LYXUMIA 10mcg 50mcg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Lyxumia 10 micrograme soluţie injectabilă

Lyxumia 20 micrograme soluţie injectabilă

Lyxumia 10 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare doză (0,2 ml) conţine lixisenatidă 10 micrograme (µg) (50 µg pe ml).

Lyxumia 20 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare doză (0,2 ml) conţine lixisenatidă 20 micrograme (µg) (100 µg pe ml).

Fiecare doză conţine metacrezol 540 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injectabil)

Soluţie limpede, incoloră

Lyxumia este indicat la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, şi/sau cu insulină bazală, în vederea obţinerii controlului glicemic în cazul în care acestea, împreună cu dieta şi exerciţiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele asocieri).

Doza de inițiere: schema de tratament se inițiază cu o doză de 10 µg lixisenatidă, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile.

Doza de întreţinere: în ziua 15 se inițiază administrarea unei doze fixe de întreţinere a 20 µg lixisenatidă, o dată pe zi.

Pentru doza de inițiere este disponibil Lyxumia 10 µg soluție injectabilă.

Pentru doza de întreținere este disponibil Lyxumia 20 µg soluţie injectabilă.

În cazul asocierii Lyxumia la tratamentul existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată.

În cazul asocierii Lyxumia la tratamentul existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.

Lyxumia nu trebuie administrat în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Utilizarea Lyxumia nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, în cazul asocierii cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, este posibil să fie necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea lixisenatidei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date.

Lyxumia trebuie administrat injectabil subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a braţului. Lyxumia nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Injecția se administrează o dată pe zi, cu cel mult o oră înainte de oricare dintre mesele zilei. Este preferabil ca injecţia prandială de Lyxumia să fie administrată înainte de aceeaşi masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată injectabil cu cel mult o oră înainte de următoarea masă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, nu există experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei şi aceasta nu trebuie utilizată la această grupă de pacienţi. Lixisenatida nu trebuie utilizată pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -

GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate puține evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reluat tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.

Afecţiuni gastro-intestinale severe

Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii trataţi cu Lyxumia în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2). Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.

Asocieri cu alte medicamente

Evacuarea gastrică întârziată asociată cu lixisenatida poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, la pacienții care necesită supraveghere clinică atentă sau prezintă un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate la pct. 4.5.

Grupe de pacienţi care nu au fost incluse în studii

Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-4).

Pacienţii trataţi cu lixisenatidă trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.

Acest medicament conţine metacrezol, care poate provoca reacţii alergice.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conţine sodiu”

Lixisenatida este un peptid şi nu este metabolizată de către citocromul P450. În studii in vitro, lixisenatida nu a influenţat activitatea izoenzimelor citocromului P450 sau a transportorilor umani testaţi.

Evacuarea gastrică întârziată asociată cu lixisenatida poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Pacienţii trataţi cu medicamente care fie prezintă un indice terapeutic îngust, fie necesită o supraveghere clinică atentă trebuie urmăriţi îndeaproape, în special în momentul iniţierii tratamentului cu lixisenatidă. Aceste medicamente trebuie administrate într-un mod standardizat faţă de momentul administrării lixisenatidei. Dacă astfel de medicamente trebuie administrate în timpul mesei, pacienţii trebuie sfătuiţi ca, dacă este posibil, să le utilizeze în timpul unei mese la care nu se administrează lixisenatida.

În cazul medicamentelor administrate pe cale orală, a căror eficacitate depinde, în mod special, de atingerea concentraţiilor prag, cum sunt antibioticele, pacienţii trebuie sfătuiţi să le administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 4 ore după injecţia cu lixisenatidă.

Formele farmaceutice gastrorezistente care conţin substanţe sensibile la digestia gastrică trebuie administrate cu 1 oră înainte de injecţia cu lixisenatidă sau la 4 ore după injecţia cu lixisenatidă.

Paracetamolul a fost utilizat ca un medicament model pentru a evalua efectul lixisenatidei asupra evacuării gastrice. După administrarea unei doze unice de paracetamol a 1000 mg, ASC şi t1/2 ale paracetamolului nu au fost modificate, indiferent de momentul administrării acestuia (înainte sau după injecţia cu lixisenatidă). În cazul administrării cu 1 oră sau cu 4 ore după o doză de 10 µg lixisenatidă, Cmax a paracetamolului a scăzut cu 29% şi, respectiv, cu 31%, iar tmax median a fost prelungit cu 2,0 ore şi, respectiv, 1,75 ore. O prelungire suplimentară a tmax şi o scădere a Cmax ale paracetamolului sunt anticipate pentru doza de întreţinere de 20 µg.

Nu au fost observate efecte asupra Cmax şi tmax ale paracetamolului atunci când paracetamolul a fost administrat cu 1 oră înaintea lixisenatidei.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol, dar prelungirea tmax observată în cazul adnministrării paracetamolului la 1-4 ore după lixisenatidă trebuie avută în vedere în situația în care este necesară instalarea rapidă a acţiunii, din motive de eficacitate.

După administrarea unei doze unice de medicament contraceptiv oral (etinilestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) la 1 oră sau la 11 ore după administrarea a 10 µg lixisenatidă, valorile

Cmax, ASC, t1/2 şi tmax ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului nu au fost modificate.

Administrarea contraceptivelor orale cu 1 oră înainte sau la 4 ore după administrarea lixisenatidei nu a influenţat ASC şi t1/2 ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului, în timp ce Cmax a etinilestradiolului a scăzut cu 52% şi, respectiv, cu 39%, iar Cmax a levonorgestrelului a scăzut cu 46% şi, respectiv, cu 20% şi tmax median a fost prelungit cu 1 până la 3 ore.

Reducerea Cmax are o relevanţă clinică limitată şi nu este necesară ajustarea dozei de contraceptive orale.

În cazul administrării lixisenatidei în doză de 20 µg în asociere cu atorvastatina în doză de 40 mg, dimineaţa, timp de 6 zile, expunerea la atorvastatină nu a fost influenţată, în timp ce Cmax a scăzut cu 31%, iar tmax a fost prelungit cu 3,25 ore.

Nu a fost observată o astfel de creştere a tmax atunci când atorvastatina a fost administrată seara, iar lixisenatida dimineaţa, însă valorile ASC şi Cmax ale atorvastatinei au crescut cu 27% şi, respectiv, cu 66%.

Aceste modificări nu sunt relevante clinic şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină în cazul administrării în asociere cu lixisenatidă.

Warfarină şi alţi derivaţi cumarinici

După administrarea warfarinei în doză de 25 mg în asociere cu doze repetate a 20 µg lixisenatidă, nu au existat efecte asupra valorilor ASC sau INR (International Normalized Ratio), în timp ce Cmax a fost redusă cu 19% şi tmax a fost prelungit cu 7 ore.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de warfarină în cazul administrării în asociere cu lixisenatidă; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu warfarină şi/sau cu derivaţi cumarinici se recomandă monitorizarea frecventă a valorilor INR în momentul iniţierii sau finalizării tratamentului cu lixisenatidă.

După administrarea în asociere a lixisenatidei în doză de 20 µg şi digoxinei în doză de 0,25 mg la starea de echilibru farmacocinetic, ASC a digoxinei nu a fost influenţată. Intervalul de timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime, tmax al digoxinei a fost prelungit cu 1,5 ore, iar Cmax a fost redusă cu 26%.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină în cazul administrării în asociere cu lixisenatidă.

Ramipril

După administrarea în asociere a lixisenatidei în doză de 20 µg şi a ramiprilului în doză de 5 mg timp de 6 zile, ASC a ramiprilului a crescut cu 21%, în timp ce Cmax a scăzut cu 63%. Valorile ASC şi Cmax ale metabolitului activ (ramiprilat) nu au fost influenţate. Intervalul de timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime, tmax al ramiprilului şi tmax al ramiprilatului au fost prelungiţi cu aproximativ 2,5 ore.

Pe baza acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de ramipril în cazul administrării în asociere cu lixisenatidă.

Lyxumia nu este recomandat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepţie.

Nu există date adecvate provenite din utilizarea Lyxumia la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut riscul potenţial pentru om. Lyxumia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu Lyxumia trebuie întrerupt dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă.

Nu se cunoaşte dacă Lyxumia se excretă în laptele uman. Lyxumia nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii.

Lixisenatida nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul utilizării în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi ia măsuri de precauţie pentru a evita apariţia hipoglicemiei în timp ce conduc vehicule şi folosesc utilaje.

Peste 2600 pacienţi au fost trataţi cu Lyxumia fie în monoterapie, fie în asociere cu metformină, cu o sulfoniluree (administrată cu sau fără metformină) sau cu o insulină bazală (administrată cu sau fără metformină, ori administrată cu sau fără o sulfoniluree) în cadrul a 8 studii ample de fază III, controlate cu placebo sau cu tratament activ.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul studiilor clinice au fost greaţa, vărsăturile şi diareea.

Majoritatea acestor reacţii au fost uşoare şi tranzitorii.

În plus, au apărut hipoglicemie (atunci când Lyxumia a fost utilizat în asociere cu o sulfoniluree şi/sau cu o insulină bazală) şi cefalee.

Reacţiile alergice au fost raportate la 0,4% din pacienţii trataţi cu Lyxumia.

Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor de fază III, controlate cu placebo şi cu tratament activ, pe întreaga perioadă a tratamentului, sunt prezentate în tabelul 1. Tabelul prezintă reacţiile adverse care au apărut cu o incidenţă >5%, dacă frecvenţa a fost mai mare la pacienţii trataţi cu Lyxumia faţă de pacienţii trataţi cu toate medicamentele comparator. De asemenea, tabelul include reacţii adverse apărute cu o frecvenţă ≥1% în grupul tratat cu Lyxumia, dacă frecvenţa a fost de 2 ori mai mare decât frecvenţa din toate grupurile cu tratament comparator.

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite ca: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000.

În cadrul fiecărei grupe pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.

Tabelul 1: Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor de fază III, controlate cu placebo şi cu tratament activ, pe întreaga perioadă a tratamentului (inclusiv perioada ulterioară perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, în cadrul studiilor cu durata totală a tratamentului ≥76 de săptămâni).

Baza de date Frecvenţa de apariţie

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare frecvente

Infecţii şi Gripă infestări Infecţii ale tractului respirator superior Cistită Infecţii virale

Tulburări ale Reacţie sistemului anafilactică imunitar

Tulburări Hipoglicemie (în Hipoglicemie (în metabolice şi de asociere cu o asociere numai cu nutriţie sulfoniluree şi/sau metformină) cu o insulină bazală)

Tulburări ale Cefalee Ameţeli sistemului nervos Somnolenţă

Tulburări gastro- Greaţă Dispepsie Golire gastrică intestinale întârziată

Tulburări Colelitiază hepatobiliare Colecistită

Afecţiuni Urticarie cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări Dorsalgii musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Prurit la nivelul generale şi la locului de nivelul locului de administrare a administrare injecției

La pacienţii trataţi cu Lyxumia în monoterapie, hipoglicemia simptomatică a apărut la 1,7% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă şi la 1,6% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cazul utilizării Lyxumia în asociere numai cu metformină, hipoglicemia simptomatică a apărut pe parcursul întregii perioade de tratament la 7,0% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă şi la 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

La pacienţii trataţi cu Lyxumia în asociere cu o sulfoniluree şi metformină, hipoglicemia simptomatică a apărut pe parcursul întregii perioade de tratament la 22,0% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă şi la 18,4% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo (diferenţa absolută 3,6%). În cazul utilizării Lyxumia în asociere cu o insulină bazală administrată cu sau fără metformină, hipoglicemia simptomatică a apărut pe parcursul întregii perioade de tratament la 42,1% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă şi la 38,9% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo (diferenţa absolută 3,2%).

Pe parcursul întregii perioade de tratament, în cazul utilizării Lyxumia în asociere numai cu o sulfoniluree, hipoglicemia simptomatică a apărut la 22,7% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă, faţă de 15,2% din cei cărora li s-a administrat placebo (diferenţa absolută 7,5%). În cazul administrării Lyxumia în asociere cu o sulfoniluree şi o insulină bazală, hipoglicemia simptomatică a apărut la 47,2% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă, comparativ cu 21,6% din cei cărora li s-a administrat placebo (diferenţa absolută 25,6%).

În general, incidenţa hipoglicemiei simptomatice severe a fost mai puţin frecventă (0,4% la pacienţii trataţi cu lixisenatidă şi 0,2% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo) în timpul întregii perioade de tratament din studiile de fază III controlate cu placebo.

Greaţa şi vărsăturile au fost reacţiile adverse cel mai frecvent raportate pe parcursul perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni. Greaţa a avut o incidenţă mai mare în grupul tratat cu lixisenatidă (26,1%), comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo (6,2%), iar incidenţa vărsăturilor a fost mai mare în grupul tratat cu lixisenatidă (10,5%), faţă de grupul căruia i s-a administrat placebo (1,8%). Cele mai multe dintre acestea au fost uşoare şi tranzitorii şi au apărut în timpul primelor 3 săptămâni după începerea tratamentului. Ulterior, acestea au scăzut progresiv pe parcursul următoarelor săptămâni.

Pe parcursul perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, reacţiile la nivelul locului de administrare a injecției au fost raportate la 3,9% din pacienţii trataţi cu Lyxumia, în timp ce acestea au fost raportate la 1,4% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea reacţiilor au avut intensitate uşoară şi, de obicei, nu au determinat întreruperea tratamentului.

În concordanţă cu proprietăţile potenţial imunogene ale medicamentelor care conţin proteine sau peptide, pacienţii pot dezvolta anticorpi anti-lixisenatidă, ca urmare a tratamentului cu Lyxumia şi, la încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, din studiile controlate cu placebo, 69,8% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă au prezentat un status pozitiv al anticorpilor. Proporția pacienţilor cu anticorpi pozitivi a fost similară la încheierea întregii perioade de tratament, cu durata de 76 de săptămâni.

La încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, 32,2% din pacienţii cu status pozitiv al anticorpilor au prezentat o concentraţie a anticorpilor peste limita inferioară de cuantificare, iar la încheierea întregii perioade de tratament, cu durata de 76 de săptămâni, 44,7% din pacienţi au prezentat o concentraţie a anticorpilor peste limita inferioară de cuantificare. După oprirea tratamentului, statusul anticorpilor a fost urmărit la unii dintre pacienţii cu anticorpi pozitivi; proporția a scăzut la aproximativ 90% în decurs de 3 luni şi la 30% după 6 luni sau peste.

Modificarea valorilor HbA1c faţă de momentul iniţial a fost similară, indiferent de statusul anticorpilor (pozitiv sau negativ).

Dintre pacienţii trataţi cu lixisenatidă la care s-a efectuat determinarea HbA1c, 79,3% au prezentat fie un status al anticorpilor negativ, fie o concentraţie a acestora sub limita inferioară de cuantificare, iar ceilalţi 20,7% din pacienţi au prezentat o concentraţie cuantificată de anticorpi. În cadrul subgrupului de pacienţi (5,2%) cu cele mai mari concentraţii ale anticorpilor, îmbunătăţirea medie a valorii HbA1c în Săptămâna 24 şi în Săptămâna 76 s-a încadrat într-un interval relevant clinic; cu toate acestea, a existat o variabilitate a răspunsului glicemic, iar 1,9% nu au prezentat scăderea valorii HbA1c.

Statusul anticorpilor (pozitiv sau negativ) nu are caracter predictiv pentru reducerea valorii HbA1c în cazul fiecărui pacient în parte.

Nu a existat nicio diferenţă privind profilul global de siguranţă la pacienţi, indiferent de statusul anticorpilor, cu excepţia unei creşteri a incidenţei reacţiilor la nivelul locului de administrare a injecției (de 4,7% la pacienţii cu anticorpi pozitivi, comparativ cu 2,5% la pacienţii fără anticorpi, pe parcursul întregii perioade de tratament). Majoritatea reacţiilor la nivelul locului de administrare a injecției au fost uşoare, indiferent de statusul anticorpilor.

Nu a existat o reactivitate încrucişată fie faţă de glucagonul nativ, fie faţă de GLP-1 endogen.

Pe parcursul perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, reacţiile alergice posibil asociate cu administrarea lixisenatidei (cum sunt reacţiile anafilactice, angioedemul şi urticaria) au fost raportate la 0,4% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă, în timp ce reacţiile alergice posibil asociate cu administrarea placebo au apărut la mai puţin de 0,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Reacţiile anafilactice au fost raportate la 0,2% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă, faţă de nicio reacţie anafilactică în grupul căruia i s-a administrat placebo. Majoritatea acestor reacţii adverse raportate au fost uşoare ca grad de severitate.

În studiile clinice cu lixisenatidă a fost raportat un caz de reacţie anafilactoidă.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, a fost observată o creştere tranzitorie a frecvenţei cardiace după administrarea a 20 µg lixisenatidă. La pacienţii trataţi cu lixisenatidă, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie (0,8% faţă de <0,1%) şi palpitaţii (1,5% faţă de 0,8%).

Pe parcursul perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, incidenţa întreruperii tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 7,4% pentru Lyxumia, comparativ cu 3,2% în grupul căruia i s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului în cadrul grupului tratat cu lixisenatidă au fost greaţa (3,1%) şi vărsăturile (1,2%).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Pe parcursul studiilor clinice, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 au fost administrate doze de până la 30 µg lixisenatidă, de două ori pe zi, în cadrul unui studiu cu durata de 13 săptămâni. A fost observată o creştere a incidenţei tulburărilor gastro-intestinale.

În caz de supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului, iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, analogi ai peptidului-1 asemănător glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ03

Lixisenatida este un agonist selectiv al receptorului GLP-1. Receptorul GLP-1 este ţinta GLP-1 nativ, un hormon endogen din clasa incretinelor, care potenţează secreţia de insulină dependentă de glucoză din celulele beta-pancreatice.

Acţiunea lixisenatidei este mediată prin intermediul unei interacţiuni specifice cu receptorii GLP-1, care duce la o creştere a concentraţiei intracelulare de adenozin monofosfat ciclic (AMPc). Lixisenatida stimulează secreţia de insulină atunci când glicemia este crescută, dar nu şi în cazul normoglicemiei, ceea ce limitează riscul de hipoglicemie. În paralel, secreţia de glucagon este suprimată. În cazul apariţiei hipoglicemiei, mecanismul de compensare prin secreţia de glucagon este păstrat.

O injecţie pre-prandială de lixisenatida încetineşte evacuarea gastrică, scăzând astfel viteza cu care glucoza derivată din alimentele ingerate apare în circulaţie.

În cazul administrării o dată pe zi, lixisenatida îmbunătăţeşte controlul glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 prin intermediul efectelor imediate şi susţinute de scăderea glicemiei atât post-prandial, cât şi în condiţii de repaus alimentar.

Acest efect asupra glicemiei post-prandiale a fost confirmat în cadrul unui studiu cu durata de 4 săptămâni, comparativ cu liraglutida în doză de 1,8 mg, administrată o dată pe zi în asociere cu metformină. După o masă test, scăderea valorilor ASC0:30-4:30 ore ale glicemiei faţă de momentul iniţial a fost de: -12,61 ore*mmol/l (-227,25 ore*mg/dl) în grupul tratat cu lixisenatidă şi -4,04 ore*mmol/l (-72,83 ore*mg/dl) în grupul tratat cu liraglutidă. Acest efect a fost confirmat şi în cadrul unui studiu cu durata de 8 săptămâni, comparativ cu liraglutida administrată înainte de micul dejun, ambele asociate cu insulină glargin administrată cu sau fără metformină.

Eficacitatea şi siguranţa clinică pentru Lyxumia au fost evaluate în cadrul a nouă studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus 4508 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (2869 pacienţi randomizaţi pentru tratamentul cu lixisenatidă, 47,5% bărbaţi şi 52,5% femei, iar 517 aveau vârsta ≥ 65 ani).

Eficacitatea Lyxumia a fost evaluată şi în două studii randomizate deschise, controlate cu tratament activ (comparativ cu exenatida sau cu insulina glulizin), precum şi în cadrul unui studiu cu administrare în timpul mesei (în total 1067 pacienţi randomizaţi pentru tratamentul cu lixisenatidă).

Eficacitatea şi siguranţa Lyxumia la pacienţii cu vârsta peste 70 ani au fost evaluate în cadrul unui studiu controlat cu placebo, consacrat în mod specific acestei populaţii (176 pacienţi randomizaţi pentru tratamentul cu lixisenatidă, inclusiv 62 pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani).

În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de evaluare a efectului cardiovascular (ELIXA), au fost înrolaţi 6068 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cu antecedente de sindrom coronarian acut (3034 pacienți randomizaţi la tratamentul cu lixisenatidă, inclusiv 198 pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani şi 655 pacienţi cu insuficienţă renală moderată).

În studiile de fază III finalizate, s-a observat că aproximativ 90% din pacienţi au putut fi menţinuţi la doza unică zilnică de întreţinere de 20 µg Lyxumia la încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni.

* Controlul glicemic

Tratament asociat cu medicamente antidiabetice orale

La încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, Lyxumia asociată cu metformina, cu o sulfoniluree, cu pioglitazona sau cu o asociere a acestor medicamente a demonstrat reduceri semnificative statistic faţă de placebo ale valorilor HbA1c, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi ale glicemiei post-prandiale la două ore după o masă test (tabelele 2 şi 3). Reducerea valorilor

HbA1c a fost semnificativă în cazul administrării o dată pe zi, fie dimineaţa, fie seara.

Acest efect asupra HbA1c s-a menţinut în cadrul studiilor desfășurate pe o perioadă îndelungată, de până la 76 de săptămâni.

Tratament asociat la metformina în monoterapie

Tabelul 2: Studii controlate cu placebo privind asocierea cu metformină (rezultate după 24 de săptămâni) Metformină ca tratament de fond Lixisenatidă 20 µg Placebo Lixisenatidă 20 µg Placebo (N=160) (N=159) (N=170) Dimineaţa Seara (N=255) (N=255)

Valoarea medie a HbA1c (%)

La momentul iniţial 7,99 8,03 8,07 8,07 8,02

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu metoda -0,92 -0,42 -0,87 -0,75 -0,38 celor mai mici pătrate

Pacienţi (%) care obțin

HbA1c <7,0% 47,4 24,1 43,0 40,6 22,0

Greutate corporală medie (kg)

La momentul iniţial 90,30 87,86 90,14 89,01 90,40

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu metoda -2,63 -1,63 -2,01 -2,02 -1,64 celor mai mici pătrate

În cadrul unui studiu controlat cu tratament activ, la încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, Lyxumia administrat o dată pe zi a demonstrat o reducere a valorii HbA1c de -0,79%, comparativ cu -0,96% pentru tratamentul cu exenatidă administrată de două ori pe zi, cu o diferenţă medie de 0,17% între tratamente (IÎ 95%: 0,033, 0,297), iar o proporție similară de pacienţi a obținut o valoare a

HbA1c sub 7% în grupul tratat cu lixisenatidă (48,5%) şi în grupul tratat cu exenatidă (49,8%).

Incidenţa episoadelor de greaţă a fost de 24,5% în grupul tratat cu lixisenatidă, comparativ cu 35,1% în grupul tratat cu exenatidă de două ori pe zi, iar incidenţa hipoglicemiei simptomatice la lixisenatidă a fost 2,5% pe parcursul perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, comparativ cu 7,9% în grupul tratat cu exenatidă.

În cadrul unui studiu deschis, cu durata de 24 de săptămâni, administrarea lixisenatidei înaintea mesei principale a zilei a fost non-inferioară administrării lixisenatidei înaintea micului dejun, în ceea ce priveşte scăderea valorilor HbA1c [modificare medie faţă de momentul iniţial cu metoda celor mai mici pătrate (LS - Least Squared): -0,65%, faţă de -0,74%]. Scăderi similare ale valorilor HbA1c au fost observate indiferent care dintre mese a fost masa principală (micul dejun, prânzul sau cina). La încheierea studiului, 43,6% (grupul cu administrare înainte de masa principală) şi 42,8% (grupul cu administrare înainte de micul dejun) din pacienţi au obținut valori ale HbA1c mai mici de 7%. În grupul cu administrare înainte de masa principală şi, respectiv, în grupul cu administrare înainte de micul dejun, greaţa a fost raportată la 14,7% şi, respectiv, la 15,5% din pacienţi, iar hipoglicemia simptomatică la 5,8% şi, respectiv, la 2,2% din pacienţi.

Tratament asociat la o sulfoniluree administrată în monoterapie sau în asociere cu metformină

Tabelul 3: Studiu controlat cu placebo privind asocierea cu o sulfoniluree (rezultate după 24 de săptămâni) Sulfoniluree ca tratament de fond administrată cu sau fără metformină Lixisenatidă 20 µg Placebo (N=570) (N=286)

Valoarea medie a HbA1c (%)

La momentul iniţial 8,28 8,22

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu metoda -0,85 -0,10 celor mai mici pătrate

Pacienţi (%) care obțin

HbA1c <7,0% 36,4 13,5

Greutate corporală medie (kg)

La momentul iniţial 82,58 84,52

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu metoda -1,76 -0,93 celor mai mici pătrate

Tratament asociat la pioglitazonă administrată în monoterapie sau în asociere cu metformină

În cadrul unui studiu clinic, asocierea lixisenatidei la tratamentul cu pioglitazonă în monoterapie sau administrată cu metformină, la pacienţi care nu erau controlaţi în mod adecvat cu pioglitazonă, a determinat o scădere a valorii HbA1c de 0,90% la încheierea perioadei principale de tratament cu durata de 24 de săptămâni, faţă de momentul iniţial, comparativ cu o scădere de 0,34% faţă de momentul iniţial în grupul căruia i s-a administrat placebo. La încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, 52,3% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă au obținut o valoare a HbA1c sub 7%, comparativ cu 26,4% din grupul căruia i s-a administrat placebo.

Pe parcursul perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, greaţa a fost raportată la 23,5% din pacienții grupului tratat cu lixisenatidă, comparativ cu 10,6% din pacienții grupului în care s-a administrat placebo, iar hipoglicemia simptomatică a fost raportată la 3,4% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă, comparativ cu 1,2% din pacienții grupului în care s-a administrat placebo.

Tratament asociat la o insulină bazală

Administrarea Lyxumia în asociere numai cu insulină bazală sau în dublă asociere cu o insulină bazală şi metformină sau în dublă asociere cu o insulină bazală şi o sulfoniluree a determinat scăderi semnificative statistic comparativ cu placebo ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei determinate la 2 ore post-prandial, după o masă test.

Tabelul 4: Studii controlate cu placebo privind asocierea cu o insulină bazală (rezultate după 24 de săptămâni) Insulină bazală ca tratament de fond Insulină bazală ca tratament de fond În monoterapie sau în asociere cu În monoterapie sau în asociere cu o metformină sulfoniluree * Lixisenatidă 20 µg Placebo Lixisenatidă 20 µg Placebo (N=327) (N=166) (N=154) (N=157)

Valoarea medie a

HbA1c (%)

La momentul iniţial 8,39 8,38 8,53 8,53

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu -0,74 -0,38 -0,77 0,11 metoda celor mai mici pătrate

Pacienţi (%) care obțin

HbA1c <7,0% 28,3 12,0 35,6 5,2

Durata medie a tratamentului cu 3,06 3,2 2,94 3,01 insulină bazală la momentul iniţial (ani)

Modificare medie a dozei de insulină bazală (U)

La momentul iniţial 53,62 57,65 24,87 24,11

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu -5,62 -1,93 -1,39 -0,11 metoda celor mai mici pătrate

Greutate corporală medie (kg)

La momentul iniţial 87,39 89,11 65,99 65,60

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu -1,80 -0,52 -0,38 0,06 metoda celor mai mici pătrate

* efectuat la pacienţi asiatici

Un studiu clinic a fost efectuat la pacienţi la care nu a fost administrată niciodată insulină, controlaţi insuficient cu medicamente antidiabetice orale. Acest studiu a avut o perioadă iniţială de 12 săptămâni, în care a fost introdusă şi ajustată doza de insulină glargin, şi o perioadă de tratament cu durata de 24 de săptămâni, în timpul căreia pacienţilor li s-a administrat lixisenatidă sau placebo în asociere cu insulină glargin şi metformină, administrată cu sau fără tiazolidindione. Pe parcursul acestei perioade de tratament s-a continuat ajustarea dozei de insulină glargin.

Pe parcursul perioadei iniţiale cu durata de 12 săptămâni, asocierea şi ajustarea dozei de insulină glargin a determinat o scădere de aproximativ 1% a valorii HbA1c. Asocierea lixisenatidei a determinat o scădere semnificativ mai mare a valorii HbA1c, de 0,71% în grupul tratat cu lixisenatidă, comparativ cu 0,40% în grupul căruia i s-a administrat placebo. La încheierea perioadei de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, 56,3% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă au obținut o valoare a HbA1c sub 7%, comparativ cu 38,5% din pacienții grupului în care s-a administrat placebo.

Pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 24 săptămâni, 22,4% din pacienţii trataţi cu lixisenatidă au raportat cel puţin un eveniment de hipoglicemie simptomatică, comparativ cu 13,5% din pacienții grupului în care s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu lixisenatidă a fost crescută, în principal, pe parcursul primelor 6 săptămâni de tratament şi, ulterior, a fost similară cu cea din grupul căruia i s-a administrat placebo.

În cadrul unui studiu randomizat, deschis, efectuat pentru a evalua intensificarea insulinoterapiei, au fost înrolaţi pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, aflaţi în tratament cu insulină bazală în asociere cu 1 până la 3 medicamente antidiabetice orale. După 12 săptămâni în care a fost titrată optim insulina glargin, asociată sau neasociată cu metformină, pacienţii care nu erau controlaţi în mod adecvat au fost randomizaţi pentru a li se asocia la tratament fie lixisenatidă administrată în doză unică zilnic, fie insulină glulizin administrată în doză unică zilnic (ambele administrate înainte de cea mai importantă masă a zilei) sau insulină glulizin administrată de trei ori pe zi, timp de 26 săptămâni.

Diferenţa cu care a scăzut valoarea HbA1c a fost comparabilă între grupuri (tabelul 5).

Spre deosebire de cele două scheme de tratament cu insulină glulizin, lixisenatida a scăzut greutatea corporală (tabelul 5).

Frecvenţa evenimentelor simptomatice de hipoglicemie a fost mai mică în cazul lixisenatidei (36%), comparativ cu insulina glulizin administrată o dată pe zi sau de trei ori pe zi (47% şi, respectiv, 52%).

Tabelul 5: Studiu controlat cu tratament activ, în asociere cu insulină bazală administrată cu sau fără metformină (rezultate după 26 săptămâni) - populaţia în intenţie de tratament modificată (mITT) şi populaţia de siguranţă Lixisenatidă Insulină glulizin Insulină glulizin administrată o dată pe zi administrată de trei ori pe zi

Valoarea medie a HbA1c (%) N = 297 N = 298 N = 295

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu metoda celor mai mici pătrate -0,63 -0,58 -0,84

Diferenţa medie cu metoda celor mai mici pătrate (eroare standard), lixisenatidă faţă de -0,05 (0,059) 0,21 (0,059) (IÎ 95%) (între -0,170 şi 0,064) (între 0,095 şi 0,328)

Greutate corporală medie N = 297 N = 298 N = 295

Modificare medie faţă de momentul iniţial cu metoda celor mai mici pătrate -0,63 +1,03 +1,37

Diferenţa medie cu metoda celor mai mici pătrate (eroare standard), lixisenatidă faţă de -1,66 (0,305) -1,99 (0,305) (IÎ 95%) (între -2,257 şi -1,062) (între -2,593 şi -1,396)*

*p<0,0001

* Glicemia în condiții de repaus alimentar

În studii controlate cu placebo, la încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, scăderea valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar obţinută cu tratamentul cu Lyxumia a variat între 0,42 mmol/l şi 1,19 mmol/l (între 7, 6 mg/dl şi 21,4 mg/dl), faţă de momentul iniţial.

* Glicemia post-prandială

Tratamentul cu Lyxumia a determinat scăderi superioare din punct de vedere statistic faţă de placebo ale valorilor glicemiei determinate la 2 ore post-prandial, după o masă test, indiferent de tratamentul de fond.

În cadrul tuturor studiilor în care s-a determinat glicemia post-prandială, la încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, scăderea valorilor glicemiei cu Lyxumia a variat între 4,51 mmol/l şi 7,96 mmol/l (între 81,2 mg/dl şi 143,3 mg/dl), faţă de momentul iniţial; 26,2% până la 46,8% din pacienţi au prezentat o valoare a glicemiei la 2 ore post-prandial sub 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

* Greutate corporală

În toate studiile controlate, la încheierea perioadei principale de tratament, cu durata de 24 de săptămâni, tratamentul cu Lyxumia în asociere cu metformină şi/sau cu o sulfoniluree a determinat o modificare continuă a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial, într-un interval cuprins între -1,76 kg şi -2,96 kg.

O modificare a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial, cuprinsă între -0,38 kg şi -1,80 kg, a fost, de asemenea, observată la pacienţii trataţi cu lixisenatidă, cărora li se administrează doze stabile de insulină bazală, în monoterapie sau în asociere cu metformină sau cu o sulfoniluree.

În cazul pacienţilor la care s-a iniţiat recent tratamentul cu insulină, greutatea corporală a rămas aproape nemodificată în grupul tratat cu lixisenatidă, în timp ce o creştere a acesteia a fost observată în grupul căruia i s-a administrat placebo.

În studiile defășurate pe o perioadă îndelungată, cu durată de până la 76 de săptămâni, scăderea greutăţii corporale s-a menţinut.

Scăderea greutăţii corporale este independentă de apariţia stărilor de greaţă şi vărsăturilor.

* Funcția celulelor beta

Studiile clinice cu Lyxumia evidenţiază îmbunătăţirea funcţiei celulelor beta, conform determinărilor efectuate cu modelul de evaluare a homeostaziei funcţiei celulelor beta (HOMA-β).

La pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (n=20), au fost demonstrate restabilirea secreţiei de insulină din faza întâi şi îmbunătăţirea secreţiei de insulină din faza a doua după o doză unică de Lyxumia, ca răspuns la administrarea unui bolus intravenos de glucoză.

* Evaluare cardiovasculară

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 nu a fost observată creşterea frecvenţei cardiace medii în niciunul dintre studiile de fază III controlate cu placebo.

În studii de fază III controlate cu placebo au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale medii sistolice şi diastolice de până la 2,1 mmHg şi, respectiv, 1,5 mmHg.

Studiul ELIXA a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multinaţional, care a evaluat efectele cardiovasculare (CV) pe parcursul tratamentului cu lixisenatidă la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, după un sindrom coronarian acut recent.

În total, 6068 pacienţi au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra fie placebo, fie lixisenatidă în doză de 20 µg (după o doză iniţială de 10 µg administrată în timpul primelor 2 săptămâni).

Nouăzeci şi şase la sută din pacienţi au finalizat studiul în ambele braţe de tratament, în conformitate cu protocolul, iar statusul vital a fost aflat la finalul studiului pentru 99,0% din pacienţii din grupul cu lixisenatidă şi, respectiv, pentru 98,6% din pacienţii din grupul cu placebo. Durata mediană a tratamentului a fost de 22,4 luni în grupul cu lixisenatidă şi de 23,3 luni în grupul cu placebo, iar durata mediană a perioadei de urmărire din studiu a fost de 25,8 luni şi, respectiv, 25,7 luni. Valoarea medie a

HbA1c (±DS) în grupul cu lixisenatidă a fost de 7,72 (±1,32)% la momentul iniţial şi de 7,46 (±1,51)% după 24 luni, iar în grupul cu placebo de 7,64 (±1,28)% la momentul iniţial şi de 7,61 (±1,48)% după 24 luni.

Rezultatele criteriilor finale principale şi secundare compuse de evaluare a eficacităţii şi rezultatele pentru toate componentele individuale ale criteriilor compuse sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1: Grafic de tip Forest plot: analize ale fiecărui eveniment cardiovascular în parte - populaţia în intenţie de tratament (ITT)

Lixi n(%) Placebo n(%) RR [IÎ 95%]

Criteriu final principal compu s de evaluare deces CV, IM non-letal, 406 (13,4%) 399 (13,2%) 1,02 [0,89, 1,17] accident vascular cerebral non-letal, sau spitalizare pentru angină instabilă

Criteriu final secundar compus de evaluare principal + SIC 456 (15,0%) 469 (15,5%) 0,97 [0,85, 1,10] principal + SIC + Revasc 661 (21,8%) 659 (21,7%) 1,00 [0,90, 1,11]

Componentele individuale ale criteriilor compuse deces CV 156 (5,1%) 158 (5,2%) 0,98 [0,78, 1,22] IM 270 (8,9%) 261 (8,6%) 1,03 [0,87, 1,23] Accident vascular cerebra l 67 (2,2%) 60 (2,0%) 1,12 [0,79, 1,58] Spitalizare pentru 11 (0,4%) 10 (0,3%) 1,11 [0,47, 2,62] angină instabilă Spitalizare pentru 122 (4,0%) 127 (4,2%) 0,96 [0,75, 1,23] insuficienţă cardiacă Procedură de 368 (12,1%) 356 (11,7%) 1,03 [0,89, 1,19] revascularizare coronariană 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Risc relativ cu IÎ 95%

CV: cardiovascular, IM: infarct miocardic, SIC: spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, Revasc: procedură de revascularizare coronariană, RR: risc relativ, IÎ: interval de încredere.

Persoane cu vârsta ≥ 70 ani

Eficacitatea şi siguranţa lixisenatidei la persoane cu vârsta ≥ 70 ani şi diabet zaharat de tip 2 au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei durate de 24 săptămâni. Au fost excluşi pacienţii vulnerabili, inclusiv pacienţii cu risc de malnutriţie, pacienţii cu evenimente cardiovasculare recente şi pacienţii cu disfuncție cognitivă moderată până la severă. Au fost randomizaţi în total 350 de pacienţi (raport de randomizare 1:1). În total, 37% din pacienţi aveau vârsta ≥ 75 ani (N=131) şi 31% prezentau insuficienţă renală moderată (N=107). Pacienţii au fost trataţi cu terapie de fond cu doză(e) stabilă(e) de medicament(e) antidiabetic(e) oral(e) (MAO) şi/sau insulină bazală. Pentru terapia de fond, nu au fost utilizate în asociere cu insulina bazală medicamente sulfonilureice sau glinide.

Lixisenatida a determinat ameliorări semnificative ale valorilor HbA1c (modificare de -0,64% faţă de placebo; IÎ 95%: între -0,810% şi -0,464%; p<0,0001), faţă de o valoare medie a HbA1c la momentul iniţial de 8,0%.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lyxumia la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea subcutanată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, viteza de absorbţie a lixisenatidei este rapidă şi nu este influenţată de doza administrată. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, indiferent de doză şi de administrarea lixisenatidei în doză unică sau în doze multiple, valoarea mediană a tmax este cuprinsă între 1 şi 3,5 ore. Nu există diferenţe relevante clinic din perspectiva vitezei de absorbţie în cazul administrării subcutanate a lixisenatidei la nivelul abdomenului, coapsei sau braţului.

Lixisenatida se fixează în proporţie moderată (55%) de proteinele umane.

Volumul aparent de distribuţie după administrarea subcutanată a lixisenatidei (Vz/F) este de aproximativ 100 l.

Întrucât este un peptid, lixisenatida este eliminată prin filtrare glomerulară, urmată de resorbţie tubulară şi de degradare metabolică ulterioară, ceea ce determină formarea de peptide de dimensiuni mai mici şi de aminoacizi, care sunt reintroduşi în metabolismul proteic.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea unor doze multiple, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de aproximativ 3 ore, iar clearance-ul mediu aparent (Cl/F) de aproximativ 35 l/oră.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 60-90 ml/min, calculat cu ajutorul formulei Cockcroft-Gault), moderată (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-30 ml/min), valorile ASC au crescut cu 46%, 51% şi, respectiv, cu 87%.

Deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală, nu s-a efectuat niciun studiu de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică acută sau cronică. Nu se anticipează ca disfuncţia hepatică să influenţeze farmacocinetica lixisenatidei.

Sexul nu are niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei.

Originea etnică nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei, pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică efectuate la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi.

Vârsta nu are niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii lixisenatidei. Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi vârstnici fără diabet zaharat, administrarea a 20 µg lixisenatidă a determinat o creştere medie a ASC a lixisenatidei cu 29% la persoanele vârstnice (11 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani şi 7 subiecţi cu vârsta de 75 ani şi peste), comparativ cu 18 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 ani, probabil legată de reducerea funcţiei renale în cadrul grupei cu vârsta mai mare.

Greutatea corporală nu are niciun efect relevant clinic asupra ASC a lixisenatidei.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice și toxicologice privind evaluarea siguranţei.

În studii pentru determinarea carcinogenităţii după administrare subcutanată, cu durata de 2 ani, a fost observată apariţia tumorilor tiroidiene cu celule C, neletale, la şobolan şi la şoarece şi se consideră a fi determinate de un mecanism non-genotoxic mediat de către receptorii GLP-1, la care rozătoarele sunt în mod special sensibile. Hiperplazia celulelor C şi adenomul au fost observate la şobolan pentru toate dozele şi nu a putut fi stabilită o doză la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL). La şoarece, aceste efecte au apărut la un indice de expunere mai mare de 9,3 ori, comparativ cu expunerea la om pentru doza terapeutică. La şoarece, nu a fost observat carcinom cu celule C, iar la şobolan, carcinomul cu celule C a apărut la un indice de expunere de 900 ori mai mare comparativ cu expunerea la om pentru doza terapeutică. În studiul pentru determinarea carcinogenităţii după administrare subcutanată la şoarece, cu durata de 2 ani, au fost observate 3 cazuri de adenocarcinom la nivelul endometrului în grupul cu doza medie, cu o creştere semnificativă statistic care corespunde unui indice de expunere de 97 ori mai mare.

Nu a fost demonstrat niciun efect asociat cu tratamentul.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii la masculul şi la femela de şobolan.

La câinele tratat cu lixisenatidă, au fost observate leziuni reversibile testiculare şi epididimale. La bărbatul sănătos, nu a fost observat niciun efect corespunzător asupra spermatogenezei.

În studii privind dezvoltarea embrio-fetală, au fost observate la şobolan malformaţii, întârzierea creşterii, întârzierea osificării şi efecte asupra scheletului pentru toate dozele (indice de expunere de 5 ori mai mare comparativ cu expunerea la om), iar la iepure pentru doze mari (indice de expunere de 32 ori mai mare comparativ cu expunerea la om) de lixisenatidă. La ambele specii, a existat o uşoară toxicitate la mamă, care a constat în scăderea consumului de alimente şi reducerea greutăţii corporale. Creşterea neonatală a fost redusă la masculii de şobolan expuşi la doze mari de lixisenatidă în timpul ultimei perioade de gestaţie şi al alăptării, cu observarea unei mortalităţi uşor crescute a puilor.

Glicerol 85%

Acetat de sodiu trihidrat

Metionină

Metacrezol

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Soluţie de hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3ani

După prima utilizare: 14 zile

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra la distanţă de pereţii congelatorului.

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A nu se congela.

A nu se păstra cu un ac ataşat. A se ţine capacul pe stiloul injector (pen), pentru a-l proteja de lumină.

Cartuş din sticlă de tip I cu un piston din cauciuc (bromobutilic), capsă fără filet (din aluminiu), sertizată cu o garnitură laminată (din cauciuc bromobutilic pe partea interioară şi din poliizopren spre exterior).

Fiecare cartuş este fixat într-un stilou injector (pen) jetabil.

Lyxumia 10 micrograme soluție injectabilă

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de culoare verde conţine 3 ml de soluţie, care eliberează 14 doze a câte 10 µg.

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut, de culoare verde.

Lyxumia 20 micrograme soluție injectabilă

Fiecare stilou injector preumplut de culoare violet conține 3 ml de soluție, care eliberează 14 doze a câte 20 µg.

Cutie cu 1, 2 şi 6 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, de culoare violet.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyxumia nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Lyxumia poate fi utilizat împreună cu ace pentru stilouri injectoare (pen-uri) jetabile, cu calibrul cuprins între 29 şi 32. Acele pentru stilouri injectoare (pen-uri) nu sunt incluse.

Pacientul trebuie instruit să arunce acul după fiecare utilizare, în conformitate cu reglementările locale, şi să păstreze stiloul fără ac ataşat. Aceasta ajută la prevenirea contaminării şi a potenţialei înfundări a acului. Stiloul injector (pen-ul) trebuie utilizat numai de către un singur pacient.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly

Franţa

Lyxumia 10 micrograme soluție injectabilă

EU/1/12/811/001 (1 stilou injector (pen) preumplut)

Lyxumia 20 micrograme soluție injectabilă

EU/1/12/811/002 (1 stilou injector (pen) preumplut)

EU/1/12/811/003 (2 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute)

EU/1/12/811/004 (6 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute)

Data primei autorizări: 01 februarie 2013

Data ultimei reautorizări: 18 septembrie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.