MADOPAR 200mg / 50mg comprimate prospect medicament

Madopar 200 mg/50 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine levodopa 200 mg şi benserazidă 50 mg, un inhibitor de decarboxilază (sub formă de clorhidrat de benserazidă).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1

Comprimate

Comprimate oblongi, biconvexe, cu diametru de 11,6 - 12,4 mm şi grosimea de 4,2 - 5,2 mm inscripţionate cu 'Roche” încadrat într-un hexagon pe una din feţe, de culoare roşu deschis, uşor pătate şi cu linii de divizare în cruce pe ambele feţe.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Madopar este indicat pentru tratamentul bolii Parkinson.

Comprimatele de Madopar 200 mg/50 mg pot fi divizate pentru a fi înghiţite mai uşor.

Pe cât posibil, Madopar trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte sau o oră după mese, pentru a se evita efectul concurent al proteinelor din alimente asupra absorbţiei levodopa. Reacţiile adverse gastro-intestinale, care pot să apară, în special, la începerea tratamentului pot fi uşor controlate prin administrarea Madopar împreună cu gustări cu un nivel scăzut de proteine (de exemplu, biscuiţi) sau lichide sau prin creşterea treptată a dozei.

Doza standard

Tratamentul cu Madopar trebuie iniţiat treptat; dozele trebuie stabilite individual şi titrate până la atingerea efectului optim. Ca urmare, următoarele instrucţiuni de dozare trebuie considerate instrucţiuni de dozare.

Terapie iniţială

În stadiile primare ale bolii Parkinson, se recomandă începerea tratamentului cu un sfert de comprimat

Madopar, administrat de 3 până la 4 ori pe zi. După stabilirea toleranţei individuale, doza trebuie crescută încet, în concordanţă cu răspunsul pacientului.

Un efect optim este, în general, obţinut cu o doză zilnicã de Madopar care corespunde la 300-800 mg levodopa + 75-200 mg benserazidă, divizată în trei sau mai multe prize. Pot fi necesare 4-6 săptămâni pentru obţinerea efectului optim. Dacă este necesară o creştere ulterioară a dozelor, aceasta se va face la intervale de o lună.

Doza medie de întreţinere este de o jumătate de comprimat Madopar, administrat de 3 până la 6 ori pe zi. Numărul dozelor individuale (nu mai puţine de 3) şi distribuţia administrării lor pe parcursul zilei trebuie stabilite astfel încât să se obţină un efect optim.

Instrucţiuni speciale de dozare

Dozele trebuie stabilite cu atenţie la toţi pacienţii (vezi pct. 4.2). Pacienţii cărora li se administrează alte medicamente antiparkinsoniene pot primi Madopar. Totuşi, odată ce tratamentul cu Madopar este început şi efectul terapeutic este instalat, s-ar putea să fie necesar ca dozele celorlalte medicamente să fie reduse sau să se renunţe treptat la acestea.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibilitatea apariţiei de efecte adverse psihiatrice.

Pacienți cu hipersensibilitate la levodopa sau benserazidă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1

Pacienţi sub tratament cu inhibitori non-selectivi de monoaminooxidază (MAO), din cauza riscului de crize hipertensive (vezi pct. 4.4). Totuşi, inhibitorii selectivi MAO-B, cum sunt selegilina şi rasagilina sau inhibitorii selectivi de MAO-A cum este moclobemida, nu sunt contraindicaţi. Asocierea de inhibitori MAO-A şi MAO-B este echivalentă cu o inhibiţie non-selectivă MAO şi ca urmare, această asociere nu trebuie administrată concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu afecţiuni decompensate endocrine (de exemplu, feocromocitom, hipertiroidism, sindrom

Cushing), renale (exceptând pacienţii pe dializă) sau hepatice, afecţiuni cardiovasculare (de exemplu, aritmii cardiace severe şi insuficienţă cardiacă), boli psihice cu componentă psihotică sau glaucom cu unghi închis.

Pacienţi cu vârsta sub 25 ani (dezvoltarea scheletală trebuie să fie completă).

Femei gravide sau femei care pot rămâne gravide, în absenţa unei metode contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6). Dacă apare o sarcină la o femeie care este în tratament cu Madopar, tratamentul trebuie întrerupt (conform recomandării medicului prescriptor).

Atenţionări cu privire la reacţiile imunologice

Reacţii de hipersensibilitate pot să apară mai frecvent la pacienţii cu teren atopic.

Atenţionări cu privire la efectele neurologice şi psihiatrice

Tratamentul cu Madopar nu trebuie întrerupt brusc. Întreruperea bruscă a administrării medicamentului poate duce la manifestarea sindromului neuroleptic malign (hiperpirexie şi rigiditate musculară, posibile tulburări psihice şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, iar alte semne, în cazuri severe, pot include mioglobinurie, rabdomioliză şi insuficienţă renală acută) care poate pune în pericol viaţa. Dacă apare o combinaţie a acestor simptome şi semne, pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală şi, dacă este necesar, spitalizat cu administrarea rapidă a unui tratament simptomatic adecvat. Aceasta poate include şi reluarea tratamentului cu Madopar după o evaluare corectă a stării pacientului. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru posibila apariţie a simptomelor psihice adverse. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru modificări de natură psihologică şi depresie, însoţită sau nu de ideaţie suicidară.

Depresia poate fi parte a tabloului clinic pentru pacienţii cu boală Parkinson şi SPN şi, de asemenea, poate apărea la pacienţii trataţi cu Madopar.

Levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără conştientizare sau semne de avertizare, a fost raportată foarte rar. Pacienţii trebuie informaţi şi se impune precauţie în timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cursul tratamentului cu levodopa. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Mai mult, se poate lua în considerare o reducere a dozelor sau încheierea terapiei (vezi pct. 4.7).

Medicamente dopaminergice: La pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson au fost raportate tulburări legate de controlul impulsurilor, precum dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut şi hipersexualitatea. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între administrarea

Madopar, care nu este un agonist al dopaminei, şi aceste evenimente. Cu toate acestea, se recomandă precauţie întrucât Madopar este un medicament dopaminergic.

Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD): Madopar poate induce apariţia sindromului de dereglare a dopaminei, ceea ce determină utilizarea excesivă a medicamentului. Un număr mic de pacienţi prezintă tulburări cognitive şi comportamentale care pot fi atribuite direct administrării unor doze crescute de medicament în afara recomandării medicale, cu mult peste dozele necesare pentru tratamentul dizabilităţilor lor motorii.

Atenţionări cu privire la efectele oculare

La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis se recomandă măsurarea periodică a presiunii intraoculare pentru că, teoretic, levodopa poate să crească presiunea intraoculară.

Este necesară precauţie atunci când Madopar este administrat pacienţilor cu tulburări coronariene arteriale, aritmii cardiace sau insuficienţă cardiacă preexistente (vezi şi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu atenţie la aceşti pacienţi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi în mod regulat, pe toată durata tratamentului.

Monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă factori de risc pentru hipotensiune arterială ortostatică (de exemplu, pacienţi vârstnici, administrare concomitentă de medicamente antihipertensive sau alte medicamente cu potenţial de a induce hipotensiune arterială ortostatică) sau cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică, este recomandată în special la începutul tratamentului sau în momentul creşterii dozei.

S-a raportat că Madopar induce scăderea numărului de globule ale sângelui (de exemplu, anemie hemolitică, trombocitopenie şi leucopenie). Au fost raportate cazuri de agranulocitoză şi pancitopenie pentru care asocierea cu Madopar nu a putut fi stabilită, dar nici nu a putut fi complet exclusă. Trebuie efectuată o evaluare periodică a numărului de globule ale sângelui în timpul tratamentului.

Atenţionări cu privire la posibile interacţiuni

Dacă un pacient necesită un anestezic general, tratamentul normal cu Madopar trebuie continuat cât mai aproape de momentul intervenţiei, cu excepţia cazului în care se administrează halotan.

În general, pentru anestezia cu halotan, tratamentul cu Madopar trebuie întrerupt cu 12-48 de ore înainte de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar, pot să apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii. Terapia cu Madopar trebuie reluată după intervenţia chirurgicală; dozajul trebuie crescut treptat până la nivelul de dinainte de intervenţie.

Dacă Madopar trebuie administrat la pacienţii cărora li se administrează inhibitori neselectivi ireversibili de MAO, trebuie să existe un interval de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea tratamentului cu IMAO şi debutul terapiei cu Madopar. Altfel, este probabil să apară reacţii adverse de tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietăţi de blocare a receptorilor dopaminergici, în special antagonişti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele antiparkinsoniene ale Madopar şi de aceea, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

Administrarea concomitentă de Madopar cu medicamente simpatomimetice (agenţi de tipul epinefrină, norepinefrină, isoproterenol sau amfetamină care stimulează sistemul nervos simpatic) poate potenţa efectele acestora şi de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandată. Dacă este necesară administrarea concomitentă, este esenţialã supravegherea atentă a sistemului cardiovascular şi, la nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.

Când se introduce tratamentul cu Madopar, nu se întrerupe brusc tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, întrucât efectul levodopei se instalează după un anumit timp.

Asocierea cu anticolinergicele, amantadina, selegilina, bromocriptina şi agoniştii receptorilor dopaminergici este permisă, deşi atât efectele dorite cât şi cele nedorite ale tratamentului pot fi intensificate. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Madopar sau a celorlalte substanţe.

Tulburări legate de controlul impulsurilor

Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a observa instalarea tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi de faptul că la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Madopar, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau compulsiv. Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

În timpul tratamentului trebuie efectuată o evaluare periodică a funcţiei hepatice şi a tabloului sanguin (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu diabet zaharat trebuie să se determine frecvent glicemia, iar dozele de medicamente antidiabetice trebuie ajustate în funcţie de valorile glicemiei.

Melanom malign

Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boala Parkinson prezintă un risc mai mare de dezvoltare a melanomului (de aproximativ 2-6 ori mai mare) decât populaţia generală. Nu este clar dacă riscul crescut observat a fost determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum ar fi utilizarea levodopei pentru tratamentul bolii Parkinson. Prin urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să monitorizeze în mod regulat o eventuală apariţie a melanoamelor atunci când utilizează Madopar, în orice indicaţie terapeutică. Dacă este posibil, trebuie efectuate periodic examinări ale pielii de către persoane calificate în acest domeniu (de exemplu, medici dermatologi).

Atât levodopa cât şi benserazida sunt metabolizate extensiv şi mai puţin de 10% din cantitatea de levodopa este excretată renal nemodificată. Ca urmare, nu este necesară reducerea dozei pentru cazurile de insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacienţii cu insuficienţă renală. Madopar este bine tolerat de către pacienţii uremici care efectuează hemodializă.

Levodopa este metabolizată, în principal, de decarboxilaza aminoacid aromatică, care este prezentă, abundent, la nivelul tractului gastrointestinal, rinichi şi inimă, suplimentar faţă de cea prezentă la nivelul ficatului.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Administrarea concomitentă a unui medicament anticolinergic, trihexifenidil, cu forma de dozare standard a Madopar reduce viteza, dar nu şi gradul de absorbţie al levodopa.

Sulfatul feros scade concentraţia plasmatică maximă şi ASC a levodopa cu 30-50%. Modificările farmacocinetice observate în timpul administrării, asociate cu sulfat feros sunt clinic semnificative numai la o parte dintre pacienţi.

Metoclopramida creşte viteza de absorbţie a levodopa.

Domperidona poate creşte biodisponibilitatea levodopei ca rezultat al creșterii absorbției levodopa in intestin.

Neurolepticele, analgezicele opioide şi medicaţia antihipertensivă care conţine rezerpină inhibă acţiunea

Madopar.

Administrarea concomitentă a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietăţi de blocare a receptorilor dopaminergici, în special antagonişti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele antiparkinsoniene ale Madopar şi de aceea, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene. Levodopa poate reduce efectele antipsihotice ale acestor medicamente. Aceste medicamente trebuie administrate cu precauţie.

Hipotensiunea ortostatică simptomatică a apărut la pacienţii care erau în tratament cu medicamente antihipertensive şi cărora li s-a adăugat levodopa în asociere cu un inhibitor de decarboxilază. Madopar trebuie introdus cu precauţie în tratamentul pacienţilor care urmează tratament cu medicamente antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată pentru a permite o potenţială ajustare a dozelor oricărora dintre aceste medicamente, dacă este necesar.

Administrarea concomitentă de Madopar cu medicamente simpatomimetice (agenţi de tipul epinefrină, norepinefrină, isoproterenol sau amfetamină care stimulează sistemul nervos simpatic) poate potenţa efectele acestora şi de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandată. Dacă este necesară administrarea concomitentă, este esenţialã supravegherea atentă a sistemului cardiovascular şi, la nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.

Dacă Madopar trebuie administrat la pacienţii cărora li se administrează inhibitori neselectivi ireversibili de MAO, trebuie să existe un interval de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea tratamentului cu IMAO şi debutul terapiei cu Madopar. Altfel, este probabil să apară reacţii adverse de tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3). Inhibitorii selectivi de MAO-B, cum sunt selegilina şi rasagilina şi inhibitorii selectivi de MAO-A, cum este moclobemida, pot fi prescrişi pacienţilor care urmează terapie cu Madopar; este recomandată reajustarea dozei de levodopa în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, exprimate atât în termenii eficienţei cât şi tolerabilităţii. Asocierea de inhibitori MAO-A şi MAO-B este echivalentă cu o inhibiţie MAO non-selectivă şi ca urmare această asociere nu trebuie administrată concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.3).

Asocierea cu alte medicamente antiparkinsoniene, cum sunt anticolinergicele, amantadina selegilina, bromocriptina şi agoniştii receptorilor dopaminergici este permisă, deşi atât efectele dorite cât şi cele nedorite ale tratamentului pot fi intensificate. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Madopar sau a celorlalte substanţe. De asemenea, când este iniţiat un tratament adjuvant cu un inhibitor COMT, poate fi necesară reducerea dozei de Madopar. Când se introduce tratamentul cu Madopar, nu se întrerupe brusc tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, întrucât efectul levodopei se instalează după un anumit timp.

Administrarea de levodopa poate influenţa rezultatele testelor de laborator pentru catecolamine, creatinină, acid uric şi glicozurie.

Rezultatele testului de urină pot fi fals pozitive pentru corpi cetonici.

La pacienţii care sunt în tratament cu Madopar pot să apară rezultate fals-pozitive ale testului Coombs.

Interacţiunea cu alimente

Când medicamentul este administrat cu o masă bogată în proteine se observă o diminuare a efectului.

Levodopa este un aminoacid neutru de dimensiuni mari (LNAA), care concurează cu LNAA din proteinele alimentare în traversarea mucoasei gastrice şi a barierei hematoencefalice.

Anestezie generală cu halotan: tratamentul cu Madopar trebuie întrerupt cu 12-48 de ore înainte de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar, pot să apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii.

Pentru anestezie generală cu alte anestezice vezi pct. 4.4.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii.

Înainte de începerea tratamentului, se recomandă efectuarea unui test de sarcină pentru excluderea unei posibile sarcini.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode adecvate de contracepţie pe durata tratamentului cu Madopar.

Madopar este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă în absenţa măsurilor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Dacă o pacientă tratată cu Madopar rămâne gravidă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului (conform recomandării medicului care l-a prescris).

Travaliu și naștere

Siguranţa utilizării Madopar în perioada de travaliu şi naştere nu a fost stabilită.

Siguranţa utilizării Madopar în perioada de alăptare nu a fost stabilită.

Nu se ştie dacă benserazida se excretă în laptele matern uman.

Mamele care au nevoie de tratament cu Madopar nu trebuie să alăpteze pentru că nu poate fi exclusă apariţia malformaţiilor osoase.

Madopar poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care urmează tratament cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare bruscă a somnului trebuie sfătuiţi să evite să conducă vehicule sau să se implice în activităţi în care afectarea stării de vigilenţă îi poate pune în pericol, pe ei înşişi şi pe ceilalţi, de accidente grave sau deces (de exemplu a folosi utilaje) până la rezolvarea episoadelor recurente de somnolenţă (vezi pct. 4.4).

Pentru programul de dezvoltare clinică a Madopar sunt prezentate în tabelul de mai jos datele combinate a două studii clinice încrucişate, controlate cu placebo, care au inclus în total 85 de pacienţi cu “sindromul picioarelor neliniştite” (Restless legs syndrome, RLS).

Evenimentele adverse (Tabelul 1) sunt enumerate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe.

Estimarea categoriei corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (1/10 000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10.000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Rezumatul evenimentelor adverse apărute la pacienţii trataţi cu levodopa/benserazidă pentru RLS în cadrul studiilor M43052 şi M43060

Levodopa/

Categoria de

Evenimente adverse benserazidă frecvenţă

N=85 n %

Infecţie febrilă 4 4,7 Frecvente

Rinită 3 3,5 Frecvente

Bronșită 2 2,3 Frecvente

Cefalee 5 5,8 Frecvente

Exacerbarea RLS 2 2,3 Frecvente

Amețeală 3 3,5 Frecvente

Modificări ECG* 2 2,3 Frecvente

Hipertensiune arterială 2 2,3 Frecvente

Xerostomie 3 3,5 Frecvente

Diaree 2 2,3 Frecvente

Greață 2 2,3 Frecvente

*aritmie

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a

Madopar (Tabelul 2), pe baza raportărilor spontane şi a cazurilor prezentate în literatura de specialitate.

Estimarea categoriei corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă indusă de medicament se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (1/10 000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10.000) cu frecvenţă necunoscută (aceste reacţii adverse sunt raportate voluntar de la nivelul unei populaţii de mărime incertă, prin urmare nu este întotdeauna posibilă o estimare clară a frecvenţei acestora şi stabilirea unei relaţii cauzale cu expunerea la medicament).

Tabelul 2 Reacţii adverse identificate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă

Tulburări hematologice şi limfaticefrecvenţă necunoscută Anemie hemolitică

Leucopenie tranzitorie

Tulburări metabolice şi de nutriţie frecvenţă necunoscută Anorexie

Tulburări psihice frecvenţă necunoscută Sindromul de dereglare a dopaminei

Stare confuzională

Agitaţie*

Anxietate*

Insomnie*

Halucinaţii*

Deziluzie*

Dezorientare *

Dependenţă patologică de jocuri de noroc

Libido crescut

Hipersexualitate

Dependenţă compulsivă de cumpărături

Apetit alimentar excesiv

Simptom de tulburare alimentară

Tulburări ale sistemului nervos frecvenţă necunoscută Ageuzie

Disgeuzie

Diskinezie (mişcări coreice şi atetozice)

Fluctuaţii ale răspunsului terapeutic

Akinezie

Deteriorare la sfârşitul intervalului de administrare

Fenomene de tip 'on-off”

Sindromul picioarelor neliniștite

Somnolenţă

Episoade de instalare bruscă a somnului

Tulburări cardiace frecvenţă necunoscută Aritmii cardiace

Tulburări vasculare frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări gastro-intestinale frecvenţă necunoscută Greață

Modificări de culoare ale salivei

Modificări ale coloraţiei limbii

Modificări ale coloraţiei dinţilor

Modificări de culoare ale mucoasei bucale

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvenţă necunoscută Prurit

Tulburări hepatice şi biliare frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor transaminazelor Creşterea valorilor fosfatazei alcaline Creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei

Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvenţă necunoscută Cromaturie

Creşterea uremiei

*Aceste reacţii pot apărea în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii care au în antecedente astfel de afecţiuni.

Tulburări legate de controlul impulsurilor

Tulburări legate de controlul impulsurilor cum ar fi dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau compulsiv, pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Madopar.

Tulburări ale sistemului nervos: Mişcările involuntare (de exemplu, coreiforme sau atetozice, diskinezie orală, mersul stepat) sunt frecvente, în special la administrarea pe termen lung. Acestea sunt în general dependente de doză şi pot dispărea sau se pot ameliora după ajustarea dozelor.

În cazul tratamentului prelungit pot să apară fluctuaţii ale răspunsului terapeutic. Acestea includ akinezie, deteriorare la sfârşitul intervalului de administrare şi fenomene de tip “on-off’. În mod obişnuit, acestea pot fi eliminate sau transformate în forme tolerabile prin administrarea de doze mai mici cu o frecvenţă mai mare. Se poate realiza ulterior o încercare de creştere a dozelor pentru mărirea efectului terapeutic.

Madopar este asociat cu somnolenţă şi foarte rar cu somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de somn cu instalare bruscă.

Tulburări vasculare: Tulburările ortostatice se ameliorează, de obicei, prin reducerea dozei de Madopar.

Tulburări gastro-intestinale: Reacţiile adverse gastro-intestinale care apar, în principal, în stadiile iniţiale ale tratamentului, pot fi controlate în general prin administrarea de Madopar cu gustări cu un nivel scăzut de proteine sau lichide sau prin creşterea treptată a dozei.

'Sindromul picioarelor neliniştite”: Dezvoltarea fenomenului de augmentare (mutarea momentului de manifestare a simptomelor care apar înainte de administrarea dozei ce acţionează pe timpul nopţii, de la seară/noapte la după-amiaza devreme şi seara) este cea mai frecventă reacţie adversă a tratamentului pe termen lung cu medicamente dopaminergice.

Investigaţii diagnostice: Este posibil ca urina să-şi schimbe culoarea, de obicei căpătând o tentă roşie care devine cu timpul mai închisă. Alte fluide biologice sau ţesuturi pot, de asemenea, prezenta modificări de culoare sau pete, inclusiv saliva, limba, dinţii sau mucoasa bucală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele de supradozaj sunt calitativ similare cu ale reacţiilor adverse dar de magnitudine mai mare.

Supradozajul poate duce la: reacţii adverse cardiovasculare (de exemplu aritmii cardiace), tulburări psihice (de exemplu confuzie şi insomnie), reacţii gastro-intestinale (de exemplu greaţă şi vărsături) şi mişcări involuntare anormale (vezi pct. 4.8).

Este necesară monitorizarea semnelor vitale şi iniţierea măsurilor suportive în funcţie de starea clinică a pacientului. În mod particular, pacienţii pot avea nevoie de tratament simptomatic pentru efectele cardiovasculare (de exemplu antiaritmice) sau efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu stimulante respiratorii, neuroleptice).

Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, medicamente dopaminergice DOPA şi derivaţi, combinaţii, codul ATC: N04BA02

Dopamina, care acţionează ca neurotransmiţător cerebral, nu se găseşte în cantităţi suficiente în nucleii bazali la pacienţii cu boală Parkinson. Levodopa (DCI) sau L-DOPA (3,4-dihidroxi L-fenilalanina) este un intermediar în biosinteza dopaminei. L-DOPA (precursor de dopamină) este pentru creşterea nivelului de dopamină, întrucât poate traversa bariera hemato-encefalică, în timp ce dopamina administrată singură nu poate traversa bariera hemato-encefalică. Odată ce L-DOPA a ajuns la nivelul sistemului nervos central (SNC) este metabolizată la dopamină de decarboxilaza L-aminoacid aromatică.

După administrare, levodopa este decarboxilată rapid la dopamină atât la nivelul ţesuturilor cerebrale cât şi la nivelul ţesuturilor extracerebrale. Ca urmare, marea parte a cantităţii de levodopa administrată nu este disponibilă la nivelul ganglionilor bazali şi dopamina produsă la nivel periferic determină reacţii adverse. Ca urmare, este de dorit, în principal, inhibarea decarboxilării extracerebrale a levodopa. Aceasta poate fi obţinută prin administrarea concomitentă de levodopa şi benserazidă, un inhibitor periferic de decarboxilază.

Madopar este o combinaţie a acestor două substanţe, într-un raport de 4:1 - raport care a fost demonstrat a fi optim în studiile clinice şi utilizarea terapeutică - şi este la fel de eficient ca dozele mari de levodopa administrate singure.

Levodopa este absorbită, în principal, în regiunile superioare ale intestinului subţire şi absorbţia se realizează independent de loc. Concentraţia plasmatică maximă de levodopa este atinsă la aproximativ o oră de la administrarea de Madopar 200 mg/50 mg.

Concentraţia plasmatică maximă de levodopa şi gradul absorbţiei al levodopa (ASC) cresc proporţional cu doza (50-200 mg levodopa).

Ingestia de alimente reduce viteza şi gradul de absorbţie al levodopa. Concentraţia plasmatică maximă de levodopa este cu 30% mai mică şi apare mai târziu atunci când Madopar este administrat după o masă obişnuită. Gradul de absorbţie al levodopa este redus cu 15%.

Levodopa traversează bariera hematoencefalică cu ajutorul unui sistem de transport saturabil. Nu se leagă de proteinele plasmatice şi volumul de distribuţie este de 57 litri. ASC pentru levodopa în lichidul cefalorahidian este de 12% din ASC plasmatică.

Spre deosebire de levodopa, benserazida nu traversează bariera hematoencefalică la doze terapeutice.

Se concentrează în special în rinichi, plămâni, intestin subţire şi ficat.

Levodopa este metabolizată prin două căi majore (decarboxilare şi o-metilare) şi prin două minore (transaminare şi oxidare).

Aromatic aminoacid decarboxilaza transformă levodopa în dopamină. Produşii majori de metabolizare ai acestei căi sunt acidul homovanilic şi acidul hidroxifenilacetic. Catecol-O-metiltransferaza transformă levodopa în 3-o-metildopa. Acest metabolit plasmatic major are un timp de înjumătăţire de 15 ore şi se acumulează la pacienţii trataţi cu doze terapeutice de Madopar.

Inhibarea decarboxilării periferice a levodopa, atunci când este administrată în asociere cu benserazida, se reflectă în concentraţiile plasmatice mai mari ale levodopa şi 3-o-metildopa şi în concentraţiile plasmatice mai mici ale catecolaminelor (dopamina, noradrenalina) şi ale acizilor fenolcarboxilici (acid homovanilic, acid dihidroxifenilacetic).

Benserazida este hidroxilată la trihidroxibenzilhidrazină în mucoasa intestinală şi în ficat. Acest metabolit este un inhibitor potent al DOPA-decarboxilazei.

În prezenţa decarboxilazei inhibate periferic, timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopa este de aproximativ 1,5 ore. Timpul de înjumătăţire este puţin mai lung (cu aproximativ 25%) la pacienţii în vârstă (65-78 ani) care suferă de boala Parkinson (vezi pct. Date farmacocinetice la categorii speciale de populaţie). Clearance-ul levodopa este de aproximativ 430 ml/min.

Benserazida este eliminată, aproape în totalitate, prin metabolizare. Metaboliţii sunt eliminaţi, în principal, prin urină (64%) şi o proporţie mai mică în fecale (24%).

Date farmacocinetice la categorii speciale de populaţie

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii uremici şi hepatici.

Influenţa vârstei asupra farmacocineticii levodopa

La pacienţii cu boală Parkinson în vârstă (65-78 ani), atât timpul de înjumătăţire pentru eliminare cât şi

ASC pentru levodopa sunt cu 25% mai mari decât la pacienţii tineri (36-34 ani). Influenţa vârstei statistic semnificativă este neglijabilă din punct de vedere clinic şi are importanţă minoră în stabilirea schemei de dozare pentru oricare dintre indicaţiile terapeutice.

Nu au fost realizate studii de carcinogenitate pentru stabilirea potenţialului carcinogen al Madopar.

În testul Ames s-a observat că Madopar şi constituenţii săi (levodopa şi benserazida) nu sunt mutagenice.

Nu au fost realizate studii la animale pentru evaluarea efectului Madopar asupra fertilităţii.

Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere

Studiile de teratogenitate au demonstrat că nu există efecte teratogene şi efecte asupra dezvoltării scheletale la şoareci (400 mg/kg; şobolani [600 mg/kg; 250mg/kg] şi iepuri [120 mg/kg; 150mg/kg]).

La doze toxice pentru mamă, creşte numărul de decese intrauterine (iepuri) şi/sau greutatea fătului scade (şobolani).

Studiile toxicologice generale la şobolani au arătat posibilitatea afectării dezvoltării scheletale.

Manitol (E 421)

Hidrogenofosfat de calciu

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb pregelatinizat

Crospovidonă (tip B)

Etilceluloză

Oxid de fer roşu (E 172)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Docusat de sodiu

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu un flacon din sticlă brună tip III, cu capac din PEID prevăzut cu sistem de închidere securizat, conţinând desicant silicagel, cu 30 comprimate.

Eliminarea produselor farmaceutice în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum. Medicamentele nu trebuie eliminate pe calea apei menajere şi trebuie evitată eliminarea acestora laolaltă cu reziduurile menajere.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ROCHE ROMÂNIA S.R.L.

Bulevardul Poligrafiei nr. 1A

Clădirea Ana Tower, etaj 15

Sector 1, 013704, Bucureşti, România

13589/2020/01

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2020

Februarie, 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.