Merkblatt MAVIRET 50mg / 20mg beschichtetes granulat im beutel

Maviret 50 mg/20 mg überzogenes Granulat im Beutel

Jeder Beutel enthält 50 mg Glecaprevir und 20 mg Pibrentasvir.

Jeder Beutel mit überzogenem Granulat enthält 26 mg Lactose (als Monohydrat) und 4 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Überzogenes Granulat

Rosafarbenes und gelbes Granulat.

Maviret überzogenes Granulat wird bei Kindern im Alter von 3 Jahren und älter zur Behandlung derchronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion angewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Maviret sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patientenmit einer HCV-Infektion eingeleitet und überwacht werden.

Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter45 kg

Die empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5oder 6 und einer kompensierten Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) sind in Tabelle 1 und

Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 3 zeigt die Anzahl der Beutel und die gewichtsabhängige Dosis für

Kinder. Der Inhalt der Beutel sollte einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommenwerden.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei therapienaiven Patienten

Empfohlene Behandlungsdauer

Genotyp

Ohne Zirrhose Zirrhose

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 Wochen 8 Wochen

Tabelle 2: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten, bei denen eine

Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin versagthat

Genotyp Empfohlene Behandlungsdauer

Ohne Zirrhose Zirrhose

GT 1, 2, 4 - 6 8 Wochen 12 Wochen

GT 3 16 Wochen 16 Wochen

Für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS3/4A- und/oder einem NS5A-Inhibitorversagt hat, siehe Abschnitt 4.4.

Tabelle 3: Empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren

Körpergewicht Kind Anzahl der Beutel einmal täglich(kg) (Glecaprevir + Pibrentasvir)≥ 12 kg bis < 20 kg 3 Beutel (150 mg + 60 mg)≥ 20 kg bis < 30 kg 4 Beutel (200 mg + 80 mg)≥ 30 kg bis < 45 kg 5 Beutel (250 mg + 100 mg)

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr sollte die Erwachsenendosis der Maviret-

Tabletten angewendet werden. Dosierungshinweise sind der Fachinformation zu Maviret-

Filmtabletten zu entnehmen.

Wird die Einnahme einer Dosis von Maviret versäumt, kann die verordnete Dosis innerhalb von18 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Sind mehr als18 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Maviret vergangen, sollte die versäumte Dosis nichteingenommen werden und der Patient sollte die nächste Dosis gemäß dem üblichen Dosierungsschemaeinnehmen. Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Tritt innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, sollte eine weitere Dosis von Mavireteingenommen werden. Tritt nach mehr als 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, so ist eineweitere Dosis von Maviret nicht erforderlich.

Bei Patienten mit jeglichem Grad einer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten, istkeine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von

Maviret erforderlich. Maviret wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh B) nicht empfohlen und ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Eine 12-wöchige Behandlungsdauer für leber- oder nierentransplantierte Patienten mit oder ohne

Zirrhose wurde untersucht und wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Eine 16-wöchige

Behandlungsdauer sollte bei Genotyp-3-infizierten Patienten mit einer Vorbehandlung mit peg-IFN +

Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin in Betracht gezogen werden.

Folgen Sie den Dosierungsempfehlungen in den Tabellen 1 und 2. Hinsichtlich der

Dosierungsempfehlungen mit antiviralen Wirkstoffen gegen HIV, siehe Abschnitt 4.5.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von unter 12 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Kinder, die 45 kg odermehr wiegen, sollten die Tabletten einnehmen. Da die Formulierungen ein unterschiedlichespharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten und das überzogene Granulat nichtaustauschbar. Daher ist ein vollständiger Behandlungszyklus mit derselben Formulierung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Zum Einnehmen.

- Die Patienten sind anzuweisen, die empfohlene Dosis Maviret einmal täglich mit einer

Mahlzeit einzunehmen.

- Das Granulat für die gesamte Tagesdosis (der gesamte Inhalt der erforderlichen Anzahl

Beutel, rosafarbenes und gelbes Granulat) wird auf eine kleine Menge eines weichen

Nahrungsmittels mit niedrigem Wassergehalt gestreut, das an einem Löffel haften bleibt undohne Kauen geschluckt werden kann (z. B. Erdnussbutter, Nuss-Nougat-Creme, Frischkäse,dicke Marmelade oder griechischer Joghurt).

- Flüssigkeiten oder Lebensmittel, die vom Löffel tropfen oder gleiten könnten, sollten nichtverwendet werden, da sich das Arzneimittel sonst schnell auflöst und weniger wirksamwerden kann.

- Die Mischung aus Nahrungsmittel und Granulat ist umgehend zu schlucken; das Granulat darfnicht zerdrückt oder gekaut werden.

- Maviret-Granulat darf nicht über enterale Ernährungssonden verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir enthaltenden Arzneimitteln, Atorvastatin, Simvastatin,

Dabigatranetexilat, ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln, starken P-gp- und CYP3A-Induktoren(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoinund Primidon) (siehe Abschnitt 4.5).

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Alle Patientensollten vor dem Beginn der Behandlung auf eine vorliegende HBV-Infektion untersucht werden.

HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nachden aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Es wird nicht empfohlen, Maviret bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh B) anzuwenden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist

Maviret kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS5A- und/oder einem NS3/4A-Inhibitor versagthat

In den Studien MAGELLAN-1 und B16-439 wurden Genotyp-1-infizierte (und eine sehr begrenzte

Anzahl an Genotyp-4-infizierten) Patienten mit einem vorausgegangenen Versagen unter einem

Therapieregime untersucht, das eine Resistenz gegenüber Glecaprevir/Pibrentasvir verursacht habenkönnte (Abschnitt 5.1). Das Risiko eines Versagens war erwartungsgemäß bei denen am höchsten, diemit beiden Klassen vorbehandelt waren. Ein Resistenzalgorithmus, der das Risiko eines Versagens aufder Basis der Baseline-Resistenzen vorhersagen kann, ist nicht bekannt. Im Allgemeinen wurde eine

Akkumulation von Resistenzen gegen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei einer erneuten

Therapie mit Glecaprevir/Pibrentasvir in der MAGELLAN-1-Studie versagt hatten. Es gibt keine

Daten zur Re-Therapie von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird für eine

Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nichtempfohlen.

Bei verschiedenen Arzneimitteln wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen, wie in

Abschnitt 4.5 dargestellt.

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittelvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Maviret-Granulat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittelnicht einnehmen.

Jeder Beutel dieses Arzneimittels enthält 4 mg Propylenglycol.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel. Das heißt, es ist nahezu'natriumfrei“.

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer

Resistance Proteins (BCRP) und des Organo-Anion-Transporters (Organic Anion Transporting

Polypeptide, OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung mit Maviret kann die Plasmakonzentrationvon Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-gp (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP (z. B.

Rosuvastatin) oder OATP1B1/3 (z. B. Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin,

Simvastatin) sind. Für spezifische Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen mit sensitiven

Substraten von P-gp, BCRP, OATP1B1/3, siehe Tabelle 4. Bei anderen P-gp-, BCRP- oder

OATP1B1/3-Substraten kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Glecaprevir und Pibrentasvir sind in vivo schwache Inhibitoren des Cytochroms P450 (CYP) 3A undder Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Maviretwurden für sensitive Substrate von CYP3A (Midazolam, Felodipin) oder UGT1A1 (Raltegavir) keineklinisch signifikanten Erhöhungen der Exposition beobachtet.

Glecaprevir und Pibrentasvir inhibieren beide in vitro den Salztransporter BSEP (Bile Salt Export

Pump).

Eine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9,

UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K wird nicht erwartet.

Da sich die Leberfunktion während der Behandlung mit Maviret ändern kann, wird eine engmaschige

Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio, INR) empfohlen.

Arzneimittel, die starke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Carbamazepin,

Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon), können die

Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant erniedrigen und zu einemverringerten therapeutischen Effekt von Maviret oder dem Verlust des virologischen Ansprechensführen. Die gleichzeitige Anwendung derartiger Arzneimittel mit Maviret ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die mittelstarke P-gp- und CYP3A-

Induktoren sind (z. B. Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Lumacaftor, Crizotinib), können die

Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir verringern. Die gleichzeitige Anwendungmit mittelstarken Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate der Effluxtransporter P-gp und/oder BCRP. Glecaprevirist zusätzlich ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3. Die gleichzeitige

Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP inhibieren (z. B. Ciclosporin,

Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir), kann die Elimination von Glecaprevirund Pibrentasvir verlangsamen und dadurch die Plasmaexposition der antiviralen Wirkstoffe erhöhen.

Arzneimittel, die OATP1B1/3 hemmen (z. B. Elvitegravir, Ciclosporin, Darunavir, Lopinavir),erhöhen die systemische Konzentration von Glecaprevir.

In Tabelle 4 wird die Wirkung des Mittelwertverhältnisses der kleinsten Quadrate (Least-Squares

Means Ratio, 90 %-Konfidenzintervall) auf die Konzentration von Maviret sowie einigergebräuchlicher Begleitmedikationen dargestellt. Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der

Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) von Glecaprevir, Pibrentasvir und der

Begleitmedikation an: ↑ = Erhöhung (um mehr als 25 %), ↓ = Senkung (um mehr als 20 %), ↔ =keine Veränderung (gleich oder Senkung um weniger als 20 % oder Erhöhung um weniger als 25 %).

Dies ist keine abschließende Liste. Alle Interaktionsstudien wurden bei Erwachsenen durchgeführt.

Tabelle 4: Wechselwirkungen zwischen Maviret und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nachtherapeutischer

Wirkung auf

Anwendung/möglic Anmerkungen zur

Arzneimittels Cmax AUC Cminher Klinikpiegel

Wechselwirkungsmechanismus

ANGIOTENSIN-II-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Losartan ↑ Losartan 2,51 1,56 -- Es ist keine

Einzeldosis 50 mg (2,00; 3,15) (1,28; 1,89) Dosisanpassung↑ Losartan 2,18 ↔ -- erforderlich.

Carboxylsäur (1,88; 2,53)e

Valsartan ↑ Valsartan 1,36 1,31 -- Es ist keine

Einzeldosis 80 mg (1,17; 1,58) (1,16; 1,49) Dosisanpassungerforderlich.(Inhibition von

OATP1B1/3)

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin ↑ Digoxin 1,72 1,48 -- Es werden Vorsicht

Einzeldosis 0,5 mg (1,45; 2,04) (1,40; 1,57) und eine

Überwachung der(Inhibition von P-gp) therapeutischen

Konzentration von

Digoxin empfohlen.

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat ↑ Dabigatran 2,05 2,38 -- Die gleichzeitige

Einzeldosis 150 mg (1,72; 2,44) (2,11; 2,70) Anwendung istkontraindiziert (siehe(Inhibition von P-gp) Abschnitt 4.3).

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin ↓ Glecaprevir 0,33 0,34 -- Die gleichzeitige200 mg 2 x/Tag (0,27; 0,41) (0,28; 0,40) Anwendung kann die↓ Pibrentasvir 0,50 0,49 -- therapeutische(Induktion von (0,42; 0,59) (0,43; 0,55) Wirkung von Maviret

P-gp/CYP3A) reduzieren und ist

Phenytoin, Nicht untersucht. kontraindiziert (siehe

Phenobarbital, Erwartet: ↓ Glecaprevir und ↓ Pibrentasvir Abschnitt 4.3).

Primidon

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicin ↑ Glecaprevir 6,52 8,55 Die gleichzeitige

Einzeldosis 600 mg (5,06; 8,41) (7,01; 10,4) -- Anwendung ist↔ ↔ ↔ -- kontraindiziert (siehe(Inhibition von Pibrentasvir Abschnitt 4.3).

OATP1B1/3)

Rifampicin 600 mg ↓ Glecaprevir 0,14 0,12 --1 x/Taga (0,11; 0,19) (0,09; 0,15)↓ Pibrentasvir 0,17 0,13 --(Induktion von (0,14; 0,20) (0,11; 0,15)

P-gp/BRCP/CYP3A)

ETHINYLESTRADIOLHALTIGE ARZNEIMITTEL

Ethinylestradiol ↑ EE 1,31 1,28 1,38 Die gleichzeitige(EE)/Norgestimat (1,24; 1,38) (1,23; 1,32) (1,25; 1,52) Anwendung von35 µg/250 µg 1 x/Tag ↑ ↔ 1,44 1,45 Maviret mit

Norelgestrom (1,34; 1,54) (1,33; 1,58) ethinylestradiolhaltigein n Arzneimitteln ist↑ Norgestrel 1,54 1,63 1,75 aufgrund des Risikos(1,34; 1,76) (1,50; 1,76) (1,62; 1,89) von ALT-Erhöhungen

EE/Levonorgestrel ↑ EE 1,30 1,40 1,56 kontraindiziert (siehe(1,18; 1,44) (1,33; 1,48) (1,41; 1,72) Abschnitt 4.3).

20 µg/100 µg 1 x/Tag ↑ Norgestrel 1,37 1,68 1,77 Für Levonorgestrel,(1,23; 1,52) (1,57; 1,80) (1,58; 1,98) Norethidron oder

Norgestimat alskontrazeptive

Progestagene ist keine

Dosisanpassungerforderlich.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Nicht untersucht. Die gleichzeitige(Hypericum Erwartet: ↓ Glecaprevir und ↓ Pibrentasvir Anwendung kann dieperforatum) therapeutische

Wirkung von Maviret(Induktion von reduzieren und ist

P-gp/CYP3A) kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV

Atazanavir + ↑ Glecaprevir ≥ 4,06 ≥ 6,53 ≥ 14,3 Die gleichzeitige

Ritonavir (3,15; 5,23) (5,24; 8,14) (9,85; 20,7) Anwendung mit300/100 mg 1 x/Tagb ↑ Pibrentasvir ≥ 1,29 ≥ 1,64 ≥ 2,29 Atazanavir ist(1,15; 1,45) (1,48; 1,82) (1,95; 2,68) aufgrund des Risikoseiner ALT-Erhöhungkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Darunavir + ↑ Glecaprevir 3,09 4,97 8,24 Die gleichzeitige

Ritonavir (2,26; 4,20) (3,62; 6,84) (4,40; 15,4) Anwendung mit800/100 mg 1 x/Tag ↔ ↔ ↔ 1,66 Darunavir wird nicht

Pibrentasvir (1,25; 2,21) empfohlen.

Efavirenz/Emtricitabi ↑ Tenofovir ↔ 1,29 1,38 Die gleichzeitigen/Tenofovirdisoproxi (1,23; 1,35) (1,31; 1,46) Anwendung mitlfumarat Die Wirkung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil- Efavirenz kann die600/200/300 mg fumarat auf Glecaprevir und Pibrentasvir wurde in dieser Studie therapeutische1 x/Tag nicht direkt quantifiziert. Die Expositionen von Glecaprevir und Wirkung von Maviret

Pibrentasvir waren jedoch signifikant niedriger als in reduzieren und wirdhistorischen Kontrollen. nicht empfohlen. Eswerden keine klinischsignifikanten

Interaktionen mit

Tenofovirdisoproxilfumarat erwartet.

Elvitegravir/Cobicist ↔ Tenofovir ↔ ↔ ↔ Es ist keineat/Emtricitabin/ ↑ Glecaprevir 2,50 3,05 4,58 Dosisanpassung

Tenofoviralafenamid (2,08; 3,00) (2,55; 3,64) (3,15; 6,65) erforderlich.

↑ Pibrentasvir ↔ 1,57 1,89(Inhibition von P-gp, (1,39; 1,76) (1,63; 2,19)

BRCP und OATPdurch Cobicistat,

Inhibition von OATPdurch Elvitegravir)

Lopinavir/Ritonavir ↑ Glecaprevir 2,55 4,38 18,6 Die gleichzeitige400/100 mg 2 x/Tag (1,84; 3,52) (3,02; 6,36) (10,4; 33,5) Anwendung wird nicht↑ Pibrentasvir 1,40 2,46 5,24 empfohlen.(1,17; 1,67) (2,07; 2,92) (4,18; 6,58)

Raltegravir ↑ Raltegravir 1,34 1,47 2,64 Es ist keine400 mg 2 x/Tag (0,89; 1,98) (1,15; 1,87) (1,42; 4,91) Dosisanpassungerforderlich.(Inhibition von

UGT1A1)

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HCV

Sofosbuvir ↑ Sofosbuvir 1,66 2,25 -- Es ist keine

Einzeldosis 400 mg (1,23; 2,22) (1,86; 2,72) Dosisanpassung↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85 erforderlich.(1,67; 2,04)(Inhibition von ↔ ↔ ↔ ↔

P-gp/BCRP) Glecaprevir↔ ↔ ↔ ↔

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin ↑ 22,0 8,28 -- Die gleichzeitige10 mg 1 x/Tag Atorvastatin (16,4; 29,5) (6,06; 11,3) Anwendung mit

Atorvastatin und(Inhibition von Simvastatin ist

OATP1B1/3, P-gp, kontraindiziert (siehe

BCRP, CYP3A) Abschnitt 4.3).

Simvastatin ↑ Simvastatin 1,99 2,32 --5 mg 1 x/Tag (1,60; 2,48) (1,93; 2,79)↑ 10,7 4,48 --(Inhibition von Simvastatinsä (7,88; 14,6) (3,11; 6,46)

OATP1B1/3, P-gp, ure

BCRP)

Lovastatin ↑ Lovastatin ↔ 1,70 -- Die gleichzeitige10 mg 1 x/Tag (1,40; 2,06) Anwendung wird nicht↑ 5,73 4,10 -- empfohlen. Wenn(Inhibition von Lovastatinsäu (4,65; 7,07) (3,45; 4,87) Lovastatin verwendet

OATP1B1/3, P-gp, re wird, sollten Patienten

BCRP) überwacht werden unddie Dosis von20 mg/Tag nichtüberschreiten.

Pravastatin ↑ Pravastatin 2,23 2,30 -- Vorsicht wird10 mg 1 x/Tag (1,87; 2,65) (1,91; 2,76) empfohlen. Die Dosisvon Pravastatin sollte(Inhibition von 20 mg am Tag und die

OATP1B1/3) Dosis von

Rosuvastatin ↑ 5,62 2,15 -- Rosuvastatin sollte5 mg 1 x/Tag Rosuvastatin (4,80; 6,59) (1,88; 2,46) 5 mg am Tag nichtüberschreiten.(Inhibition von

OATP1B1/3, BCRP)

Fluvastatin, Nicht untersucht. Interaktionen mit

Pitavastatin Erwartet: ↑ Fluvastatin und ↑ Pitavastatin Fluvastatin und

Pitavastatin sindwahrscheinlich und

Vorsicht wird bei der

Kombinationempfohlen. Bei der

Einleitung einer DAA-

Behandlung wird eineniedrige Dosis des

Statins empfohlen.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin ↑ 1,30 1,37 1,34 Maviret wird nicht

Einzeldosis 100 mg Glecaprevirc (0,95; 1,78) (1,13; 1,66) (1,12; 1,60) empfohlen bei↑ Pibrentasvir ↔ ↔ 1,26 Patienten, die eine(1,15; 1,37) stabile Ciclosporin-

Ciclosporin ↑ Glecaprevir 4,51 5,08 -- Dosis > 100 mg pro

Einzeldosis 400 mg (3,63; 6,05) (4,11; 6,29) Tag benötigen.

↑ Pibrentasvir ↔ 1,93 -- Ist die Kombination(1,78; 2,09) unvermeidbar, kanndie Anwendung unterengmaschigerklinischer

Überwachung in

Betracht gezogenwerden, wenn der

Nutzen das Risikoüberwiegt.

Tacrolimus ↑ Tacrolimus 1,50 1,45 -- Die Kombination von

Einzeldosis 1 mg (1,24; 1,82) (1,24; 1,70) Maviret mit↔ ↔ ↔ ↔ Tacrolimus sollte mit(Inhibition von Glecaprevir Vorsicht erfolgen. Ein

CYP3A4 und P-gp) ↔ ↔ ↔ ↔ Anstieg der

Pibrentasvir Tacrolimusexpositionwird erwartet. Daherwird empfohlen, dietherapeutische Dosisvon Tacrolimus zuüberwachen undentsprechend eine

Dosisanpassung von

Tacrolimusvorzunehmen.

PROTONENPUMPENHEMMER

Omeprazol ↓ Glecaprevir 0,78 0,71 -- Es ist keine20 mg 1 x/Tag (0,60; 1,00) (0,58; 0,86) Dosisanpassung↔ ↔ ↔ -- erforderlich.(Erhöht den Pibrentasvirgastrischen pH-Wert)

Omeprazol ↓ Glecaprevir 0,36 0,49 --40 mg 1 x/Tag (0,21; 0,59) (0,35; 0,68)(1 Stunde vor dem ↔ ↔ ↔ --

Frühstück) Pibrentasvir

Omeprazol ↓ Glecaprevir 0,54 0,51 --40 mg 1 x/Tag (0,44; 0,65) (0,45; 0,59)(abends, ohne ↔ ↔ ↔ --

Mahlzeit) Pibrentasvir

VITAMIN-K-ANTAGONISTEN

Vitamin-K- Nicht untersucht. Bei allen Vitamin-K-

Antagonisten Antagonisten wirdeine engmaschige

Überwachung des INRempfohlen. Dies istaufgrund von

Veränderungen der

Leberfunktionwährend der

Behandlung mit

Maviret erforderlich.

DAA = direkt wirkender antiviraler Wirkstoff

a. Die Wirkung von Rifampicin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten

Rifampicin-Dosis.

b. Es wird die Wirkung von Atazanavir und Ritonavir auf die erste Dosis Glecaprevir und Pibrentasvirberichtet.

c. HCV-infizierte Transplantatempfänger, die eine mediane Ciclosporin-Dosis von 100 mg pro Tagerhielten, hatten eine 2,4-fach höhere Glecaprevir-Exposition als jene, die kein Ciclosporin erhielten.

Weitere Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit den folgenden Arzneimitteln durchgeführtund zeigten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Maviret: Abacavir, Amlodipin,

Buprenorphin, Koffein, Dextromethorphan, Dolutegravir, Emtricitabin, Felodipin, Lamivudin,

Lamotrigin, Methadon, Midazolam, Naloxon, Norethindron oder andere Kontrazeptiva mit Progestinals alleinigen Wirkstoff, Rilpivirin, Tenofoviralafenamid und Tolbutamid.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren vor.

Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir an Ratten/Mäusen weisen nicht auf direkte oder indirekteschädliche Effekte in Bezug auf die Reproduktion hin. Bei Kaninchen wurde unter Glecaprevirmaternale Toxizität, die mit einem Verlust des Embryos/Fötus assoziiert ist, beobachtet. Aufgrunddieser maternalen Toxizität kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen

Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründenwird die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir in die Muttermilch übergehen. Die zur

Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten an Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und

Pibrentasvir in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säuglingkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen zu unterbrechen istoder ob auf die Behandlung mit Maviret verzichtet werden soll/die Behandlung mit Maviret zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir auf die Fertilität beim

Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen bei höheren Expositionen als den humanentherapeutischen Expositionen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen von Glecaprevir oder

Pibrentasvir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Maviret hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In gepoolten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern, die

Maviret bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 erhielten, waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 %) Kopfschmerzen und Fatigue. Weniger als 0,1 % der

Studienteilnehmer, die mit Maviret behandelt wurden, hatten schwerwiegende Nebenwirkungen(transitorische ischämische Attacke). Der Anteil an Studienteilnehmern, die die Behandlung mit

Maviret aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 0,1 %.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zulassungsstudien der Phase II und III bei HCV-infizierten

Erwachsenen mit oder ohne Zirrhose beobachtet, die über 8, 12 oder 16 Wochen, bzw. nach

Markteinführung, mit Maviret behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die für Maviret identifiziert wurden

Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Angioödem

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Durchfall, Übelkeit

Nicht bekannt Pruritus

Sehr häufig Fatigue

Häufig Asthenie

Untersuchungen

Häufig Anstieg des Gesamtbilirubins

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlichdialysepflichtiger Studienteilnehmer

Die Sicherheit von Maviret bei Studienteilnehmern mit einer chronischen Nierenerkrankung(einschließlich Dialysepatienten) und einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei Erwachsenen in

EXPEDITION-4 (n = 104) und in EXPEDITION-5 (n = 101) untersucht. Die häufigsten

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren Pruritus (17 %)und Fatigue (12 %) in EXPEDITION-4 und Pruritus (14,9 %) in EXPEDITION-5.

Die Sicherheit von Maviret wurde bei 100 erwachsenen Leber- oder Nierentransplantatempfängernmit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 ohne Zirrhose untersucht(MAGELLAN-2). Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Transplantatempfängern war vergleichbar mitdem der Studienteilnehmer in den Phase-II- und -III-Studien. Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der

Studienteilnehmer, die mit Maviret über 12 Wochen behandelt wurden, beobachtet wurden, waren

Kopfschmerzen (17 %), Fatigue (16 %), Übelkeit (8 %) und Pruritus (7 %).

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei HCV/HIV-1-koinfizierten erwachsenen Studienteilnehmern(ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2) war mit dem der HCV-monoinfizierten erwachsenen

Studienteilnehmer vergleichbar.

Die Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1-6-infizierten Jugendlichen basiert auf Daten aus eineroffenen Phase-II-/III-Studie mit 47 Studienteilnehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die mit

Maviret-Tabletten über 8 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 1). Die Nebenwirkungenwaren vergleichbar mit denen aus klinischen Studien mit Maviret bei Erwachsenen.

Die Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1-6-infizierten Kindern im Alter von 3 bis unter 12 Jahrenbasiert auf Daten aus einer offenen Phase-II-/III-Studie mit 80 Studienteilnehmern im Alter von 3 bis< 12 Jahren, die mit Maviret-Granulat in einer vom Körpergewicht abhängigen Dosierung über 8, 12oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 2). Das Muster der Nebenwirkungen war vergleichbarmit dem aus klinischen Studien mit Maviret-Filmtabletten bei Jugendlichen und Erwachsenen.

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen traten bei pädiatrischen Studienteilnehmern etwas häufiger auf alsbei Jugendlichen (Nebenwirkungen: 3,8 % vs. 0 %, 3,8 % vs. 0 % bzw. 7,5 % vs. 2,1 %).

Bei 1,3 % der Studienteilnehmer wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach überdem oberen normalen Grenzwert (Upper Limit of Normal, ULN) beobachtet aufgrund einer

Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiegedes Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der

Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit einem

Anstieg der ALT-Werte. Direkte Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3 % der Studienteilnehmer berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste dokumentierte Dosis, die gesunden Freiwilligen gegeben wurde, betrug für Glecaprevir1 200 mg einmal täglich über 7 Tage und für Pibrentasvir 600 mg einmal täglich über 10 Tage.

Asymptomatische ALT-Anstiege im Serum (> 5 x ULN) wurden bei 1 von 70 gesunden

Studienteilnehmern nach mehrfacher Dosierung von Glecaprevir (700 mg oder 800 mg) bei einmaltäglicher Einnahme für ≥ 7 Tage beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf alle

Anzeichen und Symptome von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine geeignete

Symptombehandlung muss umgehend begonnen werden. Glecaprevir und Pibrentasvir werden durch

Hämodialyse nicht signifikant aus dem Körper entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkendeantivirale Mittel, ATC-Code: J05AP57

Bei Maviret handelt es sich um eine Fixdosiskombination aus zwei pangenotypischen, direktwirkenden antiviralen Wirkstoffen, Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir(NS5A-Inhibitor), die an mehreren Stufen des HCV-Lebenszyklus angreifen.

Glecaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische

Spaltung des HCV-codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und

NS5B-Proteine) erforderlich und für die Virusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.

Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikationund den Aufbau von Virionen notwendig ist. Der Wirkmechanismus von Pibrentasvir wurde anhandder antiviralen Aktivität in Zellkulturen und Mapping-Studien zur Arzneimittelresistenzcharakterisiert.

Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS3oder NS5A aus Laborstämmen codieren, sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen HCV-Replikon-Zelllinien der

Genotypen 1 - 6

HCV-Subtyp Glecaprevir EC50, nM Pibrentasvir EC50, nM1a 0,85 0,00181b 0,94 0,00432a 2,2 0,00232b 4,6 0,00193a 1,9 0,00214a 2,8 0,00195a n. v. 0,00146a 0,86 0,0028n. v. = Keine Daten verfügbar

Die In-vitro-Aktivität von Glecaprevir wurde ebenfalls in einem biochemischen Assay untersucht undzeigte genotypübergreifend vergleichbar geringe IC50-Werte.

Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen chimäre Replikons aus klinischen Isolaten,die NS3 oder NS5A codieren, sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen transiente Replikons aus klinischen

HCV-Isolaten der Genotypen 1 - 6, die NS3 oder NS5A enthalten

Glecaprevir Pibrentasvir

HCV-

Anzahl der Medianer EC50, nM Anzahl der Medianer EC ,

Subtyp 50klinischen Isolate (Bereich) klinischen Isolate nM (Bereich)0,08 0,00091a 11 11(0,05 - 0,12) (0,0006 - 0,0017)0,29 0,00271b 9 8(0,20 - 0,68) (0,0014 - 0,0035)1,6 0,00092a 4 6(0,66 - 1,9) (0,0005 - 0,0019)2,2 0,00132b 4 11(1,4 - 3,2) (0,0011 - 0,0019)2,3 0,00073a 2 14(0,71 - 3,8) (0,0005 - 0,0017)0,41 0,00054a 6 8(0,31 - 0,55) (0,0003 - 0,0013)0,00124b n. v. n. v. 3(0,0005 - 0,0018)0,17 0,00144d 3 7(0,13 - 0,25) (0,0010 - 0,0018)5a 1 0,12 1 0,00110,00076a n. v. n. v. 3(0,0006 - 0,0010)6e n. v. n. v. 1 0,00086p n. v. n. v. 1 0,0005n. v. = Keine Daten verfügbar

In Zellkulturen selektierte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresubstitutionen in NS3 oder

NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.

Für die HCV-Protease-Inhibitorklasse wichtige Substitutionen an den Positionen 36, 43, 54, 55, 56,155, 166 oder 170 in NS3 hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionenan der Aminosäureposition 168 in NS3 hatten keine Auswirkung im Genotyp 2, wohingegen manche

Substitutionen an der Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um bis zu 55-fach(Genotypen 1, 3, 4) beziehungsweise um mehr als das 100-Fache (Genotyp 6) reduzierten. Einige der

Substitutionen an der Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir(Genotypen 1 bis 4) um mehr als das 100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir nicht, außer die Q80R beim Genotyp 3a, diedie Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache reduzierte.

Einzelne Substitutionen, die für die NS5A-Inhibitorklasse an den Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92oder 93 in NS5A der Genotypen 1 - 6 wichtig sind, hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von

Pibrentasvir. Insbesondere bei Genotyp 3a hatten A30K oder Y93H keine Auswirkung auf die

Aktivität von Pibrentasvir. Einige Kombinationen von Substitutionen bei den Genotypen 1a und 3a(einschließlich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber

Pibrentasvir. Im Genotyp-3b-Replikon reduzierte das Vorliegen der natürlich vorkommenden

Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir um das24-Fache, im Vergleich zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp-3a-Replikon.

Studien mit therapienaiven und mit Peginterferon (peg-IFN), Ribavirin (RBV) und/oder Sofosbuvirvorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Bei 22 der ungefähr 2 300 mit Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen in den Zulassungsstudien derklinischen Phase II und III behandelten erwachsenen Studienteilnehmer trat ein virologisches

Versagen auf (2 mit Genotyp-1-, 2 mit Genotyp-2-, 18 mit Genotyp-3-Infektion).

Bei den 2 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen traten bei einem

Studienteilnehmer die therapiebedingten Substitutionen A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in

NS5A auf, und bei einem Studienteilnehmer traten Q30R/H58D in NS5A auf (Y93N lagen zu

Baseline und nach Therapieende vor).

Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Studienteilnehmern wurden keine therapiebedingten

Substitutionen in NS3 oder NS5A beobachtet (ein M31-Polymorphismus in NS5A lag bei beiden

Studienteilnehmern zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor).

Bei den 18 mit Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern, die über 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviretbehandelt wurden und bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden bei11 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder

Q168L/R beobachtet. Bei 5 Studienteilnehmern lagen A166S oder Q168R zu Therapiebeginn undnach Therapieende vor. Die therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28G, A30G/K, L31F, P58Toder Y93H wurden bei 16 Studienteilnehmern beobachtet, und 13 Studienteilnehmer wiesen A30K(n = 9) oder Y93H (n = 5) zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf.

Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne kompensierter Zirrhose, die mit

NS3/4A-Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren

Bei 10 von 113 Studienteilnehmern, die im Rahmen der MAGELLAN-1-Studie über 12 oder16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Bei den 10 mit

Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen wurden bei7 Studienteilnehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder

D168A/T nachgewiesen. Fünf der 10 wiesen Kombinationen von V36M, Y56H, R155K/T oder

D168A/E in NS3 zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. Alle mit dem Genotyp 1 infizierten

Studienteilnehmer mit virologischem Versagen wiesen eine oder mehrere NS5A-Substitutionen

L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H zu Therapiebeginn auf,mit zusätzlichen therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder

Y93H, welche zum Zeitpunkt des Versagens bei 7 Studienteilnehmern beobachtet wurden.

Bei 13 der 177 Studienteilnehmer mit einer chronischen HCV-GT1-Infektion (alle Studienteilnehmer,bei denen ein virologisches Versagen auftrat, hatten eine GT1a-Infektion) und einer Vorbehandlungmit einem NS5A-Inhibitor + SOF, die mit Maviret in der Studie B16-439 über 12 Wochen (9 von 13)oder 16 Wochen (4 von 13) behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Unter den13 Studienteilnehmern, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden die therapiebedingten

NS3-Substitutionen bei 4 Studienteilnehmern zum Zeitpunkt des Versagens beobachtet: A156V(n = 2) oder R155W + A156G (n = 2); bei 3 dieser 4 Studienteilnehmer trat zusätzlich eine

Q80K-Substitution zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. 12 der 13 Studienteilnehmer hattenzu Therapiebeginn eine oder mehrere NS5A-Polymorphismen, welche an Aminosäuresignatur-

Positionen detektiert wurden (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q oder Y93H/N), undbei 10 dieser 13 Studienteilnehmer entwickelten sich noch zusätzlich NS5A-Substitutionen(M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) zum

Zeitpunkt des Versagens.

Eine gepoolte Analyse mit therapienaiven und mit pegyliertem Interferon, Ribavirin und/oder

Sofosbuvir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern, die Maviret in den klinischen Studiender Phase II und III erhielten, wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Polymorphismenzu Therapiebeginn und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen und die bei virologischem Versagenbeobachteten Substitutionen zu beschreiben. Die Polymorphismen zu Therapiebeginn im Verhältnis zueiner subtypspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 und24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden mit Hilfe einer Next-generation-Sequenzierung mit15%iger Nachweisgrenze ausgewertet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS3 bei 1,1 %(9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) und 2,9 % (1/34) der

Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet. Polymorphismenzu Therapiebeginn wurden in NS5A bei jeweils 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 %(136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) und 54,1 % (20/37) der Studienteilnehmer mit

HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet.

Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6: Polymorphismen zu Therapiebeginn hatten bei den Genotypen 1, 2, 4, 5und 6 keine Auswirkung auf das Behandlungsergebnis.

Genotyp 3: Bei Studienteilnehmern, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten (n = 313), hatteein NS5A- (inklusive Y93H) oder ein NS3-Polymorphismus zu Therapiebeginn keinen relevanten

Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Alle Studienteilnehmer (15/15) mit der Y93H Substitution und77 % (17/22) mit der A30K-Substitution in NS5A zu Therapiebeginn erreichten eine SVR12. Die

Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn entsprach 7,0 % bzw. 4,8 %. Die

Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven

Studienteilnehmern mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen

Prävalenz von A30K (3,0 %, 4/132) und Y93H (3,8 %, 5/132) limitiert.

In-vitro-Daten zeigen, dass die Mehrzahl der resistenzassoziierten Substitutionen in NS5A an den

Aminosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die eine Resistenz gegen Ombitasvir,

Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir bewirken, gegenüber Pibrentasvir empfindlichblieben. Einige Kombinationen der NS5A-Substitutionen an diesen Positionen zeigten eine

Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Glecaprevir war gegen resistenzassoziierte

Substitutionen in NS5A uneingeschränkt aktiv. Pibrentasvir war gegen resistenzassoziierte

Substitutionen in NS3 uneingeschränkt aktiv. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir warenuneingeschränkt aktiv gegen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber nukleotidischen undnicht nukleotidischen NS5B-Inhibitoren assoziiert waren.

Tabelle 8 fasst die mit Maviret durchgeführten klinischen Studien bei Studienteilnehmern mit

HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 zusammen.

Tabelle 8: Klinische Studien, die mit Maviret bei Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführt wurden

Genotyp (GT) Klinische Studie Zusammenfassung des Studiendesigns

TN- und PRS-TE-Studienteilnehmer ohne Zirrhose

GT1 ENDURANCE-1a Maviret über 8 Wochen (n = 351) oder 12 Wochen (n = 352)

SURVEYOR-1 Maviret über 8 Wochen (n = 34)

GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) oder Placebo (n = 100) über 12 Wochen

SURVEYOR-2b Maviret über 8 Wochen (n = 199) oder 12 Wochen (n = 25)

GT3 Maviret über 8 Wochen (n = 157) oder 12 Wochen (n = 233)

ENDURANCE-3

Sofosbuvir + Daclatasvir über 12 Wochen (n = 115)

Maviret über 8 Wochen (nur TN, n = 29) oder 12 Wochen (n = 76)

SURVEYOR-2oder 16 Wochen (nur TE, n = 22)

GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret über 12 Wochen (n = 121)

ENDURANCE-5,6 Maviret über 8 Wochen (n = 75)

SURVEYOR-1 Maviret über 12 Wochen (n = 32)

SURVEYOR-2c Maviret über 8 Wochen (n = 58)

Maviret über 8 Wochen (GT1, 2, 4, 5 oder 6 und GT3 TN) (n = 356)

GT1 - 6 VOYAGE-1foder 16 Wochen (nur GT3 TE) (n = 6)

TN- und PRS-TE-Studienteilnehmer mit Zirrhose

GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret über 12 Wochen (n = 146)

GT3 d Maviret über 12 Wochen (nur TN, n = 64) oder 16 Wochen (nur TE,

SURVEYOR-2n = 51)

GT5, 6 ENDURANCE-5,6 Maviret über 12 Wochen (n = 9)

GT1 - 6 f Maviret über 12 Wochen (GT1, 2, 4, 5 oder 6 und GT3 TN)

VOYAGE-2(n = 157) oder 16 Wochen (nur GT3 TE) (n = 3)

GT1 - 6 EXPEDITION-8 Maviret über 8 Wochen (n = 343) (nur TN)

Studienteilnehmer mit CKD im Stadium 3b, 4 und 5 mit oder ohne Zirrhose

GT1 - 6 EXPEDITION-4 Maviret über 12 Wochen (n = 104)

Maviret über 8 Wochen (n = 84) oder 12 Wochen (n = 13) oder

GT1 - 6 EXPEDITION-516 Wochen (n = 4)

Mit NS5A-Inhibitor- und/oder PI vorbehandelte Studienteilnehmer mit oder ohne Zirrhose

GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret über 12 Wochen (n = 66) oder 16 Wochen (n = 47)

GT1 Maviret über 12 Wochen (n = 78) oder 16 Wochen (n = 78) oder

B16-439

Maviret + RBV über 12 Wochen (n = 21)g

HCV/HIV-1-koinfizierte Studienteilnehmer mit oder ohne Zirrhose

GT1 - 6 EXPEDITION-2 Maviret über 8 Wochen (n = 137) oder 12 Wochen (n = 16)

Leber- oder Nierentransplantatempfänger

GT1 - 6 MAGELLAN-2 Maviret über 12 Wochen (n = 100)

Jugendliche Studienteilnehmer (12 bis < 18 Jahre)

GT1 - 6 DORA (Teil 1)a Maviret über 8 Wochen (n = 44) oder 16 Wochen (n = 3)

Kinder (3 bis < 12 Jahre)a Maviret über 8 Wochen (n = 78), 12 Wochen (n = 1) oder

GT1 - 6 DORA (Teil 2)16 Wochen (n = 1)

TN = therapienaiv (nicht vorbehandelt), PRS-TE = therapieerfahren (vorbehandelt; dazu gehört einefrühere Behandlung, die peg-IFN (oder IFN) und/oder RBV und/oder Sofosbuvir einschließt), PI =

Proteaseinhibitor, CKD = chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease)

a. ENDURANCE-1 umfasste 33 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion. DORA umfasste3 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion.

b. GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 - Maviret über 8 Wochen (n = 54) oder 12 Wochen(n = 25); GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 4 - Maviret über 8 Wochen (n = 145).

c. GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 - Maviret über 8 Wochen (n = 29)oder 12 Wochen (n = 54); GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 - Maviret über12 Wochen (n = 22) oder 16 Wochen (n = 22).

d. GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 2 - Maviret über 12 Wochen (n = 24) oder16 Wochen (n = 4); GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 - Maviret über 12 Wochen(n = 40) oder 16 Wochen (n = 47).

e. GT1, 4 in der Studie MAGELLAN-1 Teil 1 - Maviret über 12 Wochen (n = 22); GT1, 4 in der

Studie MAGELLAN-1 Teil 2 - Maviret über 12 Wochen (n = 44) oder 16 Wochen (n = 47).

f. VOYAGE-1 und VOYAGE-2 waren regionale Studien in Asien.g. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitorenvorbehandelt sind, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studien mit dem Roche COBAS

AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (Lower

Limit of Quantification, LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (mit Ausnahme von SURVEYOR-1 und

SURVEYOR-2, bei denen Roche COBAS TaqMan, ein Real-Time Reverse Transkriptase-PCR-Test(RT-PCR) V. 2.0, mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Das anhaltende virologische

Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR12) wurde definiert als HCV-RNA-Konzentrationvon weniger als LLOQ 12 Wochen nach Therapieende und war in allen Studien der primäre Endpunktzur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.

Von den 2 409 behandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit kompensierter Lebererkrankung (mitoder ohne Zirrhose), die therapienaiv oder mit Kombinationen aus Peginterferon, Ribavirin und/oder

Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug das mediane Alter 53 Jahre (Bereich: 19 bis 88); 73,3 % warentherapienaiv, 26,7 % waren vorbehandelt mit einer Kombination aus entweder Sofosbuvir, Ribavirinund/oder Peginterferon; 40,3 % wiesen den HCV-Genotyp 1 auf; 19,8 % wiesen den HCV-Genotyp 2auf; 27,8 % wiesen den HCV-Genotyp 3 auf; 8,1 % wiesen den HCV-Genotyp 4 auf; 3,4 % wiesen die

HCV-Genotypen 5 - 6 auf; 13,1 % waren ≥ 65 Jahre alt; 56,6 % waren männlich; 6,2 % waren

Schwarze; 12,3 % hatten eine Zirrhose; 4,3 % hatten eine schwere oder terminale

Nierenfunktionsstörung; 20,0 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg pro m2; 7,7 %hatten eine HIV-1-Koinfektion und die mediane HCV-RNA-Konzentration zu Baseline betrug6,2 log10 IE/ml.

Tabelle 9: SVR12 bei therapienaiven und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvirvorbehandeltena erwachsenen Studienteilnehmern mit Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- und -6-Infektion,die über den empfohlenen Zeitraum behandelt wurden (gepoolte Daten aus ENDURANCE-1b,

SURVEYOR-1, -2 und EXPEDITION-1, -2b, -4 und -8)

Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6

SVR12 bei Studienteilnehmern ohne Zirrhose8 Wochen 99,2 % 98,1 % 95,2 % 100 % 92,3 %(470/474) (202/206) (59/62) (2/2) (12/13)

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der 0,2 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Behandlung (1/474) (0/206) (0/62) (0/2) (0/13)

Relapsec 0 % 1,0 % 0 % 0 % 0 %(0/471) (2/204) (0/61) (0/2) (0/13)

Andered 0,6 % 1,0 % 4,8 % 0 % 7,7 %(3/474) (2/206) (3/62) (0/2) (1/13)

SVR12 bei Studienteilnehmern mit Zirrhose8 Wochen 97,8 % 100 % 100 % 100 % 100 %(226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9)12 Wochen 96,8 % 90,0 % 100 % 100 %(30/31) (9/10) (8/8) --- (1/1)

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Behandlung (0/262) (0/36) (0/21) (0/1) (0/10)

Relapsec 0,4 % 0 % 0 % 0 % 0 %(1/256) (0/35) (0/20) (0/1) (0/10)

Andered 1,9 % 2,8 % 0 % 0 % 0 %(5/262) (1/36) (0/21) (0/1) (0/10)

VF = Virologisches Versagen (virologic failure)

a. Prozentualer Anteil an Studienteilnehmern, die mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvirvorbehandelt waren: 26 %, 14 %, 24 %, 0 % bzw. 13 % für die Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6. Keiner der

Studienteilnehmer mit GT5 und 3 Studienteilnehmer mit GT6 waren mit Peginterferon, Ribavirinund/oder Sofosbuvir vorbehandelt.

b. Schließt insgesamt 154 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion in ENDURANCE-1 und

EXPEDITION-2 ein, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden.

c. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response).

d. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlungvorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oderaus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

Von den Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler

Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, wiesen 97,8 % (91/93) eine

SVR12 und keiner ein virologisches Versagen auf.

ENDURANCE-5,6 war eine offene Studie mit 84 erwachsenen HCV-GT5- (N = 23) oder -6infizierten (N = 61) TN- oder TE-PRS-Studienteilnehmern. Patienten ohne Zirrhose wurden mit

Maviret über 8 Wochen behandelt und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden mit Maviret über12 Wochen behandelt. Die 84 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 59 Jahren(Bereich 24 bis 79); 27 % waren mit dem HCV-Genotyp 5 und 73 % waren mit dem HCV-Genotyp 6infiziert; 54 % waren weiblich, 30 % waren Weiße, 68 % waren Asiaten; 90 % waren HCV TN; 11 %hatten eine kompensierte Zirrhose.

Insgesamt erreichten 97,6 % (82/84) der Studienteilnehmer eine SVR12. Dabei erreichten 95,7 %(22/23) der Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion und 98,4 % (60/61) der Studienteilnehmer miteiner GT6-Infektion eine SVR12. Ein TN-Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion ohne Zirrhosehatte einen Relapse und bei einem TN-Studienteilnehmer mit GT6-Infektion und kompensierter

Zirrhose kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie.

Studienteilnehmer mit Genotyp-1-, -2-, -4-, -5- oder -6-Infektion mit Zirrhose, die Maviret über8 Wochen erhalten haben

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret, das über 8 Wochen bei therapienaiven erwachsenen

Studienteilnehmern mit einer kompensierten Zirrhose sowie GT 1, 2, 4, 5 oder 6 angewendet wurde,wurde in einer einarmigen, offenen Studie (EXPEDITION-8) untersucht.

Die 280 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 34 bis 88);81,8 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 10 % mit dem HCV-Genotyp 2, 4,6 % mit dem

HCV-Genotyp 4, 0,4 % mit dem HCV-Genotyp 5 und 3,2 % mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 60 %waren männlich; 9,6 % waren Schwarze.

Insgesamt erreichten 98,2 % (275/280) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinemvirologischen Versagen.

Die Wirksamkeit von Maviret bei therapienaiven oder mit einer Kombination von Peginterferon,

Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Studienteilnehmern mit chronischer HCV-Infektionvom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE-3 (therapienaive Erwachsene ohne

Zirrhose), EXPEDITION-8 (therapienaive Erwachsene mit Zirrhose) und SURVEYOR-2 Teil 3(Erwachsene mit und ohne Zirrhose und/oder vorbehandelte Erwachsene) nachgewiesen.

ENDURANCE-3 war eine teilrandomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit therapienaiven und

Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern. Die Studienteilnehmer wurden entweder randomisiert auf

Maviret über 12 Wochen oder auf die Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen(2 : 1); nachträglich wurde die Studie um einen (nicht randomisierten) dritten Arm mit Maviret über8 Wochen erweitert. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie, in der therapienaive

Studienteilnehmer mit kompensierter Zirrhose und einer Genotyp-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-Infektionmit Maviret über 8 Wochen behandelt wurden. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, in derdie Wirksamkeit von Maviret bei vorbehandelten Studienteilnehmern mit einer Genotyp-3-Infektionohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen untersucht wurde. Von denvorbehandelten Studienteilnehmern hatten 46 % (42/91) unter einem vorangegangenen Regime mit

Sofosbuvir versagt.

Tabelle 10: SVR12 bei therapienaiven Genotyp-3-infizierten erwachsenen Studienteilnehmernohne Zirrhose (ENDURANCE-3)

SVR Maviret über Maviret über SOF + DCV über8 Wochen 12 Wochen 12 Wochenn = 157 n = 233 n = 11594,9 % (149/157) 95,3 % (222/233) 96,5 % (111/115)

Behandlungsunterschied -1,2 %;95 %-Konfidenzintervall (-5,6 % bis 3,1 %)

Behandlungsunterschied -0,4 %;97,5 %-Konfidenzintervall (-5,4 % bis 4,6 %)

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der 0,6 % (1/157) 0,4 % (1/233) 0 % (0/115)

Relapsea 3,3 % (5/150) 1,4 % (3/222) 0,9 % (1/114)

Andereb 1,3 % (2/157) 3,0 % (7/233) 2,6 % (3/115)

a. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response).

b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlungvorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oderaus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die

Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu

Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden,wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere

SVR12-Rate erreicht [78 % (14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabelle 11: SVR12 bei Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose(SURVEYOR-2 Teil 3 und EXPEDITION-8)

Therapienaiv Therapienaiv Vorbehandelt mit odermit Zirrhose mit Zirrhose ohne Zirrhose

Maviret Maviret Maviret8 Wochen 12 Wochen 16 Wochen(n = 63) (n = 40) (n = 69)

SVR 95,2 % (60/63) 97,5 % (39/40) 95,7 % (66/69)

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der 1,4 % (1/69)0 % (0/63) 0 % (0/40)

Relapsea 1,6 % (1/62) 0 % (0/39) 2,9 % (2/68)

Andereb 3,2 % (2/63) 2,5 % (1/40) 0 % (0/69)

SVR nach Zirrhosestatus

Ohne Zirrhose n. v. n. v. 95,5 % (21/22)

Zirrhose 95,2 % (60/63) 97,5 % (39/40) 95,7 % (45/47)

a. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response).

b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlungvorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oderaus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

Von den mit Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktionsstörung, die in

EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, erreichten 100 % (11/11) eine SVR12.

Der GT3b ist ein Subtyp, der bei einer relativ kleinen Anzahl von mit HCV infizierten Patienten in

China und einigen Ländern Süd- und Südostasiens, aber selten außerhalb dieser Region vorkommt.

Die Studien VOYAGE-1 und VOYAGE-2 wurden in China, Singapur und Südkorea bei mit HCVvom Genotyp 1 - 6 infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (VOYAGE-1) oder mitkompensierter Zirrhose (VOYAGE-2), die entweder therapienaiv (TN) oder mit einer Kombinationaus Interferon, Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir (TE-PRS) vorbehandelt waren,durchgeführt. Alle Studienteilnehmer ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose wurden über 8oder 12 Wochen mit Maviret behandelt, außer GT3-TE-PRS-Studienteilnehmer, die über 16 Wochenmit Maviret behandelt wurden. Insgesamt lagen die SVR12-Raten bei 97,2 % (352/362) und 99,4 %(159/160) in VOYAGE-1 und VOYAGE-2.

Bei Studienteilnehmern mit GT3b ohne Zirrhose wurde eine numerisch niedrigere SVR12-Rate von58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) für TN-Studienteilnehmer und 50 % (2/4) für TE-PRS-Studienteilnehmer]im Vergleich zu Studienteilnehmern mit GT3a ohne Zirrhose (92,9 % (13/14)) beobachtet. Drei

TN-Studienteilnehmer mit GT3b hatten einen Relapse und bei zwei TE-PRS-Studienteilnehmern mit

GT3b kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie. Bei den Studienteilnehmern mitkompensierter Zirrhose lag die SVR12-Rate insgesamt bei GT3b-infizierten Studienteilnehmern bei87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) für TN-Studienteilnehmer und 100 % (1/1) für TE-PRS-Studienteilnehmer]und 100 % (6/6) für Studienteilnehmer, die mit GT3a infiziert waren. Ein TN-Studienteilnehmer, dermit GT3b infiziert war, hatte einen Relapse.

SVR12-Rate insgesamt in klinischen Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten erwachsenen

Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Von den therapienaiven oder vorbehandelten (vorbehandelt mit einer Kombination aus Peginterferon,

Ribavirin und/oder Sofosbuvir) Studienteilnehmern, die über die empfohlene Therapiedauer behandeltwurden, erreichten 97,5 % (1 395/1 431) insgesamt eine SVR12, während 0,2 % (3/1 431) währendder Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (12/1 407) nach Therapieende einen Relapseaufwiesen.

Von den therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose, die überdie empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,1 % (431/444) eine SVR12 (davonerreichten 97,7 % [335/343] der therapienaiven Studienteilnehmer eine SVR12), während 0,2 %(1/444) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (4/434) nach Therapieendeeinen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauervon 8 Wochen behandelt wurden, erreichten 97,5 % (749/768) eine SVR12, während 0,1 % (1/768)während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,7 % (5/755) nach Therapieende einen

Relapse aufwiesen.

Von den vorbehandelten Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauerbehandelt wurden, erreichten 98,2 % (215/219) eine SVR12, während 0,5 % (1/219) während der

Behandlung ein virologisches Versagen und 1,4 % (3/218) nach Therapieende einen Relapseaufwiesen.

Das Vorliegen einer HIV-1-Koinfektion hat die Wirksamkeit nicht beeinträchtigt. Die SVR12-Rate beitherapienaiven oder vorbehandelten HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern mit einer

Behandlung über 8 oder 12 Wochen (jeweils ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose) betrug98,2 % (165/168) in den Studien ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2. Bei einem

Studienteilnehmer (0,6 %, 1/168) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagenund kein Studienteilnehmer (0 %, 0/166) zeigte einen Relapse.

MAGELLAN-2 war eine einarmige, offene Studie, in der 100 erwachsene Studienteilnehmer nacheiner Leber- oder Nierentransplantation mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 - 6 ohne Zirrhoseüber 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Mit Ausnahme von Genotyp-3-infizierten

Studienteilnehmern, die alle therapienaiv waren, schloss die Studie therapienaive oder mit einer

Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Studienteilnehmer ein.

Die 100 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 39 bis 78);57 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 13 % mit dem HCV-Genotyp 2, 24 % mit dem

HCV-Genotyp 3, 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 und 2 % mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 75 %waren männlich; 8 % waren Schwarze; 66 % waren HCV-therapienaiv; keiner hatte eine Zirrhose und80 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 80 % der Studienteilnehmerhatten vorher eine Lebertransplantation und 20 % eine Nierentransplantation. Zulässige

Immunsuppressiva für die gleichzeitige Anwendung waren Ciclosporin ≤ 100 mg pro Tag,

Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Prednison und Prednisolon.

Insgesamt erreichten 98,0 % (98/100) der Studienteilnehmer nach einer Transplantation eine SVR12.

Es kam während der Behandlung zu einem Relapse und keinem virologischen Versagen.

EXPEDITION-5 war eine offene Studie mit 101 HCV-GT1-6-infizierten erwachsenen

Studienteilnehmern ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und chronischer Nierenerkrankung(CKD) Stadium 3b, 4 oder 5. Die Studienteilnehmer waren entweder therapienaiv oder mit einer

Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt und erhielten Maviretüber 8, 12 oder 16 Wochen entsprechend der zugelassenen Behandlungsdauer.

Von den 101 behandelten Studienteilnehmern betrug das mediane Alter 58 Jahre (Bereich 32 - 87);53 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 27 % mit dem HCV-Genotyp 2, 15 % mit dem

HCV-Genotyp 3 und 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 59 % waren männlich; 73 % waren

Weiße; 80 % waren HCV-therapienaiv; 13 % hatten eine Zirrhose und 65 % hatten bei

Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 7 % waren CKD Stadium 3b; 17 % waren

CKD Stadium 4 und 76 % waren CKD Stadium 5 (alle erhielten eine Dialyse); 84 Studienteilnehmererhielten eine 8-wöchige Behandlung, 13 Studienteilnehmer erhielten eine 12-wöchige Behandlungund 4 Studienteilnehmer erhielten eine 16-wöchige Behandlung.

Insgesamt erreichten 97 % (98/101) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinemvirologischen Versagen.

In einer Langzeit-Follow-up-Studie (M13-576) konnten 99,5 % (374/376) der erwachsenen

Studienteilnehmer, die in vorherigen klinischen Studien mit Maviret eine SVR12 erreicht hatten, die

SVR bis zu ihrer letzten Nachbeobachtungsvisite beibehalten (mediane Nachbeobachtungsdauer:35,5 Monate): 100 %, 99,6 % und 95,8 % der Studienteilnehmer, die eine 8-, 12- bzw. 16-wöchige

Maviret-Therapie erhalten hatten. Von den 2 Probanden, die die SVR nicht beibehalten konnten, erlitteiner 390 Tage nach der Maviret-Therapie einen späten Rückfall, und bei dem anderen Probandenkam es zu einer Re-Infektion mit einem anderen HCV-Genotyp.

Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Studienteilnehmer mit einem Alter von mindestens65 Jahren (13,8 % der Gesamtanzahl aller Studienteilnehmer). Die Ansprechrate bei

Studienteilnehmern ≥ 65 Jahren war in allen Behandlungsgruppen gleich der der Studienteilnehmer< 65 Jahren.

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Maviret bei Kindern im Alter von 3 Jahren bisunter 18 Jahren wurden in einer offenen Studie nachgewiesen, die aus zwei Teilen bestand - DORA

Teil 1 und Teil 2.

In DORA Teil 1 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret 300 mg/120 mg (drei100-mg-/40-mg-Filmtabletten) über 8 oder 16 Wochen bei 47 Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bisunter 18 Jahren untersucht. Das mediane Alter betrug 14 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 79 % waren mitdem HCV-Genotyp 1, 6 % mit dem HCV-Genotyp 2, 9 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 6 % mit dem

HCV-Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 11 % waren Schwarze; 77 % waren

HCV-therapienaiv; 23 % waren mit Interferon vorbehandelt; 4 % hatten eine HIV-Koinfektion; kein

Studienteilnehmer hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).

Insgesamt erreichten in DORA Teil 1 100 % (47/47) der Studienteilnehmer eine SVR12. Bei keinem

Studienteilnehmer trat ein virologisches Versagen auf.

In DORA Teil 2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer vom Körpergewicht abhängigen

Dosierung von Maviret-Granulat über 8, 12 oder 16 Wochen bei 80 Kindern im Alter von 3 Jahren bisunter 12 Jahren untersucht. 18 Studienteilnehmer erhielten die niedrigere Anfangsdosis und62 Studienteilnehmer die finale empfohlene Dosis. Das mediane Alter betrug 7 Jahre (Bereich: 3bis 11); 73 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 3 % mit dem HCV-Genotyp 2, 23 % mit dem

HCV-Genotyp 3 und 3 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 6 % waren

Schwarze; 97,5 % waren HCV-therapienaiv; 2,5 % waren mit Interferon vorbehandelt; 1 % hatten eine

HIV-Koinfektion; kein Studienteilnehmer hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 26 kg(Bereich: 13 bis 44 kg).

In DORA Teil 2 betrug die SVR12-Rate bei den Studienteilnehmern, die die finale empfohlene Dosiserhielten, insgesamt 98,4 % (61/62). Bei keinem der Studienteilnehmer, die die finale empfohlene

Dosis einnahmen, trat ein virologisches Versagen auf. Bei einem 9-jährigen Kind mit HCV-Infektionvom GT3b, das die niedrigere Anfangsdosis erhalten hatte, trat ein virologisches Versagen auf. Das

Kind hatte in NS5A zu Therapiebeginn eine K30R und eine V31M Substitution und eine unter

Therapie entstandene Y93H-Substitution beim Relapse in NS5A; in NS3 gab es keine bei Baselinevorliegenden oder therapiebedingten Substitutionen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Bestandteile von Maviret sind in Tabelle 12 aufgeführt.

Tabelle 12: Pharmakokinetische Eigenschaften der Bestandteile von Maviret bei gesunden

Studienteilnehmern

Glecaprevir Pibrentasvir

T amax (h) von Tabletten 5,0 5,0

T amax (h) von Granulat 3,0 - 4,0 3,0 - 5,0

Einfluss einer Mahlzeit (im Vergleich ↑ 83 - 163 % ↑ 40 - 53 %zur Nüchterngabe)b auf Tabletten für

Einfluss einer Mahlzeit (im Vergleich ↑ 131 - 168 % ↑ 56 - 115 %zur Nüchterngabe)b auf Granulat

Verteilung% gebunden an humane Plasmaproteine 97,5 > 99,9

Blut-Plasma-Verhältnis 0,57 0,62

Biotransformation sekundär keiner

Haupteliminationsweg Biliäre Exkretion Biliäre Exkretiont1/2 (h) im Steady State 6 - 9 23 - 29% der im Urin ausgeschiedenen Dosisc 0,7 0% der im Stuhl ausgeschiedenen Dosisc 92,1d 96,6

Transport

Substrate der Transporter P-gp, BCRP und P-gp und nicht

OATP1B1/3 auszuschließen

BCRP

a. Mediane Tmax nach einer Einzeldosis Glecaprevir und Pibrentasvir bei gesunden

Studienteilnehmern.

b. Mittlere systemische Exposition bei mäßig oder stark fettreichen Mahlzeiten.

c. Gabe einer Einzeldosis [14C]Glecaprevir oder [14C]Pibrentasvir bei Massenbilanzstudien.

d. Oxidative Metaboliten und deren Nebenprodukte machten 26 % der radioaktiven Dosis aus. Eswurden keine Glecaprevir-Metaboliten im Plasma beobachtet.

Bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion ohne Zirrhose betrugen diegeometrischen AUC24-Mittelwerte nach 3 Tagen Monotherapie entweder mit Glecaprevir 300 mgtäglich (n = 6) oder Pibrentasvir 120 mg täglich (n = 8) 13 600 ng * h/ml für Glecaprevir und459 ng * h/ml für Pibrentasvir. Die Abschätzung der pharmakokinetischen Parameter unter

Verwendung populationspharmakokinetischer Modelle weist wegen der Nicht-Linearität der Dosisund der Wechselwirkungen zwischen Glecaprevir und Pibrentasvir eine inhärente Unsicherheit auf.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen für Maviret bei Studienteilnehmern mitchronischer Hepatitis-C-Infektion waren die AUC24-Werte im Steady State für Glecaprevir und

Pibrentasvir bei Studienteilnehmern ohne Zirrhose (n = 1 804) 4 800 bzw. 1 430 ng * h/ml, bei

Studienteilnehmern mit Zirrhose (n = 280) 10 500 bzw. 1 530 ng * h/ml. Im Vergleich zu gesunden

Studienteilnehmern (n = 230) waren die Abschätzungen für die Population bei HCV-infizierten

Studienteilnehmern ohne Zirrhose für die AUC24,SS für Glecaprevir ähnlich (10 % Unterschied) undfür Pibrentasvir 34 % niedriger.

Die AUC von Glecaprevir stieg mehr als dosisproportional an (1 200 mg einmal täglich führten zueiner 516-fach höheren Exposition als 200 mg einmal täglich), was mit einer Sättigung der

Aufnahme- und der Effluxtransporter zusammenhängen könnte.

Die AUC von Pibrentasvir stieg mehr als dosisproportional bei Dosierungen bis zu 120 mg an (über10-fach höherer Anstieg der Exposition bei 120 mg einmal täglich verglichen mit 30 mg einmaltäglich). Bei Dosierungen ≥ 120 mg zeigte sich aber eine lineare Pharmakokinetik. Der nicht lineare

Anstieg der Exposition < 120 mg könnte mit der Sättigung der Effluxtransporter zusammenhängen.

Die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir ist bei gleichzeitiger Gabe mit Glecaprevir 3-fach erhöht als beialleiniger Gabe von Pibrentasvir. Glecaprevir wird in einem geringeren Ausmaß durch diegleichzeitige Gabe mit Pibrentasvir beeinflusst.

Pharmakokinetik besonderer Patientengruppen

Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeitnotwendig.

Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit vom Geschlecht notwendig.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Diepopulationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Studienteilnehmern zeigte, dassinnerhalb des analysierten Altersbereichs (12 bis 88 Jahre) das Alter keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Exposition mit Glecaprevir oder Pibrentasvir hat.

Bei den empfohlenen Dosierungen abhängig vom Körpergewicht der Patienten lag die Exposition von

Glecaprevir und Pibrentasvir bei Kindern im Alter von 3 bis < 12 Jahren innerhalb des wirksamen

Expositionsbereichs bei Erwachsenen aus Phase-II/III-Studien. Maviret ist in Tablettenform für

Kinder von 12 bis unter 18 Jahren oder mit einem Körpergewicht von mehr als 45 kg erhältlich. Das

Granulat wurde bei Kindern im Alter von über 12 Jahren nicht untersucht. Tabletten und Granulat sindnicht austauschbar. Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Kindern< 3 Jahren bzw. unter 12 kg Körpergewicht nicht untersucht.

Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mitleichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung ohne Dialyse im Vergleichzu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion um ≤ 56 % erhöht. Die AUC von Glecaprevir und

Pibrentasvir war mit und ohne Dialyse bei dialyseabhängigen, nicht HCV-infizierten

Studienteilnehmern vergleichbar (≤ 18 % Unterschied). Bei der populationspharmakokinetischen

Analyse von HCV-infizierten Studienteilnehmern wurde bei Studienteilnehmern mit terminaler

Niereninsuffizienz (mit oder ohne Dialyse) im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler

Nierenfunktion eine 86 % höhere AUC für Glecaprevir und eine 54 % höhere AUC für Pibrentasvirbeobachtet. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentrationberücksichtigt wird.

Insgesamt waren die Veränderungen bei einer Exposition mit Maviret bei HCV-infizierten

Studienteilnehmern mit Nierenfunktionsstörung (mit oder ohne Dialyse) klinisch nicht signifikant.

Bei klinischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh A im

Vergleich zu nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 33 % erhöht,bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 100 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern umdas 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar, bei

Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 26 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um114 % erhöht. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentrationberücksichtigt wird.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Maviret bei

HCV-infizierten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu HCV-infizierten

Studienteilnehmern ohne Zirrhose die Exposition von Glecaprevir ungefähr das 2-Fache betrug unddie Exposition von Pibrentasvir vergleichbar war. Der Mechanismus für die Unterschiede zwischender Glecaprevirexposition bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis C und mit bzw. ohne

Zirrhose ist nicht bekannt.

Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten keine Genotoxizität in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-

Tests. Diese beinhalteten Tests zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen an

Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Mikronukleus-Tests an Nagern. Studienzur Karzinogenität wurden mit Glecaprevir und Pibrentasvir nicht durchgeführt.

Bei Nagern wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die weibliche oder männliche

Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bis zu den höchsten untersuchten Dosen beobachtet.

Die systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir war ungefähr 63- bzw. 102-fachhöher als die humane therapeutische Exposition.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine unerwünschten Entwicklungseffektebeobachtet, wenn die Bestandteile von Maviret getrennt während der Organogenese in einer bis53-fachen Exposition (Ratten; Glecaprevir) bzw. einer 51- und 1,5-fachen Exposition (Mäuse bzw.

Kaninchen; Pibrentasvir) als die beim Menschen empfohlene Dosis von Maviret verabreicht wurden.

Beim Kaninchen trat schon bei vergleichbar humantherapeutischen Expositionen maternale Toxizitätauf (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringerer Zuwachs des Körpergewichts), die mit

Embryo- bzw. Fetotoxizität (Anstieg der Abgänge nach Einnistung und Anstieg der Anzahl an

Resorptionen und Abfall des mittleren fetalen Körpergewichts) assoziiert war. Deshalb kann dieembryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteiltwerden. Bei keiner der beiden Substanzen traten in Studien mit Nagern zur peri-/postnatalen

Entwicklung, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvirungefähr das 47- bzw. 74-Fache der klinischen Exposition war, schädliche Effekte auf. Beilaktierenden Ratten war unverändertes Glecaprevir der Hauptbestandteil der Milch und es wurde keinnegativer Effekt auf die säugenden Jungtiere gesehen. Bei laktierenden Ratten war Pibrentasvir dereinzige Bestandteil, der in der Milch gemessen wurde, und hatte keinen Einfluss auf die säugenden

Jungtiere.

Copovidon

Tocofersolan

Propylenglycolmonocaprylat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium (nur in Glecaprevir-Granulat)

Natriumstearylfumarat

Hypromellose (E464)

Lactose-Monohydrat

Titandioxid

Macrogol

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Überzogenes Maviret-Granulat wird in Beuteln aus Polyethylenterephthalat(PET)/Aluminium/Polyethylenfolie in Kartons bereitgestellt. Jeder Karton enthält 28 Beutel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/17/1213/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung: 22. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.