MABTHERA 500mg concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

MabThera 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml conţine rituximab 10 mg.

Fiecare flacon de 10 ml conţine rituximab 100 mg.

MabThera 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml conţine rituximab 10 mg.

Fiecare flacon de 50 ml conţine rituximab 500 mg.

Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Fiecare flacon de 10 ml conţine 2,3 mmoli (52,6 mg) de sodiu.

Fiecare flacon de 50 ml conţine 11,5 mmoli (263,2 mg) de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Lichid limpede, incolor, cu un pH de 6,2 - 6,8 şi osmolalitate de 324 - 396 mOsmol/kg.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie.

Terapia de întreţinere cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulți cu limfom folicular, care au răspuns la terapia de inducţie.

Monoterapia cu MabThera este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulți cu limfom folicular stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).

MabThera în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienților copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani) cu limfom difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în stadiu avansat, netratat anterior (DLBCL), limfom Burkitt (BL)/leucemie Burkitt (leucemie acută cu celule mature B) (BAL) sau limfom asemănător limfomului Burkitt (BLL).

MabThera în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți cu LLC netratată anterior şi cea cu recăderi/refractară. Sunt disponibile numai date limitate de eficacitate şi siguranţă pentru pacienţii trataţi anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv MabThera sau pacienţii refractari la tratament anterior cu MabThera plus chimioterapie.

Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.

MabThera în asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă activă, severă, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la alte antireumatice care modifică boala (DMARD) incluzând unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).

S-a demonstrat că MabThera reduce rata de progresie a afectării articulare, determinată prin metode radiologice, şi îmbunătăţeşte funcţia fizică, atunci când se administrează în asociere cu metotrexat.

MabThera, administrat în asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) (GPA) activă, severă şi poliangeită microscopică (MPA).

MabThera, administrat în asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru inducția remisiunii la pacienţii copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 până la 18 ani) cu GPA activă, severă (Wegener) şi MPA.

MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu pemfigus vulgar (PV) moderat până la sever.

MabThera trebuie administrată sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de MabThera.

Limfom non-Hodgkin și leucemie limfocitară cronică

La pacienţii adulți cu limfomul non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică, premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare dacă MabThera nu este administrată în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.

La pacienții copii şi adolescenţi cu limfom non-Hodgkin, premedicația cu paracetamol și antihistamină

H1 (= difenhidramină sau echivalent) ar trebui să se administreze cu 30-60 minute înainte de începerea perfuziei cu MabThera. În plus, ar trebui să se administreze prednison conform indicațiilor din Tabelul 1.

Pentru reducerea riscului de apariţie a sindromului de liză tumorală la pacienţii cu LLC, este recomandată profilaxia cu hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice începând cu 48 de ore înainte de iniţierea tratamentului. Pentru pacienţii cu LLC la care numărul de limfocite este > 25 x 109/l, este recomandat să se administreze 100 mg de prednison/prednisolon pe cale intravenoasă cu puţin timp înaintea perfuziei cu MabThera pentru a scădea frecvenţa şi severitatea reacţiilor acute asociate perfuziei şi/sau a sindromului de eliberare de citokine.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, GPA sau MPA sau pemfigus vulgar, premedicaţia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie finalizată cu 30 minute înainte de administrarea fiecărei perfuzii cu MabThera, pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor legate de perfuzie (IRR).

La pacienţii adulți cu GPA sau MPA, înainte de administrarea primei perfuzii de MabThera se recomandă tratament cu metilpredninsolon administrat intravenos timp de 1 până la 3 zile în doză de 1000 mg pe zi (ultima doză de metilpredninsolon poate fi administrată în aceeaşi zi cu prima perfuzie de MabThera). Acesta trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fără a depăşi 80 mg/zi şi scăzut treptat cât mai rapid posibil pe baza necesităţii clinice), în timpul tratamentului şi după terminarea perioadei de inducție de 4 săptămâni a tratamentului cu Mabthera.

La pacienţii adulţi și copii și adolescenți cu GPA/ MPA și pacienţii adulţi cu PV se recomandă tratamentul profilactic împotriva pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PJP) în timpul şi după tratamentul cu MabThera, în conformitate cu ghidurile de practică clinică locală.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu GPA sau MPA, înainte de administrarea primei perfuzii de

MabThera se recomandă tratament cu metilprednisolon administrat intravenos timp de trei zile în doză de 30 mg/kg/ zi (fără a se depăşi 1 g/zi) pentru tratamentul simptomelor severe de vasculită. Pot fi administrate maximum trei doze suplimentare zilnice de 30 mg/kg de metilprednisolon intravenos înainte de prima perfuzie de MabThera.

După încheierea administrării de metilprednisolon intravenos, pacienţii copii și adolescenți trebuie să primească prednison administrat oral 1 mg/kg/zi (fără a se depăşi 60 mg/zi) şi scăzut treptat cât mai rapid posibil pe baza necesităţii clinice (vezi pct. 5.1).

Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică corespunzătoare (forma farmaceutică intravenoasă sau subcutanată), aşa cum a fost prescrisă.

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de MabThera. Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice.

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducţie la pacienţii netrataţi anterior sau pacienţi cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală pe ciclu, pentru 8 cicluri.

MabThera trebuie administrată în Ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea intravenoasă a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.

* Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 2 luni (începând la 2 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani (12 perfuzii, în total).

* Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală o dată la 3 luni (începând la 3 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani (8 perfuzii, în total).

* Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandată de MabThera în monoterapie utilizată ca tratament de inducţie pentru pacienţii adulţi cu limfom folicular stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni.

Pentru repetarea tratamentului cu MabThera în monoterapie pentru pacienţii care au răspuns la tratamentul anterior cu MabThera în monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza recomandată este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni (vezi pct. 5.1).

MabThera trebuie utilizată în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în Ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, după administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea MabThera în asociere cu alte tipuri de chimioterapie în limfomul non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B.

Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie pentru pacienţi netrataţi anterior şi cei cu recăderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în Ziua 0 a primului ciclu de tratament urmată de o doză de 500 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în Ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior, pentru 6 cicluri în total. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia cu MabThera.

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie.

O serie de tratament cu MabThera constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza recomandată de MabThera este de 1000 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de a doua perfuzie intravenoasă de 1000 mg, după două săptămâni.

La 24 de săptămâni de la seria de tratament anterioară trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare.

Repetarea tratamentului trebuie efectuată la acel moment dacă activitatea reziduală a bolii persistă, altfel repetarea tratamentului trebuie întârziată până când reapare activitatea bolii.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, în general, în decurs de 16-24 săptămâni de la cura iniţială de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu grijă la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă.

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească cardul de atenţionare al pacientului la fiecare perfuzie.

Doza recomandată de MabThera pentru inducția tratamentului de remisiune la pacienții adulți cu GPA şi MPA este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni (în total patru perfuzii).

După inducția remisiunii cu MabThera, tratamentul de întreţinere la pacienții adulți cu GPA și MPA nu trebuie iniţiat la un interval mai scurt de 16 săptămâni după ultima perfuzie cu MabThera.

După inducția remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de întreţinere cu

MabThera trebuie iniţiat în interval de 4 săptămâni de la obţinerea remisiunii bolii.

MabThera se va administra sub forma a două perfuzii de 500 mg pe cale intravenoasă separate printr-un interval de două săptămâni, ulterior administrându-se câte o perfuzie intravenos de 500 mg la intervale de 6 luni. Pacienţilor li se va administra MabThera pe o perioadă de minimum 24 de luni după obţinerea remisiunii (absenţa semnelor şi simptomelor clinice). În cazul pacienţilor care pot fi expuşi unui risc crescut de recurenţă a bolii, medicii trebuie să ia în considerare prelungirea duratei terapiei de întreţinere cu MabThera, până la 5 ani.

Pacienţii trataţi cu MabThera trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie.

Doza recomandată de MabThera pentru tratamentul pemfigusului vulgar este de 1000 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată la interval de două săptămâni de o a doua doză de 1000 mg în perfuzie administrate intravenos, în asociere cu glucocorticoizi în doze reduse progresiv.

La 12 și 18 luni şi ulterior, la intervale de 6 luni sau în funcţie de evaluarea clinică, dacă este necesar, se va administra o doză de întreţinere de 500 mg intravenos.

În eventualitatea unei recurenţe a bolii, pacienţilor li se poate administra o doză de 1000 mg intravenos. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare, de asemenea, reluarea tratamentului cu glucocorticoizi sau creşterea dozei de glucocorticoid, pe baza unei evaluări clinice.

Perfuziile ulterioare nu trebuie administrate la interval mai scurt de 16 săptămâni după perfuzia anterioară.

La pacienții copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani cu

DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, în stadiu avansat, netratat anterior, ar trebui să se folosească MabThera în asociere cu chimioterapia sistemică pentru limfom Malin B (LMB) (vezi

Tabelele 1 și 2). Doza recomandată de MabThera este de 375 mg/m2 suprafață corporală, administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozei de MabThera decât pe baza suprafeței corporale.

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani nu au fost stabilite în alte indicaţii decât cele de DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, în stadiu avansat, netratat anterior. Sunt disponibile numai date limitate pentru pacienții cu vârsta sub 3 ani. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.

MabThera nu trebuie administrat la pacienţii copii şi adolescenţi de la naştere si până la < 6 luni cu limfom difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv (vezi pct. 5.1).

Tabel 1 Doze în cazul administrării MabThera pentru pacienții copii şi adolescenţi cu limfom non-Hodgkin

Ciclu Ziua de tratament Detalii privind administrarea

Pre-faza (COP) Nu se administrează MabThera -

Ciclu de tratament Ziua -2 de inducție 1 (corespunzătoare celei de-a 6-a În timpul primului ciclu de tratament de (COPDAM1) zi a pre-fazei) inducție, se administrează prednison ca

Prima perfuzie de MabThera parte a ciclului de chimioterapie și trebuie să se administreze înainte de MabThera.

Ziua 1

A 2-a perfuzie de MabThera MabThera se va administra în 48 de ore de la prima perfuzie de MabThera.

Ciclu de tratament Ziua -2 de inducție 2 A 3-a perfuzie de MabThera În timpul celui de-al doilea ciclu de (COPDAM2) tratament de inducție, nu se administrează prednison atunci când se administrează

MabThera.

Ziua 1

A 4-a perfuzie de MabThera MabThera se va administra în 48 de ore de la cea de-a treia perfuzie de MabThera.

Ciclu de tratament Ziua 1 de consolidare 1 A 5-a perfuzie de MabThera Nu se administrează prednison atunci când (CYM/CYVE) se administrează MabThera.

Ciclu de tratament Ziua 1 de consolidare 2 A 6-a perfuzie de MabThera Nu se administrează prednison atunci când (CYM/CYVE) se administrează MabThera.

Ciclu de tratament Ziua 25-28 a ciclului de de întreținere 1 tratament de consolidare 2 Începe atunci când s-a restabilit numărul de (M1) (CYVE) celule din sângele periferic după ciclul de

Nu se administrează MabThera tratament de consolidare (CYVE) cu ANC > 1,0 x 109/l și trombocite > 100 x 109/l

Ciclu de tratament Ziua a 28-a a ciclului de - de întreținere 2 tratament de întreținere 1 (M1) (M2) Nu se administrează MabThera

ANC = Numărul absolut de neutrofile; COP = Ciclofosfamidă, Vincristină, Prednison; COPDAM = Ciclofosfamidă,

Vincristină, Prednisolon, Doxorubicină, Metotrexat; CYM = Citarabină (Aracitină, Ara-C), Metotrexat; CYVE =

Citarabină (Aracitină, Ara-C), VEposide (VP16)

Tabel 2 Planul de tratament pentru pacienții copii şi adolescenţi cu limfom non-Hodgkin:

Chimioterapie administrată concomitant cu MabThera

Plan de Etapa pacientului Detalii privind administrarea tratament

Grupul B Stadiul III cu nivel ridicat de LDH (> Pre-fază urmată de 4 cicluri:

N x 2), 2 cicluri de tratament de inducție

SNC negativ stadiul IV (COPADM) cu HDMTX 3g/m2 și 2 cicluri de tratament de consolidare (CYM)

Grupul C Grupul C1: Pre-fază urmată de 6 cicluri:

BAL SNC negativ, stadiul IV și BAL 2 cicluri de tratament de inducție

SNC pozitiv și CSF negativ (COPADM) și HDMTX 8g/m², 2 cicluri de

Grupul C3: tratament de consolidare (CYVE) și 2

BAL CSF pozitiv, CSF pozitiv stadiul cicluri de tratament de întreținere (M1 și

IV M2)

Ciclurile consecutive trebuie administrate imediat ce se stabilizează numărul de celule sanguine și starea pacientului permite acest lucru, cu excepția ciclurilor de tratament de întreținere care se administrează la intervale de 28 de zile

BAL = leucemie Burkitt (leucemie acută cu celule-B mature); CSF = Lichid cefalorahidian; SNC = Sistem Nervos

Central; HDMTX = Metotrexat în doze mari; LDH = Lactat dehidrogenază

Doza recomandată de MabThera pentru inducția tratamentului de remisiune la pacienţii copii şi adolescenţi cu GPA sau MPA activă, severă, este de 375 mg/m2 suprafaţa corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni.

Siguranţa şi eficacitatea MabThera la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 până la 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât GPA sau MPA activă, severă.

MabThera nu trebuie administrat pacienţilor cu GPA sau MPA activă, severă, cu vârste mai mici de 2 ani, întrucât există posibilitatea unui răspuns imun inadecvat la vaccinurile destinate prevenirii bolilor obișnuite ale copilăriei care pot fi prevenite prin vaccinare (de exemplu, rujeolă, oreion, rubeolă şi poliomielită) (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 ani și peste.

Soluţia preparată de MabThera trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe o linie venoasă specifică. Nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4). În cazul pacienţilor care prezintă manifestări ale unor reacţii severe, în special dispnee severă, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie întreruptă imediat. Pacienţii cu limfom non-

Hodgkin trebuie apoi evaluaţi pentru depistarea dovezilor de sindrom de liză tumorală, incluzând teste de laborator adecvate şi radiografii toracice pentru a se verifica existenţa unei infiltrări pulmonare. În cazul tuturor pacienţilor, perfuzia nu va fi reluată până la remisiunea completă a tuturor simptomelor şi normalizarea valorilor testelor de laborator şi rezultatelor radiografiei. În această etapă, perfuzia poate fi reluată cu cel mult jumătate din viteza anterioară. În cazul în care se manifestă aceleaşi reacţii adverse grave, se va lua în considerare întreruperea tratamentului, pe baza evaluării individuale.

Reacţiile uşoare şi moderate la perfuzie (IRR) (pct. 4.8) răspund, în general, la reducerea vitezei de perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescută după ameliorarea simptomelor.

Limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică, poliartrită reumatoidă, pemfigus vulgar, la adulți și granulomatoză cu poliangeită (GPA) şi poliangeită microscopică (MPA) la adulți și copii și adolescenți

Viteza de perfuzie iniţială recomandată este de 50 mg/oră; după primele 30 minute, aceasta poate fi crescută treptat cu câte 50 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 100 mg/oră şi crescute apoi cu câte 100 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Limfom non-Hodgkin - pacienţii copii şi adolescenţi

Viteza de perfuzie iniţială recomandată este de 0,5 mg/kg/oră (maximum 50 mg/oră); aceasta poate fi crescută treptat cu câte 0,5 mg/kg/oră, la intervale de 30 minute, dacă nu apar reacţii de hipersensibilitate sau reacţii asociate perfuziei, până la maximum 400 mg/oră.

Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 1 mg/kg/oră (maximum 50 mg/oră); aceasta poate fi crescută treptat cu câte 1 mg/kg/oră la intervale de 30 minute până la maximum 400 mg/h.

Schemă de perfuzare alternativă, ulterioară, mai rapidă:

Dacă pacienţii nu au avut o reacţie gravă legată de perfuzie cu prima pefuzie sau următoarele perfuzii la o doză de 1000 mg MabThera administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi administrată o perfuzie mai rapidă pentru a doua pefuzie sau următoarele perfuzii folosind aceeaşi concentraţie ca în perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). Începeţi cu o rată de 250 mg/oră în primele 30 minute şi apoi 600 mg/oră în următoarele 90 minute. Dacă este tolerată o perfuzare mai rapidă, această schemă de perfuzare poate fi utilizată la administrarea perfuziilor ulterioare.

Pacienţilor care suferă de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv aritmii sau care au avut reacţii anterioare grave legate de perfuzie la orice terapie biologică prealabilă sau la rituximab, nu trebuie să li se administreze perfuzia mai rapidă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe, active (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu statusul imunitar sever afectat.

Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV New York Heart Association) sau boală cardiacă necontrolată, severă pentru utilizarea doar în poliartrita reumatoidă, granulomatoza cu poliangeită, poliangeita microscopică și pemfigus vulgar (vezi pct. 4.4 pentru informaţii privind alte boli cardiovasculare).

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar.

Toţi pacienţii trataţi cu MabThera pentru poliartrită reumatoidă, GPA, MPA sau pemfigus vulgar trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie. Cardul de atenţionare conţine informaţii importante de siguranţă pentru pacienţi privind riscul potenţial crescut de infecţii, inclusiv leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).

Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letală ca urmare a utilizării MabThera pentru tratamentul poliartritei reumatoide şi afecţiunilor autoimune [incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculita] și în timpul utilizării după punerea pe piaţă a MabThera în LNH şi LLC (unde majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem). Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară nu trebuie administrată până când LMP este exclusă. Medicul trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele sunt sugestive pentru disfuncţia neurologică şi dacă sunt, trebuie văzut dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP.

Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care îi îngrijesc, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt permanent. Limfom non-

Hodgkin, leucemie limfocitară cronică, poliartrită reumatoidă, pemfigus vulgar, la adulți și granulomatoză cu poliangeită (GPA) şi poliangeită microscopică (MPA) la adulți și copii și adolescenți

După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau îmbunătăţirea stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP sau suspendarea terapiei de MabThera poate duce la stabilizare similară sau rezultat îmbunătăţit.

La pacienţii cărora li s-a administrat MabThera au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de afecțiuni cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi (vezi reacţii asociate perfuziei, de mai jos).

Pe baza mecanismului de acţiune al MabThera şi cunoscând faptul că celulele-B joacă un rol important în menţinerea unui răspuns imun normal, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii după tratamentul cu MabThera (vezi pct.5.1). În timpul tratamentului cu MabThera pot apărea infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). MabThera nu se administrează la pacienţii cu infecţii severe, active (de exemplu tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, în cazurile în care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scăzute). Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă determinarea valorilor imunoglobulinelor înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera.

Pacienţii care raportează semne şi simptome de infecţie după terapia cu MabThera trebuie evaluaţi cu promptitudine şi trataţi corespunzător. Înaintea administrării unei cure ulterioare de MabThera, pacienţii trebuie reevaluaţi pentru identificarea oricărui risc potenţial de infecţii.

Pentru informații referitoare la leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), vezi secțiunea LMP de mai sus.

În timpul utilizării după punerea pe piaţă a rituximab au fost raportate cazuri de meningoencefalită enterovirală, inclusiv letale.

La pacienţii cărora li se administrează MabThera au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluzând cazuri cu rezultat letal. De asemenea, majoritatea subiecţilor erau expuşi şi la chimioterapie citotoxică. Informaţii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu LLC refractară/cu recăderi sugerează că tratamentul cu MabThera poate avea drept efect şi agravarea rezultatului infecţiilor primare cu virusul hepatitei B.

Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul MabThera, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc.

Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul MabThera. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Rezultate fals-negative la testarea serologică a infecțiilor

Din cauza riscului de rezultate fals negative la testarea serologică a infecțiilor trebuie luate în considerare instrumente de diagnosticare alternative în cazul pacienților care prezintă simptome ce indică boli infecțioase rare, de exemplu, virusul West Nile și neuroborelioza.

Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct.4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Tratamentul cu MabThera este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a MabThera, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii de MabThera administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee marcată, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom se manifestă adesea în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii. Pacienţii cu insuficienţă respiratorie în antecedente sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul că ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 × 109/l), cum sunt pacienţii cu LLC, care în mod special prezintă un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi pentru orice cicluri ulterioare dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109/l.

La 77% dintre pacienţii trataţi cu MabThera au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10% dintre pacienţi) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt în general reversibile ca urmare a întreruperii perfuziei cu MabThera şi administrării unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. Pentru reacţiile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la debutul perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să se afle la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării MabThera. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost constatate mai rar decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Întrucât în decursul administrării MabThera poate să apară hipotensiune arterială, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de începerea administrării medicamentului.

Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se preconizează administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este < 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată. MabThera a fost utilizată pentru tratamentul a 21 pacienţi care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a se constata mielotoxicitate.

În timpul terapiei cu MabThera trebuie să se monitorizeze regulat hemograma completă, inclusiv verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactivate; totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii adulți cu LNH cu grad scăzut cu recădere care au primit

MabThera în monoterapie când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% la o determinare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienţii cu LLC sunt presupuse rezultate similare luând în considerare asemănările dintre cele două afecţiuni, dar aceasta nu a fost investigată în studii clinice.

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal

A, parotidită epidemică, rubeolă, varicelă) înainte de tratament s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu MabThera.

Sunt disponibile numai date limitate pentru pacienții cu vârsta sub 3 ani. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.

La pacienţii care nu au fost trataţi cu MTX nu este recomandată administrarea de MabThera deoarece nu a fost stabilită o relaţie beneficiu-risc favorabilă.

Tratamentul cu MabThera este asociat cu reacţii legate de perfuzie (IRR), ce pot fi asociate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici.

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate la pacienţi cu poliartrită reumatoidă IRR severe, finalizate cu deces. În poliartrita reumatoidă, majoritatea evenimentelor legate de perfuzie raportate în studiile clinice au fost de severitate uşoară până la moderată. Cele mai frecvente simptome au fost reacţiile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritaţie faringiană, hiperemie facială, erupţie cutanată, urticarie, hipertensiune şi pirexie. În general, proporţia pacienţilor care au prezentat orice reacţie determinată de perfuzie a fost mai mare după prima perfuzie decât după următoarea perfuzie a oricărei serii de tratament. Incidenţa IRR a scăzut cu următoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8). Reacţiile raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a întreruperii perfuziei de

MabThera şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrată intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar.

Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare trebuie atent monitorizaţi. În funcţie de severitatea IRR şi de măsurile ce trebuie luate, tratamentul cu MabThera trebuie întrerupt temporar sau permanent. În cele mai multe cazuri, perfuzia poate fi reluată cu o viteză redusă cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/oră la 50 mg/oră), după remiterea completă a simptomelor.

Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul unor asemenea manifestări, în timpul administrării MabThera.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării MabThera la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată (NYHA, clasa III) sau boală cardiovasculară necontrolată, severă. La pacienţii trataţi cu

MabThera s-a observat că afecţiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectorală şi, de asemenea, s-au observat fibrilaţie atrială şi flutter. Ca urmare, la pacienţii cu antecedente cardiace cunoscute şi la cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare, riscul complicaţiilor cardiovasculare ca urmare a reacţiilor legate de perfuzie trebuie luat în considerare înaintea iniţierii tratamentului cu MabThera şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul administrării. Deoarece hipotensiunea poate apărea în timpul perfuziei cu MabThera, trebuie luată în considerare întreruperea medicaţiei antihipertensive cu 12 ore înaintea perfuziei cu MabThera.

IRR la pacienţii cu GPA, MPA şi pemfigus vulgar au fost în concordanţă cu cele observate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.8).

Înaintea fiecărei serii de tratament cu MabThera, în mod regulat până la 6 luni după întreruperea tratamentului şi la apariţia semnelor sau simptomelor de infecţie, trebuie măsurate valorile neutrofilelor din sânge (vezi pct. 4.8).

Înainte de tratamentul cu MabThera, medicii trebuie să reevalueze statusul vaccinării pacienţilor şi, pacienții trebuie să fie aduși la zi, dacă este posibil, cu toate imunizările care sunt în acord cu ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puţin 4 săptămâni înainte de prima administrare de MabThera.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată.

De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandată în timpul terapiei cu

MabThera sau în timpul depleţiei de celule-B periferice.

Pacienţii trataţi cu MabThera pot primi vaccinuri inactive; totuşi, ratele de răspuns cu vaccinuri inactive pot fi scăzute. Într-un studiu clinic randomizat, pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu

MabThera şi metotrexat au avut rate de răspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate scăzute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel puţin 2 serotipuri de anticorpi pneumococici) şi neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni după tratamentul cu

MabThera, comparativ cu pacienţii care au primit numai metotrexat. Dacă sunt necesare vaccinuri inactive în timpul terapiei cu MabThera, acestea trebuie finalizate cu cel puţin 4 săptămâni înainte de începerea următoarei cure de MabThera.

În experienţa globală de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an în poliartrita reumatoidă, proporţiile de pacienţi cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei şi tetanosului toxoid au fost în general similare cu proporţiile la momentul iniţial.

Utilizarea concomitentă de MabThera şi medicaţii antireumatice, altele decât cele specificate în indicaţiile şi dozele pentru poliartrita reumatoidă, nu este recomandată.

Nu există date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare completă a siguranţei utilizării secvenţiale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) după terapia cu MabThera (vezi pct. 4.5). Datele disponibile indică faptul că rata infecţiilor relevante clinic este neschimbată când aceste terapii sunt utilizate la pacienţii trataţi anterior cu MabThera, totuşi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor de infecţie, dacă se administrează agenţi biologici şi/sau DMARD după terapia cu MabThera.

Imunomodulatoarele pot creşte riscul de malignitate. Cu toate acestea, datele disponibile nu sugerează un risc crescut de malignitate pentru rituximab, utilizat în indicațiile afecţiunilor autoimune dincolo de cel asociat deja cu afecțiunea autoimună asociată.

Acest medicament conţine 2,3 mmoli (sau 52,6 mg) de sodiu per flacon de 10 ml și 11,5 mmoli (sau 263,2 mg) de sodiu per flacon de 50 ml, echivalent cu 2,6% (pentru flaconul de 10 ml) şi 13,2% (pentru flaconul de 50 ml) din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS, de 2 g pentru un adult.

În prezent, există date limitate referitoare la posibile interacţiuni medicamentoase ale MabThera.

La pacienţii cu LLC, administrarea concomitentă cu MabThera nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii MabThera.

Administrarea concomitentă cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece (HAMA) sau anticorpi anti-medicament (ADA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, 283 pacienţi au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic după terapia cu MabThera. La aceşti pacienţi rata infecţiilor clinic relevante în timpul terapiei cu

MabThera a fost de 6,01 din 100 pacienţi pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacienţi pe an după terapia cu un DMARD biologic.

Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor-B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu MabThera.

Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.

Numărul de celule-B la nou-născuţii umani, după expunerea maternă la MabThera, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femei gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor-B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Din aceste motive, MabThera nu trebuie administrată femeilor gravide decât dacă beneficiile posibile justifică riscul potenţial.

Datele limitate privind excreția rituximabului în laptele matern sugerează concentrații foarte scăzute de rituximab în lapte (doza relativă la sugar mai mică de 0,4%). Puține cazuri de monitorizare a sugarilor alăptați descriu creșterea și dezvoltarea normală până la 2 ani. Cu toate acestea, deoarece aceste date sunt limitate și rezultatele pe termen lung ale sugarilor alăptați rămân necunoscute, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu rituximab și în mod optim timp de 6 luni după încheierea tratamentului cu rituximab.

Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.

Nu s-au efectuat studii privind efectele MabThera asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deşi activitatea farmacologică şi reacţiile adverse constatate până în prezent sugerează faptul că MabThera nu ar avea vreo influenţă sau ar avea o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Experienţa din limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică, la pacienții adulți

Profilul general de siguranţă pentru MabThera în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu MabThera în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reacţii adverse observate la pacienţii trataţi cu MabThera au fost IRR care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor legate de perfuzie scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1% după opt doze de MabThera.

În timpul studiilor clinice, evenimentele infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-55% dintre pacienţii cu LNH şi la 30-50% dintre pacienţi cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse grave au fost:

* IRR (incluzând sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.

* Infecţiile, vezi pct. 4.4.

* Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte reacţii adverse grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la MabThera în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt listate în Tabelul 3. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul oricărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”, a se vedea notele de subsol.

Tabel 3 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă la pacienţii cu LNH şi LLC trataţi cu MabThera în monoterapie/întreţinere sau în asociere cu chimioterapie

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Frecvenţă sisteme şi organe frecvente frecvente necunoscută

Infecţii şi infestări infecţii sepsis, infecţii virale LMP meningoencefalibacteriene, +pneumonie, grave2, tă enterovirală2, 3 infecţii virale, +infecţie febrilă, pneumocystis +bronşite +herpes zoster, jirovecii +infecţii ale tractului respirator, infecţii fungice, infecţii de etiologie necunoscută, +bronşite acute, +sinuzite, hepatită B1

Tulburări neutropenie, anemie, tulburări de creşterea neutropenie hematologice şi leucopenie, +pancitopenie, coagulare, anemie tranzitorie a tardivă4 limfatice +neutropenie +granulocitopenie aplastică, anemie valorilor serice febrilă, hemolitică, de IgM4 +trombocitopenie limfadenopatie

Tulburări ale reacţii legate de hipersensibilitate anafilaxie sindrom de liză trombocitopenie sistemului perfuzie5, tumorală, reversibilă acută imunitar angioedem sindrom de legată de eliberare de perfuzie5 citokine5, boala serului

Tulburări hiperglicemie, metabolice şi de scădere în nutriţie greutate, edem periferic, edem facial, creşterea valorilor LDH, hipocalcemie

Tulburări psihice depresie, nervozitate

Tulburări ale parestezie, disgeuzie neuropatie neuropatie sistemului nervos hipoestezie, periferică, cerebrală, agitaţie, paralizia pierderea altor insomnie, nervului facial6 simţuri6 vasodilataţie, ameţeli, anxietate

Tulburări oculare tulburări de pierdere severă a lacrimaţie, vederii6 conjunctivită

Tulburări acustice tinitus, otalgie pierderea şi vestibulare auzului6

Tulburări +infarct +insuficienţă tulburări insuficienţă cardiace miocardic5 şi 7, ventriculară stângă, cardiace cardiacă5 şi 7 aritmie, +tahicardie grave5 şi 7 +fibrilaţie atrială, supraventriculară, tahicardie, + +tahicardie tulburări cardiace ventriculară, +angină pectorală, +ischemie miocardică, bradicardie

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Frecvenţă sisteme şi organe frecvente frecvente Rare Foarte rare necunoscută

Tulburări hipertensiune vasculită vasculare arterială, (predominant hipotensiune cutanată), arterială vasculită ortostatică, leucocitoclastică hipotensiune arterială

Tulburări bronhospasm5, astm bronşic, afecţiune insuficienţă infiltrate respiratorii, tulburări bronşiolită pulmonară respiratorie5 pulmonare toracice şi respiratorii, obliterantă, interstiţială8 mediastinale dureri toracice, tulburări dispnee, pulmonare, intensificarea hipoxie tusei, rinită

Tulburări gastro- greaţă vărsături, diaree, distensie perforaţie gastro- intestinale dureri abdominală intestinală8 abdominale, disfagie, stomatită, constipaţie, dispepsie, anorexie, iritaţie faringiană

Afecţiuni cutanate prurit, urticarie, afecţiuni şi ale ţesutului erupţie cutanată, transpiraţii, cutanate buloase subcutanat +alopecie transpiraţii severe, nocturne, sindrom +afecţiuni Stevens-cutanate Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom

Lyell)8

Tulburări hipertonie, musculo- mialgie, scheletice şi ale artralgie, ţesutului dorsalgii, conjunctiv dureri cervicale, durere

Tulburări renale insuficienţă şi ale căilor renală5 urinare

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente frecvente Rare Foarte rare Frecvenţă sisteme şi organe necunoscută

Tulburări febră, durere la nivelul durere la locul de generale şi la frison, tumorii, perfuzie nivelul locului de astenie, hiperemie administrare cefalee facială, stare generală de rău, sindrom pseudo-gripal, +oboseală, +frison, +insuficienţă multiplă de organe5

Investigaţii scăderea diagnostice valorilor IgG

Pentru fiecare termen, calcularea frecvenţei s-a bazat pe reacţiile de toate gradele (de la uşoare la severe), cu excepţia termenilor marcaţi cu '+' pentru care calcularea frecvenţei s-a bazat numai pe reacţiile severe (≥ grad 3 NCI criterii comune de toxicitate). Au fost raportate numai reacţiile cu cea mai mare frecvenţă din studiile clinice 1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară 2 vezi de asemenea pct. infecţii de mai jos 3 observate în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă 4 vezi de asemenea pct. reacţii adverse hematologice de mai jos 5 vezi de asemenea pct. reacţii legate de perfuzie de mai jos. Rar au fost raportate cazuri letale 6 semne şi simptome ale neuropatiei cerebrale apărute la momente diferite pînă la câteva luni după terminarea terapiei cu MabThera 7 observate în principal la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi/sau chimioterapie cardiotoxică şi au fost asociate mai ales cu reacţiile legate de perfuzie 8 include cazuri letale

Următorii termeni au fost raportaţi ca reacții adverse în timpul studiilor clinice, totuşi, au fost raportaţi cu o incidenţă similară sau mai scăzută în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control: hematotoxicitate, infecţie neutropenică, infecţia tractului urinar, tulburări senzoriale, pirexie.

Semne şi simptome sugestive unei reacţii legate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în primele două ore. Aceste simptome au cuprins în principal febră, frisoane, rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie facială, angioedem, bronhospasm, vărsături, greaţă, urticarie/erupţie cutanată, fatigabilitate, cefalee, iritaţie faringiană, rinită, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, dispnee, dispepsie, astenie şi aspecte ale sindromului de liză tumorală. Reacţii grave legate de perfuzie (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12% dintre cazuri.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă. Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorală sau insuficienţa cardiacă congestivă sau tulburări cardiace grave (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, fibrilaţie atrială), edemul pulmonar, insuficienţă multiplă de organe, sindromul de liză tumorală, sindromul de eliberare de citokine, insuficienţa renală si insuficienţa respiratorie au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau necunoscută. Incidenţa simptomelor legate de perfuzie a scăzut substanţial cu perfuziile ulterioare şi apare la < 1% dintre pacienţi până la ciclul opt de terapie cu MabThera.

MabThera a indus scăderea numărului celulelor-B la 70-80% din pacienţi, dar a fost asociată cu o scădere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un număr mic de pacienţi.

Infecţii localizate cu candida şi Herpes zoster au fost raportate cu o incidenţă mai mare în braţul care conţine MabThera din studiile randomizate. Infecţii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienţi trataţi cu MabThera în monoterapie. Frecvenţe mai mari de infecţii generale, inclusiv infecţii de grad 3 sau 4, au fost observate în timpul tratamentului de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani comparativ cu observaţia. În decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativă în ceea ce priveşte infecţiile. În plus, alte infecţii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate în timpul tratamentului cu MabThera.

Majoritatea pacienţilor au fost trataţi cu MabThera în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infecţii virale grave sunt infecţiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian şi Virus Herpes

Simplex), virusul JC (leocoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)), enterovirusul (meningoencefalita) şi virusul hepatitic C (vezi pct. 4.4). În studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letală apărută după progresia bolii şi repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică. La pacienţii cu LLC cu recăderi/refractară, incidenţa infecţiei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare şi infecţie primară) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacienţii expuşi la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au apărut în indicaţii neaprobate şi majoritatea pacienţilor erau HIV pozitivi.

În studiile clinice cu MabThera în monoterapie administrată pentru 4 săptămâni, afectările hematologice au apărut la un număr mic de pacienţi şi au fost în general uşoare şi reversibile.

Neutropenie severă (grad 3/4) a fost raportată la 4,2% din numărul pacienţilor, anemie severă a fost raportată la 1,1% dintre pacienţi şi trombocitopenie severă a fost raportată la 1,7% dintre pacienţi. În timpul terapiei de întreţinere cu MabThera de până la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) şi neutropenia (10% vs. 4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu observaţia. Incidenţa trombocitopeniei a fost scăzută (< 1%, grad 3/4) şi nu au fost diferenţe între braţele de studiu. În timpul curei de tratament în studiile cu MabThera în asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% în LLC netratată anterior), pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% în LLC netratată anterior) au fost obişnuit raportate cu o frecvenţă mai mare comparativ cu chimioterapia singură. Totuşi, incidenţa mai mare a neutropeniei la pacienţii trataţi cu MabThera şi chimioterapie nu a fost asociată cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi infestărilor comparativ cu pacienţii trataţi numai cu chimioterapie. Studiile în LLC netratată anterior şi cu recăderi/refractară au stabilit că până la 25% dintre pacienţii trataţi cu R-FC au prezentat neutropenie prelungită (definită ca numărul neutrofilelor care rămâne sub 1x109/l între Ziua 24 şi 42 după ultima doză) sau apărută cu un debut întârziat (definită ca numărul neutrofilelor sub 1x109/l la mai mult de 42 zile după ultima doză la pacienţii fără antecedente de neutropenie prelungită sau care s-au recuperat înainte de Ziua 42) după tratamentul cu MabThera plus FC. Nu au fost diferenţe raportate pentru incidenţa anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardivă apărută la mai mult de patru săptămâni după ultima perfuzie de MabThera. În studiile clinice de primă linie în LLC, pacienţii cu stadiul C Binet au avut mai multe reacţii adverse în braţul R-FC comparativ cu cei din braţul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). În studiul clinic în LLC cu recăderi/refractară a fost raportată trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacienţi în grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacienţi în grupul FC.

În studiile clinice cu MabThera la pacienţi cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat creşterea tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM după iniţierea terapiei, care a putut fi asociată cu hipervâscozitate şi simptome asociate. De obicei, creşterea tranzitorie a IgM a revenit cel puţin la nivelul iniţial în următoarele 4 luni.

Reacţiile cardiovasculare în timpul studiilor clinice cu MabThera în monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienţi, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arterială şi hipertensiunea arterială. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculară şi supraventriculară) şi angină pectorală în timpul perfuziei. În timpul terapiei de întreţinere, incidenţa tulburărilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabilă între pacienţii trataţi cu

MabThera şi cei din observaţie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca reacții adverse grave (inclusiv fibrilaţie atrială, infarct miocardic, insuficienţă ventriculară stângă, ischemie miocardică) la 3% dintre pacienţii trataţi cu MabThera comparativ cu < 1% dintre cei aflaţi pe observaţie. În studiile care au evaluat MabThera în asociere cu chimioterapie, incidenţa aritmiilor cardiace de grad 3 şi 4, predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia şi flutter/fibrilaţie atrială, a fost mai mare în grupul R-CHOP (14 pacienţi, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienţi, 1,5%). Toate aceste aritmii au apărut, fie în contextul perfuziei cu MabThera sau asociate cu condiţii predispozante cum ar fi febra, infecţia, infarctul miocardic acut sau afecţiuni respiratorii şi cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenţă între grupul R-CHOP şi CHOP în incidenţa altor evenimente cardiace de grad 3 şi 4 incluzând insuficienţa cardiacă, boală miocardică şi manifestări de boală arterială coronariană.

În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 3% FC) şi cel din LLC cu recăderi/refractară (4% R-FC, 4% FC).

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, unele finalizate cu deces.

În timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inducţie conţinând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienţi (2%) din grupul R-CHOP, toţi cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare în timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament privind incidenţa altor evenimente tromboembolice. În schimb, trei pacienţi din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au apărut în perioada următoare tratamentului. În LLC, incidenţa globală a afecţiunilor sistemului nervos de grad 3 sau 4 a fost mică în ambele studii clinice, cel de primă linie (4% R-FC, 4% FC) şi cel din

LLC cu recăderi/refractară (3% R-FC, 3% FC).

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune asociată. Diagnosticul de

SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

La pacienţii care au primit MabThera pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin au fost observate cazuri de perforaţii gastro-intestinale, care au dus în unele cazuri la deces. În majoritatea acestor cazuri, MabThera a fost administrată cu chimioterapie.

În studiul clinic care a evaluat terapia de întreţinere cu MabThera în limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioară a valorilor normalului (LIN) (< 7 g/l) după tratamentul de inducţie în ambele grupuri, observaţional şi MabThera. În grupul observaţional, valoarea mediană IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a rămas constantă în grupul cu

MabThera. Proporţia de pacienţi cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% în grupul cu

MabThera pentru perioada de tratament de 2 ani, în timp ce în grupul observaţional a scăzut (36% după 2 ani).

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu MabThera a fost observat un număr mic de cazuri raportate spontan şi din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, în unele cazuri severă şi necesitând tratament de substituţie cu imunoglobulină pe termen lung. Consecinţele pe termen lung ale depleţiei celulelor-B la pacienţii copii si adolescenţi nu se cunosc.

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens-

Johnson, unele cu evoluţie letală.

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în monoterapie

Vârstnici (65 ani și peste):

Incidenţa reacţiilor adverse de toate gradele şi a reacţiilor adverse de grad 3/4 a fost similară la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (sub 65 ani).

Pacienţii cu masă tumorală mare au avut o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse de grad 3/4 faţă de pacienţii fără această formă a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenţa reacţiilor adverse de orice tip a fost similară în ambele grupuri.

Procentul pacienţilor cu mai multe cicluri de terapie cu MabThera la care s-au raportat reacţii adverse a fost similar cu cel al pacienţilor care au raportat reacţii adverse după expunerea pentru prima dată la terapie (orice grad şi reacţii adverse de grad 3/4).

Grupe speciale de pacienţi - MabThera în terapie asociată

Vârstnici (65 ani și peste)

Incidenţa reacţiilor adverse sanguine şi limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri (sub 65 ani), cu LLC netratată anterior sau cu recăderi/refractară.

La pacienţii copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani) cu

DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, în stadiu avansat, netratat anterior, a fost efectuat un studiu randomizat multi-centric, deschis, de chimioterapie destinată limfomului Malin B (LMB) cu sau fără MabThera.

S-a administrat MabThera unui număr total de 309 pacienți copii şi adolescenţi și au fost incluși în populația de analiză de siguranță. Pacienților copii şi adolescenţi randomizați pentru braţul cu chimioterapie LMB și MabThera, sau înscriși în unicul braț care face parte din studiu, li s-au administrat o doză de 375 mg/m2 suprafață corporală de MabThera și au primit în total șase perfuzii intravenoase de MabThera (două în timpul fiecăruia din cele două cicluri de tratament de inducție și una în timpul fiecăruia dintre cele două cicluri de tratament de consolidare din schema destinată

LMB).

Profilul de siguranță al MabThera la pacienții copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 până la 18 ani) cu DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, în stadiu avansat, netratat anterior, a fost, în general în conformitate cu tipul, natura și severitatea profilului de siguranță cunoscut la pacienții adulți cu NHL și CLL. Adăugarea de MabThera la chimioterapie a dus la o creștere a riscului unor evenimente, incluzând infecții (inclusiv sepsis), comparativ cu chimioterapia singură.

Profilul general de siguranţă al MabThera în poliartrita reumatoidă se bazează pe datele de la pacienţi din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă.

Profilul de siguranţă al MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR) severă este rezumat în secţiunile de mai jos. În studiile clinice mai mult de 3100 pacienţi au primit cel puţin o cură de tratament şi au fost monitorizaţi pentru perioade cuprinse între 6 luni şi peste 5 ani; aproximativ 2400 de pacienţi au urmat două sau mai multe cure de tratament, mai mult de 1000 dintre ei urmând 5 sau mai multe serii de tratament. Informaţiile de siguranţă colectate din timpul experienţei după punerea pe piaţă reflectă profilul reacţiilor adverse posibile, aşa cum au fost evidenţiate în studiile clinice cu

MabThera (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor li s-a administrat 2 x 1000 mg MabThera, la interval de două săptămâni; în asociere cu metotrexat (10-25 mg/săptămână). Perfuziile de MabThera au fost administrate după o perfuzie intravenoasă de 100 mg metilprednisolon; pacienţilor li s-a administrat, de asemenea, tratament oral cu prednison timp de 15 zile.

Reacţiile adverse sunt enumerate în Tabelul 4. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul oricărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”, a se vedea notele de subsol.

Cele mai frecvente reacţii adverse, considerate a fi în legătură cu administrarea MabThera, au fost

IRR. Incidenţa globală a IRR în studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie şi a scăzut cu perfuziile ulterioare. IRR grave au fost mai puţin frecvente (0,5% dintre pacienţi) şi au fost observate predominant în timpul curei iniţiale. Suplimentar reacţiilor adverse observate în studiile clinice cu

MabThera în PR, în timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4) şi reacţii asemănătoare bolii serului.

Tabel 4 Sumarul reacţiilor adverse raportate în studiile clinice sau în timpul perioadei după autorizare apărute la pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu MabThera

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvență sisteme şi organe frecvente frecvente Rare Foarte rare necunoscută

Infecţii şi infecţia tractului bronşite, LMP, infecție virală infestări respirator sinuzite, reactivarea gravă1, 2, superior, gastroenterită, hepatitei B meningoencefalită infecţii ale tinea pedis enterovirală2 tractului urinar

Tulburări neutropenie3 neutropenie reacţii hematologice şi cu debut asemănătoare limfatice întârziat4 bolii serului

Tulburări ale 5reacţii legate de 5reacţii legate de sistemului perfuzie perfuzie (edem imunitar (hipertensiune, generalizat,

Tulburări greaţă, erupţie bronhospasm, generale şi la cutanată, pirexie, wheezing, edem nivelul locului de prurit, urticarie, laringeal, edem administrare iritaţie angioneurotic, faringiană, prurit bufeuri, generalizat, hipotensiune, anafilaxie, reacţii rinită, rigiditate, anafilactoide) tahicardie, fatigabilitate, durere orofaringiană, edem periferic, eritem)

Tulburări hipercolesterolemie metabolice şi de nutriţie

Tulburări psihice depresie, anxietate

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme şi organe necunoscută

Tulburări ale cefalee parestezie, sistemului nervos migrenă, ameţeli, sciatică

Tulburări angină flutter atrial cardiace pectorală, fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic

Tulburări gastro- dispepsie, intestinale diaree, reflux gastro-esofagian, ulceraţii la nivelul gurii, durere la nivelul abdomenului superior

Tulburări alopecie necroliza cutanate şi ale epidermică ţesutului toxică, subcutanat (sindrom

Lyell), sindrom

Stevens-

Johnson7

Tulburări artralgie/durere musculo- musculo-scheletală, scheletice şi ale artroză, ţesutului bursită conjunctiv

Investigaţii scăderea scăderea valorilor diagnostice valorilor IgM6 IgG6 1 A se vedea, de asemenea, secțiunea Infecții de mai jos.

2 Observate în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă 3 Categoria de frecvenţă provine din valorile testelor de laborator, colectate în studiile clinice în cadrul monitorizării de rutină în laborator. 4 Categoria de frecvenţă provine din datele obţinute după punerea pe piaţă. 5 Reacţii apărute în timpul sau în decurs de 24 ore de la perfuzie. Vezi de asemenea reacţiile legate de perfuzie de mai jos. IRR pot apărea ca rezultat al hipersensibilităţii şi/sau la mecanismul de acţiune. 6 Include observaţiile colectate în cadrul monitorizării de rutină în laborator. 7 Include cazuri letale

Curele multiple de tratament sunt asociate cu un profil de reacţii adverse similar celui observat după prima expunere. Rata tuturor reacţiilor adverse după prima expunere la MabThera a fost mai ridicată în timpul primelor 6 luni, scăzând după această perioadă. Aceasta este reprezentată în cea mai mare parte de IRR (cele mai frecvente în timpul primei cure de tratament), exacerbarea PR şi infecţii, toate acestea fiind mai frecvente în primele 6 luni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse evidenţiate în timpul studiilor clinice cu MabThera au fost IRR (a se vedea Tabelul 4). Dintre cei 3189 pacienţi trataţi cu MabThera, 1135 (36%) au prezentat cel puţin o

IRR, cu 733/3189 (23%) dintre pacienţi care au experimentat o IRR după administrarea primei perfuzii la prima expunere la MabThera. Incidenţa IRR a scăzut cu perfuziile ulterioare. În studiile clinice, mai puţin de 1% (17/3189) dintre pacienţi au prezentat o IRR gravă. În studiile clinice, nu au fost IRR gradul 4 CTC şi decese determinate de IRR. Proporţia evenimentelor de grad 3 CTC şi de

IRR care să determine întreruperea tratamentului a scăzut cu fiecare cură şi au fost rare de la seria a 3-a de tratament. Premedicaţia cu un glucocorticoid intravenos reduce semnificativ incidenţa şi severitatea IRR (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate IRR grave, finalizate cu deces.

Într-un studiu clinic realizat la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, pentru a evalua siguranţa unei perfuzii de MabThera mai rapide, a fost permisă administrarea perfuziei intravenoase de 2 ore de

MabThera pacienţilor cu PR activă moderată până la severă care nu au manifestat o RA gravă legată de perfuzie pe parcursul sau în intervalul a 24 de ore de la prima perfuzie studiată. Pacienţii care au prezentat în antecedente o reacţie adversă gravă legată de perfuzie la un tratament biologic pentru PR au fost excluşi de la încrierea în studiu. Incidenţa, tipurile şi severitatea RA au fost în concordanţă cu cele observate în trecut. Nu au fost observate RA grave.

Pentru pacienţii trataţi cu MabThera, rata globală a infecţiilor raportate în studiile clinice a fost de aproximativ 94 din 100 pacienţi pe an. Infecţiile au fost predominant uşoare până la moderate şi au constat, în principal, în infecţii ale tractului respirator şi infecţii ale tractului urinar. Incidenţa infecţiilor care au fost grave sau au necesitat antibiotic i.v. a fost de aproximativ 4 din 100 pacienţi pe an. Rata infecţiilor grave nu a demonstrat o creştere semnificativă după cure multiple cu MabThera. În timpul studiilor clinice au fost raportate infecţii ale tractului respirator inferior (incluzând pneumonii), cu o incidenţă similară în braţele cu MabThera comparativ cu braţele de control.

După punerea pe piață, au fost raportate infecții virale grave la pacienții cu PR tratați cu rituximab.

Au fost raportate cazuri letale de leucoencefalopatie multifocală progresivă ca urmare a utilizării

MabThera pentru tratamentul afecţiunilor autoimune. Acestea includ poliartrita reumatoidă şi alte afecţiuni autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculita.

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii cu limfom non-Hodgkin trataţi cu

MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică (vezi limfomul non-Hodgkin). Reactivarea infecţiei cu hepatită B a fost, de asemenea, raportată foarte rar la pacienţii cu PR trataţi cu MabThera (vezi pct. 4.4).

Reacţii cardiace grave au fost raportate cu o frecvenţă de 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu MabThera, comparativ cu 1,3 din 100 pacienţi pe an la pacienţii trataţi cu placebo. Proporţia pacienţilor care au prezentat reacţii cardiace (totale sau grave) nu a crescut după curele multiple de tratament.

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată.

Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu MabThera, dintre care majoritatea au fost tranzitorii şi de severitate uşoară sau moderată. Neutropenia poate să apară la câteva luni după administrarea MabThera (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacienţii trataţi cu

MabThera şi 0,27% (2/731) dintre pacienţii trataţi cu placebo au prezentat neutropenie severă.

Evenimentele neutropenice, incluzând neutropenia severă cu debut întârziat şi persistentă, au fost raportate rar după punerea pe piaţă, unele dintre acestea fiind asociate cu infecţii letale.

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens-

Johnson, unele cu evoluţie letală.

La pacienţii cu PR trataţi cu MabThera a fost observată hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM sub limita inferioară normală). După scăderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infecţiilor sau a infecţiilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu MabThera a fost observat un număr mic de cazuri raportate spontan şi din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, în unele cazuri severă şi necesitând tratament de substituţie cu imunoglobulină pe termen lung. Consecinţele pe termen lung ale depleţiei celulelor-B la pacienţii copii si adolescenţi nu se cunosc.

Profilul general de siguranţă al MabThera în GPA/MPA la pacienții adulți și copii și adolescenți se bazează pe datele de la pacienţi din 3 studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă.

În Studiul 1 privind GPA/MPA, 99 de pacienţi adulți au fost trataţi pentru inducția remisiunii GPA şi

MPA cu MabThera (375 mg/m2, o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni) şi glucocorticoizi (vezi pct.5.1).

Reacţiile adverse din Studiul 1 privind GPA/MPA, listate în Tabelul 5 cu o frecvență clasificată ca și 'frecvente' sau 'foarte frecvente' au fost toate evenimente adverse care au apărut cu o incidenţă ≥ 5% în grupul tratat cu MabThera şi cu o frecvenţă mai mare decât la cei din grupul comparator.

Reacţiile adverse identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”, a se vedea notele de subsol.

Tabel 5 Reacţii adverse care au apărut la 6 luni la ≥ 5% dintre pacienţii adulți trataţi cu

Mabthera în Studiul 1 privind GPA/MPA (Rituximab n=99, cu o frecvenţă mai mare decât la cei din grupul comparator) sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută sisteme şi organe

Infecţii şi infestări infecţie la nivelul tractului infecție virală gravă1, 2, urinar, bronşită, meningoencefalită herpes zoster, rinofaringită enterovirală1

Tulburări hematologice şi trombocitopenie limfatice

Tulburări ale sistemului sindrom de eliberare de citokine imunitar

Tulburări metabolice şi de hiperkaliemie nutriţie

Tulburări psihice insomnie

Tulburări ale sistemului ameţeli, nervos tremor

Tulburări vasculare hipertensiune arterială hiperemie facială

Tulburări respiratorii, tuse, congestie nazală toracice şi mediastinale dispnee, epistaxis

Tulburări gastro-intestinale diaree dispepsie, constipație

Afecţiuni cutanate şi ale acnee ţesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice spasme musculare, slăbiciune musculară, şi ale ţesutului conjunctiv artralgie, durere musculo-scheletică, dorsalgie durere la nivelul extremităţilor

Tulburări generale şi la edem periferic nivelul locului de administrare

Investigaţii diagnostice valori scăzute ale hemoglobinei 1 Observată în timpul supravegherii de după punerea pe piaţă. 2 A se vedea, de asemenea, secțiunea Infecții de mai jos.

În Studiul 2 privind GPA/MPA, un număr total de 57 de pacienţi adulți cu GPA activă, severă şi MPA au fost trataţi cu MabThera în scopul menţinerii remisiunii (vezi pct. 5.1).

Tabel 6 Reacţii adverse induse de medicament care au apărut la ≥ 5% dintre pacienţii adulți ai Studiului 2 privind GPA/MPA (Rituximab n=57) la o frecvenţă mai mare decât în grupul comparator sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață.

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută sisteme şi organe

Infecţii şi infestări bronșită rinită infecție virală gravă1, 2, meningoencefalită enterovirală1

Tulburări respiratorii, dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale diaree

Tulburări generale şi la pirexie, nivelul locului de simptome asemănătoare celor administrare gripale, edem periferic

Leziuni, intoxicaţii şi reacții legate de perfuzie3 complicaţii legate de procedurile utilizate 1 Observată în timpul supravegherii de după punerea pe piaţă. 2 A se vedea, de asemenea, secțiunea Infecții de mai jos.

3 Detaliile referitoare la reacţiile legate de perfuzie sunt prezentate la punctul în care sunt descrise reacţiile adverse selectate.

Profilul de siguranţă general a fost concordant cu profilul de siguranţă bine stabilit al MabThera pentru indicaţiile aprobate privind afecţiunile autoimune, inclusiv GPA și MPA. În total, 4% dintre pacienţii braţului tratat cu MabThera au prezentat reacţii adverse care au condus la întreruperea tratamentului.

Cele mai multe evenimente adverse din braţul cu MabThera au fost uşoare sau moderate ca severitate.

Niciun pacient din braţul cu MabThera nu a prezentat evenimente adverse letale.

Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate ca reacţii adverse induse de medicament au fost reacţiile legate de perfuzie şi infecţiile.

În cadrul unui studiu observaţional privind siguranţa, derulat pe termen lung, 97 de pacienţi cu GPA și

MPA au primit tratament cu MabThera (în medie, 8 perfuzii [interval 1-28]) pe o perioadă de până la 4 ani, în funcţie de practica uzuală a medicului şi decizia acestuia. Profilul de siguranţă general a fost concordant cu profilul de siguranţă bine stabilit al MabThera în PR şi GPA și MPA, nefiind raportate reacţii adverse noi.

S-a realizat un studiu deschis, cu un singur braţ, care a inclus 25 pacienţi copii sau adolescenţi cu GPA sau MPA activă, severă. Perioada totală de studiu a constat într-o fază de 6 luni de inducţie a remisiunii, cu o perioadă de monitorizare de minimum 18 luni, până la 4,5 ani în total. În cursul fazei de monitorizare, MabThera a fost administrat conform deciziei investigatorului (17 din cei 25 de pacienţi au primit tratament suplimentar cu MabThera). A fost permis tratamentul concomitent cu altă terapie imunosupresoare (vezi pct. 5.1).

Reacţiile adverse considerate ca evenimente adverse, au fost cele care au survenit cu o incidenţă ≥ 10%. Acestea au inclus: infecţii (17 pacienţi [68%] în faza de inducţie a remisiunii; 23 pacienţi [92%] în perioada totală a studiului), IRR (15 pacienți [60%] în faza de inducţie a remisiunii; 17 pacienţi [68%] în perioada totală a studiului) şi greaţă (4 pacienţi [16%] în faza de inducţie a remisiunii; 5 pacienţi [20%] în perioada totală a studiului).

Pe perioada totală a studiului, profilul de siguranţă al MabThera a fost similar cu cel raportat în decursul fazei de inducţie a remisiunii.

Profilul de siguranţă al MabThera la pacienţii copii şi adolescenţi cu GPA sau MPA a fost similar ca tip, natură şi severitate cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi, în indicațiile aprobate ale bolilor autoimune, inclusiv GPA sau MPA la pacienţii adulţi.

În Studiul 1 privind GPA/MPA (studiu de inducere a remisiunii la adulţi), IRR au fost definite ca orice eveniment advers care apare în interval de 24 ore de la administrarea perfuziei şi considerat de către investigatorii în siguranţa populaţiei ca fiind cauzat de perfuzie. Din cei 99 de pacienţi trataţi cu

MabThera, 12 (12%) au manifestat cel puţin o IRR. Toate IRR au fost de grad 1 sau 2 CTC. Cele mai frecvente IRR au inclus sindrom de eliberare de citokine, hiperemie facială, iritaţie faringiană şi tremor. MabThera a fost administrată intravenos în asociere cu glococorticoizi care pot reduce incidenţa şi severitatea acestor evenimente.

În Studiul 2 privind GPA/MPA (studiu cu terapie de întreținere, la pacienții adulți), 7 din cei 57 pacienţi (12%) din grupul tratat cu MabThera au prezentat cel puţin o reacţie legată de perfuzie (IRR).

Frecvenţa simptomelor IRR a fost mai mare pe durata sau ulterior administrării primei perfuzii (9%) şi a scăzut la administrarea perfuziilor ulterioare (< 4%). Toate simptomele IRR au fost uşoare sau moderate şi cele mai multe au fost raportate pentru următoarele clase de aparate, sisteme şi organe: tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale şi afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat.

În studiul clinic realizat la pacienţi copii şi adolescenţi cu GPA sau MPA, IRR raportate au fost observate predominant la prima perfuzie (8 pacienţi [32%]) și apoi au scăzut în timp odată cu numărul perfuziilor de MabThera (20% la a doua perfuzie, 12% la a treia perfuzie şi 8% la a patra perfuzie).

Cele mai frecvente simptome ale IRR raportate în cursul fazei de inducţie a remisiunii au fost: cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, rinoree şi pirexie (8%, pentru fiecare simptom). Simptomele observate ale

IRR au fost similare cu cele cunoscute la pacienţii adulţi cu GPA sau MPA trataţi cu MabThera.

Majoritatea IRR au fost de grad 1 şi grad 2, au existat două IRR de grad 3 lipsite de gravitate şi nu s-au raportat IRR de grad 4 sau 5. Un singur IRR grav de grad 2 (edem generalizat care s-a remis sub tratament) a fost raportat la un pacient (vezi pct. 4.4).

În Studiul 1 privind GPA/MPA, rata globală a infecţiilor a fost de aproximativ 237 la 100 pacienţi pe an (IÎ 95% 197 - 285) la criteriul final primar la 6 luni. Infecţiile au fost predominant uşoare până la moderate şi au constat în mare parte în infecţii ale tractului respirator superior, herpes zoster şi infecţii ale tractului urinar. Rata infecţiilor grave a fost de aproximativ 25 la 100 pacienţi pe an. Infecţia gravă raportată cel mai frecvent în grupul tratat cu MabThera a fost pneumonia, cu o frecvenţă de 4%.

În Studiul 2 privind GPA/MPA, la pacienții adulți, 30 din cei 57 pacienţi (53%) din grupul tratat cu

MabThera au prezentat infecţii. Frecvenţa infecţiilor, indiferent de gradul severităţii, a fost similară între braţele de tratament. Infecţiile au fost preponderent uşoare până la moderate. Cele mai frecvente infecţii din braţul cu MabThera au fost infecţiile la nivelul tractului respirator superior, gastroenterita, infecţiile la nivelul tractului urinar şi zona zoster. Frecvenţa infecţiilor grave a fost similară în cele două braţe de tratament (aproximativ 12%). Infecţia gravă raportată cel mai frecvent în grupul cu

MabThera a fost bronşita uşoară sau moderată ca severitate.

În studiul clinic realizat la pacienţi copii şi adolescenţi cu GPA activă, severă şi MPA, 91% dintre infecţiile raportate au fost lipsite de gravitate şi 90% au fost uşoare până la moderate.

Cele mai frecvente infecţii pe perioada totală a studiului au fost: infecţiile de tract respirator superior (ITRS) (48%), gripa (24%), conjunctivita (20%), nazofaringita (20%), infecţiile de tract respirator inferior (16%), sinuzita (16%), ITRS virale (16%), otită (12%), gastroenterită (12%), faringită (12%), infecţii de tract urinar (12%). Infecţii grave au fost raportate la 7 pacienţi (28%) şi au inclus: gripa (2 pacienţi [8%]) și infecţia tractului respirator inferior (2 pacienți [8%]) drept evenimentele cel mai frecvent raportate.

După punerea pe piață, au fost raportate infecții virale grave la pacienții cu GPA/MPA tratați cu rituximab.

În Studiul 1 privind GPA/MPA la pacienții adulți, incidenţa apariţiei de malignităţi la pacienţii trataţi cu MabThera pentru GPA şi MPA, în studiul clinic, a fost de 2,00 la 100 pacienţi pe an la data programată de închidere a studiului clinic (atunci când ultimul pacient a terminat perioada de monitorizare). Pe baza ratelor standardizate de incidenţă, incidenţa malignităţilor pare să fie similară cu cea raportată anterior la pacienţii cu vasculite asociate-ANCA.

În studiul clinic efectuat la copii și adolescenți, nu s-au raportat malignități pe o perioadă de monitorizare de până la 54 de luni.

Reacții adverse cardiovasculare

În Studiul 1 privind GPA/MPA, evenimentele cardiace au apărut cu o rată de aproximativ 273 la 100 pacienţi pe an (IÎ 95% 149 - 470), la criteriul final primar de la 6 luni. Incidenţa evenimentelor cardiace grave a fost de 2,1 la 100 pacienţi pe an (IÎ 95% 3 -15). Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost tahicardia (4%) şi fibrilaţia atrială (3%) (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu afecţiuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)/sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR). Semnele şi simptomele au inclus tulburări de vedere, cefalee, convulsii şi stare psihică alterată, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală. Cazurile raportate au dus la recunoaşterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arterială, terapia imunosupresivă şi/sau chimioterapia.

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li s-a administrat

MabThera, s-a raportat în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, un număr mic de cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evoluţie letală.

La pacienţii adulți, copii și adolescenți cu GPA şi MPA trataţi cu MabThera a fost observată hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioară a normalului).

În Studiul 1 privind GPA/MPA la pacienții adulți, la 6 luni, în grupul tratat cu MabThera, valorile IgA,

IgG şi IgM au scăzut la respectiv 27%, 58% şi 51% dintre pacienţii care au avut valorile imunoglobulinei normale la momentul iniţial, în comparaţie cu 25%, 50% şi 46% în grupul tratat cu ciclofosfamidă. Rata infecțiilor totale și a infecțiilor grave nu a crescut după scăderea titrurilor de IgA,

IgG sau IgM.

În Studiul 2 privind GPA/MPA la pacienții adulți, nu au fost constatate diferenţe semnificative clinic între cele două braţe de tratament sau scăderi ale nivelurilor imunoglobulinei totale, IgG, IgM sau IgA pe durata studiului.

În studiul clinic realizat la copii și adolescenți, pe durata totală a studiului, 3/25 (12%) dintre pacienți au raportat un episod de hipogamaglobulinemie, 18 pacienți (72%) au avut valori prelungite (definite ca niveluri ale Ig sub limita inferioară a normalului timp de cel puțin 4 luni) ale IgG scăzut (dintre aceștia, 15 pacienți au avut și valori prelungite ale IgM scăzut). Trei pacienți au primit tratament cu imunoglobuline intravenoase (IG-IV). Pe baza datelor limitate nu se pot trage concluzii ferme cu privire la faptul că valorile prelungite, ale IgG și IgM scăzute, au dus la un risc crescut de infecții grave la acești pacienți. Consecinţele pe termen lung ale depleţiei celulelor-B la pacienţii copii si adolescenţi nu se cunosc.

În Studiul 1 privind GPA/MPA, 24% dintre pacienţii din grupul tratat cu MabThera (schemă unică de tratament) şi 23% dintre pacienţii din grupul tratat cu ciclofosfamidă au dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociată cu o creştere a numărului de infecţii grave observate la pacienţii trataţi cu MabThera.

În Studiul 2 privind GPA/MPA, frecvenţa neutropeniei de orice grad a fost 0% pentru pacienţii trataţi cu MabThera faţă de 5% la pacienţii trataţi cu azatioprină.

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell) şi sindrom Stevens-

Johnson, unele cu evoluţie letală.

Profilul general de siguranţă al MabThera în GPA/MPA în pemfigusul vulgar se bazează pe datele de la pacienţi din 2 studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă.

Rezumatul profilului de siguranţă în Studiul 1 PV (Studiul ML22196) şi Studiul 2 PV (Studiul

WA29330)

Profilul de siguranţă a MabThera în asociere cu glucocorticoizi administraţi în doze reduse, pe termen scurt, în tratamentul pacienţilor cu pemfigus vulgar a fost studiat într-un studiu clinic de fază 3, randomizat, controlat, deschis, multicentric, care a inclus 38 de pacienţi cu pemfigus vulgar (PV) randomizaţi la grupul de tratament cu MabThera (Studiul 1 PV). Pacienţii randomizaţi la grupul de tratament cu MabThera au primit o doză iniţială de 1000 mg pe cale intravenoasă în ziua 1 şi o a doua doză de 1000 mg intravenos în ziua de studiu 15. Dozele de întreţinere de 500 mg intravenos au fost administrate în lunile 12 şi 18. Pacienţii puteau primi o doză de 1000 mg intravenos în momentul recurenţei bolii (vezi pct. 5.1).

În Studiul 2 PV, un studiu randomizat, dublu-orb, dublu-dummy, controlat cu comparator activ, multicentric, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera comparativ cu micofenolat mofetil (MMF) la pacienţi cu PV moderat până la sever care necesitau corticoterapie orală, 67 de pacienţi cu PV au fost trataţi cu MabThera (doză iniţială de 1000 mg administrare intravenos în ziua 1 a studiului şi o a doua doză de 1000 mg administrare intravenos în ziua 15, cu repetare în săptămânile 24 şi 26) timp de până la 52 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Profilul de siguranţă al MabThera în PV a corespuns cu profilul de siguranţă stabilit pentru alte indicaţii aprobate în tratamentul bolilor autoimune.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel pentru Studiile 1 şi 2 privind PV sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață

Reacţiile adverse din Studiile 1 şi 2 privind PV cu o frecvență clasificată ca și 'frecvente' sau 'foarte frecvente' sunt prezentate în Tabelul 7. În Studiul 1 PV, reacţiile adverse au fost definite ca evenimente adverse apărute cu o frecvenţă ≥ 5% în rândul pacienţilor cu PV trataţi cu MabThera, cu o diferenţă absolută ≥ 2% în ceea ce priveşte incidenţa între grupul tratat cu MabThera şi cel tratat cu doza standard de prednison până în Luna 24. Nu a fost retras niciun pacient din cauza reacţiilor adverse în Studiul 1. În cadrul Studiului 2 PV, reacţiile adverse au fost definite ca evenimente survenite cu frecvenţă ≥ 5% în rândul pacienţilor din braţul tratat cu MabThera şi evaluate ca fiind corelate cu medicamentul.

Reacţiile adverse identificate numai în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă şi pentru care frecvenţa nu a putut fi estimată, sunt enumerate sub “cu frecvenţă necunoscută”, a se vedea notele de subsol.

Tabel 7 Reacţiile adverse apărute la pacienţii cu pemfigus vulgar trataţi cu MabThera în

Studiul 1 PV (până în luna 24) şi în Studiul 2 PV (până în săptămâna 52) sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață

Clasa MedDRA pe aparate, Foarte frecvente Frecvente Necunoscute sisteme şi organe

Infecţii şi infestări infecţie la nivelul tractului infecţie cu virus herpetic, infecție virală gravă1, 2, respirator superior herpes zoster, meningoencefalită herpes bucal, enterovirală1 conjunctivită, rinofaringită, candidoză bucală, infecţie la nivelul tractului urinar

Neoplasme benigne, maligne papilom cutanat şi nespecifice (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări psihice tulburare depresivă depresie majoră, persistentă Iritabilitate

Tulburări ale sistemului cefalee ameţeală nervos

Tulburări cardiace tahicardie

Tulburări gastro-intestinale durere la nivelul abdomenului superior

Afecţiuni cutanate şi ale alopecie prurit, ţesutului subcutanat urticarie, afecţiune cutanată

Tulburări musculo- durere musculo-scheletică, scheletice și ale ţesutului artralgie, conjunctiv dorsalgie

Tulburări generale şi la fatigabilitate, nivelul locului de astenie administrare pirexie

Leziuni, intoxicaţii şi reacţii legate de perfuzie3 complicaţii legate de procedurile utilizate 1 Observată în timpul supravegherii de după punerea pe piaţă. 2 A se vedea, de asemenea, secțiunea Infecții de mai jos. 3 Reacţiile legate de perfuzie din cadrul Studiului 1 PV au inclus simptome înregistrate la următoarea vizită programată după fiecare perfuzie şi reacțiile adverse survenite în ziua administrării perfuziei sau la o zi după administrare. Cele mai frecvente simptome ale reacţiilor legate de perfuzie/termenii preferaţi cel mai frecvent raportaţi în cadrul Studiului 1 PV au inclus cefaleea, frisoanele, tensiunea arterială crescută, greaţa, astenia şi durerea.

Cele mai frecvente simptome ale reacţiilor legate de perfuzie/termenii preferaţi cel mai frecvent raportaţi în cadrul

Studiului 2 PV au fost dispneea, eritemul, hiperhidroza, hiperemia facială/bufeurile, hipotensiunea arterială/tensiunea arterială scăzută şi erupţia cutanată tranzitorie/erupţia pruritică.

În Studiul 1 PV, reacţiile legate de perfuzie au fost frecvente (58%). Aproape toate reacţiile legate de perfuzie au fost uşoare până la moderate. Proporţia pacienţilor care au prezentat o reacţie legată de perfuzie a fost de 29% (11 pacienţi), 40% (15 pacienţi), 13% (5 pacienţi) şi 10% (4 pacienţi) după prima, a doua, a treia şi, respectiv, a patra perfuzie. Niciunul dintre pacienţi nu a fost retras din studiu din cauza reacţiilor legate de perfuzie. Simptomele reacţiilor legate de perfuzie au fost similare ca tip şi severitate cu cele observate la pacienţii cu PR şi GPA/MPA.

În Studiul 2 PV, IRR au apărut în special la prima perfuzie, iar frecvenţa IRR a scăzut odată cu perfuziile ulterioare: 17,9%, 4,5%, 3% şi respectiv 3% dintre pacienţi au manifestat IRR la prima, a doua, a treia şi respectiv a patra perfuzie. La 11 din 15 pacienţi care au manifestat cel puţin o IRR, gradul de severitate al IRR a fost 1 sau 2. La 4 din 15 pacienţi au fost raportate IRR de grad ≥ 3 care au condus la întreruperea tratamentului cu MabThera; trei dintre cei patru pacienţi au prezentat IRR grave (care au pus viaţa în pericol). IRR grave au survenit la administrarea primei perfuzii (2 pacienţi) sau celei de-a doua perfuzii (1 pacient) şi s-au remis prin tratament simptomatic.

În Studiul 1 PV, 14 pacienţi (37%) din grupul tratat cu MabThera au prezentat infecţii asociate cu tratamentul, comparativ cu 15 pacienţi (42%) din grupul tratat cu prednison în doză standard. Cele mai frecvente infecţii în grupul cu MabThera au fost infecțiile cu herpes simplex și zoster, bronşita, infecţia la nivelul tractului urinar, infecţia fungică şi conjunctivita. Trei pacienţi (8%) din grupul cu

MabThera au prezentat, în total, 5 infecţii grave (pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, tromboză infecţioasă, discită intervertebrală, infecţie pulmonară, sepsis stafilococic) şi un pacient (3%) din grupul tratat cu prednison în doză standard a prezentat o infecţie gravă (pneumonie cu Pneumocystis jirovecii).

În Studiul 2 PV, 42 pacienţi (62,7%) din braţul de tratament cu MabThera au dezvoltat infecţii. Cele mai frecvente infecţii în grupul tratat cu MabThera au fost infecţiile la nivelul tractului respirator superior, rinofaringita, candidoza bucală şi infecţia de tract urinar. Şase pacienţi (9%) din braţul cu

MabThera au prezentat infecţii grave.

După punerea pe piață, au fost raportate infecții virale grave la pacienții cu PV tratați cu rituximab.

În Studiul 2 PV, în braţul de tratament cu MabThera, după administrarea perfuziei au fost foarte frecvent observate scăderi temporare ale numărului de limfocite determinate de scăderea populaţiilor de limfocite T din sângele periferic, precum şi scăderea temporară a concentraţiei plasmatice de fosfor.

Se consideră că acestea au fost induse de perfuzia intravenoasă cu metilprednisolon administrată ca premedicaţie.

În Studiul 2 PV, a fost observată frecvent scăderea nivelurilor de IgG şi foarte frecvent scăderea nivelurilor de IgM; cu toate acestea, nu a existat nicio dovadă a unui risc crescut de infecţii grave ca urmare a acestor scăderi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există experienţă limitată în studiile clinice la om cu doze mai mari decât doza aprobată de MabThera forma farmaceutică intravenoasă. Cea mai mare doză intravenoasă de MabThera testată la om până în prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testată într-un studiu de creştere a dozei la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranţă.

Pacienţii care prezintă supradozaj trebuie să întrerupă imediat perfuzia şi să fie atent monitorizaţi.

După punerea pe piaţă, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera. Trei dintre cazuri nu au raportat reacţii adverse. Cele două evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei, la o doză de rituximab 1,8 g şi insuficienţă respiratorie letală, la o doză de rituximab 2 g.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, cod ATC: L01FA01

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la > 95% din numărul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule-B.

CD20 se găseşte atât pe celulele-B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele-pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară.

CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele-B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor-B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fcγ pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărul celulelor-B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de

MabThera. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, recuperarea celulelor-B a început în decursul a 6 luni de tratament şi în general a revenit la limite normale în decurs de 12 luni după terminarea tratamentului, deşi la unii pacienţi aceasta poate dura mai mult timp (până la un timp mediu de recuperare de 23 luni după tratamentul de inducţie). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor-B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg MabThera, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor-B din sângele periferic începe să crească din

Săptămâna 24, iar repopularea cu celule-B a fost observată la majoritatea pacienţilor din Săptămâna 40, indiferent dacă MabThera a fost administrată ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat. Un procent mic de pacienţi a prezentat depleţie de celule-B periferice prelungită o perioadă de 2 ani sau mai mult, de la ultima lor doză de MabThera. La pacienţii cu GPA sau MPA, numărul de celule-B periferice din sânge a scăzut la <10 celule/ μl după administrarea a două perfuzii săptămânale de rituximab 375 mg/m2 şi au rămas la acest nivel în cazul celor mai mulţi pacienţi până la sfârşitul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienţilor (81%) a prezentat semne de revenire la normal a celulelor-B, cu un număr >10 celule/µl în Luna 12, crescând la 87% dintre pacienţi în Luna 18.

Siguranță și eficacitate clinică

Eficacitatea clinică și siguranța în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică

Într-un studiu clinic pivot, 166 pacienţi cu limfom non-Hodgkin cu celule-B, de grad mic sau folicular, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera administrată în perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni. Rata de răspuns globală (RRG) la populaţia cu intenţie de tratament (ITT) a fost de 48% (IÎ95% 41%-56%) cu un procent de răspuns complet (RC) de 6% şi rata de răspuns parţială (RP) de 42%. Timpul până la progresia bolii (TPP), median proiectat, pentru pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 13 luni. Într-o analiză a unui subgrup, RRG a fost mai mare la pacienţii cu IWF subtipurile histologice B, C şi D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs. 12%) şi mai mare la pacienţii la care cea mai mare leziune a fost < 5 cm faţă de > 7 cm în cel mai mare diametru (53% vs. 38%) şi mai mare la pacienţii care au recidivă chimiosensibilă faţă de pacienţii cu recidivă chimiorezistentă (definită ca durată a răspunsului < 3 luni) (50% vs. 22%). RRG la pacienţii trataţi anterior cu transplant autolog de măduvă osoasă (ABMT) a fost de 78% faţă de 43% la pacienţii fără transplant autolog. Vârsta, sexul pacienţilor, gradul limfomului, diagnosticul iniţial, prezenţa sau absenţa unei mase tumorale mari, LDH normală sau crescută, prezenţa sau nu a bolii extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra răspunsului la MabThera. O corelaţie semnificativă statistic a fost observată între ratele de răspuns şi afectarea măduvei osoase. 40% din pacienţii cu afectare a măduvei osoase au răspuns la tratament faţă de 59% din pacienţii care nu au prezentat afectarea măduvei osoase (p=0,0186). Aceste observaţii nu au fost susţinute de analiza logistică regresivă în care următorii factori au fost identificaţi ca factori de prognostic: tipul histologic, pozitivitatea bcl-2 la iniţierea terapiei, rezistenţa la ultima chimioterapie şi masa tumorală mare.

Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 37 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non-

Hodgkin, cu celule-B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal, în 8 doze. RRG a fost de 57% (95% Interval de Încredere (IÎ); 41% - 73%; răspuns complet 14% şi parţial 43%) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund la tratament de 19,4 luni (în intervalul de 5,3 până la 38,9 luni).

În datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacienţi cu recidivă sau chimiorezistenţă, cu masă tumorală mare (o singură leziune ≥ 10 cm în diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule-B de grad mic, au primit 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, săptămânal în 4 doze. RRG a fost de 36% (IÎ95% 21% - 51%; răspuns complet 3% şi parţial 33%) cu un TPP median pentru pacienţii care au răspuns la terapie de 9,6 luni (în intervalul 4,5 la 26,8 luni).

Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 58 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non-

Hodgkin cu celule-B, recidivat sau chimiorezistent, care au obţinut răspuns clinic obiectiv într-o primă fază cu terapie cu MabThera, au fost retrataţi cu 375 mg/m2 MabThera în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal în 4 doze. Trei dintre pacienţi au primit 2 cure de tratament cu MabThera înainte de includerea în studiu şi o a treia cură în timpul studiului. Doi pacienţi au fost retrataţi de 2 ori în cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluări de tratament, RRG a fost de 38% (IÎ95% 26% - 51%; răspuns complet 10% şi parţial 28%) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund terapiei de 17,8 luni (în interval de 5,4 până la 26,6 luni). Acesta este comparabil în mod favorabil cu TPP obţinut după prima cură de tratament cu MabThera (12,4 luni).

Într-un studiu clinic deschis randomizat, un număr total de 322 pacienţi netrataţi anterior, cu limfom folicular au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la un maximum de 2 mg în Ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2/zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau MabThera 375 mg/m2 în asociere cu CVP (R-CVP).

MabThera a fost administrată în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un număr total de 321 pacienţi (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie şi au fost analizaţi pentru eficacitatea terapiei. Timpul median de monitorizare a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ faţă de CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul până la eşecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p<0,0001, testul log-rank). Proporţia pacienţilor cu răspuns tumoral (RC, RCu, RP) a fost semnificativ mai mare (p<0,0001 testul Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9%) decât în grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu

R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni şi respectiv 14,7 luni (p<0,0001, testul log-rank). Durata mediană de răspuns a fost 37,7 luni în grupul

R-CVP şi de 13,5 luni în grupul CVP (p<0,0001, testul log-rank).

Diferenţa dintre grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea globală a arătat o diferenţă semnificativă clinic (p=0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieţuire la 53 de luni au fost de 80,9% pentru pacienţii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacienţii din grupul

CVP.

Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit MabThera în asociere cu alt regim chimioterapic în afară de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au arătat de asemenea îmbunătăţiri semnificative în ratele de răspuns, parametrii dependenţi de timp ca şi în supravieţuirea globală.

Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabel 8 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de fază III care evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul folicular

Tratament, FU Valoare mediană Ratele

Studiu Median, RC,

N RRG, % % a TPE/SFP/ SFE, SG, luni luni %

Valoare mediană a 53-luni

CVP, 159 57 10 TPP: 71,1

M39021 R-CVP, 162 53 14,7 81 41 33,6 80,9 p < 0,0001 p=0,029

Valoare mediană a 18-luni

CHOP, 205 90 17 TPE: 2,6 ani 90

GLSG’00 R-CHOP, 18 96 20 Neatins 95 223 p < 0,001 p = 0,016

Valoare mediană a 48-luni

MCP, 96 75 25 SFP: 28,8 74

OSHO-39 47

R-MCP, 105 92 50 Neatins 87 p < 0,0001 p = 0,0096

CHVP-IFN, Valoare mediană a 42-luni 183 85 49 SFE: 36 84

FL2000 42

R-CHVP- 94 76 Neatins 91

IFN, 175 p < 0,0001 p = 0,029

SFE - Supravieţuire fără evenimente

TPP - Timp până la progresie sau deces

SFP - Supravieţuirea fără progresie

TPE - Timp până la eşecul tratamentului

Rate SG - rate de supravieţuire globală la momentul analizei

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 1193 pacienţi cu limfom folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inducţie cu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) sau R-FCM (n=44), în funcţie de alegerea investigatorului. În total, 1078 pacienţi au răspuns la terapia de inducţie, dintre care 1018 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere cu MabThera (n=505) sau observaţie (n=513). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 2 luni, până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Analiza primară pre-specificată a fost realizată la un timp median de observaţie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de întreţinere cu MabThera a dus la obţinerea unei îmbunătăţiri semnificative statistic şi relevante clinic a obiectivului primar al studiului, supravieţuirea fără progresie (SFP), evaluat de investigator, în comparaţie cu observaţia la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 9).

În analiza primară, a fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieţuirea fără evenimente (SFE), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea cură de chimioterapie (TNCT) şi rata de răspuns globală (RRG) (Tabel 9).

Datele din monitorizarea extinsă a pacienţilor din cadrul studiului (timpul median de observaţie de 9 ani) au confirmat avantajele pe termen lung ale terapiei de întreţinere cu MabThera în ceea ce priveşte

SFP, SFE, TNLT şi TNCT (Tabel 9).

Tabel 9 Profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera întreţinere faţă de observaţie la analiza primară stabilită în protocol şi după durata mediană de monitorizare de 9 ani (analiza finală) Analiza primară Analiza finală (durata mediană de FU: (durata mediană de FU: 25 luni) 9 ani)

Observaţie MabThera Observaţie MabThera

N=513 N=505 N=513 N=505

Eficacitate Primară

Supravieţuirea fără progresie NR NR 4,06 ani 10,49 ani (valoare mediană)

Valoarea p (testul log-rank) < 0,0001 < 0,0001

Raport de risc (IÎ 95%) 0, 50 (0,39, 0,64) 0,61 (0,52, 0,73)

Reducerea riscului 50% 39%

Eficacitate Secundară

Supravieţuirea globală NR NR NR NR (valoare mediană)

Valoarea p (testul log-rank) 0,7246 0,7948

Raport de risc (IÎ 95%) 0,89 (0,45, 1,74) 1,04 (0,77, 1,40)

Reducerea riscului 11% -6%

Supravieţuirea fără evenimente 38 luni NR 4,04 ani 9,25 ani (valoare mediană)

Valoarea p (testul log-rank) < 0,0001 <0,0001

Raport de risc (IÎ 95%) 0,54 (0,43, 0,69) 0,64 (0,54, 0,76)

Reducerea riscului 46% 36%

TNLT (valoare mediană) NR NR 6,11 ani NR

Valoarea p (testul log-rank) 0,0003 < 0,0001

Raport de risc (IÎ 95%) 0,61 (0,46, 0,80) 0,66 (0,55, 0,78)

Reducerea riscului 39% 34%

TNCT (valoare mediană) NR NR 9,32 ani NR

Valoarea p (testul log-rank) 0,001,0004

Raport de risc (IÎ 95%) 0,60 (0,44, 0,82) 0,71 (0,59, 0,86)

Reducerea riscului 40% 39%

Rata de răspuns globală* 55% 74% 61% 79%

Valorile p din testul Chi-pătrat < 0,0001 < 0,0001

Risc relativ estimat (IÎ 95%) 2,33 (1,73, 3,15) 2,43 (1,84, 3,22)

Rata Răspunsului Complet 48% 67% 53% 72% (RC/RCu)*

Valorile p din testul Chi-pătrat < 0,0001 < 0,0001

Risc relativ estimat (IÎ 95%) 2,21 (1,65, 2,94) 2,34 (1,80, 3,03)

* la sfârşitul tratamentului de întreţinere/observaţie; rezultatele analizei finale pe baza timpului median de observaţie de 73 de luni.

FU: monitorizare; NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; TNCT: timpul până la următoarea cură de chimioterapie; TNLT: timpul până la următorul tratament anti-limfom.

Tratamentul de întreţinere cu MabThera a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (< 60 ani, ≥ 60 ani), scorul indexului internaţional de prognostic al limfomului folicular, FLIPI (≤ 1, 2 sau ≥ 3), terapia de inducţie (R-CHOP, R-CVP sau

R-FCM) şi indiferent de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (RC, RCu sau RP). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de întreţinere a arătat un efect mai puţin pronunţat la pacienţii vârstnici (> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu

CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristina, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (R-

CHOP, n=234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Un total de 334 pacienţi care au prezentat remisiune completă sau parţială după terapia de inducţie au fost randomizaţi, în a doua etapă, pentru terapia de întreţinere (n=167) sau observaţie (n=167). Tratamentul de întreţinere cu MabThera constă în administrarea unei perfuzii de

MabThera, 375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 3 luni, pentru o perioadă de maximum doi ani sau până la progresia bolii.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi în ambele etape ale studiului. După o perioadă de observaţie de 31 luni pentru pacienţii randomizaţi în etapa de inducţie, rezultatele pentru braţul R-CHOP au fost semnificativ îmbunătăţite comparativ cu braţul CHOP, la pacienţii cu limfom folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 10).

Tabel 10 Etapa de inducţie: profilul eficacităţii, rezultate pentru CHOP faţă de R-CHOP (timp median de observaţie 31 luni) CHOP R-CHOP Valoarea p Reducerea Riscului1)

Eficacitate primară

RRG2) 74% 87% 0,0003 na

RC2) 16% 29% 0,0005 na

RP2) 58% 58% 0,9449 na 1) Estimările au fost calculate pe baza rapoartelor de risc 2) Ultimul răspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “răspuns” a fost testul trend pentru RC versus RP versus non-responsivi (p < 0,0001)

Abrevieri: na, nu este disponibil; RRG: rata de răspuns globală; RC: răspuns complet; RP: răspuns parţial

Pentru pacienţii randomizaţi în etapa de întreţinere a studiului, timpul median de observaţie a fost de 28 luni. Tratamentul de întreţinere cu MabThera duce la o îmbunătăţire semnificativă statistic şi relevantă clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare în etapa de întreţinere până la recădere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braţul observaţional (p < 0,0001 testul log-rank). Valoarea mediană a SFP a fost de 42,2 luni în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu 14,3 luni în braţul observaţional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu braţul observaţional (IÎ 95%, 45%-72%). Estimările ratelor fără progresie Kaplan-Meier la 12 luni au fost de 78% în grupul cu MabThera faţă de 57% în grupul observaţional. O analiză a supravieţuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de întreţinere cu MabThera comparativ cu grupul observaţional (p=0,0039 testul log-rank). Tratamentul de întreţinere cu

MabThera reduce riscul de deces cu 56% (IÎ 95%; 22%-75%).

Tabel 11 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru MabThera faţă de braţul observaţional (timp median de observaţie 28 luni)

Parametri de Eficacitate Timpul median estimat până la Reducerea eveniment conform Kaplan-Meier (luni) Riscului

Observaţie MabThera Valoarea p (N = 167) (N=167) (testul log-rank)

Supravieţuirea fără progresie 14,3 42,2 < 0,0001 61% (SFP)

Supravieţuirea globală NR NR 0,0039 56%

Timpul până la un nou tratament 20,1 38,8 < 0,0001 50% pentru limfom

Supravieţuirea fără semne de 16,5 53,7 0,0003 67% boalăa

Subgrup de analiză

SFP

CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71%

R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46%

RC 14,3 52,8 0,0008 64%

RP 14,3 37,8 < 0,0001 54%

SG

CHOP NR NR 0,0348 55%

R-CHOP NR NR 0,0482 56%

NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat RC

Beneficiul tratamentului de întreţinere cu MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (RC sau RP) (Tabel 11). Tratamentul de întreţinere cu MabThera a prelungit semnificativ valoarea mediană a SFP la pacienţii care au răspuns la terapia de inducţie cu CHOP (valoarea mediană a SFP de 37,5 luni faţă de 11,6 luni, p < 0,0001), precum şi la cei care au răspuns la terapia de inducţie cu R-CHOP (valoarea mediană a SFP 51,9 luni faţă de 22,1 luni, p < 0,0071).

Tratamentul de întreţinere cu MabThera aduce un beneficiu semnificativ în termeni de supravieţuire globală, atât pentru pacienţii care au răspuns la CHOP, cât şi pentru cei care au răspuns la R-CHOP, deşi subgrupurile au fost mici şi este necesară o monitorizare mai lungă pentru confirmarea acestei observaţii.

Într-un studiu randomizat deschis, un total de 399 pacienţi vârstnici (cu vârste între 60 şi 80 ani) netrataţi anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, au primit chimioterapia standard

CHOP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la maximum 2 mg în Ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2 şi zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni timp de 8 cicluri de tratament sau MabThera 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera a fost administrată în prima zi a ciclului de tratament.

Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp median de monitorizare de aproximativ 31 luni. Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile iniţiale şi statusul bolii. Analiza finală confirmă că tratamentul cu R-

CHOP a fost asociat cu o îmbunătăţire relevantă clinic şi semnificativă statistic a duratei de supravieţuire fără evenimente (parametrii eficacităţii primare; în cazurile în care evenimentele au fost decesul, recăderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom) (p=0,0001). Estimările Kaplan-Meier ale timpului median de supravieţuire fără evenimente au fost de 35 luni în braţul R-CHOP comparativ cu 13 luni în braţul CHOP, reprezentând o reducere a riscului de 41%. La 24 luni, estimările pentru supravieţuirea globală au fost de 68,2% în braţul R-CHOP comparativ cu 57% în braţul CHOP. O analiză subsecventă a supravieţuirii globale, efectuată într-o perioadă mediană de monitorizare de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP (p=0,0071), reprezentând o reducere a riscului de 32%.

Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de răspuns, supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuirea fără semne de boală, durata răspunsului) demonstrează efectele tratamentului cu

R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata răspunsului complet după 8 cicluri de tratament a fost de 76,2% în grupul R-CHOP şi de 62,4% în grupul CHOP (p=0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46% iar riscul de recădere cu 51%. În toate subgrupurile de pacienţi (sex, vârstă, IPI ajustat în funcţie de vârstă, stadiul Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele

B, masa tumorală mare, localizările extraganglionare, afectarea măduvei osoase), ratele de risc pentru supravieţuirea fără evenimente şi supravieţuirea globală (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95. R-CHOP a fost asociat cu îmbunătăţirea rezultatelor atât a pacienţilor cu risc mare cât şi a celor cu risc mic, în concordanţă cu IPI ajustat în funcţie de vârstă.

La 67 pacienţi testaţi pentru anticorpi umani antişoarece (HAMA), nu s-a observat niciun răspuns. Din 356 pacienţi testaţi pentru anticorpi anti-medicament (ADA), 1,1% (4 pacienţi) au fost pozitivi.

În două studii deschise, randomizate, un număr total de 817 pacienţi netrataţi anterior şi 552 pacienţi cu LLC cu recăderi/refractară au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie FC (fludarabină 25 mg/m2, ciclofosfamidă 250 mg/m2, în zilele 1-3) la fiecare 4 săptămâni pentru 6 cicluri, fie

MabThera în asociere cu FC (R-FC). MabThera a fost administrată în doză de 375 mg/m2 în timpul primului ciclu, cu o zi înainte de chimioterapie şi în doză de 500 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior de tratament. Pacienţii au fost excluşi din studiu, în LLC cu recăderi/refractară, dacă au fost trataţi anterior cu anticorpi monoclonali sau dacă au fost refractari (definit ca eşec de a obţine o remisiune parţială pentru cel puţin 6 luni) la fludarabină sau orice analog nucleozidic. Un număr total de 810 pacienţi (403 R-FC, 407 FC) din studiul de primă linie (Tabel 12a şi Tabel 12b) şi 552 pacienţi (276 R-FC, 276 FC) din studiul în LLC cu recăderi/refractară (Tabel 13) au fost analizaţi pentru eficacitate.

În studiul de primă linie, după un timp median de observaţie de 48,1 luni, valoarea mediană a SFP a fost de 55 luni în grupul R-FC şi de 33 luni în grupul FC (p < 0,0001, testul log-rank). Analiza supravieţuirii globale a arătat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC faţă de chimioterapia

FC singură (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 12a). Beneficiul în termenii SFP a fost observat în majoritatea subgrupurilor de pacienţi analizate conform cu riscul de boală la momentul iniţial (de exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 12b).

Tabel 12a Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice

Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC - timp median de observaţie 48,1 luni

Parametri de Eficacitate Timp median estimat până la eveniment Reducerea conform Kaplan-Meier (luni) Riscului

FC R-FC Valoarea p (N = 409) (N=408) (testul log-rank)

Supravieţuirea fără progresie (SFP) 32,8 55,3 < 0,0001 45%

Supravieţuirea globală NR NR 0,0319 27%

Supravieţuirea fără evenimente 31,3 51,8 < 0,0001 44%

Rata de răspuns (RC, nRP, sau RP) 72,6% 85,8% < 0,0001 n.a.

Ratele RC 16,9% 36,0% < 0,0001 n.a.

Durata răspunsului* 36,2 57,3 < 0,0001 44%

Supravieţuirea fără semne de boală 48,9 60,3 0,0520 31% (DFS)**

Timpul până la un nou tratament 47,2 69,7 < 0,0001 42%

Rata de răspuns şi ratele RC au fost analizate folosind Testul Chi-pătrat. NR: neatins; n.a. nu este disponibil

*: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC, nRP, RP

**: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC

Tabel 12b Tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice

Rapoartele de risc ale supravieţuirii fără progresie conform stadiului Binet (ITT) -timp median de observaţie 48,1 luni

Supravieţuirea fără progresie Număr de pacienţi Raport de risc valoare p (SFP) (IÎ 95%) (test Wald, FC R-FC neajustat)

Stadiu A Binet 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442

Stadiu B Binet 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001

Stadiu C Binet 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

IÎ: Interval de încredere

În studiul în LLC cu recăderi/refractară, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie (obiectivul primar) a fost de 30,6 luni în grupul R-FC şi de 20,6 luni în grupul FC (p=0,0002, testul log-rank).

Beneficiul în termenii SFP a fost observat la aproape toate subgrupurile de pacienţi analizate conform riscului de boală la momentul iniţial. A fost raportată o uşoară dar nesemnificativă îmbunătăţire în supravieţuirea globală în braţul R-FC comparativ cu braţul FC.

Tabel 13 Tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu recăderi/refractară - Privire generală asupra rezultatelor eficacităţii pentru MabThera plus FC vs. monoterapia FC (timp median de observaţie 25,3 luni)

Parametri de Eficacitate Timp median estimat până la eveniment Reducerea conform Kaplan-Meier (luni) Riscului

FC R-FC Valoarea p (N = 276) (N=276) (testul log-rank)

Supravieţuirea fără progresie 20,6 30,6 0,0002 35% (SFP)

Supravieţuirea globală 51,9 NR 0,2874 17%

Supravieţuirea fără evenimente 19,3 28,7 0,0002 36%

Rata de răspuns (RC, nRP, sau 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.

RP)

Ratele RC 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

Durata răspunsului* 27,6 39,6 0,0252 31%

Supravieţuirea fără semne de 42,2 39,6 0,8842 -6% boală (DFS)**

Timpul până la un nou tratament 34,2 NR 0,0024 35% pentru LLC

Rata de răspuns şi ratele RC au fost analizate folosind Testul Chi-pătrat.

*: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC, nRP, RP; NR: neatins n.a. nu este disponibil

**: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat un RC;

Rezultatele din alte studii de suport care folosesc MabThera în asociere cu alte scheme de chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustină şi cladribină) pentru tratamentul pacienţilor cu LLC netratată anterior şi/sau cu recăderi/refractară au demonstrat, de asemenea, rate de răspuns global cu beneficiu în termenii ratelor SFP, deşi cu o toxicitate uşor mai crescută (în special mielotoxicitate). Aceste studii susţin utilizarea de MabThera fără nicio chimioterapie.

Date de la aproximativ 180 pacienţi trataţi anterior cu MabThera au demonstrat beneficiu clinic (inclusiv RC) şi susţin repetarea tratamentului cu MabThera.

S-a efectuat un studiu randomizat, multi-centric, deschis de chimioterapia destinată limfomului Malin

B (LMB) (corticosteroizi, vincristină, ciclofosfamidă, metotrexat în doze mari, citarabină, doxorubicină, etoposid și terapie intratecală cu trei medicamente [metotrexat/citarabină/corticosteroid]) singură sau în asociere cu MabThera la pacienții copii şi adolescenţi cu DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, în stadiu avansat, netratat anterior.

Stadiul avansat este definit ca Stadiul III cu nivel ridicat de LDH ('B ridicate”), [LDH > dublul limitei superioare a valorilor normale ale unui pacient adult (> Nx2)] sau orice stadiu IV sau BAL. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie chimioterapie LMB, fie șase perfuzii intravenoase cu

MabThera la o doză de 375 mg/m2 suprafață corporală în asociere cu chimioterapia LMB (două în timpul fiecăreia din cele două cicluri de tratament de inducție și una în timpul fiecăruia din cele două cicluri de tratament de consolidare) conform schemei destinate LMB. În analiza de eficacitate s-a inclus un număr total de 328 pacienți randomizați, dintre care un pacient cu vârsta sub 3 ani a primit

MabThera în asociere cu chimioterapie LMB.

Cele două brațe de tratament, LMB (chimioterapia LMB) și R-LMB (chimioterapia LMB cu

MabThera) au fost bine echilibrate în ceea ce priveşte caracteristicile de referință. Pacienții au avut o vârstă medie cuprinsă între 7 și 8 ani în brațul LMB și respectiv brațul R-LMB. Aproximativ jumătate dintre pacienți erau în Grupul B (50,6% în brațul LMB și 49,4% în brațul R-LMB), 39,6% în Grupul

C1 în ambele brațe și 9,8% și 11,0% erau în Grupul C3 în brațele LMB și respectiv R-LMB. Pe baza stadializării Murphy, majoritatea pacienților sufereau fie de BL în stadiul III (45,7% în brațul LMB și 43,3% în brațul R-LMB), fie de BAL, SNC negativ (21,3% în brațul LMB și 24,4% în brațul R-LMB).

Mai puțin de jumătate dintre pacienți (45,1% în ambele brațe) prezentau o afectare a măduvei osoase, iar majoritatea pacienților (72,6% în brațul LMB și 73,2% în brațul R-LMB) nu au prezentat o afectare a SNC. Obiectivul principal al eficacității a fost EFS, unde un eveniment a fost definit ca apariția unei boli progresive, recidivă, a doua malignitate, deces din orice cauză sau lipsa răspunsului, după cum se evidențiază prin detectarea celulelor viabile în reziduuri după cel de-al doilea ciclu de tratament

CYVE, indiferent care apare primul. Obiectivele secundare ale eficacității au fost OS și RC (remisiunea completă).

La analiza intermediară pre-specificată, cu aproximativ un an de monitorizare mediană, s-a observat o îmbunătățire relevantă din punct de vedere clinic a obiectivului principal al EFS, cu estimări ale ratei la un an de 94,2% (IÎ 95%, 88,5% - 97,2%) în brațul R-LMB comparativ cu 81,5% (IÎ 95%, 73,0% - 87,8%) în brațul LMB și Cox RR ajustat 0,33 (IÎ 95%, 0,14 - 0,79). La recomandarea IDMC (comitetul independent de monitorizare a datelor) pe baza acestui rezultat, randomizarea a fost oprită, iar pacienților din brațul LMB li s-a permis să treacă pe MabThera.

Analizele de eficacitate primară au fost efectuate la 328 de pacienți randomizați cu o monitorizare mediană de 3,1 ani. Rezultatele sunt descrise în Tabelul 14.

Tabel 14: Prezentarea generală a rezultatelor de eficacitate primară (populația ITT)

Analiza LMB R-LMB (N = 164) (N=164)

SFE 28 evenimente 10 evenimente

Valoarea p a testului log-rank unilateral 0,0006

Cox RR ajustat 0,32 (IÎ 90%: 0,17, 0,58)

Ratele SFE pe o 82,3% 93,9% perioadă de 3 ani (IÎ 95%: 75,7%, 87,5%) (IÎ 95%: 89,1%, 96,7%)

Supravieţuire globală 20 decese 8 decese

Valoarea p a testului log-rank unilateral 0,0061

Cox HR ajustat 0,36 (IÎ 95%: 0,16; 0,81)

Ratele SFE pe o 87,3% 95,1% perioadă de 3 ani (IÎ 95%: 81,2%, 91,6%) (IÎ 95%: 90,5%, 97,5%)

Rata RC 93,6% (IÎ 95%: 88,2%; 97,0%) 94,0% (IÎ 95%: 88,8%, 97,2%)

Analiza de eficacitate primară a indicat un beneficiu SFE al MabThera în plus față de chimioterapia

LMB peste chimioterapia LMB administrată individual, cu o SFE RR 0,32 (IÎ 90% 0,17 - 0,58) dintr-o analiză de regresie Cox care se adaptează la grupul național, histologie și grup terapeutic. Deși nu au fost observate diferențe majore între cele două grupuri de tratament privind numărul de pacienţi care au prezentat RC, beneficiul adăugării MabThera la chimioterapia LMB a fost, de asemenea, indicat în obiectivul secundar al SG, cu SG RR de 0,36 (IÎ 95%, 0,16 - 0,81).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu limfom folicular şi LLC şi la populaţia de copii şi adolescenţi de la naştere şi până la < 6 luni în limfomul difuz cu celulă mare

B, cu marker CD20 pozitiv. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Eficacitatea clinică și siguranța în poliartrita reumatoidă

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera în remiterea semnelor şi simptomelor poliartritei reumatoide la pacienţii cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate într-un studiu clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).

Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacienţii eligibili au fost diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă activă, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). MabThera a fost administrată în două perfuzii i.v. la interval de 15 zile. Pacienţii au primit 2 x 1000 mg perfuzii intravenoase de MabThera sau placebo în asociere cu MTX. Toţi pacienţii au primit concomitent 60 mg prednison oral, în zilele 2-7 şi 30 mg în zilele 8-14, după prima perfuzie. Obiectivul primar a fost proporţia de pacienţi care realizează un răspuns ACR20 în Săptămâna 24. Pentru obiectivele pe termen lung, pacienţii au fost monitorizaţi şi după Săptămâna 24, inclusiv evaluarea radiografică la 56 săptămâni şi la 104 săptămâni. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre pacienţi, din grupul placebo stabilit iniţial, au primit MabThera în intervalul dintre săptămâna 24 şi 56.

Studiile clinice cu MabThera la pacienţii cu poliartrită în stadiu incipient (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat şi pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au fost încă trataţi cu inhibitori TNF-alfa) şi-au atins obiectivul primar. MabThera nu este indicat acestor pacienţi, deoarece datele de siguranţă ale tratamentului pe termen lung cu MabThera sunt insuficiente, mai ales în ceea ce priveşte riscul dezvoltării malignităţilor şi LMP.

MabThera în asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proporţia pacienţilor care au prezentat o îmbunătăţire cu cel puţin 20% a scorului ACR comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 12). În toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacienţi a fost similar, independent de vârstă, sex, suprafaţă corporală, rasă, numărul tratamentelor anterioare şi statusul bolii.

O îmbunătăţire semnificativă clinic şi statistic a fost, de asemenea, observată în toate componentele individuale ale răspunsului ACR (numărul articulaţiilor inflamate şi sensibile, evaluarea globală a pacientului şi medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii şi Proteina C Reactivă (mg/dl).

Tabel 15 Rezultatele răspunsului clinic privind obiectivul primar în Studiul clinic 1 (Populaţie ITT) Rezultat† Placebo+MTX MabThera +MTX (2 x 1000 mg)

Studiul N= 201 N= 298 clinic 1 ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)*** Răspuns EULAR 44 (22%) 193 (65%)*** (Bun/Moderat) Media -0,34 -1,83*** modificării DAS † Rezultat la 24 săptămâni

Diferenţă semnificativă faţă de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p ≤ 0,0001

Pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare a scorului activităţii bolii (DAS28) comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 15). Similar, un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu MabThera şi metotrexat au prezentat un răspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun până la moderat, comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 15).

Afectarea structurală a articulaţiei a fost evaluată radiografic şi exprimată prin modificare în Scorul

Sharp Total modificat (mTSS) şi a componentelor sale, scorul eroziunii articulare şi scorul îngustării spaţiului articular.

În Studiul clinic 1, la pacienţii trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat care au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranţă la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la examenul radiografic, după 56 săptămâni, o progresie semnificativ mai redusă comparativ cu pacienţii care au primit iniţial metotrexat în monoterapie. La 81% dintre pacienţii care au primit iniţial metotrexat în monoterapie, s-a administrat MabThera fie ca terapie de salvare în intervalul dintre săptămânile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului înainte de Săptămâna 56. De asemenea, o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat iniţial MabThera/MTX nu a prezentat progresie erozivă în intervalul de 56 săptămâni (Tabel 16).

Tabel 16 Rezultate radiografice la 1 an (populaţia mITT) Placebo+MTX MabThera+MTX 2 × 1000 mg

Studiul clinic 1 (n = 184) (n = 273)

Modificarea medie de la momentul iniţial:

Scor Sharp total modificat 2,30 1,01*

Scorul eroziunii articulare 1,32 0,60*

Scorul îngustării spaţiului articular 0,98 0,41**

Proporţia de pacienţi fără modificări radiografice 46% 53%, NS

Proporţia de pacienţi fără modificare erozivă 52% 60%, NS 150 pacienţi randomizaţi iniţial cu placebo + MTX în Studiul clinic 1 au primit cel puţin o serie de tratament de RTX + MTX pe o perioadă de un an

* p < 0,05, ** p < 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ

De asemenea, a fost observată pe termen lung inhibarea ratei afectării articulare progresive. Analiza radiografică la 2 ani în Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativă a progresiei afectării structurii articulare la pacienţii care au primit MabThera în asociere cu metotrexat, comparativ cu cei cu metotrexat în monoterapie, precum şi o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi fără progresia afectării articulare pe o perioadă de 2 ani.

La pacienţii trataţi cu MabThera s-a observat o reducere semnificativă a indexului de dizabilitate (HAQ-DI) şi a scorului fatigabilităţii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacienţii trataţi cu metotrexat în monoterapie. Proporţia pacienţilor trataţi cu MabThera arată o diferenţă importantă clinic minimă (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual > 0,22) şi a fost de asemenea mai mare decât în rândul pacienţilor trataţi cu metotrexat în monoterapie (Tabel 17).

Îmbunătăţirea semnificativă a stării de sănătate raportată la calitatea vieţii a fost de asemenea observată cu îmbunătăţirea semnificativă a scorului de sănătate fizică (PHS) şi a scorului de sănătate mentală (MHS) a SF-36. Ulterior, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi a atins MCID pentru aceste scoruri (Tabel 17).

Tabel 17 Rezultatele privind funcţia fizică şi calitatea vieţii la Săptămâna 24 în Studiul clinic

Rezultat† Placebo+MTX MabThera+MTX (2 x 1000 mg) n=201 n=298

Modificarea medie a HAQ-DI 0,1 -0,4*** % HAQ-DI MCID 20% 51%

Modificarea medie a FACIT-T -0,5 -9,1*** n=197 n=294

Modificarea medie a SF-36

PHS 0,9 5,8*** % SF-36 PHS MCID 13% 48%***

Modificarea medie a SF-36 1,3 4,7**

MHS % SF-36 MHS MCID 20% 38%* † Rezultat la săptămâna 24

Diferenţa semnificativă faţă de placebo la momentul principal de evaluare: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Pacienţii seropozitivi la Factorul Reumatoid (RF) şi/sau anticorpii îndreptaţi împotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP) care au fost trataţi cu MabThera în asociere cu metotrexat au arătat un răspuns crescut comparativ cu pacienţii negativi la ambele.

Rezultatele eficacităţii la pacienţii trataţi cu MabThera au fost analizate pe baza statusului autoanticorpilor înainte de începerea tratamentului. La săptămâna 24, pacienţii care au fost seropozitivi la RF şi/sau anti-CCP la momentul iniţial au avut o probabilitate semnificativ crescută de realizare a răspunsurilor ACR20 şi 50 comparativ cu pacienţii seronegativi (p=0,0312 şi p=0,0096) (Tabel 18). Aceste constatări au fost repetate la săptămâna 48, când autoanticorpii seropozitivi au crescut de asemenea semnificativ probabilitatea realizării ACR70. La Săptămâna 48 pacienţii seropozitivi au putut atinge răspunsuri ACR de 2-3 ori mai mult comparativ cu pacienţii seronegativi.

Pacienţii seropozitivi au prezentat o scădere semnificativ mai mare în DAS28-ESR comparativ cu pacienţii seronegativi (Figura 1).

Tabel 18 Rezumatul eficacităţii statusului autoanticorpilor la momentul iniţial Săptămâna 24 Săptămâna 48 Seropozitivi Seronegativi Seropozitivi Seronegativi (n=514) (n=106) (n=506) (n=101)

ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5

ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8

ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9

Răspuns EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3

Media modificării DAS28- -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

ESR

Nivelurile semnificative au fost definite ca * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Figura 1: Modificare faţă de momentul iniţial a DAS28-ESR prin statusul autoanticorpilor la momentul iniţial

Tratamentul cu MabThera în asociere cu metotrexat pe parcursul curelor multiple de tratament a condus la îmbunătăţiri susţinute ale semnelor şi simptomelor clinice ale PR, aşa cum este evidenţiat prin răspunsurile ACR, DAS28-ESR şi EULAR care au fost evidente în toate populaţiile de pacienţi studiate (Figura 2). A fost observată îmbunătăţirea funcţiei fizice, aşa cum este indicat în scorul HAQ-

DI şi proporţia de pacienţi care au realizat MCID pentru HAQ-DI.

Figura 2: Răspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 săptămâni după fiecare serie (între pacienţi, între vizite)) la pacienţi cu un răspuns inadecvat la inhibitori TNF (n=146) 60 ACR20

ACR5030 ACR70

Prima serie A 2-a serie A 3-a serie A 4-a serie

Un total de 392/3095 (12,7%) pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost ADA pozitivi, în studiile clinice, după terapia cu MabThera. La majoritatea pacienţilor, apariţia ADA nu a fost asociată cu deteriorare clinică sau cu un risc crescut de reacţii la perfuziile ulterioare. Prezenţa ADA poate fi asociată cu agravarea reacţiilor alergice sau cauzate de perfuzie după a doua perfuzie a seriilor ulterioare de tratament.

% de pacienti

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu MabThera la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu artrită autoimună. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Eficacitatea clinică și siguranța în granulomatoză cu poliangeită (GPA) şi poliangeită microscopică (MPA)

Inducția remisiunii tratamentului la adulți

În Studiul 1 privind GPA/MPA, un număr total de 197 pacienţi cu vârsta de 15 ani sau mai mare, cu

GPA activă, severă (75%) şi MPA (24%) au fost înrolaţi şi trataţi într-un studiu clinic de non-inferioritate, multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, cu comparator activ.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru li se administra fie ciclofosfamidă pe cale orală zilnic (2 mg/kg/zi) timp de 3-6 luni, fie MabThera (375 mg/m2) o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Toţi pacienţii din braţul cu ciclofosfamidă au utilizat tratament de întreţinere cu azatioprină în perioada de monitorizare. Pacienţilor din ambele braţe li s-au administrat 1000 mg de metilpredninsolon (sau alt corticosteroid în doză echivalentă) pe zi, intravenos (IV) în puls terapie, timp de 1 până la 3 zile, urmat de prednison pe cale orală (1 mg/kg/zi, fără a depăşi 80 mg/zi).

Scăderea treptată a dozei de prednison s-a realizat astfel încât tratamentul să se desfăşoare pe durata a 6 luni de la începerea studiului clinic.

Criteriul final primar a fost obţinerea remisiunii complete la 6 luni, definită după scorul Birmingham al gradului de activitate al vasculitelor pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG) ca 0, şi întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Limita de non-inferioritate predefinită pentru diferenţa între tratamente a fost de 20%. Studiul a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu MabThera faţă de ciclofosfamidă pentru remisiunea completă (RC) la 6 luni (Tabel 19).

Eficacitatea a fost observată atât pentru pacienţii nou diagnosticaţi cât şi pentru pacienţii cu recădere (Tabel 20).

Tabel 19 Procentul de pacienţi adulți care au obţinut remisiune completă la 6 luni (populaţia cu intenţie de tratament*) MabThera Ciclofosfamidă Diferenţa între tratamente (n = 99) (n = 98) (MabThera- Ciclofosfamidă) 10,6%

Rata 63,6% 53,1% 95,1%b IÎ −3,2%, 24,3%) a

- IÎ = interval de încredere.

- * Situaţia cea mai nefavorabilă a Non-inferioritatea a fost demonstrată deoarece cea mai scăzută valoare ( − 3.2%) a fost mai mare decât limita de non-inferioritate predeterminată ( 20%).

b Indicele de încredere 95,1% reflectă o creştere de 0,001 alpha la calculul pentru o analiză interimară a eficacităţii.

Tabel 20 Remisiunea completă la 6 luni definită prin statusul bolii MabThera Ciclofosfamid Diferenţa (IÎ 95%) ă

Numărul total de pacienţi n=99 n=98

Nou diagnosticaţi n=48 n=48

Cu recădere n=51 n=50

Remisiune completă

Numărul total de pacienţi 63,6 5 3,1% 10,6% (-3,2; 24,3)

Nou diagnosticaţi 60,4 64,6% − 4,2% (− 23,6; 15,3)

Cu recădere 66,7 42,0% 24,7% (5,8; 43,6) Situaţia ce mai nefavorabilă se aplică pentru pacienţii cu date lipsă

În grupul tratat cu MabThera, 48% dintre pacienţi au obţinut RC la 12 luni şi 39% dintre pacienţi au obţinut RC la 18 luni. În cazul pacienţilor trataţi cu ciclofosfamidă (urmată de azatioprină pentru întreţinerea remisiunii complete), 39% dintre pacienţi au obţinut remisiune completă la 12 luni, iar 33% dintre pacienţi au obţinut RC la 18 luni. De la Luna a 12-a la Luna a 18-a, au fost observate în grupul tratat cu MabThera 8 cazuri de recăderi comparativ cu patru în grupul tratat cu ciclofosfamidă.

Un total de 23/99 (23%) de pacienţi trataţi cu MabThera din cadrul studiului clinic privind inducția remisiunii au fost ADA pozitivi la 18 luni. Niciunul dintre cei 99 pacienţi trataţi cu Mabthera nu au fost ADA pozitivi la screening. Nu a existat nicio tendinţă vizibilă sau un efect negativ aparent al prezenţei ADA asupra profilului de siguranţă şi eficacitate în cadrul studiului de inducție a remisiunii.

Tratamentul de întreţinere al remisiunii la adulți

Într-un studiu prospectiv, multicentric, controlat, deschis, au fost randomizaţi în total 117 de pacienţi (88 cu GPA, 24 cu MPA şi 5 cu vasculită asociată cu ANCA şi implicare exclusiv renală) cu remisiune a bolii pentru a primi azatioprină (59 pacienţi) sau MabThera (58 pacienţi). Pacienţii incluşi au avut vârste cuprinse între 21 şi 75 de ani şi boală nou diagnosticată sau recurentă aflată în remisiune completă după tratamentul combinat cu glucocorticoizi şi ciclofosfamidă administrată în pulsterapie.

Majoritatea pacienţilor au fost ANCA-pozitivi la stabilirea diagnosticului sau în decursul evoluţiei bolii; au prezentat vasculită necrotizantă a vaselor mici, confirmată histologic, cu fenotip clinic de

GPA sau MPA sau vasculită asociată cu ANCA şi implicare exclusiv renală sau ambele tipuri de vasculită.

Terapia de inducție a remisiunii a constat din prednison i.v., conform unei scheme de administrare la decizia medicului, precedat la unii pacienţi de pulsterapie cu metilprednisolon, în asociere cu ciclofosfamidă în pulsuri până la obţinerea remisiunii după 4-6 luni de tratament. La momentul respectiv şi în interval de maximum 1 lună de la ultima doză de ciclofosfamidă, pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi fie MabThera (două perfuzii intravenoase de 500 mg la interval de două săptămâni una de cealaltă [în ziua 1 şi ziua 15], urmate de o doză de 500 mg intravenos administrată la intervale de 6 luni timp de 18 luni), fie azatioprină (administrată pe cale orală în doză de 2 mg/kg/zi timp de 12 luni, apoi în doză de 1,5 mg/kg/zi timp de 6 luni şi ulterior în doză de 1 mg/kg/zi timp de 4 luni [tratamentul a fost întrerupt după această perioadă de 22 luni]). Tratamentul cu prednison a fost administrat în doze reduse progresiv şi apoi menţinut în doză redusă (de aproximativ 5 mg pe zi) timp de cel puţin 18 luni după randomizare. Alegerea schemei de reducere a dozelor de prednison şi decizia de oprire a tratamentului cu prednison după Luna 18 au revenit medicului investigator.

Toţi pacienţii au fost urmăriţi până în Luna 28 (10 sau, respectiv, 6 luni după administrarea ultimei perfuzii de MabThera sau a ultimei doze de azatioprină). Profilaxia pentru pneumonia cu

Pneumocystis jirovecii a fost obligatorie la toţi pacienţii cu număr al limfocitelor T CD4+ sub pragul de 250 celule pe milimetru cub.

Parametrul principal de evaluare a rezultatelor a fost rata episoadelor de recurenţă majoră la Luna 28.

La Luna 28, au fost înregistrate cazuri de recurenţă majoră (definită prin reapariţia semnelor clinice şi/sau valorilor testelor de laborator indicând vasculită activă ([BVAS]> 0) care poate cauza leziuni la nivelul organelor sau insuficienţă de organ sau poate pune viaţa în pericol) la 3 pacienţi (5%) din grupul tratat cu MabThera şi la 17 pacienţi (29%) din grupul tratat cu azatioprină (p=0,0007).

Recurenţe minore (care nu pun viaţa în pericol sau nu implică leziuni majore la nivelul organelor) au fost înregistrate la şapte pacienţi din grupul tratat cu MabThera (12%) şi la opt pacienţi din grupul tratat cu azatioprină (14%).

Curbele pentru rata de incidenţă cumulată au indicat faptul că intervalul de timp până la apariţia primei recurenţe majore a fost mai lung la pacienţii trataţi cu MabThera, începând din Luna a 2-a şi menţinându-se până în Luna 28 (Figura 3).

Figura 3: Incidența cumulată în timp a apariţiei primei recurenţe majore

Timpul de supraviețuire (Luni)

Procentul de pacienți cu prima recurenţă majoră

Azatioprină 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17

Rituximab 0 0 0 0 3 3 3

Număr de pacienți aflați la risc

Azatioprină 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0

Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

Notă: Pacienții au fost cenzurați la Luna 28 dacă nu au avut niciun eveniment

În total, 6 din 34 pacienţi (18%) trataţi cu MabThera în cadrul studiului clinic cu terapie de întreţinere au dezvoltat anticorpi anti-medicament (ADA). Nu a existat nicio tendinţă sau un efect negativ aparent al prezenţei ADA asupra profilului de siguranţă şi eficacitate în cadrul studiului clinic cu terapie de întreţinere.

Procentul de pacienți cu prima recurenţă majoră

Studiul WA25615 (PePRS) a fost un studiu multicentric, deschis, cu un singur braț, fără braț de control, realizat la 25 de pacienți copii și adolescenți (≥ 2 ani până la < 18 ani) cu GPA sau MPA activă, severă. Vârsta mediană a pacienților din studiu a fost de: 14 ani (limite: 6-17 ani) iar majoritatea pacienților (20/25 [80%]) au fost de sex feminin. În total, 19 pacienți (76%) aveau GPA iar 6 pacienți (24%) aveau MPA la includerea în studiu. Optsprezece pacienţi (72%) aveau boală nou diagnosticată la includerea în studiu (13 pacienţi cu GPA şi 5 pacienţi cu MPA), iar 7 pacienţi aveau boală recidivantă (6 pacienţi cu GPA şi 1 pacient cu MPA).

Design-ul studiului a constat dintr-o perioadă iniţială de 6 luni de inducţie a remisiunii, cu o perioadă de monitorizare de minimum 18 luni, până la maximum 54 de luni (4,5 ani), în total. Pacienţii trebuiau să primească minimum 3 doze de metilprednisolon administrat intravenos (30 mg/kg/zi, fără a depăşi 1 g/zi) înainte de prima perfuzie de MabThera. Dacă din punct de vedere clinic era indicat, s-au putut administra doze zilnice suplimentare (maximum trei) de metilprednisolon intravenos. Regimul terapeutic de inducţie a remisiunii a constat din patru perfuzii intravenoase săptămânale de MabThera în doză de 375 mg/ m2 SC, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale studiului în combinaţie cu prednisolon sau prednisone, administrate oral în doză de 1 mg/kg/zi (max 60 mg/zi), doză scăzută treptat la minimum 0,2 mg/kg/zi (max 10 mg/zi) până în Luna 6. După faza de inducţie a remisiunii, conform deciziei investigatorului, pacienţii au putut primi alte perfuzii de MabThera în sau după Luna 6, pentru a menţine remisiunea PVAS şi a controla activitatea bolii (inclusiv boala progresivă sau activare) sau de a obţine prima remisiune.

Toţi cei 25 de pacienţi au primit toate cele patru perfuzii intravenoase săptămânale în faza de 6 luni de inducţie a remisiunii. În total, 24 din 25 pacienţi au finalizat minimum 18 luni de monitorizare.

Obiectivele acestui studiu au fost evaluarea siguranţei, a parametrilor PK şi eficacităţii MabThera la pacienţii copii şi adolescenţi cu GPA şi MPA (≥ 2 până la < 18 ani). Obiectivele de eficacitate ale studiului au fost exploratorii, fiind evaluate în principal cu ajutorul scorului PVAS (Pediatric

Vasculitis Activity Score) (Tabelul 21).

Doza cumulativă de glucocorticoizi (administrați intravenos și oral) până în luna 6:

Douăzeci și patru din 25 de pacienți (96%) din Studiul WA25615 au obținut o reducere a glucocorticoizilor administrați pe cale orală la 0,2 mg/kg/zi (sau mai puțin, ori egală cu 10 mg/zi, indiferent care a fost mai mică) la sau până în Luna 6 în timpul reducerii steroizilor administrați pe cale orală definiți în protocol.

A fost observată o scădere a medianei ratei totale de utilizare a glucorticoizilor orali din săptămâna 1 (mediana = 45 mg doză echivalentă de prednison [IQR: 35 - 60]) până la Luna 6 (mediana = 7,5 mg [IQR: 4-10]), care s-a menținut ulterior la Luna 12 (mediana = 5 mg [IQR: 2-10]) și la Luna 18 (mediana =5 mg [IQR: 1-5]).

În timpul perioadei totale a studiului, pacienților li s-au administrat între 4 și 28 perfuzii de MabThera (până la 4,5 ani [53,8 luni]). Pacienților li s-a administrat până la 375 mg/m2 x 4 MabThera, aproximativ la fiecare 6 luni conform deciziei investigatorului. În total, un tratament suplimentar cu rituximab s-a administrat unui număr de 17 din 25 pacienți (68%) în sau după Luna 6 până la data închiderii comune, iar unui număr de 14 din acești 17 pacienți li s-au administrat un tratament suplimentar cu rituximab între Luna 6 și Luna 18.

Tabel 21 Studiul WA25615 (PePRS) - Remisiunea PVAS până în Lunile 1, 2, 4, 6, 12 și 18

Vizita de studiu Numărul de respondenți cu IÎ 95%α remisiunea PVAS* (rata de răspuns [%]) n=25

Luna 0,0%, 13,7%

Luna 2 1 (4,0%) 0,1%, 20,4%

Luna 4 5 (20,0%) 6,8%, 40,7%

Luna 6 13 (52,0%) 31,3%, 72,2%

Luna 12 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%

Luna 18 18 (72,0%) 50,6%, 87,9%

*Remisiunea PVAS este definită printr-un PVAS de 0 și doza de glucocorticoid scăzută treptat la 0,2 mg/kg/zi (sau 10 mg/zi, oricare e mai mică), la momentul evaluării. αrezultatele de eficacitate sunt exploratorii și nu s-au realizat analize statistice formale pentru aceste obiective

Tratamentul cu MabThera (375 mg/m2 x 4 perfuzii) până în Luna 6 a fost identic pentru toți pacienții. Tratamentul de monitorizare după Luna 6 a fost la latitudinea investigatorului.

În total, 4/25 pacienți (16%) au prezentat ADA în decursul perioadei totale de studiu. Date limitate arată că nu a existat nicio tendință observată a reacțiilor adverse raportate la pacienții cu ADA pozitivi.

Nu a existat nicio tendință vizibilă sau un impact negativ al prezenței ADA asupra siguranței sau eficacității în studiile clinice cu pacienți copii și adolescenți cu GPA și MPA.

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligativitatea de a transmite rezultatele studiilor cu

MabThera la pacienții copii cu vârsta < 2 ani și GPA sau MPA severă, activă. Vezi pct. 4.2 pentru informații cu privire la modul de utilizare la copii și adolescenți.

Eficacitatea clinică și siguranța în pemfigusul vulgar

Eficacitatea şi siguranţa MabThera în asociere cu terapia pe termen scurt cu glucocorticoizi (prednison) în doză redusă a fost evaluată la pacienţi nou diagnosticaţi cu pemfigus moderat până la sever (74 cu pemfigus vulgar [PV] şi 16 cu pemfigus foliaceu [PF] în cadrul acestui studiu clinic randomizat, deschis, controlat, multicentric. Pacienţii aveau vârste cuprinse între 19 şi 79 de ani şi nu primiseră anterior niciun tratament pentru pemfigus. La nivelul populaţiei cu PV, 5 pacienţi (13%) din grupul tratat cu MabThera şi 3 pacienţi (8%) din grupul tratat cu prednison în doze standard au prezentat boală moderată şi 33 pacienţi (87%) din grupul cu MabThera şi 33 pacienţi (92%) din grupul cu prednison în doze standard au prezentat boală severă în conformitate cu criteriile de evaluare a severităţii bolii definite de Harman.

Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de severitatea bolii la înrolare (moderată sau severă) şi randomizaţi în raport de 1:1 pentru a primi fie MabThera şi prednison în doză redusă, fie prednison în doză standard. La pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu MabThera s-a administrat o perfuzie intravenoasă iniţială de 1000 mg de MabThera în ziua de studiu 1 în asociere cu prednison pe cale orală, în doză de 0,5 mg/kg/zi redusă progresiv pe parcursul a 3 luni dacă aceştia prezentau boală moderată sau în doză de 1 mg/kg/zi redusă progresiv pe parcursul a 6 luni dacă prezentau boală severă; o a doua perfuzie intravenoasă de 1000 mg a fost administrată în ziua de studiu 15. Dozele de întreţinere de 500 mg MabThera au fost administrate în lunile 12 şi 18. Pacienţii randomizaţi la grupul cu prednison în doză standard au primit o doză iniţială de prednison pe cale orală de 1 mg/kg/zi, redusă progresiv pe parcursul a 12 luni dacă prezentau boală moderată sau de 1,5 mg/kg/zi redusă progresiv pe parcursul a 18 luni dacă prezentau boală severă. Pacienţii din grupul cu MabThera care manifestau recurenţa bolii puteau primi o perfuzie suplimentară de 1000 mg de MabThera în asociere cu reluarea dozelor sau creşterea dozelor de prednison. Perfuziile de întreţinere sau în caz de recurenţă a bolii au fost administrate la interval de minimum 16 săptămâni după perfuzia anterioară.

Obiectivul primar al studiului a fost remisiunea completă (epitelializare completă şi absenţa leziunilor noi şi/sau deja stabilite) la Luna 24 în absenţa tratamentului cu prednison timp de două luni sau mai mult (fără tratament cu corticosteroizi [CR] timp de ≥ 2 luni).

Studiul a generat rezultate semnificative din punct de vedere statistic şi superioare pentru MabThera şi prednison în doză redusă faţă de prednison în doză standard în atingerea obiectivului de neutilizare a

CR ≥ 2 luni la Luna 24 la pacienţii cu PV (vezi Tabel 22).

Tabel 22 Proporţia pacienţilor cu PV care au obţinut remisiunea completă fără a utiliza tratament cu corticosteroizi timp de două luni sau mai mult la Luna 24 (populaţia cu intenţie de tratament - PV) Rituximab + Prednison

Prednison N=36 Valoare p a IÎ 95%b

N=38

Numărul pacienţilor cu 34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (38,4, 76,5) răspuns (rata de răspuns [%]) a valoarea p a fost generată prin testul exact Fisher cu o corecţie mid-p b intervalul de încredere 95% este intervalul Newcombe corectat

Numărul pacienților care au primit rituximab plus o doză redusă de prednison în cazul neutilizării tratamentului cu prednison sau o doză minimă (doza de prednison de 10 mg sau mai puțin pe zi) comparativ cu doza standard de prednison la pacienți o perioadă de tratament peste 24 de luni, a arătat un efect al MabThera care permite evitarea corticoterapiei (Figura 4).

Figura 4: Numărul de pacienți care nu au folosit terapie cu corticosteroizi sau o doză minimă de corticosteroizi (≤ 10 mg/zi) în timp

Evaluarea post-hoc a rezultatelor retrospective ale analizelor de laborator

La 18 luni, un total de 19/34 de pacienţi (56%) cu PV care au fost trataţi cu MabThera au avut rezultate pozitive la testul pentru depistarea anticorpilor ADA. Relevanța clinică a formării ADA la pacienții cu PV trataţi cu MabThera nu este clară.

În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, dublu-dummy, controlat cu comparator activ, au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa MabThera comparativ cu ale micofenolatului mofetil (MMF) la pacienţii cu PV moderat până la sever care primesc la intrarea în studiu 60-120 mg/zi prednison administrat oral sau echivalent (1,0-1,5 mg/kg/zi) și scăzut treptat pentru a ajunge la o doză de 60 sau 80 mg/zi până în ziua 1. Pacienții au avut un diagnostic confirmat cu PV în ultimele 24 de luni şi dovezi de boală moderată până la severă (definită printr-un indice de activitate a bolii pemphigus, (Pemphigus Disease Area Index), PDAI, cu un scor de activitate ≥ 15)).

Un număr de 135 de pacienţi au fost randomizaţi la tratament cu MabThera în doză de 1000 mg, administrat în ziua 1, ziua 15, săptămâna 24 şi săptămâna 26 sau la tratament pe cale orală cu MMF 2 g/zi, timp de 52 săptămâni, în combinaţie cu doze orale de 60 mg sau 80 mg de prednison, planificate a fi scăzute progresiv la 0 mg/zi până în săptămâna 24.

Obiectivul de eficacitate principal pentru acest studiu a fost evaluarea la Săptămâna 52 a eficacităţii

MabThera comparativ cu MMF în obţinerea remisiunii complete susţinute, definite prin vindecarea leziunilor şi absenţa leziunilor noi (mai precis, scor de activitate PDAI de 0) în contextul reducerii dozelor de prednison sau echivalent la 0 mg/zi şi menţinerea acestui răspuns timp de minimum 16 săptămâni consecutive, pe parcursul perioadei de tratament de 52 de săptămâni.

Studiul a demonstrat superioritatea tratamentului cu MabThera faţă de MMF în asociere cu corticoterapia orală în doze scăzute progresiv, în atingerea RC de neutilizare a corticosteroizilor timp de ≥ 16 săptămâni, la săptămâna 52, în rândul pacienţilor cu PV (Tabelul 23). Majoritatea pacienţilor din populația mITT erau recent diagnosticaţi (74%) şi 26% dintre pacienţi aveau boală stabilită (durată a bolii ≥ 6 luni şi tratament anterior pentru PV).

Tabel 23 Proporţia pacienţilor cu PV care au obţinut remisiunea completă susţinută constând în neutilizarea corticosteroizilor timp de 16 săptămâni sau mai mult la săptămâna 52 (populaţia cu intenţie de tratament modificată) MabThera MMF Diferenţă (IÎ 95%) Valoare p (N=62) (N=63)

Număr de respondenţi 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%, 45,15%) < 0,0001 (rată de răspuns [%]

Pacienți recent 19 (39,6%) 4 (9,1%) diagnosticați

Pacienți cu boală 6 (42,9%) 2 (10,5%) stabilită

MMF = micofenolat mofetil; IÎ = interval de încredere;

Pacienți recent diagnosticați = durată a bolii < 6 luni sau niciun tratament anterior pentru PV;

Pacienți cu boală stabilită = durată a bolii ≥ 6 luni şi tratament anterior pentru PV;

Pentru calcularea valorii p s-a utilizat testul Cochran-Mantel-Haenszel.

Analiza tuturor parametrilor secundari (inclusiv doza orală cumulată de corticosteroizi, numărul total de exacerbări ale bolii şi modificarea calităţii vieţii în relaţie cu starea de sănătate, măsurată prin

Indicele Dermatologic de Calitate a Vieţii) a confirmat rezultatele statistic semnificative pentru

MabThera comparativ cu MMF. Testarea obiectivelor secundare a fost controlată pentru multiplicitate.

Doza orală cumulată de corticosteroizi a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu MabThera.

Doza cumulată mediană (min, max) de prednison la săptămâna 52 a fost de 2775 mg (450, 22180) în grupul de tratament cu MabThera, comparativ cu 4005 mg (900, 19920) în grupul tratat cu MMF (p=0,0005).

Numărul total al exacerbărilor bolii a fost semnificativ mai mic la pacienţii trataţi cu MabThera, comparativ cu MMF (6 faţă de 44, p<0,0001) și proporţia pacienţilor cu cel puţin un episod de exacerbare a fost mai mică (8,1% comparativ cu 41,3%).

Până în Săptămâna 52, un număr total de 20/63 (31,7%) pacienţi cu PV trataţi cu MabThera au prezentat rezultate pozitive la testul pentru ADA (19 cu ADA induşi de tratament, 1 cu titru ADA amplificat de tratament). Nu a fost observat niciun impact negativ al prezenţei ADA asupra siguranţei sau eficacităţii în Studiul 2 privind PV.

Pe baza analizei farmacocineticii unei populaţii de 298 pacienţi cu LNH care au primit o singură perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, în monoterapie sau în combinaţie cu terapie CHOP (dozele de MabThera administrate variază de la 100 la 500 mg/m2), la populaţia caracteristică se estimează un clearance nespecific (Cl1) şi clearance specific (Cl2), cel mai probabil în colaborare cu celulele-B sau încărcătura tumorală şi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1), care au fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru

MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numărul iniţial al celulelor CD19-pozitive şi mărimea leziunilor tumorale măsurabile contribuie la o parte a variabilităţii Cl2 al MabThera în datele de la 161 pacienţi care au primit 375 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă pentru 4 doze săptămânale. Pacienţii cu număr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un

Cl2 mai mare. Totuşi, o mare componentă a variabilităţii individuale rămâne pentru Cl2 după corecţia pentru numărul celulelor CD19-pozitive sau mărimea leziunii tumorale. V1 variază prin aria suprafeţei corporale (BSA) şi terapia CHOP. La această variabilitate a V1 (27,1% şi 19,0%) a contribuit media

BSA (1,53 până la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurentă, care au fost relativ scăzute. Vârsta, sexul şi statusul de performanţă OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Această analiză sugerează că ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se aşteaptă să nu determine reduceri semnificative în variabilitatea farmacocineticii sale.

MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză de 375 mg/m2 la intervale săptămânale pentru 4 doze la 203 pacienţi cu LNH netrataţi anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax medii după a patra perfuzie de 486 µg/ml (interval între 77,5 şi 996,6 µg/ml). Rituximab a fost detectabil în serul pacienţilor timp de 3 - 6 luni după terminarea ultimului tratament.

După administrarea de MabThera în doză de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoasă la intervale săptămânale pentru 8 doze, la 37 pacienţi cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie succesivă, situându-se de la o medie de 243 µg/ml (interval 16 - 582 µg/ml) după prima perfuzie, până la 550 µg/ml (interval 171 - 1177 µg/ml) după a opta perfuzie.

Profilul farmacocinetic al MabThera când este administrat în 6 perfuzii de câte 375 mg/m2 în combinaţie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat în cazul administrării

MabThera în monoterapie.

În studiul clinic care studiază DLBCL/BL/BAL/BLL pediatric, PK a fost studiat pe un subgrup de 35 de pacienți cu vârsta de peste 3 ani. PK a fost comparabil între cele grupe de vârstă (≥ 3 ani până la < 12 ani comparativ cu ≥ 12 ani < 18 ani). După două perfuzii intravenoase cu MabThera de 375 mg/m2 în fiecare din cele două cicluri de tratament de inducție (ciclul 1 și 2) urmate de o perfuzie intravenoasă cu MabThera de 375 mg/m2 în fiecare din ciclurile de tratament de consolidare (ciclul 3 și 4), concentrația maximă a fost cea mai ridicată după cea de-a patra perfuzie (ciclul 2) cu o medie geometrică de 347 µg/ml, urmată de concentrațiile maxime cu medie geometrică mică (Ciclul 4: 247 µg/ml). Cu acest regim de dozare, s-au menținut concentrațiile minime (geometric înseamnă: 41,8 µg/ml (pre-doză Ciclul 2; după 1 ciclu), 67,7 µg/ml (pre-doză Ciclul 3, după 2 cicluri) și 58,5 µg/ml (pre-doză Ciclul 4, după 3 cicluri)). Timpul de înjumătățire prin eliminare la pacienții copii şi adolescenţi cu vârsta de peste 3 ani a fost de 26 de zile.

Caracteristicile PK ale MabThera la pacienții copii şi adolescenţi cu DLBCL/BL/BAL/BLL au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu LNH.

Cu toate că nu sunt disponibile date PK la grupul de pacienți cu vârsta ≥ 6 luni până la < 3 ani, predicția PK a populației susține expunerea sistemică comparabilă (ASC, Cmin) la acest grup de vârstă cu grupul de pacienți cu vârsta ≥ 3 ani (Tabelul 24). Cu toate că o dimensiune mai mică a tumorii la momentul inițial are legătură cu o expunere ridicată datorată unui clearance dependent de timp mai mic, expunerile sistemice impactate de diferite dimensiuni ale tumorii rămân în intervalul de expunere care a fost eficient și a avut un profil de siguranță acceptabil.

Tabel 24 Parametrii estimați PK după administrarea schemei terapeutice de Rituximab la pacienții copii și adolescenți cu DLBCL/BL/BAL/BLL

Grup de vârstă ≥ 6 luni până la < 3 ani ≥ 3 până la < 12 ani ≥ 12 până la < 18 ani

Cmin (µg/mL) 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149)

ASC1-4 cicluri (µg*zi/ml) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066)

Rezultatele sunt prezentate ca medii (min - max); Cmin este pre-doză Ciclul 4.

MabThera a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă la o doză a primului ciclu de 375 mg/m2 crescută la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, în asociere cu fludarabina şi ciclofosfamida la pacienţii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 µg/ml (interval 97 - 764 µg/ml) după a cincea perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de înjumătăţire terminal a fost de 32 zile (interval 14 - 62 zile).

După două perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferenţă de două săptămâni, timpul de înjumătăţire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) şi volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). În urma analizei farmacocinetice a populaţiei pentru aceiaşi parametri, s-au obţinut aceleaşi valori medii ale clearance-ului sistemic şi timpului de înjumătăţire, 0,26 l/zi şi respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că BSA şi sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explică variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici. După ajustarea BSA, subiecţii de sex masculin au avut un volum mai mare de distribuţie şi un clearance mai rapid comparativ cu subiecţii de sex feminin. Diferenţele farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante şi nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea intravenoasă (i.v.) a două doze de 500 mg şi 1000 mg în zilele 1 şi 15 din patru studii clinice. În toate aceste studii, farmacocinetica rituximab a fost proporţională cu doza în intervalul de doze limită studiat. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie a fost cuprinsă între 157 până la 171 µg/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 298 până la 341 µg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax medie variază între 183 până la 198 µg/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 355 până şi 404 µg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 15 şi 16 zile pentru grupul cu doza de 2 x 500 mg şi între 17 şi 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost pentru ambele doze cu 16 până la 19% mai mare după a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea i.v. a două doze de 500 mg şi 1000 mg după reluarea tratamentului în a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie este cuprinsă între 170 până la 175 µg/ml pentru o doză de 2 x 500 mg şi între 317 până la 370 µg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 µg/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 377 până la 386 µg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare după a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 21 şi 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor două serii de tratament.

Pentru populaţia cu răspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), după schema terapeutică cu aceeaşi doză (2 x 1000 mg, IV, la interval de două săptămâni), au fost similari, cu o concentraţie plasmatică medie maximă de 369 µg/ml şi un timp de înjumătăţire terminal mediu de 19,2 zile.

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică a populaţiei provenind de la 97 pacienţi cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li s-a administrat 375 mg/m2

MabThera o dată pe săptămână timp de patru administrări, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab şi volumul de distribuţie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) şi respectiv 4,50 l (interval de la 2,25 la 7,39). Concentrația maximă în primele 180 de zile (Cmax), concentrația minimă în Ziua a 180-a (C180) și aria cumulativă de sub curbă după cele 180 zile (ASC180) au fost de ([intervalul] mediu) 372,6 (252,3-533,5) µg/ml, 2,1 (0-29,3) µg/ml și, respectiv 10302 (3653-21874) µg/ml*zile. Parametrii PK ai rituximab la pacienţii adulți cu GPA și MPA par similari cu cei observaţi la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Pe baza analizelor de farmacocinetică a populației provenind de la 25 de copii (6-17 ani) cu GPA și

MPA cărora li s-a administrat 375 mg/m2 de MabThera o dată pe săptămână timp de patru administrări, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat a fost de 22 de zile (interval, de la 11 la 42 zile). Clearance-ul mediu al rituximab și volumul de distribuție au fost de 0,221 l/zi (interval, de la 0,0996 la 0,381 l/zi) și, respectiv 2,27 l (interval, de la 1,43 la 3,17 l).

Concentrația maximă în primele 180 de zile (Cmax), concentrația minimă în Ziua a 180-a (C180) și aria cumulativă de sub curbă după cele 180 zile (ASC180) au fost de ([intervalul] mediu) 382,8 (270,6-513,6) µg/ml, 0,9 (0-17,7) µg/ml și, respectiv 9787 (4838-20446) µg/ml*zi. Parametrii PK ai rituximab au fost similari cu cei de la adulţii cu GPA sau MPA, după ajustarea în funcţie de efectul SC asupra clearance-ului şi a volumului de distribuţie.

Parametrii farmacocinetici la pacienţii cu PV adulţi cărora li s-a administrat MabThera în doză de 1000 mg în zilele 1, 15, 168 şi 182 sunt rezumaţi în Tabelul 25.

Tabel 25 Parametrii farmacocinetici la pacienţii cu PV adulţi din Studiul 2 PV

Parametru Ciclul tratamentului în perfuzie Ciclul 1 de tratament în doză Ciclul 2 de tratament în doză de 1000 mg de 1000 mg

Ziua 1 şi ziua 15 Ziua 168 şi ziua 182

N=67 N=67

Timp de înjumătăţire plasmatică terminal

Valoare mediană 21,0 26,5 (interval) (9,3-36,2) (16,4-42,8)

Clearance plasmatic (l/zi)

Valoare mediană 3947 (interval) (159-1510) (128-454)

Volum de distribuţie în compartimentul central (l)

Valoare mediană 3,52 3,52 (interval) (2,48-5,22) (2,48-5,22)

După primele două administrări de rituximab (în Ziua 1 şi 15, corespunzând ciclului 1), parametrii farmacocinetici la pacienţii cu PV au fost similari cu cei ai pacienţilor cu GPA/MPA şi ai pacienţilor cu PR. După ultimele două administrări (Ziua 168 şi 182, corespunzând ciclului 2), clearance-ul plasmatic al rituximabului a scăzut, în timp ce volumul de distibuţie în compartimentul central a rămas nemodificat.

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele-B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor-B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului. Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor-B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou-născuţii afectaţi. Numărul celulelor-B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilităţii. În studiile de toxicitate generală la maimuţele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele.

Citrat de sodiu (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E507)

Apă pentru preparate injectabile

Nu s-au constatat incompatibilităţi între MabThera şi clorura de polivinil sau pungile de polietilenă sau seturile de perfuzie.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 3 ani

* După diluarea aseptică în soluţie de clorură de sodiu

Soluţia perfuzabilă preparată de MabThera în soluţie de clorură de sodiu 0,9% este stabilă fizic şi chimic pentru 30 zile la 2°C - 8°C şi suplimentar 24 ore la ≤ 30 °C.

* După diluarea aseptică în soluţie de D-Glucoză

Soluţia perfuzabilă preparată de MabThera în soluţie de D-Glucoză 5 % este stabilă fizic şi chimic pentru 24 ore la 2°C - 8°C şi suplimentar 12 ore la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie administrată imediat. Dacă nu a fost utilizată imediat, condiţiile şi timpul de depozitare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluţia se face în condiţii aseptice validate şi controlate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacoane din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 100 mg rituximab în 10 ml. Cutie cu 2 flacoane.

MabThera 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacoane din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 500 mg rituximab în 50 ml. Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

MabThera este disponibilă în flacoane pentru o doză unică, apirogene, fără conservanţi, sterile.

Pentru prepararea MabThera trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile. Se extrage cantitatea necesară de MabThera în condiţii aseptice şi se diluează până la o concentraţie calculată de rituximab de 1 până la 4 mg/ml, într-o pungă de perfuzie sterilă, apirogenă, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml, (0,9%) sau D-Glucoză 5% în apă. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a evita formarea de spumă. Se va asigura sterilitatea soluţiilor preparate. Deoarece medicamentul nu conţine niciun fel de conservant antimicrobian sau agenţi bacteriostatici, va trebui respectată tehnica aseptică. Înaintea administrării, medicamentele administrate parenteral trebuie examinate vizual, pentru a constata prezenţa unor eventuale modificări de culoare sau particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

EU/1/98/067/001

MabThera 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

EU/1/98/067/002

Data primei autorizări: 2 iunie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Mai 2008

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.