomandările privind doza din tabelele 1 și 2. Pentru recomandări privind doza atunci când se utilizează concomitent medicamente antivirale împotriva HIV, vezi pct. 4.5.

Siguranța și eficacitatea Maviret la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea sub 12 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. La copiii cu greutatea de 45 kg sau mai mult trebuie să se administreze forma farmaceutică de comprimat. Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, comprimatele și granulele drajefiate nu sunt interschimbabile. Prin urmare, este necesar un tratament complet cu aceeași formă farmaceutică (vezi pct. 5.2).

- Pacienții trebuie instruiți să ia doza recomandată de Maviret o dată pe zi cu alimente.

- Granulele pentru doza zilnică totală (întregul conținut al numărului necesar de plicuri, granule roz și galbene) trebuie presărate pe o cantitate mică de alimente moi, cu un conținut scăzut de apă, care se vor lipi de o lingură și pot fi înghițite fără a mesteca (de exemplu, unt de arahide, cremă de ciocolată cu alune, brânză moale/grasă, gem gros sau iaurt grecesc).

- Lichidele sau alimentele care s-ar scurge sau ar aluneca de pe lingură nu trebuie utilizate deoarece medicamentul se poate dizolva rapid și poate deveni mai puțin eficace.

- Amestecul de alimente și granule trebuie înghițit imediat; granulele nu trebuie zdrobite sau mestecate.

- Maviret granule nu trebuie administrat prin tuburi de alimentare enterală.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Administrare concomitentă cu medicamente care conțin atazanavir, atorvastatină, simvastatină, dabigatran etexilat, medicamente ce conțin etinilestradiol, inductori puternici ai CYP3A și gp-P (de exemplu rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) (vezi pct. 4.5).

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă, au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Înainte de începerea tratamentului trebuie să fie efectuat la toți pacienții screening-ul pentru VHB. Pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă risc de reactivare a VHB și, în consecinţă, trebuie monitorizați și tratați conform ghidurilor clinice curente.

Maviret nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 5.2).

Pacienții care au avut eșec la un tratament anterior care a conținut un inhibitor NS3/4A și/sau NS5A

În studiile MAGELLAN-1 și B16-439 au fost evaluați pacienți infectați cu genotipul 1 (și un număr foarte limitat de pacienți infectați cu genotipul 4) cu eșec anterior la tratamente care determină rezistență la glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 5.1). Riscul de eșec la tratament a fost, așa cum era de așteptat, cel mai ridicat pentru acei pacienți care au fost expuși la ambele clase. Nu a fost stabilit un algoritm privind rezistența care să anticipeze riscul de eșec în funcție de rezistența inițială. În studiul

MAGELLAN-1, rezistența cumulată la ambele clase a fost o constatare generală pentru pacienții care au avut eșec la repetarea tratamentului cu glecaprevir/pibrentasvir. Nu sunt date disponibile privind repetarea tratamentului pentru pacienții infectați cu genotipurile 2, 3, 5 sau 6. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu mai multe medicamente, așa cum este detaliat la pct. 4.5.

Utilizarea la pacienții cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului antiviral cu acțiune directă pentru VHC. La pacienții cu diabet care încep tratamentul antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar medicația lor pentru diabet trebuie modificată după caz.

Medicul responsabil de îngrijirea pacientului cu diabet trebuie informat când se inițiază tratamentul antiviral cu acțiune directă.

Maviret granule conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție pentru glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține propilenglicol 4 mg în fiecare plic.

Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic 'nu conține sodiu”.

Posibilitatea ca Maviret să influențeze efectul altor medicamente

Glecaprevir și pibrentasvir sunt inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P), ai proteinei de rezistență în cancerul mamar (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) și ai polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1/3. Administrarea concomitentă cu Maviret poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale gp-P (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină), BCRP (de exemplu rosuvastatină) sau OATP1B1/3 (de exemplu atorvastatină, lovastatină, pravastatină, rosuvastatină, simvastatină). Pentru recomandări specifice privind interacțiunile cu substraturile sensibile ale gp-P, BCRP şi OATP1B1/3, vezi tabelul 4. Pentru alte substraturi ale gp-P, BCRP sau

OATP1B1/3, poate fi necesară ajustarea dozei.

In vivo, glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori slabi ai citocromului P450 (CYP) 3A și ai uridin-glucuronozil-transferazei (UGT) 1A1. Nu s-au observat creșteri semnificative clinic ale expunerii la substraturile sensibile ale CYP3A (midazolam, felodipină) sau UGT1A1 (raltegravir) atunci când acestea sunt administrate concomitent cu Maviret.

In vitro, atât glecaprevir, cât și pibrentasvir inhibă pompa de export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP).

Nu este de așteptat inhibarea relevantă a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6,

UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2K.

Pacienți tratați cu antagoniști ai vitaminei K

Deoarece funcția hepatică se poate modifica în timpul tratamentului cu Maviret, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR).

Posibilitatea ca alte medicamente să influențeze efectul Maviret

Utilizarea cu inductori puternici ai gp-P/CYP3A

Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P și CYP3A (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) pot să scadă semnificativ concentrațiile plasmatice de glecaprevir sau pibrentasvir, fapt ce poate duce la un efect terapeutic redus al Maviret sau la pierderea răspunsului virologic. Este contraindicată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Maviret (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care sunt inductori moderați ai gp-P/CYP3A poate să scadă concentrațiile plasmatice ale glecaprevir și pibrentasvir (de exemplu oxcarbazepină, eslicarbazepină, lumacaftor, crizotinib). Nu se recomandă administrarea concomitentă de inductori moderați cu Maviret (vezi pct. 4.4).

Glecaprevir şi pibrentasvir sunt substraturi ale transportorilor de eflux gp-P și/sau BCRP. Glecaprevir este, de asemenea, un substrat al transportorilor de recaptare hepatică OATP1B1/3. Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care inhibă gp-P și BCRP (de exemplu, ciclosporină, cobicistat, dronedaronă, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) pot să încetinească eliminarea glecaprevirului și pibrentasvirului, crescând astfel expunerea plasmatică la antivirale. Medicamentele care inhibă OATP1B1/3 (de exemplu, elvitegravir, ciclosporină, darunavir, lopinavir) cresc concentrațiile plasmatice ale glecaprevir.

Interacțiuni medicamentoase cunoscute și alte interacțiuni medicamentoase posibile

Tabelul 4 prezintă efectul raportului mediilor celor mai mici pătrate (interval de încredere 90%) pentru concentrația plasmatică a Maviret și a unor medicamente uzuale administrate concomitent. Direcția săgeții indică direcția modificării expunerilor (Cmax, ASC și Cmin) la glecaprevir, pibrentasvir și medicamentul administrat concomitent (↑ = creștere (mai mult de 25%), ↓ = scădere (mai mult de 20%)), ↔ = nicio modificare (o scădere egală sau mai mică de 20% sau o creștere egală sau mai mică de 25%). Această listă nu este exclusivă. Toate studiile privind interacțiunile au fost efectuate la adulți.

Tabel 4: Interacțiuni între Maviret și alte medicamente

Medicament în

Efectul asupra funcție de ariile concentrațiilor terapeutice/plasmatice ale Cmax ASC Cmin Observații clinicemecanismul medicamentulposibil de uiinteracțiune

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI II

Losartan ↑ losartan 2,5,56 -- Nu este necesară 50 mg o singură (2,00; (1,28; 1,89) ajustarea dozei.doză 3,15)↑ losartan acid 2,18 ↔ --carboxilic (1,88; 2,53)

Valsartan ↑ valsartan 1,36 1,31 -- Nu este necesară 80 mg o singură (1,17; (1,16; 1,49) ajustarea dozei.doză 1,58)(Inhibarea

OATP1B1/3)

ANTIARITMICE

Digoxină ↑ digoxină 1,72 1,48 -- Se recomandă 0,5 mg o singură (1,45; (1,40; 1,57) prudență și doză 2,04) monitorizarea concentrației (Inhibarea gp-P) terapeutice a digoxinei.

ANTICOAGULANTE

Dabigatran ↑ dabigatran 2,05 2,38 -- Administrarea etexilat (1,72; (2,11; 2,70) concomitentă este 150 mg o singură 2,44) contraindicată (vezi doză pct. 4.3).

(Inhibarea gp-P)

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină ↓ glecaprevir 0,33 0,34 -- Administrarea 200 mg de două (0,27; (0,28; 0,40) concomitentă poate ori pe zi 0,41) duce la reducerea ↓ pibrentasvir 0,50 0,49 -- efectului terapeutic (Inducția (0,42; (0,43; 0,55) al Maviret și este gp-P/CYP3A) 0,59) contraindicată (vezi

Fenitoină, Nu a fost studiat. pct. 4.3)fenobarbital, Este de așteptat: ↓ glecaprevir și ↓ pibrentasvirprimidonă

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină ↑ glecaprevir 6,52 8,55 Administrarea 600 mg o singură (5,06; (7,01; 10,4) -- concomitentă este doză 8,41) contraindicată (vezi ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- pct. 4.3). (Inhibarea

OATP1B1/3)

Rifampicină ↓ glecaprevir 0,14 0,12 --600 mg o dată pe (0,11; (0,09; 0,15)zia 0,19)

Medicament în

Efectul asupra funcție de ariile concentrațiilor terapeutice/plasmatice ale Cmax ASC Cmin Observații clinicemecanismul medicamentulposibil de uiinteracțiune↓ pibrentasvir 0,17 0,13 --(Inducția gp- (0,14; (0,11; 0,15)

P/BCRP/CYP3A) 0,20)

MEDICAMENTE CARE CONȚIN ETINILESTRADIOL

Etinilestradiol ↑ EE 1,3,28 1,38 Administrarea (EE)/Norgestimat (1,24; (1,23; 1,32) (1,25; 1,52) concomitentă a 35 µg/250 µg o 1,38) Maviret cu dată pe zi ↑ norelgestromi ↔ 1,44 1,45 medicamente care n (1,34; 1,54) (1,33; 1,58) conțin etinilestradiol ↑ norgestrel 1,54 1,63 1,75 este contraindicată (1,34; (1,50; 1,76) (1,62; 1,89) din cauza riscului 1,76) creșterii ALT (vezi

EE/Levonorgestre ↑ EE 1,30 1,40 1,56 pct. 4.3).

l (1,18; (1,33; 1,48) (1,41; 1,72) Nu este necesară 20 µg/100 µg o 1,44) ajustarea dozei de dată pe zi ↑ norgestrel 1,37 1,68 1,77 levonorgestrel, (1,23; (1,57; 1,80) (1,58; 1,98) noretidronă sau 1,52) norgestimat administrate drept contraceptiv progesteronic.

PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nu a fost studiat. Administrarea (Hypericum Este de așteptat: ↓ glecaprevir și ↓ pibrentasvir concomitentă poate perforatum) duce la reducerea efectului terapeutic (Inducția gp- al Maviret și este

P/CYP3A) contraindicată (vezi pct. 4.3)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV

Atazanavir + ↑ glecaprevir ≥ 4,06 ≥ 6,53 ≥ 14,3 Administrarea ritonavir (3,15; (5,24; 8,14) (9,85; 20,7) concomitentă cu 300/100 mg o dată 5,23) atazanavir este pe zib ↑ pibrentasvir ≥ 1,29 ≥ 1,64 ≥ 2,29 contraindicată din (1,15; (1,48; 1,82) (1,95; 2,68) cauza riscului de 1,45) creștere a ALT (vezi pct. 4.3).

Darunavir + ritona ↑ glecaprevir 3,09 4,97 8,24 Administrarea vir (2,26; (3,62; 6,84) (4,40; 15,4) concomitentă cu 800/100 mg o dată 4,20) darunavir nu este pe zi ↔ pibrentasvir ↔ ↔ 1,66 recomandată.

(1,25; 2,21)

Efavirenz/ ↑ tenofovir ↔ 1,29 1,38 Administrarea emtricitabină/ (1,23; 1,35) (1,31; 1,46) concomitentă cu

Medicament în

Efectul asupra funcție de ariile concentrațiilor terapeutice/plasmatice ale Cmax ASC Cmin Observații clinicemecanismul medicamentulposibil de uiinteracțiunefumarat de Efectul efavirenz/emtricitabină/fumarat de tenofovir efavirenz poate duce tenofovir disoproxil asupra glecaprevir şi pibrentasvir nu a fost la reducerea disoproxil cuantificat în mod direct în cadrul acestui studiu, însă efectului terapeutic 600/200/300 mg o expunerile la glecaprevir și pibrentasvir au fost semnificativ al Maviret și nu este dată pe zi. mai mici decât la controalele anterioare. recomandată. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic cu fumarat de tenofovir disoproxil.

Elvitegravir/ ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară cobicistat/ ↑ glecaprevir 2,50 3,05 4,58 ajustarea dozei.emtricitabină/ (2,08; (2,55; 3,64) (3,15; 6,65)tenofovir 3,00)alafenamidă ↑ pibrentasvir ↔ 1,57 1,89(1,39; 1,76) (1,63; 2,19)(Inhibarea gp-P,

BCRP și OATP prin cobicistat, inhibarea OATP prin elvitegravir)

Lopinavir/ritonavi ↑ glecaprevir 2,55 4,38 Administrarea 18,6r 400/100 mg de (1,84; (3,02; 6,36) concomitentă nu (10,4; 33,5)două ori pe zi 3,52) este recomandată.

↑ pibrentasvir 1,40 2,46 5,24(1,17; (2,07; 2,92) (4,18; 6,58)1,67)

Raltegravir ↑ raltegravir 1,34 1,47 2,64 Nu este necesară 400 mg de 2 ori (0,89; (1,15; 1,87) (1,42; 4,91) ajustarea dozei.pe zi 1,98)(Inhibarea

UGT1A1)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-VHC

Sofosbuvir ↑ sofosbuvir 1,66 2,25 -- Nu este necesară 400 mg o singură (1,23; (1,86; 2,72) ajustarea dozei.doză 2,22)↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85(Inhibarea gp- (1,67; 2,04)

P/BCRP) ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔

Medicament în

Efectul asupra funcție de ariile concentrațiilor terapeutice/plasmatice ale Cmax ASC Cmin Observații clinicemecanismul medicamentulposibil de uiinteracțiune

INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ

Atorvastatină ↑ atorvastatină 22,0 8,28 -- Administrarea 10 mg o dată pe zi (16,4; (6,06; 11,3) concomitentă cu 29,5) atorvastatină și (Inhibarea simvastatină este

OATP1B1/3, gp- contraindicată (vezi

P, BCRP, pct. 4.3).

CYP3A)

Simvastatină ↑ simvastatină 1,99 2,32 --5 mg o dată pe zi (1,60; (1,93; 2,79)2,48)(Inhibarea ↑ acid 10,7 4,48 --

OATP1B1/3, gp- simvastatinic (7,88; (3,11; 6,46)

P, BCRP) 14,6)

Lovastatină ↑ lovastatină ↔ 1,70 -- Administrarea 10 mg o dată pe zi (1,40; 2,06) concomitentă nu ↑ acid 5,73 4,10 -- este recomandată. (Inhibarea lovastatinic (4,65; (3,45; 4,87) Dacă se utilizează

OATP1B1/3, gp- 7,07) lovastatină, doza nu

P, BCRP) trebuie să depășească 20 mg/zi și pacienții trebuie monitorizați.

Pravastatină ↑ pravastatină 2,23 2,30 -- Se recomandă 10 mg o dată pe zi (1,87; (1,91; 2,76) prudență. Doza de 2,65) pravastatină nu (Inhibarea trebuie să

OATP1B1/3) depășească 20 mg pe

Rosuvastatină ↑ rosuvastatină 5,62 2,15 -- zi, iar doza de 5 mg o dată pe zi (4,80; (1,88; 2,46) rosuvastatină nu 6,59) trebuie să (Inhibarea depășească 5 mg pe

OATP1B1/3, zi.

BCRP)

Fluvastatină, Nu a fost studiat. Sunt posibile

Pitavastatină Este de așteptat: ↑ fluvastatină și ↑ pitavastatină interacțiuni cu fluvastatină și pitavastatină și se recomandă prudență în timpul administrării concomitente. Se recomandă o doză mică de statină la inițierea tratamentului AAD.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină ↑ glecaprevirc 1,30 1,37 1,34 Maviret nu este 100 mg o singură (0,95; (1,13; 1,66) (1,12; 1,60) recomandat la doză 1,78) pacienții care

Medicament în

Efectul asupra funcție de ariile concentrațiilor terapeutice/plasmatice ale Cmax ASC Cmin Observații clinicemecanismul medicamentulposibil de uiinteracțiune↑ pibrentasvir ↔ ↔ 1,26 necesită doze stabile (1,15; 1,37) de

Ciclosporină ↑ glecaprevir 4,51 5,08 -- ciclosporină > 100400 mg o singură (3,63; (4,11; 6,29) mg pe zi.doză 6,05) Dacă nu se poate ↑ pibrentasvir ↔ 1,93 -- evita asocierea, se (1,78; 2,09) poate utiliza dacă beneficiul depășește riscul și se face o monitorizare clinică atentă.

Tacrolimus ↑ tacrolimus 1,50 1,45 -- Administrarea 1 mg o singură (1,24; (1,24; 1,70) concomitentă de doză 1,82) Maviret și ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔ tacrolimus trebuie (Inhibarea ↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔ utilizată cu prudență.

CYP3A4 și gp-P) Se așteaptă creșterea expunerii la tacrolimus. Prin urmare, se recomandă o monitorizare terapeutică a medicamentului tacrolimus și o ajustare a dozei de tacrolimus efectuată corespunzător.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol ↓ glecaprevir 0,78 0,71 -- Nu este necesară 20 mg o dată pe zi (0,60; (0,58; 0,86) ajustarea dozei.

1,00)(Creşte pH-ul ↔ pibrentasvir ↔ ↔ --gastric)

Omeprazol ↓ glecaprevir 0,36 0,49 --40 mg o dată pe zi (0,21; (0,35; 0,68)(cu 1 oră înainte 0,59)de micul dejun) ↔ pibrentasvir ↔ ↔ --

Omeprazol ↓ glecaprevir 0,54 0,51 --(0,44; (0,45; 0,59)0,65)

Medicament în

Efectul asupra funcție de ariile concentrațiilor terapeutice/plasmatice ale Cmax ASC Cmin Observații clinicemecanismul medicamentulposibil de uiinteracțiune40 mg o dată pe zi ↔ pibrentasvir ↔ ↔ --(seara fără alimente)

ANTAGONIȘTI AI VITAMINEI K

Antagoniști ai Nu a fost studiat. Se recomandă vitaminei K monitorizarea atentă a INR pentru toți antagoniștii vitaminei K din cauza modificărilor funcției hepatice în timpul tratamentului cu Maviret.

AAD = antiviral cu acțiune directă

a. Efectul rifampicinei asupra glecaprevir şi pibrentasvir la 24 ore după administrarea ultimei doze de rifampicină.

b. Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir.

c. Pacienții la care s-a efectuat transplant, infectați cu VHC, cărora li s-a administrat o doză mediană de ciclosporină de 100 mg pe zi, au avut expuneri la glecaprevir crescute de 2,4 ori față de cei cărora nu li s-a administrat ciclosporină.

Au fost efectuate studii suplimentare privind interacțiunea medicamentoasă cu Maviret a următoarelormedicamente și nu au fost evidențiate interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic: abacavir, amlodipină, buprenorfină, cafeină, dextrometorfan, dolutegravir, emtricitabină, felodipină, lamivudină, lamotrigină, metadonă, midazolam, naloxonă, noretindronă sau alte contraceptive care conțin numai progestogen, rilpivirină, tenofovir alafenamidă și tolbutamidă.

Nu se cunosc sau sunt date limitate provenite din utilizarea glecaprevir sau pibrentasvir la femeile gravide (mai puțin de 300 de rezultate obținute în timpul sarcinilor).

Studiile efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir la șobolani/șoareci nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere. A fost observată toxicitate maternă asociată cu pierderea embrionului sau fetusului la iepurii la care a fost administrat glecaprevir, ceea ce a împiedicat evaluarea glecaprevir la această specie, la expuneri corespunzătoare celor determinate de dozele utilizate în clinică (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, utilizarea Maviret nu este recomandată în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă glecaprevir sau pibrentasvir se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice la animale au evidențiat excreția glecaprevir și a pibrentasvir în lapte (pentru informații detaliate, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu Maviret, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.

Nu sunt disponibile date privind efectul glecaprevir și/sau pibrentasvir asupra fertilității la om. Studiile la animale efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare asupra fertilității la expuneri mai mari decât expunerile la om pentru doza recomandată (vezi pct. 5.3).

Maviret nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice cumulate de fază 2 și 3 la subiecți adulți cu infecție cu VHC genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 cărora li s-a administrat Maviret, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (incidența ≥ 10%) au fost cefaleea și fatigabilitatea. Mai puțin de 0,1% dintre subiecții tratați cu Maviret au avut reacții adverse grave (accident vascular cerebral ischemic tranzitor). Procentul subiecților tratați cu Maviret care au oprit definitiv tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 0,1%.

Următoarele reacții adverse au fost identificate în studiile de fază 2 și 3 pentru autorizare la adulți infectați cu VHC, cu sau fără ciroză, tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni sau în timpul experienței de după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de clasa de aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 5: Reacții adverse identificate la Maviret

Frecvența Reacții adverse

Mai puțin frecvente angioedem

Foarte frecvente cefalee

Frecvente diaree, greață

Cu frecvență necunoscută prurit

Foarte frecvente fatigabilitate

Frecvente astenie

Frecvente creștere a valorilor bilirubinei totale

Reacții adverse la subiecții cu insuficiență renală severă, incluzând subiecții care efectuează ședințe de dializă

Siguranța Maviret la subiecții cu boli renale cronice (incluzând subiecții care efectuează ședințe de dializă) și infecție cronică cu VHC genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) a fost evaluată la adulți în EXPEDITION-4 (n = 104) și EXPEDITION-5 (n = 101).

Cele mai frecvente reacții adverse la subiecții cu insuficiență renală severă au fost pruritul (17%) și fatigabilitatea (12 %) în EXPEDITION-4 și pruritul (14,9 %) în EXPEDITION-5.

Reacții adverse la subiecții cu transplant hepatic sau renal

Siguranța Maviret a fost evaluată la 100 de pacienți adulți cu infecție cronică cu VHC genotip 1, 2, 3, 4 sau 6, fără ciroză (MAGELLAN-2), cărora li s-a efectuat transplant hepatic sau renal. Profilul general de siguranță la pacienții cu transplant a fost comparabil cu cel observat la subiecții din studiile de fază 2 și 3. Reacțiile adverse observate la mai mult sau egal cu 5% dintre subiecții cărora li s-a administrat Maviret timp de 12 săptămâni au fost cefaleea (17%), oboseala (16%), greața (8%) și pruritul (7%).

Siguranța la subiecții coinfectați cu VHC/HIV-1

Profilul general de siguranță la subiecții adulți coinfectați cu VHC/HIV-1 (ENDURANCE-1 și

EXPEDITION-2) a fost comparabil cu cel observat la subiecții adulți infectați doar cu VHC.

Siguranța utilizării Maviret la adolescenții infectați cu VHC GT1-6 se bazează pe datele dintr-un studiu deschis de fază 2/3 (DORA-Partea 1) cu 47 de subiecți cu vârsta de 12 ani până la < 18 ani tratați cu Maviret comprimate timp de 8 până la 16 săptămâni. Reacțiile adverse observate au fost comparabile cu cele observate în studiile clinice cu Maviret efectuate la adulți.

Siguranța utilizării Maviret la copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani infectați cu

VHC GT1-6 se bazează pe datele dintr-un studiu deschis de fază 2/3 (DORA-Partea 2) cu 80 de subiecți cu vârsta de 3 ani până la < 12 ani tratați cu Maviret granule drajefiate în funcție de greutate timp de 8, 12 sau 16 săptămâni. Tiparul reacțiilor adverse observate a fost comparabil cu cel observat în studiile clinice cu Maviret comprimate filmate la adolescenți și adulți. Diareea, greața și vărsăturile au apărut cu o frecvență ușor mai mare la subiecții copii comparativ cu adolescenții (reacții adverse: 3,8% față de 0%, 3,8% față de 0% și, respectiv, 7,5% față de 2,1%).

Creșterea concentrației serice a bilirubinei

Au fost observate creșteri ale concentrației serice a bilirubinei totale de cel puțin 2 ori limita superioară a valorii normale (LSVN) la 1,3% dintre subiecți, în asociere cu inhibarea mediată de glecaprevir a transportorilor de bilirubină și a metabolizării. Creșterile concentrației de bilirubină au fost asimptomatice, tranzitorii și au apărut de obicei la începutul tratamentului. Creșterile concentrațiilor serice de bilirubină indirecte au fost predominante și nu au fost asociate cu creșterea valorilor serice ale ALT. Hiperbilirubinemia directă a fost raportată la 0,3% dintre subiecți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat menționat în Anexa V.

Cele mai mari doze înregistrate administrate voluntarilor sănătoși sunt 1200 mg o dată pe zi, timp de 7 zile, pentru glecaprevir și 600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile, pentru pibrentasvir. Creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice de ALT (> 5 x LSVN) au fost observate la 1 din 70 de subiecți sănătoși, după administrarea de doze repetate de glecaprevir (700 mg sau 800 mg) o dată pe zi, timp de ≥ 7 zile. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne și simptome de toxicitate (vezi pct. 4.8). Trebuie să se instituie imediat tratament simptomatic adecvat. Glecaprevir și pibrentasvir nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antivirale pentru administrare sistemică, medicamente antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AP57

Maviret este o combinație cu doze fixe de două medicamente antivirale cu acțiune directă împotriva tuturor genotipurilor, glecaprevir (inhibitor de protează NS3/4A) și pibrentasvir (inhibitor NS5A), care vizează mai multe etape ale ciclului de viață al VHC.

Glecaprevir este un inhibitor al proteazei VHC NS3/4A pentru toate genotipurile; proteaza VHC

NS3/4A este necesară pentru scindarea proteolitică a poliproteinei codificate a VHC (în formele mature ale proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A și NS5B) și este esențială pentru replicarea virusului.

Pibrentasvir este un inhibitor al VHC NS5A pentru toate genotipurile; VHC NS5A este esențial pentru replicarea ARN-ului viral și asamblarea virionului. Mecanismul de acțiune al pibrentasvir a fost caracterizat pe baza activității antivirale în culturi celulare și a studiilor de rezistență la medicament.

Valorile CE50 ale glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconilor cu lungime completă sau chimerici care codifică NS3 sau NS5A din tulpinile de laborator sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Activitatea glecaprevir și pibrentasvir împotriva liniilor celulare ale repliconilor VHC de genotip 1-6

Genotipul VHC Glecaprevir CE50, nM Pibrentasvir CE50, nM1a 0,85 0,00181b 0,94 0,00432a 2,2 0,00232b 4,6 0,00193a 1,9 0,00214a 2,8 0,00195a NA 0,00146a 0,86 0,0028

NA = nu este disponibil

Activitatea in vitro a glecaprevir a fost studiată, de asemenea, într-o analiză biochimică, cu valori similare scăzute ale CI50 în rândul genotipurilor.

Valorile CE50 ale glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconilor chimerici care codifică NS3 sau

NS5A în izolatele clinice sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7. Activitatea glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconilor tranzitorii care conțin

NS3 sau NS5A din genotipurile VHC 1-6 izolate clinic

Glecaprevir Pibrentasvir

Genotipul Valoarea mediană

Numărul de Valoarea mediană a Numărul de

VHC a CE50, nM izolate clinice CE50, nM (interval) izolate clinice(interval)0,08 0,0009 1a 11(0,05 - 0,12) (0,0006 - 0,0017)0,29 0,0027 1b 9 8(0,20 - 0,68) (0,0014 - 0,0035)1,6 0,0009 2a 4 6(0,66 - 1,9) (0,0005 - 0,0019)2,2 0,0013 2b 4 11(1,4 - 3,2) (0,0011 - 0,0019)2,3 0,0007 3a 2 14(0,71 - 3,8) (0,0005 - 0,0017)0,4,0005 4a 6 8(0,31 - 0,55) (0,0003 - 0,0013)0,0012 4b NA NA 3(0,0005 - 0,0018)0,17 0,0014 4d 3 7(0,13 - 0,25) (0,0010 - 0,0018)5a ,12 ,00110,0007 6a NA NA 3(0,0006 - 0,0010)6e NA NA ,00086p NA NA ,0005

NA = nu este disponibil

Substituțiile de aminoacizi în NS3 sau NS5A selectate în cultura celulară sau importante pentru clasa de inhibitori au fost caracterizate fenotipic în repliconi.

Substituțiile importante pentru clasa inhibitorului proteazei VHC la pozițiile 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 sau 170 din NS3 nu au avut niciun impact asupra activității glecaprevir. Substituțiile aminoacidului la poziția 168 în NS3 nu au avut un impact asupra genotipului 2, în timp ce unele substituții la poziția 168 au redus sensibilitatea la glecaprevir de până la 55 de ori (genotipurile 1, 3, 4) sau au redus sensibilitatea cu > 100 de ori (genotipul 6). Unele substituții la poziția 156 au redus sensibilitatea la glecaprevir (genotipurile 1 până la 4) cu > 100 de ori. Substituțiile aminoacidului la poziția 80 nu au redus sensibilitatea la glecaprevir, cu excepția Q80R din genotipul 3a, care a redus sensibilitatea la glecaprevir de 21 de ori.

Substituțiile unice importante pentru clasa inhibitorului NS5A la pozițiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 din NS5A în genotipurile 1 până la 6 nu au avut niciun impact asupra activității pibrentasvir. În mod specific în genotipul 3a, A30K sau Y93H nu au avut niciun impact asupra activității pibrentasvir.

Unele asocieri de substituții la genotipurile 1a și 3a (incluzând A30K + Y93H în genotipul 3a) au determinat reduceri ale sensibilității la pibrentasvir. În repliconul genotipului 3b, prezența în mod natural a polimorfismului K30 și M31 în NS5A reduce sensibilitatea la pibrentasvir de 24 de ori față de activitatea pibrentasvir asupra repliconului de genotip 3a.

Studii la subiecți adulți netratați anterior și la subiecți adulți tratați anterior cu peginterferon (pegINF), ribavirină (RBV) și/sau sofosbuvir, cu sau fără ciroză

Douăzeci și doi dintre cei aproximativ 2 300 de subiecți adulți tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în studiile clinice de fază 2 și 3 pentru autorizare au prezentat eșec virologic (2 cu infecție cu genotipul 1, 2 cu genotipul 2, 18 cu genotipul 3).

Dintre cei 2 subiecți infectați cu genotipul 1 care au prezentat eșec virologic, unul a prezentat substituții A156V în NS3 și Q30R/L31M/H58D în NS5A apărute în timpul tratamentului, iar unul a prezentat substituții Q30R/H58D (în timp ce Y93N a fost prezentă la momentul inițial și după tratament) în NS5A.

La cei 2 subiecți infectați cu genotipul 2, nu au fost observate substituții în NS3 sau NS5A apărute în timpul tratamentului (polimorfismul M31 din NS5A a fost prezent la momentul inițial și după tratament la ambii subiecți).

Dintre cei 18 subiecți infectați cu genotipul 3 tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni, care au prezentat eșec virologic, au fost observate substituții Y56H/ N, Q80K/R, A156G sau Q168L/R în

NS3 apărute în timpul tratamentului la 11 subiecți. A166S sau Q168R au fost prezente la momentul inițial și după tratament la 5 subiecți. La 16 subiecți au fost observate substituții M28G, A30G/K,

L31F, P58T sau lY93H în NS5A apărute în timpul tratamentului, iar 13 subiecți au prezentat A30K (n = 9) sau Y93H (n = 5) la momentul inițial și după tratament.

Studii la subiecți adulți cu sau fără ciroză compensată care au fost tratați cu inhibitori de protează

NS3/4A și/sau inhibitori NS5A

Zece dintre cei 113 subiecți tratați cu Maviret în studiul MAGELLAN-1 timp de 12 sau 16 săptămâni au prezentat eșec virologic. Dintre cei 10 subiecți infectați cu genotipul 1 cu eșec virologic, la 7 subiecți au fost observate substituții NS3 apărute în timpul tratamentului: V36A/M, R155K/T,

A156G/T/V sau D168A/T. Cinci dintre cei 10 subiecți au prezentat asocieri de substituții de V36M,

Y56H, R155K/T sau D168A/E în NS3 la momentul inițial și după tratament. Toți subiecții infectați cu genotipul 1 cu eșec virologic au prezentat una sau mai multe substituții NS5A la momentul inițial:

L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, H58C/D sau Y93H, suprimarea P32, cu substituții NS5A suplimentare apărute în timpul tratamentului: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D sau Y93H observate la 7 dintre subiecți în momentul eșecului virologic.

Treisprezece dintre cei 177 de subiecți cu infecție cronică cu VHC GT1 (toți subiecții cu eșec virologic au avut infecție cu GT1a) care au fost tratați anterior cu un inhibitor NS5A + SOF, tratați cu

Maviret în studiul B16-439 timp de 12 săptămâni (9 din 13) sau 16 săptămâni (4 din 13), au prezentat eșec virologic. Dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic, s-au observat substituții NS3 apărute la tratament la 4 subiecți în momentul eșecului: A156V (n = 2) sau R155W + A156G (n = 2); 3 dintre acești 4 subiecți au avut, de asemenea, Q80K la momentul inițial și la momentul eșecului. Doisprezece dintre cei 13 subiecți cu eșec virologic au prezentat unul sau mai multe polimorfisme NS5A detectate în pozițiile specifice ale aminoacizilor (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q sau

Y93H/N) la momentul inițial și 10 din cei 13 subiecți au dezvoltat substituții suplimentare în NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) în momentul eșecului tratamentului.

Efectul polimorfismelor inițiale ale aminoacizilor VHC asupra răspunsului la tratament

A fost efectuată o analiză centralizată a pacienților adulți netratați anterior și tratați anterior cu interferon pegilat, ribavirină și/sau sofosbuvir cărora li s-a administrat Maviret în studiile clinice de fază 2 și fază 3 pentru a explora asocierea dintre polimorfismele inițiale și rezultatul tratamentului şi pentru a descrie substituțiile observate la eșecul virologic. Polimorfismele inițiale corespunzătoare unei secvențe de referință specifică genotipului la aminoacizii din pozițiile 155, 156 și 168 în NS3 și 24, 28, 30, 31, 58, 92 și 93 în NS5A au fost evaluate la un prag de detectare de 15% prin secvențializare de nouă generație. Polimorfismele inițiale în NS3 au fost detectate la 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) și 2,9% (1/34) dintre subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 și, respectiv, 6. Au fost detectate polimorfisme inițiale în NS5A la 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) și 54,1% (20/37) dintre subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 și, respectiv, 6.

Genotipurile 1, 2, 4, 5 și 6: Polimorfismele inițiale în genotipurile 1, 2, 4, 5 și 6 nu au avut niciun impact asupra rezultatului tratamentului.

Genotipul 3: Pentru subiecții cărora li s-a administrat schema terapeutică recomandată (n = 313), polimorfismele inițiale în NS5A (inclusiv Y93H) sau NS3 nu au avut un impact relevant asupra rezultatelor tratamentului. Toți subiecții (15/15) cu Y93H și 77% (17/22) cu A30K în NS5A la momentul inițial au atins RVS12. Prevalența generală a A30K și Y93H la momentul inițial a fost de 7,0% și, respectiv, de 4,8%. Posibilitatea de a evalua impactul polimorfismelor inițiale în NS5A a fost limitată la subiecții cu ciroză netratați anterior și la subiecții tratați anterior, din cauza prevalenței scăzute a A30K (3,0%, 4/132) sau Y93H (3,8%, 5/132).

Datele in vitro indică faptul că majoritatea substituțiilor în NS5A asociate cu rezistența la aminoacizii din pozițiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 care conferă rezistență la ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir sau velpatasvir, au rămas sensibile la pibrentasvir. Unele asocieri de substituții NS5A la aceste poziții au evidențiat reduceri ale sensibilității la pibrentasvir. Glecaprevir a fost pe deplin activ împotriva substituțiilor în NS5A asociate cu rezistența, în timp ce pibrentasvir a fost pe deplin activ împotriva substituțiilor în NS3 asociate cu rezistența. Atât glecaprevir cât și pibrentasvir au fost pe deplin active împotriva substituțiilor asociate cu rezistența la inhibitorii nucleotidici și non-nucleotidici NS5B.

Tabelul 8 prezintă centralizat studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6.

Tabelul 8: Studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecții cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6

Genotip Studiul clinic Rezumatul protocolului studiului (GT)

Subiecți NT și PRS-T fără ciroză

GT1 Maviret timp de 8 săptămâni (n = 351) sau 12 săptămâni

ENDURANCE-1a(n = 352)

SURVEYOR-1 Maviret timp de 8 săptămâni (n=34)

GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) sau placebo (n = 100) timp de 12 săptămânib Maviret timp de 8 săptămâni (n = 199) sau 12 săptămâni

SURVEYOR-2(n = 25)

GT3 Maviret timp de 8 săptămâni (n = 157) sau 12 săptămâni

ENDURANCE-3 (n = 233)

Sofosbuvir + daclatasvir timp de 12 săptămâni (n = 115)

Maviret timp de 8 săptămâni (doar NT, n = 29) sau 12

SURVEYOR-2 săptămâni (n = 76) sau 16 săptămâni (doar T, n = 22)

GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret timp de 12 săptămâni (n = 121)

ENDURANCE- Maviret timp de 8 săptămâni (n = 75)5,6

SURVEYOR-1 Maviret timp de 12 săptămâni (n = 32)

SURVEYOR-2c Maviret timp de 8 săptămâni (n = 58)f Maviret timp de 8 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT)

GT1-6 VOYAGE-1(n = 356) sau 16 săptămâni (doar GT3 T) (n = 6)

Subiecți NT și PRS-T cu ciroză

GT1, 2, 4, 5, Maviret timp de 12 săptămâni (n = 146)

EXPEDITION-1

GT3 d Maviret timp de 12 săptămâni (doar NT, n = 64) sau

SURVEYOR-216 săptămâni (doar TA, n = 51)

ENDURANCE-

GT5, 6 Maviret timp de 12 săptămâni (n = 9)5,6

GT1-6 f Maviret timp de 12 săptămâni (GT1, 2, 4, 5 și 6 și GT3 NT)

VOYAGE-2(n = 157) sau 16 săptămâni (doar GT3 T) (n = 3)

GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret timp de 8 săptămâni (n = 343) (numai NT)

Subiecții cu IRC stadiul 3b, 4 și 5 cu sau fără ciroză

GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret timp de 12 săptămâni (n=104)

Maviret timp de 8 săptămâni (n = 84) sau 12 săptămâni

GT1-6 EXPEDITION-5(n = 13) sau 16 săptămâni (n = 4)

Subiecți tratați anterior cu inhibitor NS5A și/sau IP cu sau fără ciroză

GT1, 4 e Maviret timp de 12 săptămâni (n = 66) sau 16 săptămâni

MAGELLAN-1(n = 47)

GT1 Maviret timp de 12 săptămâni (n = 78) sau 16 săptămâni

B16-439(n = 78) sau Maviret + RBV timp de 12 săptămâni (n = 21)g

Subiecți coinfectați VHC/HIV-1 cu sau fără ciroză

GT1-6 Maviret timp de 8 săptămâni (n = 137) sau 12 săptămâni

EXPEDITION-2(n = 16)

Subiecți cu transplant hepatic sau renal

GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret timp de 12 săptămâni (n=100)

Subiecți adolescenți (12 ani până la < 18 ani)

GT1-6 DORA (Partea 1)a Maviret timp de 8 săptămâni (n = 44) sau 16 săptămâni (n = 3)

Copii (3 ani până la < 12 ani)a Maviret timp de 8 săptămâni (n = 78), 12 săptămâni (n = 1)

GT1-6 DORA (Partea 2)sau 16 săptămâni (n = 1)

NT = netratați anterior, PRS-T = tratați anterior (include tratamentul anterior care a inclus pegIFN (sau

IFN) și/sau RBV și/sau sofosbuvir), IP = inhibitor de protează, IRC = insuficiență renală cronică

a. ENDURANCE-1 a inclus 33 de subiecți cu infecție concomitentă cu HIV-1. DORA a inclus 3 subiecți cu infecție concomitentă cu HIV-1.

b. GT2 în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n = 54) sau 12 săptămâni (n = 25); GT2 în SURVEYOR-2 Partea 4 - Maviret timp de 8 săptămâni (n = 145).

c. GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Părțile 1 și 2 - Maviret timp de 8 săptămâni (n = 29) sau 12 săptămâni (n = 54); GT3 fără ciroză în SURVEYOR-2 Partea 3 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 22) sau 16 săptămâni (n = 22).

d. GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea 2 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 24) sau 16 săptămâni (n = 4); GT3 cu ciroză în SURVEYOR-2 Partea 3 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 40) sau 16 săptămâni (n = 47).

e. GT1, 4 în MAGELLAN-1 Partea 1 - Maviret timp de 12 săptămâni (n=22); GT1, 4 în

MAGELLAN-1 Partea 2 - Maviret timp de 12 săptămâni (n = 44) sau 16 săptămâni (n = 47).

f. VOYAGE-1 și VOYAGE-2 au fost studii regionale din Asia.g. Maviret nu este recomandat pentru repetarea tratamentului la pacienții cu expunere prealabilă la inhibitori ai NS3/4A și/sau NS5A (vezi pct. 4.4).

Valorile serice ale ARN VHC au fost măsurate în timpul studiilor clinice, utilizând testul Roche

COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versiunea 2.0) cu o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 15 UI/ml (cu excepția SURVEYOR-1 și SURVEYOR-2 în care a fost utilizată analiza Roche

COBAS TaqMan de determinare PCR în timp real a revers-transcriptazei (real-time reverse transcriptase-PCR assay, RT-PCR) v. 2.0 cu un LIC de 25 UI/ml). Răspunsul virologic susținut (RVS12), definit ca ARN VHC mai mic decât LIC la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului, a fost obiectivul principal în toate studiile pentru a determina rata de vindecare a VHC.

Studii clinice la subiecți tratați anterior sau netratați anterior, cu sau fără ciroză

În rândul celor 2 409 subiecți adulți cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) netratați anterior sau tratați anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir, vârsta mediană a fost de 53 de ani (interval: 19 până la 88); 73,3% nu au fost tratați anterior, 26,7% au fost tratați cu o asociere care conține sofosbuvir, ribavirină și/sau peginterferon; 40,3% au avut infecție cu VHC genotipul 1; 19,8% au avut infecție cu VHC genotipul 2; 27,8% au avut infecție cu VHC genotipul 3; 8,1% au avut infecție cu VHC genotipul 4; 3,4% au avut infecție cu VHC genotipul 5-6; 13,1% au avut vârsta ≥ 65 ani; 56,6% au fost de sex masculin; 6,2% erau de culoare; 12,3% au avut ciroză; 4,3% au avut insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu final; 20,0% au avut un indice de masă corporală de cel puțin 30 kg pe m2; 7,7% au avut coinfecție cu HIV-1 și valoarea mediană inițială a

ARN VHC a fost 6,2 log10 UI/ml.

Tabelul 9: RVS12 la pacienții adulți cu infecție cu genotipul 1, 2, 4, 5 și 6 netratați anterior și la cei tratația anterior cu peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir care au utilizat tratament pentru durata recomandată (date cumulate din studiile ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 și

EXPEDITION-1, 2b,-4 și 8)

Genotip 1 Genotip 2 Genotip 4 Genotip 5 Genotip 6

RVS12 la subiecți fără ciroză 8 săptămâni 99,2% 98,1% 95,2% 100% 92,3% (470/474) (202/206) (59/62) (2/2) (12/13) Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV sub 0,2% 0% 0% 0% 0%tratament (1/474) (0/206) (0/62) (0/2) (0/13) Recăderec 0% 1,0% 0% 0% 0%(0/471) (2/204) (0/61) (0/2) (0/13) Alteled 0,6% 1,0% 4,8% 0% 7,7%(3/474) (2/206) (3/62) (0/2) (1/13)

RVS12 la subiecți cu ciroză 8 săptămâni 97,8% 100% 100% 100% 100% (226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9) 12 săptămâni 96,8% 90,0% 100% 100%(30/31) (9/10) (8/8) --- (1/1) Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV sub 0% 0% 0% 0% 0%tratament (0/262) (0/36) (0/21) (0/1) (0/10) Recăderec 0,4% 0% 0% 0% 0%(1/256) (0/35) (0/20) (0/1) (0/10) Alteled 1,9% (5/262) 2,8% 0% 0% 0%(1/36) (0/21) (0/1) (0/10)

EV= eșec virologic

a. Procentul de subiecți tratați anterior cu PRS este de 26%, 14%, 24%, 0% și 13% pentru genotipurile 1, 2, 4, 5 și, respectiv, 6. Niciunul dintre subiecții cu GT5 nu au fost tratați anterior cu PRS, iar 3 subiecți cu GT6 au fost tratați anterior cu PRS.

b. Include un total de 154 subiecți coinfectați cu HIV-1 în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2 care au utilizat tratament pentru durata recomandată.

c. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârșitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul.

d. Include subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduți la urmărire sau retrași din studiu.

Dintre subiecții infectați cu genotipurile 1, 2, 4, 5 sau 6 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolați în EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) au obținut RVS12 fără eșec virologic.

Studiu clinic la subiecți cu infecție cu genotip 5 sau 6

Studiul ENDURANCE-5,6 a fost un studiu deschis la 84 subiecți adulți infectați cu VHC GT5 (N = 23) sau GT6 (N = 61) fără tratament anterior (NT) sau cu tratament anterior (PRS-T). Subiecții fără ciroză au primit Maviret timp de 8 săptămâni, iar subiecții cu ciroză compensată au primit

Maviret timp de 12 săptămâni. Din cei 84 subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 59 de ani (interval 24-79); 27% au avut VHC genotip 5, 73% au avut VHC genotip 6; 54 % au fost femei, 30% au fost de rasă albă, 68% au fost asiatici; 90% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 11% aveau ciroză compensată.

Procentul global RVS12 a fost de 97,6% (82/84). La subiecții infectați cu GT5, procentul RVS12 a fost de 95,7% (22/23), iar pentru subiecții infectați cu GT6 a fost de 98,4% (60/61). Un subiect infectat cu GT5, NT și fără ciroză, a avut recădere și un subiect infectat cu GT6, NT, cu ciroză compensată, a avut eșec virologic în timpul tratamentului.

Subiecți cu infecție cu genotipurile 1, 2, 4, 5 sau 6 cu ciroză care au primit Maviret timp de 8 săptămâni

Într-un studiu deschis (EXPEDITION-8) s-au evaluat siguranța și eficacitatea administrării Maviret timp de 8 săptămâni la subiecții adulți cu ciroză compensată care nu au fost tratați anterior pentru GT 1, 2, 4, 5 sau 6.

Dintre cei 280 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 34 până la 88); 81,8% aveau genotipul 1 VHC, 10% aveau genotipul 2 VHC, 4,6% aveau genotipul 4 VHC, 0,4% aveau genotipul 5 VHC; 3,2% aveau genotipul 6 VHC; 60% au fost bărbați; 9,6% au fost de rasă neagră.

RVS12 a fost în general 98,2% (275/280). Nu au existat eșecuri virologice.

Subiecții cu infecție cu genotipul 3

Eficacitatea Maviret la subiecții cu hepatită cronică C cu genotipul 3 netratați anterior sau tratați anterior cu asocieri de peginterferon, ribavirină şi/sau sofosbuvir a fost demonstrată în studiile clinice

ENDURANCE-3 (subiecți adulți netratați anterior, fără ciroză), EXPEDITION-8 (subiecți adulți netratați anterior, cu ciroză) și SURVEYOR-2 Partea 3 (subiecți cu și fără ciroză și/sau tratați anterior).

ENDURANCE-3 a fost un studiu parțial randomizat, deschis, controlat activ, la subiecți infectați cu genotipul 3 netratați anterior. Subiecții au fost randomizați (2:1) pentru tratament cu Maviret timp de 12 săptămâni sau cu asocierea sofosbuvir și daclatasvir timp de 12 săptămâni; ulterior, studiul a inclus un al treilea braț (care nu a fost randomizat) cu Maviret timp de 8 săptămâni. EXPEDITION-8 a fost un studiu cu un singur braț, deschis, la subiecți netratați anterior, cu ciroză compensată și genotip 1, 2, 3, 4, 5 sau 6, care au primit Maviret timp de 8 săptămâni. SURVEYOR-2 Partea 3 a fost un studiu deschis care a evaluat eficacitatea Maviret la subiecți infectați cu genotipul 3, tratați anterior, fără ciroză și cu ciroză compensată timp de 16 săptămâni. Dintre subiecții tratați anterior, 46% (42/91) au prezentat eșec la schema terapeutică anterioară care a inclus sofosbuvir.

Tabelul 10: RVS12 la subiecții infectați cu genotipul 3, netratați anterior, fără ciroză (ENDURANCE-3)

RVS Maviret Maviret 12 săptămâni SOF+DCV 8 săptămâni N = 233 12 săptămâni

N = 157 N = 11594,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115)

Diferența de tratament -1,2%;

Interval de încredere 95% (-5,6% până la 3,1%)

Diferența de tratament -0,4%;

Interval de încredere 97,5% (-5,4% până la 4,6%)

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV în timpul 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115)tratamentului Recăderea 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114) Alteleb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)

a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârșitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul.

b. Include subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduți la urmărire sau retrași din studiu.

Într-o analiză globală a tratamentului la pacienții adulți fără tratament anterior, fără ciroză (inclusiv datele din faza 2 și 3) în care RVS12 a fost evaluat în funcție de prezența valorii inițiale A30K, la pacienții cu A30K tratați timp de 8 săptămâni a fost obținută o rată RVS12 mai mică numeric comparativ cu cei tratați timp de 12 săptămâni [78% (14/18) vs 93% (13/14)].

Tabelul 11: RVS12 la subiecții infectați cu genotipul 3 cu sau fără ciroză (SURVEYOR-2

Partea 3 și EXPEDITION-8)

Netratați anterior, Netratați anterior, Tratați anterior, cu sau cu ciroză cu ciroză fără ciroză

Maviret Maviret Maviret8 săptămâni 12 săptămâni 16 săptămâni(N = 63) (N = 40) (N = 69)

RVS 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV sub tratament 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69) Recăderea 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) Alteleb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69)

RVS în funcție de prezența cirozei Fără ciroză NA NA 95,5% (21/22) Cu ciroză 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)

a. Recăderea este definită ca ARN VHC ≥ LIC după răspunsul la sfârșitul tratamentului în rândul celor care au încheiat tratamentul.

b. Include subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers, pierduți la urmărire sau retrași din studiu.

Dintre subiecții infectați cu genotipul 3 care prezentau boală renală în stadiu terminal, înrolați în studiul EXPEDITION-4, 100% (11/11) au obținut RVS12.

Subiecții cu infecție cu genotipul 3b

GT3b este un subtip raportat în China și în câteva țări din Asia de Sud și de Sud-Est la un număr relativ mic de pacienți infectați cu VHC, și rareori în afara acestei regiuni. Studiile VOYAGE-1 și

VOYAGE-2 au fost efectuate în China, Singapore și Coreea de Sud la subiecți adulți cu genotipul 1-6

VHC fără ciroză (VOYAGE-1) sau cu ciroză compensată (VOYAGE-2) care nu au fost tratați anterior (NT) sau care au fost tratați anterior cu combinații de interferon, peg-interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir (T-PRS). Toți subiecții fără ciroză sau cu ciroză compensată au primit Maviret 8 sau respectiv 12 săptămâni, cu excepția subiecților GT3 T-PRS care au primit Maviret 16 săptămâni.

Procentul RVS12 au fost în general 97,2% (352/362) în VOYAGE-1 și, respectiv, 99,4% (159/160) în

VOYAGE-2.

Dintre subiecții GT3b fără ciroză, a fost observat un procent numeric mai mic a RVS12 de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pentru subiecții NT și de 50% (2/4) pentru subiecții T-PRS] comparativ cu subiecții GT3a fără ciroză (92,9% (13/14)). Trei subiecți GT3b T au prezentat recădere și doi subiecți

T-PRS cu GT3b au avut eșec virologic în timpul tratamentului. Printre subiecții cu ciroză compensată, procentul RVS12 pentru subiecții infectați cu GT3b a fost în general 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pentru subiecții NT și 100% (1/1) pentru subiecții T-PRS] și 100% (6/6) pentru subiecții infectați cu GT3a.

Un subiect GT3b NT a prezentat recădere.

Rata RVS12 global din studii clinice la pacienții adulți netratați anterior sau la cei tratați cu sau fără ciroză

Dintre subiecții netratați anterior (NTA) sau tratați cu asocieri de interferon, peginterferon, ribavirină și/sau sofosbuvir (TA-PRS), cărora li s-a administrat tratament pentru durata recomandată, 97,5% (1 395/1 431) au atins RVS 12 global, în timp ce 0,2% (3/1 431) au prezentat eșec virologic sub tratament și 0,9% (12/1 407) au prezentat recăderi post-tratament.

La subiecții NTA sau TA-PRS cu ciroză compensată care au primit tratament pentru durata recomandată, 97,1% (431/444) au obținut RVS12 (dintre care 97,7% [335/343] subiecți NTA au obținut RVS12), în timp ce 0,2% (1/444) au avut eșec virologic sub tratament și 0,9% (4/434) au prezentat recăderi post-tratament.

La subiecții NTA fără ciroză care au primit tratament pentru durata recomandată de 8 săptămâni, 97,5% (749/768) au obținut RVS12, în timp ce 0,1% (1/768) au avut eșec virologic sub tratament și 0,7% (5/755) au prezentat recăderi post-tratament.

La subiecții TA-PRS fără ciroză care au primit durata recomandată, 98,2% (215/219) au obținut

RVS12, în timp ce 0,5% (1/219) au prezentat eșec virologic la tratament și 1,4% (3/218) au prezentat recăderi post-tratament.

Prezența coinfecției HIV-1 nu a avut impact asupra eficacității. Rata RVS12 la subiecții NTA sau

TA-PRS coinfectați VHC/HIV-1 tratați timp de 8 sau 12 săptămâni (fără ciroză și, respectiv, cu ciroză compensată) a fost de 98,2% (165/168) în ENDURANCE-1 și EXPEDITION-2. Un subiect a prezentat eșec virologic sub tratament (0,6%, 1/168) și niciun subiect nu a prezentat recădere (0%, 0/166).

Studiu clinic la pacienți cu transplant hepatic sau renal

MAGELLAN-2 a fost un studiu deschis, cu un singur braț, la 100 subiecți adulți post transplant hepatic sau renal, infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză, cărora li s-a administrat Maviret timp de 12 săptămâni. Studiul a inclus subiecți care nu au fost tratați anterior pentru VHC sau cu tratament anterior cu combinații de interferon (peg), ribavirină și/sau sofosbuvir, cu excepția subiecților infectați cu GT3, care nu au primit anterior niciun tratament.

Dintre cei 100 de subiecți tratați, vârsta mediană a fost de 60 de ani (interval: 39 până la 78); 57% aveau VHC genotipul 1, 13% aveau VHC genotipul 2, 24% aveau VHC genotipul 3, 4% aveau VHC genotipul 4, 2% aveau VHC genotipul 6; 75% au fost bărbați; 8% erau de culoare; 66% dintre aceștia nu au fost tratați anterior pentru VHC; niciunul nu a avut ciroză și 80% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 80% dintre subiecți au fost post transplant hepatic și 20% au fost post transplant renal. Medicamentele imunosupresoare permise pentru a fi administrate concomitent au fost ciclosporină ≤ 100 mg/zi, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprină, acid micofenolic, prednison și prednisolon.

Procentul RVS12 la subiecții post transplant a fost în general de 98,0% (98/100). S-a observat o recidivă și niciun eșec virologic sub tratament.

Studii clinice la subiecții cu insuficiență renală

EXPEDITION-5 a fost un studiu deschis la 101 subiecți adulți infectați cu VHC GT1-6, fără ciroză sau cu ciroză compensată și insuficiență renală cronică (IRC) stadiul 3b, 4 sau 5. Subiecții fie nu au avut tratament anterior pentru VHC, fie au fost tratați anterior cu asocieri de (peg) interferon, ribavirină și/sau sofosbuvir și au primit tratament cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în acord cu durata de tratament aprobată.

Dintre cei 101 subiecți tratați, vârsta mediană a fost 58 ani (interval 32 până la 87); 53% au avut VHC genotipul 1; 27% au avut VHC genotip 2; 15% au avut VHC genotipul 3; 4% au avut VHC genotipul 4; 59% au fost bărbați; 73% au fost de rasă albă; 80% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 13% au avut ciroză și 65% au avut la inițiere stadiul de fibroză F0 sau F1; 7% au avut IRC stadiul 3b; 17% au avut IRC stadiul 4 și 76% au avut IRC stadiul 5 (toți fiind dializați); 84 subiecți au fost tratați 8 săptămâni, 13 subiecți au fost tratați 12 săptămâni și 4 subiecți au fost tratați 16 săptămâni.

Procentul RVS12 a fost în general de 97% (98/101). Nu au existat eșecuri virologice.

Durabilitatea răspunsului virologic susținut

În cadrul unui studiu de urmărire pe termen lung (M13-576), 99,5% (374/376) dintre subiecții adulți care obținuseră RVS12 în studiile clinice anterioare privind Maviret au menținut RVS până la ultima lor vizită de urmărire (durata mediană de urmărire: 35,5 luni): 100%, 99,6% și 95,8% dintre subiecții care fuseseră tratați cu Maviret timp de 8, 12 și, respectiv, 16 săptămâni. Dintre cei 2 subiecți care nu au menținut RVS, unul a prezentat o recădere întârziată la 390 de zile după terapia cu Maviret, iar celălalt a prezentat o reinfectare cu un genotip diferit de VHC.

Studiile clinice cu Maviret au inclus 328 de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste (13,8% din numărul total de subiecți). Ratele de răspuns observate la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani au fost similare cu cele ale pacienților <65 de ani, în cadrul grupelor de tratament.

Eficacitatea, siguranța și farmacocinetica Maviret la copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 18 ani a fost demonstrată într-un studiu deschis care a cuprins două părți, DORA Partea 1 și Partea 2.

DORA Partea 1 a evaluat siguranța și eficacitatea Maviret 300 mg/120 mg (trei comprimate filmate de 100 mg/40 mg) timp de 8 sau 16 săptămâni la 47 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și mai puțin de 18 ani. Vârsta mediană a fost de 14 ani (interval: 12 ani până la 17 ani); 79% au avut VHC genotipul 1, 6% au avut VHC genotipul 2, 9% au avut VHC genotipul 3, 6% au avut VHC genotipul 4; 55% au fost femei; 11% au fost de rasă neagră; 77% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 23% au avut tratament anterior cu interferon; 4% au avut coinfecție cu HIV; niciunul nu a avut ciroză; greutatea medie a fost de 59 kg (interval: 32 până la 109).

În DORA Partea 1, procentul RVS12 a fost în general de 100% (47/47). Nu au existat eșecuri virologice.

DORA Partea 2 a evaluat siguranța și eficacitatea dozării pe bază de greutate a Maviret granule timp de 8, 12 sau 16 săptămâni la 80 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani. 18 subiecți au primit doza inițială mai mică, iar 62 de subiecți au primit doza finală recomandată.

Vârsta mediană a fost de 7 ani (interval: 3 ani până la 11 ani); 73% au avut genotipul 1, 3% au avut genotipul 2, 23% au avut VHC genotipul 3, 3% au avut VHC genotipul 4; 55% au fost femei; 6% au fost de rasă neagră; 97,5% nu au avut tratament anterior pentru VHC; 2,5% au avut tratament anterior cu interferon; 1% au avut coinfecție cu HIV; niciunul nu a avut ciroză; greutatea medie a fost de 26 kg (interval: 13 până la 44).

În DORA Partea 2, procentul global RVS12 pentru subiecții care au primit doza finală recomandată a fost de 98,4% (61/62). Niciun subiect care a luat doza finală recomandată nu a prezentat eșec virologic. Un copil de 9 ani cu infecție cu VHC GT3b, care primise doza inițială mai mică, a prezentat eșec virologic. Copilul a avut K30R și V31M la momentul inițial și Y93H emergent în timpul tratamentului la recidivă în NS5A; substituțiile inițiale sau emergente în timpul tratamentului nu au fost detectate în NS3.

Proprietățile farmacocinetice ale componentelor Maviret sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Proprietățile farmacocinetice ale componentelor Maviret la subiecții sănătoși

Glecaprevir Pibrentasvir

Tmax (ore)a a comprimatelor 5,0 5,0

T amax (ore) a granulelor 3,0 - 4,0 3,0 - 5,0

Efectul alimentelor (în raport cu ↑ 83-163% ↑ 40-53% repausul alimentar)b asupra comprimatelor pentru adulți

Efectul alimentelor (în raport cu ↑ 131 - 168% ↑ 56 - 115%repausul alimentar)b asupra granulelor

Distribuție% Legare de proteinele plasmatice 97,5 > 99,9umane

Raportul sânge-plasmă 0,57 0,62

Metabolizare secundar niciunul

Calea principală de eliminare Excreție biliară Excreție biliarăt1/2 (ore) la starea de echilibru 6 - 9 23 - 29% din doza excretată în urinăc 0,7 0% din doza excretată în materiile fecalec 92,1d 96,6

Transport

Substratul transportorului gp-P, BCRP și gp-P și fără

OATP1B1/3 excluderea BCRP

a. Valoare mediană a Tmax după o singură doză de glecaprevir și pibrentasvir la subiecții sănătoși.

b. Expunere sistemică medie cu mese cu conținut moderat până la bogat în grăsimi.

c. Administrarea unei singure doze de [14C]-glecaprevir sau [14C]-pibrentasvir în studiile privind echilibrul de masă.

d. Metaboliții rezultați prin oxidare sau produșii lor secundari au reprezentat 26% din doza radioactivă.

Nu au fost observați metaboliți ai glecaprevir în plasmă.

La pacienții cu hepatită cronică cu virus C fără ciroză, după 3 zile de monoterapie cu glecaprevir 300 mg pe zi (N = 6) sau pibrentasvir 120 mg pe zi (N = 8), valorile medii geometrice ale ASC24 au fost de 13 600 ng*oră/ml pentru glecaprevir și de 459 ng*oră/ml pentru pibrentasvir. Estimarea parametrilor farmacocinetici utilizând modelele farmacocinetice populaționale are o incertitudine inerentă din cauza non-liniarității dozei și a interacțiunii încrucișate între glecaprevir și pibrentasvir.

Pe baza modelelor farmacocinetice populaționale pentru Maviret, la pacienții cu hepatită cronică C valorile ASC24 la starea de echilibru pentru glecaprevir și pibrentasvir au fost de 4 800 ng oră/ml și 1 430 ng oră/ml la subiecții fără ciroză (N = 1 804) și de 10 500 ng oră/ml, respectiv, 1 530 ng oră/ml la subiecții cu ciroză (N = 280). La pacienții infectați VHC, comparativ cu subiecții sănătoși (N = 230), estimările populaționale pentru ASC24, ss au fost similare (diferență de 10%) pentru glecaprevir și cu 34% mai mici pentru pibrentasvir.

ASC a glecaprevir a crescut mai mult decât proporțional cu doza (administrarea dozei de 00 mg o dată pe zi a indus o expunere de 516 de ori mai mare decât utilizarea dozei de 200 mg o dată pe zi), care poate fi legată de saturarea transportatorilor de absorbție și eflux.

ASC a pibrentasvir a crescut mai mult decât proporțional cu doza în cazul administrării de doze de până la 120 mg (creștere de peste 10 ori a expunerii în cazul administrării dozei de 120 mg o dată pe zi, comparativ cu utilizarea dozei de 30 mg o dată pe zi), însă a prezentat o farmacocinetică liniară la doze ≥ 120 mg. Creșterea expunerii non-liniare la doze < 120 mg poate fi legată de saturarea transportorilor de eflux.

Biodisponibilitatea pibrentasvir, administrat concomitent cu glecaprevir, este de 3 ori mai mare decât pentru pibrentasvir în monoterapie. Glecaprevir este influențat într-o măsură mai mică de administrarea concomitentă cu pibrentasvir.

Rasă/etnie

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcție de rasă sau etnie.

Sex/greutate

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret în funcție de sex sau greutate.

Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienții vârstnici. Analiza farmacocinetică a populației la subiecții infectați cu VHC a arătat că, în intervalul de vârstă analizat (12 până la 88 de ani), vârsta nu a avut un efect clinic relevant asupra expunerii la glecaprevir sau pibrentasvir.

La dozele recomandate în funcție de greutatea corporală a pacientului, expunerile la glecaprevir și pibrentasvir la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și < 12 ani s-au încadrat în intervalul de expunere eficace la adulți din studiile de fază 2/3. Maviret este disponibil sub formă de comprimat pentru copii cu vârsta cuprinsă între 12 ani și mai puțin de 18 ani sau cu o greutate mai mare de 45 kg. Granulele nu au fost studiate la copii cu vârsta mai mare de 12 ani. Comprimatele și granulele nu sunt interschimbabile. Nu a fost stabilită farmacocinetica glecaprevir și pibrentasvir la pacienții copii cu vârsta < 3 ani sau cu o greutate mai mică de 12 kg.

ASC a glecaprevir și ASC a pibrentasvir au crescut ≤ 56% la subiecții neinfectați cu VHC, cu insuficiență renală ușoară, moderată, severă sau în stadiu terminal care nu efectuau ședințe de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. ASC a glecaprevir și ASC a pibrentasvir au fost similare, cu și fără dializă (diferență ≤ 18%), la subiecții neinfectați cu VHC dependenți de dializă. În analiza de farmacocinetică populaţională a subiecților infectați cu VHC, s-au observat ASC a glecaprevir cu 86% mai mare și ASC a pibrentasvir cu 54% mai mare la subiecții cu boală renală în stadiul terminal, care efectuau sau nu ședințe de dializă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine.

În general, modificările expunerilor la Maviret la subiecții infectați cu VHC și cu insuficiență renală, care efectuau sau nu ședințe de dializă, nu au fost semnificative din punct de vedere clinic.

La doza clinică, în comparație cu subiecții neinfectați cu VHC și cu funcție hepatică normală, ASC a glecaprevir a fost cu 33% mai mare la subiecții cu Child-Pugh A, cu 100% mai mare la subiecții

Child-Pugh B și a crescut de 11 ori la subiecții Child-Pugh C. ASC a pibrentasvir a fost similară la subiecții cu scor Child-Pugh A, cu 26% mai mare la subiecții cu scor Child-Pugh B și cu 114% mai mare la subiecții C Child-Pugh. Sunt posibile creșteri mai mari atunci când se ia în considerare concentrația plasmatică a substanțelor nelegate de proteine.

Analiza de farmacocinetică populațională a demonstrat că, după administrarea Maviret la subiecții infectați cu VHC și ciroză compensată, expunerea la glecaprevir a fost de aproximativ 2 ori mai mare, iar expunerea la pibrentasvir a fost similară cu expunerile constatate la subiecții infectați cu VHC fără ciroză. Nu se cunoaște mecanismul diferențelor dintre expunerea la glecaprevir la pacienții cu hepatită cronică C cu ciroză și cei fără ciroză.

Glecaprevir şi pibrentasvir nu au avut efect genotoxic într-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv mutagenitate bacteriană, aberaţii cromozomiale utilizând limfocitele din sângele periferic uman și testul micronucleilor efectuat in vivo la rozătoare. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu glecaprevir şi pibrentasvir.

Nu s-au observat efecte asupra funcției de reproducere, fertilității femelelor sau masculilor sau a dezvoltării embrionare timpurii la rozătoare, până la cea mai mare doză testată. Expunerea sistemică (ASC) la glecaprevir și pibrentasvir a fost de aproximativ 63 și, respectiv, de 102 de ori mai mare decât expunerea la om la doza recomandată.

În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la animale, nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării atunci când componentele Maviret au fost administrate separat în timpul organogenezei, la expuneri de până la 53 ori (șobolani; glecaprevir) sau de 51 și de 1,5 ori (şoareci şi, respectiv, iepuri; pibrentasvir) expunerea la om la doza recomandată de Maviret.

Toxicitatea maternă (anorexie, greutate corporală mai mică și creștere mai mică în greutate) cu o anumită toxicitate embriofetală (creștere a incidenței pierderilor post-implantare și a numărului de resorbții şi scăderea greutății corporale medii a fetusului), a împiedicat evaluarea glecaprevir la iepure la expuneri clinice. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării cu niciuna dintre substanțele active în studiile de dezvoltare peri/postnatală efectuate la rozătoare, în care expunerile materne sistemice (ASC) la glecaprevir şi pibrentasvir au fost de aproximativ 47 și, respectiv, de 74 ori expunerea la om la doza recomandată. Principala componentă observată în laptele șobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptați, a fost glecaprevir nemodificat. Pibrentasvir a fost singurul component observat în laptele șobolanilor care alăptează, fără efect asupra puilor alăptați.

Copovidonă

Tocofersolan

Propilen glicol monocaprilat

Dioxid de siliciu coloidal

Croscarmeloză sodică (numai în granulele de glecaprevir)

Stearil fumarat de sodiu

Drajeul granulei

Hipromeloză (E464)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan

Macrogol

Oxid de fer roșu (E172)

Oxid de fer galben (E172)

Nu este cazul

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

Maviret granule drajefiate este furnizat în plicuri cu folie din polietilen tereftalat(PET)/aluminiu/polietilenă în cutii. Fiecare cutie conține 28 de plicuri.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/17/1213/003

Data primei autorizări: 26 iulie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 martie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu