LYXUMIA 10mcg 50mcg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung

Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung

Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung

Jede Dosis (0,2 ml) enthält 10 Mikrogramm (µg) Lixisenatid (50 µg pro ml).

Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung

Jede Dosis (0,2 ml) enthält 20 Mikrogramm (µg) Lixisenatid (100 µg pro ml).

Jede Dosis enthält 540 Mikrogramm Metacresol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose Lösung.

Lyxumia wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in

Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln und/oder Basalinsulin, wenn diesezusammen mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senken (verfügbare Daten zu denverschiedenen Kombinationen, siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Anfangsdosis: Die Behandlung wird mit einer Dosis von 10 µg Lixisenatid einmal täglich über14 Tage begonnen.

Erhaltungsdosis: Die Erhaltungsdosis ab dem 15. Tag beträgt 20 µg Lixisenatid einmal täglich.

Für die Anfangsdosis steht Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung zur Verfügung.

Für die Erhaltungsdosis steht Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung zur Verfügung.

Wenn Lyxumia zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin angewendet wird, kann dieaktuelle Metformin-Dosis unverändert beibehalten werden.

Wenn Lyxumia zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder einem

Basalinsulin angewendet wird, kann eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosisin Erwägung gezogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu senken. Lyxumia darf aufgrund deserhöhten Hypoglykämierisikos nicht in Kombination mit einem Basalinsulin zusammen mit einem

Sulfonylharnstoff angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Lyxumia erfordert keine spezielle Kontrolle des Blutzuckers. Allerdings kann im

Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin eine

Blutzuckerkontrolle bzw. Blutzuckerselbstkontrolle notwendig werden, um die Dosis des

Sulfonylharnstoffs oder des Basalinsulins anzupassen.

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance:unter 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor,daher wird die Anwendung von Lixisenatid bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lixisenatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

Lyxumia wird subkutan in Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm injiziert. Lyxumia darf nichtintravenös oder intramuskulär gegeben werden.

Die Injektion wird einmal täglich in der Stunde vor einer Mahlzeit gegeben. Nach Auswahl der ambesten geeigneten Mahlzeit sollte die Lyxumia-Injektion vorzugsweise täglich vor der gleichen

Mahlzeit erfolgen. Falls eine Dosis versäumt wurde, sollte sie in der Stunde vor der nächsten Mahlzeitinjiziert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Lixisenatid sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nicht angewendet werden, da keinetherapeutischen Erfahrungen vorliegen. Lixisenatid darf nicht zur Behandlung der diabetischen

Ketoazidose angewendet werden.

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 = Glucagon-ähnliches Peptid-1) wird miteinem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Unter Lixisenatid wurden einige

Fälle von akuter Pankreatitis berichtet, ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht nachgewiesen.

Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiertwerden: anhaltende starke Bauchschmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Lixisenatidabzusetzen. Falls sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, darf Lixisenatid nicht mehrangewendet werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Schwere Magen-Darm-Erkrankungen

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungeneinhergehen. Bei Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich schwerer

Gastroparese, wurde Lixisenatid nicht untersucht, daher wird die Anwendung von Lixisenatid beidiesen Patienten nicht empfohlen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oderterminaler Niereninsuffizienz gibt es keine therapeutischen Erfahrungen. Die Anwendung bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wird nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten, die Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin erhalten,können ein erhöhtes Hypoglykämierisiko haben. Um das Hypoglykämierisiko zu senken, kann eine

Verringerung der Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2). Lixisenatid darf aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos nicht in Kombination miteinem Basalinsulin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet werden.

Gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Die Verzögerung der Magenentleerung unter Lixisenatid kann die Resorptionsrate oral verabreichter

Arzneimittel senken. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine schnelle gastrointestinale

Resorption oder eine sorgfältige klinische Überwachung erfordern oder eine enge therapeutische

Breite haben, sollte Lixisenatid mit Vorsicht angewendet werden. Genaue Empfehlungen zur

Einnahme solcher Arzneimittel sind in Abschnitt 4.5 aufgeführt.

Nicht untersuchte Patientenpopulationen

Lixisenatid wurde nicht in Kombination mit Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren)untersucht.

Patienten, die mit Lixisenatid behandelt werden, sollten auf das potenzielle Dehydrierungsrisiko im

Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungengegen einen Flüssigkeitsverlust treffen.

Dieses Arzneimittel enthält Metacresol, das allergische Reaktionen auslösen kann.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Lixisenatid ist ein Peptid und wird nicht durch Cytochrom P450 verstoffwechselt. In In-vitro-Studienhat Lixisenatid die Aktivität der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme und humanen

Transportproteine nicht beeinflusst.

Die durch Lixisenatid verzögerte Magenentleerung kann die Resorptionsrate oral angewendeter

Arzneimittel senken. Patienten, die Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite oder der Erforderniseiner sorgfältigen klinischen Überwachung erhalten, sollten insbesondere zu Beginn der Behandlungmit Lixisenatid engmaschig überwacht werden. Diese Arzneimittel sollten bei gleichzeitiger

Anwendung von Lixisenatid nach einem festen Schema eingenommen werden. Werden diese

Arzneimittel zum Essen eingenommen, sollten die Patienten angewiesen werden, diese möglichst zueiner Mahlzeit einzunehmen, bei der kein Lixisenatid verabreicht wird.

Bei oralen Arzneimitteln, deren Wirksamkeit in besonderem Maße von einer Mindestkonzentrationabhängt, wie z. B. Antibiotika, sind die Patienten anzuweisen, diese Arzneimittel mindestens 1 Stundevor oder 4 Stunden nach der Lixisenatid-Injektion einzunehmen.

Magensaftresistente Zubereitungen, die Substanzen enthalten, die leicht im Magen abgebaut werdenkönnen, sollten 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach der Lixisenatid-Injektion angewendet werden.

Paracetamol

Paracetamol wurde als Modellarzneimittel verwendet, um die Wirkung von Lixisenatid auf die

Magenentleerung zu messen. Nach Einnahme einer Einzeldosis Paracetamol 1.000 mg waren AUCund Halbwertszeit (t1/2) von Paracetamol unverändert, unabhängig vom Zeitpunkt der Einnahme (voroder nach der Lixisenatid-Injektion). Bei Einnahme 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach Gabe von 10 µg

Lixisenatid verringerte sich die Cmax von Paracetamol um 29 % bzw. 31 % und die mittlere tmax warum 2,0 bzw. 1,75 Stunden verzögert. Unter der Erhaltungsdosis von 20 µg werden eine weitere

Verzögerung der tmax sowie eine reduzierte Cmax von Paracetamol erwartet.

Wurde Paracetamol 1 Stunde vor Lixisenatid verabreicht, waren keine Auswirkungen auf Cmax und tmaxvon Paracetamol zu beobachten.

Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich. Allerdingssollte die bei Einnahme von Paracetamol 1 bis 4 Stunden nach Gabe von Lixisenatid beobachteteverzögerte tmax berücksichtigt werden, wenn ein schneller Wirkungseintritt für die Wirksamkeit von

Paracetamol erforderlich ist.

Nach Einnahme einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg) 1 Stunde vor bzw. 11 Stunden nach Applikation von 10 µg

Lixisenatid waren Cmax, AUC, t1/2 und tmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel unverändert.

Bei Einnahme des oralen Kontrazeptivums 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach Lixisenatid waren AUC undt1/2 von Ethinylestradiol und Levonorgestrel unverändert, während sich die Cmax von Ethinylestradiolum 52 % bzw. 39 % und die Cmax von Levonorgestrel um 46 % bzw. 20 % verringerten und diemittlere tmax um 1 bis 3 Stunden verzögert wurde.

Die Verringerung der Cmax ist nur von begrenzter klinischer Relevanz und eine Dosisanpassung vonoralen Kontrazeptiva nicht erforderlich.

Bei gleichzeitiger morgendlicher Gabe von Lixisenatid 20 µg und Atorvastatin 40 mg über 6 Tagewurde die Atorvastatin-Exposition nicht beeinflusst, während sich die Cmax um 31 % verringerte unddie tmax sich um 3,25 Stunden verzögerte.

Eine solche Verzögerung der tmax war nicht zu beobachten, wenn Atorvastatin abends und Lixisenatidmorgens angewendet wurde, jedoch waren AUC und Cmax von Atorvastatin um 27 % bzw. 66 %erhöht.

Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant, daher ist keine Dosisanpassung von Atorvastatin beigleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.

Warfarin und andere Kumarinderivate

Die gleichzeitige Einnahme von Warfarin 25 mg zeigte bei wiederholter Applikation von Lixisenatid20 µg keine Auswirkungen auf AUC oder INR (international normalised ratio), während sich die Cmaxum 19 % verringerte und sich die tmax um 7 Stunden verzögerte.

Aufgrund dieser Ergebnisse ist keine Dosisanpassung von Warfarin bei gleichzeitiger Gabe mit

Lixisenatid erforderlich. Allerdings empfiehlt sich bei Patienten, die mit Warfarin und/oder

Kumarinderivaten behandelt werden, zu Beginn oder bei Beenden der Behandlung mit Lixisenatid den

INR-Wert engmaschig zu überwachen.

Nach gleichzeitiger Gabe von Lixisenatid 20 µg und Digoxin 0,25 mg war die AUC von Digoxin im

Steady State nicht beeinflusst. Die tmax von Digoxin verzögerte sich um 1,5 Stunden und die Cmaxverringerte sich um 26 %.

Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin bei gleichzeitiger Gabe mit

Lixisenatid erforderlich.

Ramipril

Bei gleichzeitiger Gabe von Lixisenatid 20 µg und Ramipril 5 mg über 6 Tage nahm die AUC von

Ramipril um 21 % zu, während sich die Cmax um 63 % verringerte. AUC und Cmax des aktiven

Metaboliten (Ramiprilat) wurden nicht beeinflusst. Die tmax von Ramipril und Ramiprilat war um ca.2,5 Stunden verzögert.

Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Ramipril bei gleichzeitiger Gabe mit

Lixisenatid erforderlich.

Die Anwendung von Lyxumia bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Lyxumia bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Lyxumia darf während der Schwangerschaftnicht angewendet werden. Stattdessen ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen. Möchte eine

Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Lyxumiaabgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Lyxumia in die Muttermilch übergeht. Lyxumia darf nicht in der Stillzeitangewendet werden.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in

Bezug auf die Fertilität.

Lixisenatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder einem

Basalinsulin angewendet wird, müssen die Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur

Vermeidung einer Hypoglykämie während der Teilnahme am Straßenverkehr und während des

Bedienens von Maschinen zu treffen.

Über 2.600 Patienten haben entweder Lyxumia alleine oder in Kombination mit Metformin, einem

Sulfonylharnstoff (mit oder ohne Metformin) oder einem Basalinsulin (mit oder ohne Metformin bzw.mit oder ohne Sulfonylharnstoff) im Rahmen von acht großen placebo- oder wirkstoffkontrollierten

Phase-III-Studien erhalten.

Die am häufigsten in den klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechenund Durchfall. Diese Reaktionen waren überwiegend leicht und traten vorübergehend auf. Außerdemtraten Hypoglykämien (bei Anwendung von Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoffund/oder einem Basalinsulin) und Kopfschmerzen auf.

Allergische Reaktionen wurden von 0,4 % der Patienten in der Lyxumia-Gruppe berichtet.

Die in placebo- und wirkstoffkontrollierten Phase-III-Studien über den gesamten

Behandlungszeitraum berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. In der Tabelle sind

Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von > 5 % aufgeführt, sofern die Häufigkeit bei den mit Lyxumiabehandelten Patienten höher war als bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die

Tabelle enthält auch Nebenwirkungen, die in der Lyxumia-Gruppe mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % undmindestens doppelt so häufig wie in allen Vergleichsgruppen auftraten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000;sehr selten: < 1/10.000).

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in abnehmender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in placebo- und wirkstoffkontrollierten Phase-III-Studien über dengesamten Behandlungszeitraum berichtet wurden (d. h. auch außerhalb des 24-wöchigen

Hauptbehandlungszeitraums von Studien, deren Gesamtbehandlungsdauer ≥ 76 Wochen betrug).

Systemorganklasse Häufigkeit des Auftretens

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Grippeparasitäre Infektion der

Erkrankungen oberen

Atemwege

Zystitis

Virusinfektion

Erkrankungen des Anaphylaktisch

Immunsystems e Reaktion

Stoffwechsel- und Hypoglykämie Hypoglykämie

Ernährungsstörungen (bei (bei

Kombination Kombination mitmit einem Metformin

Sulfonylharnstof alleine)f und/odereinem

Basalinsulin)

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindelgefühl

Nervensystems Somnolenz

Erkrankungen des Übelkeit Dyspepsie Verzögerte

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Magenentleerun

Durchfall g

Leber- und Cholelithiasis

Gallenerkrankungen Cholezystitis

Erkrankungen der Urtikaria

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerze

Bindegewebs- und n

Knochenerkrankungen

Allgemeine Pruritus an der

Erkrankungen und Injektionsstelle

Beschwerden am

Verabreichungsort

Bei Patienten, die mit Lyxumia in Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1,7 % der Lixisenatid-

Gruppe und bei 1,6 % der Placebo-Gruppe eine symptomatische Hypoglykämie auf. Bei Anwendungvon Lyxumia in Kombination mit Metformin alleine traten während des gesamten

Behandlungszeitraums bei 7,0 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe und 4,8 % der Patienten inder Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf.

Bei Patienten, die Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin erhielten,traten während des gesamten Behandlungszeitraums bei 22,0 % der Patienten in der Lixisenatid-

Gruppe und bei 18,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf(3,6 % absolute Differenz). Bei Gabe von Lyxumia in Kombinationen mit einem Basalinsulin mit oderohne Metformin traten während des gesamten Behandlungszeitraums bei 42,1 % der Patienten in der

Lixisenatid-Gruppe und bei 38,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische

Hypoglykämien auf (3,2 % absolute Differenz).

Bei Anwendung von Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff alleine traten während desgesamten Behandlungszeitraums bei 22,7 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe versus 15,2 %der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf (7,5 % absolute Differenz).

Wurde Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und einem Basalinsulin angewendet,traten bei 47,2 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe versus 21,6 % der Patienten in der Placebo-

Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf (25,6 % absolute Differenz).

Insgesamt traten schwere symptomatische Hypoglykämien über den gesamten Behandlungszeitraumder placebokontrollierten Phase-III-Studien gelegentlich auf (0,4 % bei Patienten in der Lixisenatid-

Gruppe und 0,2 % bei Patienten in der Placebo-Gruppe).

Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während des24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums. Die Inzidenz von Übelkeit war in der Lixisenatid-Gruppe(26,1 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (6,2 %) höher und die Inzidenz von Erbrechen war in der

Lixisenatid-Gruppe (10,5 %) höher als in der Placebo-Gruppe (1,8 %). Diese Nebenwirkungen tratenin den ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auf und waren überwiegend leicht und vonvorübergehender Dauer. Im Laufe der folgenden Wochen klangen diese Nebenwirkungen allmählichab.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums von3,9 % der Patienten in der Lyxumia-Gruppe und 1,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet.

Die Mehrzahl der Reaktionen war von leichter Ausprägung und führte in der Regel nicht zum

Abbruch der Behandlung.

Aufgrund der potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimittelnkönnen Patienten nach einer Behandlung mit Lyxumia Anti-Lixisenatid-Antikörper entwickeln. Inplacebokontrollierten Studien hatten am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums 69,8 %der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe einen positiven Antikörperstatus. Am Ende des 76-wöchigen

Gesamtbehandlungszeitraums war der Anteil der antikörperpositiven Patienten vergleichbar. Bei32,2 % der antikörperpositiven Patienten lag die Antikörperkonzentration am Ende des 24-wöchigen

Hauptbehandlungszeitraums oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze. Am Ende des 76-wöchigen

Gesamtbehandlungszeitraums lag die Antikörperkonzentration bei 44,7 % der Patienten oberhalb derunteren Quantifizierungsgrenze. Nach Ende der Behandlung wurden einige antikörperpositive

Patienten in Hinblick auf den Antikörperstatus weiterhin beobachtet. Der prozentuale Anteil sankinnerhalb von 3 Monaten auf etwa 90 %, nach 6 Monaten oder darüber hinaus auf 30 %.

Die Änderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert war vergleichbar, unabhängig vom

Antikörperstatus (positiv oder negativ). 79,3 % der mit Lixisenatid behandelten Patienten, bei denender HbA1c bestimmt wurde, hatten entweder einen negativen Antikörperstatus oder eine

Antikörperkonzentration unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze. Für die übrigen 20,7 % der

Patienten wurden die Antikörperkonzentrationen quantifiziert. In der Untergruppe der Patienten mitden höchsten Antikörperkonzentrationen (5,2 %) lag die durchschnittliche Verbesserung des HbA1c-

Wertes in Woche 24 und Woche 76 im klinisch relevanten Bereich. Die Wirkung auf die

Stoffwechsellage war jedoch unterschiedlich und 1,9 % zeigten keine Senkung des HbA1c.

Der Antikörperstatus (positiv oder negativ) ist kein prädiktiver Parameter für die HbA1c-Senkung eineseinzelnen Patienten.

Der Antikörperstatus hatte keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil, mit Ausnahme einer erhöhten

Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle (4,7 % bei antikörperpositiven Patienten im Vergleichzu 2,5 % bei antikörpernegativen Patienten über den gesamten Behandlungszeitraum). Die Mehrzahldieser Reaktionen an der Injektionsstelle war, unabhängig vom Antikörperstatus, gering ausgeprägt.

Es traten keine Kreuzreaktivitäten mit nativem Glucagon bzw. endogenem GLP-1 auf.

Im 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraum wurden allergische Reaktionen, die möglicherweise mit

Lixisenatid assoziiert waren (z. B. anaphylaktische Reaktion, Angioödem und Urtikaria), bei 0,4 %der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichtet, während bei weniger als 0,1 % der Patienten in der

Placebo-Gruppe möglicherweise assoziierte allergische Reaktionen auftraten. Anaphylaktische

Reaktionen wurden bei 0,2 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichtet, während in der

Placebo-Gruppe keine anaphylaktischen Reaktionen auftraten. Die meisten berichteten allergischen

Reaktionen hatten einen leichten Schweregrad.

Während der klinischen Studien mit Lixisenatid wurde ein Fall einer anaphylaktischen Reaktionberichtet.

In einer Studie bei gesunden Probanden wurde nach Verabreichung von Lixisenatid 20 µg einvorübergehender Anstieg der Herzfrequenz beobachtet. Bei Patienten in der Lixisenatid-Gruppewurden im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe Herzrhythmusstörungen berichtet,insbesondere Tachykardie (0,8 % versus < 0,1 %) und Palpitationen (1,5 % versus 0,8 %).

Studienabbruch

Die Inzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen betrug im24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraum 7,4 % unter Lyxumia versus 3,2 % in der Placebo-Gruppe.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Lixisenatid-Gruppe zu einem Behandlungsabbruchführten, waren Übelkeit (3,1 %) und Erbrechen (1,2 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen der klinischen Untersuchungen wurde Typ-2-Diabetikern in einer 13-wöchigen Studie biszu 30 µg Lixisenatid zweimal täglich appliziert. Es wurde eine erhöhte Inzidenz gastrointestinaler

Erkrankungen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend denklinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten und die Lixisenatid-Dosis auf dieverordnete Dosis zu senken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1-)Rezeptoragonisten;

ATC-Code: A10BJ03.

Lixisenatid ist ein selektiver GLP-1-Rezeptoragonist. Der GLP-1-Rezeptor ist der Zielrezeptor fürnatives GLP-1, ein endogenes Inkretinhormon, das die glukoseabhängige Insulinsekretion vonpankreatischen Betazellen steigert.

Die Wirkung von Lixisenatid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptorenvermittelt, was zu einer Zunahme von intrazellulärem zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP)führt. Lixisenatid stimuliert die Insulinsekretion bei hohem Blutzuckerspiegel, jedoch nicht bei

Normoglykämie. Auf diese Weise wird das Hypoglykämierisiko begrenzt. Gleichzeitig wird die

Sekretion von Glucagon unterdrückt. Im Falle einer Hypoglykämie bleibt der Mechanismus der

Gegenregulation, die Glucagonsekretion, erhalten.

Lixisenatid verzögert die Entleerung des Magens, sodass die mit der Nahrung aufgenommene Glukoselangsamer in den Blutkreislauf gelangt.

Bei einmal täglicher Anwendung verbessert Lixisenatid durch seine schnell einsetzende undanhaltende Wirkung die glykämische Kontrolle bei Typ-2-Diabetikern, indem sowohl derpostprandiale als auch der Nüchternblutzucker gesenkt wird.

Diese Wirkung auf den postprandialen Blutzucker wurde in einer 4-wöchigen Studie versus Liraglutid1,8 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin bestätigt. Die Verringerung der AUC0:30-4:30 h des

Plasmaglukosespiegels nach einer Testmahlzeit gegenüber dem Ausgangswert betrug-12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) in der Lixisenatid-Gruppe und -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl)in der Liraglutid-Gruppe. Dies wurde auch in einer 8-wöchigen Studie versus Liraglutid bei Gabe vordem Frühstück in Kombination mit Insulin glargin mit oder ohne Metformin bestätigt.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lyxumia wurde in neun doppelblinden, randomisierten,placebokontrollierten klinischen Studien untersucht, in die 4.508 Typ-2-Diabetiker eingeschlossenwurden (2.869 Patienten wurden mit Lixisenatid behandelt, 47,5 % waren Männer und 52,2 % Frauen,517 waren ≥ 65 Jahre alt).

Die Wirksamkeit von Lyxumia wurde außerdem in zwei randomisierten, nicht verblindeten (openlabel), aktiv kontrollierten Studien (versus Exenatid oder versus Insulin glulisin) untersucht sowie ineiner mahlzeitenbezogenen Studie (mit insgesamt 1.067 auf Lixisenatid randomisierten Patienten).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lyxumia bei Patienten über 70 Jahre wurde in einer eigens dafürvorgesehenen placebokontrollierten Studie untersucht (176 mit Lixisenatid behandelte Patienten,einschließlich 62 Patienten ≥ 75 Jahre).

Weiterhin wurden in eine doppelblinde, placebokontrollierte kardiovaskuläre Endpunktstudie(ELIXA) 6.068 Typ-2-Diabetiker mit vorausgegangenem akuten Koronarsyndrom eingeschlossen(3.034 davon mit Lixisentid behandelt, einschließlich 198 Patienten ≥ 75 Jahre und 655 Patienten miteiner mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion).

In den abgeschlossenen Phase-III-Studien konnten am Ende des 24-wöchigen

Hauptbehandlungszeitraums etwa 90 % der Patienten mit einer Erhaltungsdosis von einmal täglich20 µg Lyxumia weiterbehandelt werden.

* Glykämische Kontrolle

Add-on-Therapie zu oralen Antidiabetika

Lyxumia zeigte in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon oder einer

Kombination dieser Wirkstoffe am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums im Vergleichzu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c, des Nüchternblutzuckers und despostprandialen 2-Stunden-Glukosewertes nach einer Testmahlzeit (Tabelle 2 und 3). Die Senkung des

HbA1c-Wertes war sowohl bei morgendlicher als auch abendlicher Applikation einmal täglichsignifikant.

Diese Wirkung auf den HbA1c hielt in den durchgeführten Langzeitstudien bis zu 76 Wochen an.

Add-on-Therapie zu Metformin alleine

Tabelle 2: Placebokontrollierte Studien in Kombination mit Metformin (24-Wochen-Ergebnisse)

Metformin als Hintergrundtherapie

Lixisenatid 20 µg Placebo Lixisenatid 20 µg Placebo(N = 160) (N = 159) (N = 170)

Morgens Abends(N= 255) (N= 255)

Mittlerer HbA1c-

Wert (%)

Ausgangswert 7,99 8,03 8,07 8,07 8,02mittlere

Veränderung zum -0,92 -0,42 -0,87 -0,75 -0,38

Ausgangswert

Patienten (%), dieeinen HbA1c-Wert 47,4 24,1 43,0 40,6 22,0< 7,0 % erreichten

Mittleres

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 90,30 87,86 90,14 89,01 90,40mittlere

Veränderung zum -2,63 -1,63 -2,01 -2,02 -1,64

Ausgangswert

In einer wirkstoffkontrollierten Studie wurde am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraumseine Senkung des HbA1c von Lyxumia einmal täglich (-0,79 %) versus Exenatid zweimal täglich(-0,96 %) bei einem mittleren Unterschied zwischen den Behandlungen von 0,17 % (95 % KI: 0,033;0,297) nachgewiesen. Mit Lixisenatid (48,5 %) erreichten etwa gleich viele Patienten wie mit

Exenatid (49,8 %) einen HbA1c-Wert unter 7 %.

Die Inzidenz von Übelkeit betrug in der Lixisenatid-Gruppe 24,5 % im Vergleich zu 35,1 % in der

Exenatid-Gruppe bei zweimal täglicher Gabe. Die Inzidenz symptomatischer Hypoglykämien betrugwährend des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums unter Lixisenatid 2,5 % im Vergleich zu 7,9 %in der Exenatid-Gruppe.

In einer 24-wöchigen, nicht verblindeten (open label) Studie zeigte Lixisenatid bei Gabe vor der

Hauptmahlzeit des Tages gegenüber Gabe vor dem Frühstück Nichtunterlegenheit hinsichtlich HbA1c-

Senkung (mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -0,65 % versus -0,74 %). Die HbA1c-Senkungwar vergleichbar, unabhängig davon, welche Mahlzeit die Hauptmahlzeit war (Frühstück, Mittagessenoder Abendessen). Zum Studienende erreichten 43,6 % (Hauptmahlzeit-Gruppe) und 42,8 %(Frühstücks-Gruppe) der Patienten einen HbA1c-Wert unter 7 %. Übelkeit wurde von 14,7 % und15,5 % der Patienten berichtet, symptomatische Hypoglykämien von 5,8 % und 2,2 % der Patienten inder Hauptmahlzeit-Gruppe bzw. Frühstücks-Gruppe.

Add-on-Therapie zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin

Tabelle 3: Placebokontrollierte Studie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (24-Wochen-

Ergebnisse)

Sulfonylharnstoff als Hintergundtherapiemit oder ohne Metformin

Lixisenatid 20 µg Placebo(N = 570) (N = 286)

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

Ausgangswert 8,28 8,22mittlere Veränderung zum

Ausgangswert -0,85 -0,10

Patienten (%), die einen

HbA1c-Wert < 7,0 % 36,4 13,5erreichten

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 82,58 84,52mittlere Veränderung zum

Ausgangswert -1,76 -0,93

Add-on-Therapie zu Pioglitazon alleine oder in Kombination mit Metformin

In einer klinischen Studie bei Patienten, bei denen keine angemessene Blutzuckerkontrolle mit

Pioglitazon erreicht wurde, führte die zusätzliche Gabe von Lixisenatid zu Pioglitazon mit oder ohne

Metformin am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums zu einer Senkung des HbA1c-

Wertes versus Ausgangswert um 0,90 %, im Vergleich zu einer Senkung um 0,34 % in der Placebo-

Gruppe. Am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums erreichten 52,3 % der Patienten inder Lixisenatid-Gruppe einen HbA1c-Wert unter 7 %, im Vergleich zu 26,4 % in der Placebo-Gruppe.

Während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums wurde von 23,5 % in der Lixisenatid-Gruppe

Übelkeit berichtet, im Vergleich zu 10,6 % in der Placebo-Gruppe. Symptomatische Hypoglykämienwurden bei 3,4 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 1,2 % der

Patienten in der Placebo-Gruppe.

Add-on-Therapie zu einem Basalinsulin

Lyxumia erreichte in Kombination mit einem Basalinsulin alleine oder in Kombination mit einem

Basalinsulin und Metformin oder in Kombination mit einem Basalinsulin und einem Sulfonylharnstoffeine statistisch signifikante Verringerung des HbA1c-Wertes und des postprandialen 2-Stunden-

Glukosewertes nach einer Testmahlzeit im Vergleich zu Placebo.

Tabelle 4: Placebokontrollierte Studien in Kombination mit einem Basalinsulin (24-Wochen-

Ergebnisse)

Basalinsulin als Basalinsulin als

Hintergrundtherapie Hintergrundtherapiealleine oder in Kombination alleine oder in Kombinationmit Metformin mit einem Sulfonylharnstoff*

Lixisenatid Placebo Lixisenatid Placebo20 µg (N = 166) 20 µg (N = 157)(N = 327) (N = 154)

Mittlerer HbA1c-Wert (%)

Ausgangswert 8,39 8,38 8,53 8,53

Veränderung zum

Ausgangswert -0,74 -0,38 -0,77 0,11

Patienten (%), die einen

HbA1c-Wert < 7,0 % 28,3 12,0 35,6 5,2erreichten

Mittlere Behandlungsdauermit Basalinsulin bei 3,06 3,2 2,94 3,01

Studienbeginn (Jahre)

Mittlere Veränderung der

Basalinsulin-Dosis (E)

Ausgangswert 53,62 57,65 24,87 24,11

Veränderung zum

Ausgangswert -5,62 -1,93 -1,39 -0,11

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 87,39 89,11 65,99 65,60

Veränderung zum

Ausgangswert -1,80 -0,52 -0,38 0,06

*durchgeführt mit asiatischen Patienten

Bei insulinnaiven Patienten, die mit oralen Antidiabetika nicht ausreichend kontrolliert waren, wurdeeine klinische Studie durchgeführt. Diese Studie umfasste eine 12-wöchige Run-in-Phase mit

Einführung und Titration von Insulin glargin sowie einen 24-wöchigen Behandlungszeitraum, in demdie Patienten entweder Lixisenatid oder Placebo in Kombination mit Insulin glargin und Metforminmit oder ohne Glitazone erhielten. Insulin glargin wurde in diesem Zeitraum kontinuierlich titriert.

Während der 12-wöchigen Run-in-Phase führte die zusätzliche Gabe und Titration von Insulin glarginzu einer Senkung des HbA1c-Wertes um ca. 1 %. Die zusätzliche Gabe von Lixisenatid führte zu einersignifikant stärkeren Senkung des HbA1c-Wertes um ca. 0,71 % in der Lixisenatid-Gruppe, im

Vergleich zu 0,40 % in der Placebo-Gruppe. Am Ende des 24-wöchigen Behandlungszeitraums hatten56,3 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe einen HbA1c-Wert unter 7 % erreicht, im Vergleich zu38,5 % in der Placebo-Gruppe.

Während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums wurde bei 22,4 % der Patienten in der Lixisenatid-

Gruppe mindestens ein symptomatisches hypoglykämisches Ereignis berichtet, im Vergleich zu13,5 % in der Placebo-Gruppe. Das Auftreten von Hypoglykämien war in der Lixisenatid-Gruppehauptsächlich während der ersten 6 Behandlungswochen erhöht, danach war es mit der Placebo-

Gruppe vergleichbar.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die ein Basalinsulin in Kombination mit 1-3 oralen

Antidiabetika erhielten, wurden in eine nicht verblindete (open label), randomisierte Studie zur

Intensivierung der Insulintherapie aufgenommen. Patienten, die nach einer 12-wöchigen optimalen

Titration von Insulin glargin mit oder ohne Metformin nur unzureichend eingestellt waren, wurdenrandomisiert und erhielten über 26 Wochen zusätzlich entweder täglich eine Dosis Lixisenatid odereine Dosis Insulin glulisin (jeweils vor der größten Mahlzeit des Tages) oder dreimal täglich

Insulin glulisin.

In allen Gruppen wurde eine vergleichbare HbA1c-Senkung erreicht (Tabelle 5).

Im Gegensatz zu beiden Insulin-glulisin-Regimen reduzierte Lixisenatid das Körpergewicht(Tabelle 5). Die Anzahl an symptomatischen hypoglykämischen Ereignissen war unter Lixisenatid(36 %) geringer als unter Insulin glulisin einmal täglich und Insulin glulisin dreimal täglich (47 %bzw. 52 %).

Tabelle 5: Aktiv kontrollierte Studie in Kombination mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin(26-Wochen-Ergebnisse) - Modified-intention-to-treat(mITT)- und Sicherheitspopulation

Lixisenatid Insulin glulisin Insulin glulisineinmal täglich dreimal täglich

Mittlerer HbA1c-Wert (%) N = 297 N = 298 N = 295

Veränderung zum Ausgangswert -0.63 -0.58 -0.84

Mittlerer Unterschied (Standard-fehler) Lixisenatid versus -0,05 (0,059) 0,21 (0,059)95 % KI (-0,170 bis 0,064) (0,095 bis 0,328)

Mittleres Körpergewicht (kg) N = 297 N = 298 N = 295

Veränderung zum Ausgangswert -0,63 +1,03 +1,37

Mittlerer Unterschied (Standard-fehler) Lixisenatid versus -1,66 (0,305) -1,99 (0,305)95 % KI (-2,257 bis -1,062) (-2,593 bis -1,396)*

*p < 0,0001

* Nüchternblutzucker

Durch die Behandlung mit Lyxumia wurde in placebokontrollierten Studien am Ende des24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums eine Senkung des Nüchternblutzuckerspiegels von0,42 mmol/l bis 1,19 mmol/l (7,6 bis 21,4 mg/dl) versus Ausgangswert erreicht.

* Postprandialer Blutzucker

Unabhängig von der Hintergrundtherapie führte die Behandlung mit Lyxumia versus Placebo zu einerstatistisch signifikant besseren Senkung des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes nach einer

Testmahlzeit.

Über alle Studien, in denen der postprandiale Blutzucker gemessen wurde, konnte der Wert mit

Lyxumia am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums um 4,51 bis 7,96 mmol/l (81,2 bis143,3 mg/dl) versus Ausgangswert gesenkt werden. Insgesamt 26,2 % bis 46,8 % der Patienten wieseneinen postprandialen 2-Stunden-Glukosewert unter 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl) auf.

* Körpergewicht

Die Behandlung mit Lyxumia in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff führtein allen kontrollierten Studien am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums zu eineranhaltenden Gewichtsveränderung von -1,76 kg bis -2,96 kg versus Ausgangswert. Eine

Gewichtsveränderung um -0,38 kg bis -1,80 kg versus Ausgangswert wurde auch bei Patienten in der

Lixisenatid-Gruppe beobachtet, die eine stabile Basalinsulin-Dosis alleine oder in Kombination mit

Metformin oder einem Sulfonylharnstoff erhielten.

Bei Patienten, die erstmalig mit Insulin behandelt wurden, blieb das Körpergewicht in der Lixisenatid-

Gruppe nahezu unverändert, während sich in der Placebo-Gruppe ein Anstieg zeigte.

Die Gewichtsreduktion hielt in Langzeitstudien bis zu 76 Wochen an.

Die Gewichtsreduktion steht nicht in Zusammenhang mit dem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen.

* Betazellfunktion

Klinische Studien mit Lyxumia weisen auf eine verbesserte Betazellfunktion hin. Zur Messung wurdedas homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-β) herangezogen.

Nach Gabe einer Einzeldosis Lyxumia wurden bei Typ-2-Diabetikern (n = 20) eine Wiederherstellungder ersten Phase der Insulinsekretion und eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretionnach Applikation eines intravenösen Glukosebolus nachgewiesen.

* Kardiovaskuläre Bewertung

In keiner der placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde bei Typ-2-Diabetikern eine Erhöhung derdurchschnittlichen Herzfrequenz beobachtet.

In placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde eine durchschnittliche Senkung des systolischenbzw. diastolischen Blutdrucks von bis zu 2,1 mmHg bzw. 1,5 mmHg beobachtet.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multinationalen Studie ELIXA wurdenunter der Behandlung mit Lixisenatid kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2 nach einem kürzlich aufgetretenen akuten Koronarsyndrom untersucht.

Insgesamt wurden 6.068 Patienten 1 : 1 auf Placebo oder Lixisenatid 20 µg (nach einer

Anfangsdosierung von 10 µg während der ersten beiden Wochen) randomisiert.

96 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen haben die Studie in Übereinstimmung mit dem

Prüfplan abgeschlossen und am Ende der Studie war für 99,0 % und 98,6 % der Patienten in der

Lixisenatid- bzw. Placebo-Gruppe der Vitalstatus bekannt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug22,4 Monate in der Lixisenatid-Gruppe und 23,3 Monate in der Placebo-Gruppe, die durchschnittliche

Nachbeobachtungszeit lag bei 25,8 bzw. 25,7 Monaten. Der mittlere HbA1c-Wert(± Standardabweichung) betrug 7,72 (± 1,32) % in der Lixisenatid-Gruppe und 7,64 (± 1,28) % in der

Placebo-Gruppe bei Studienbeginn und 7,46 (± 1,51) % bzw. 7,61 (± 1,48) % nach 24 Monaten.

Die Ergebnisse des primären und der sekundären kombinierten Endpunkte sowie die Ergebnisse der

Einzelkomponenten der kombinierten Endpunkte sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Forrest-Plot: Analyse aller individuellen kardiovaskulären Ereignisse - Intention-to-treat-(ITT-)Population

Lixi n (%) Placebo n (%) HR [95 % KI]

Primärer kombinierter Endpunkt

CV Tod, nicht tödlicher MI, 406 (13,4 %) 399 (13,2 %) 1,02 [0,89; 1,17]nicht tödlicher Schlaganfalloder Hospitalisierungaufgrund instabiler AP

Sekundäre kombinierte Endpunkte

Primärer EP + HF 456 (15,0 %) 469 (15,5 %) 0,97 [0,85; 1,10]

Primärer EP + HF + Revask. 661 (21,8 %) 659 (21,7 %) 1,00 [0,90; 1,11]

Einzelkomponenten der kombinierten Endpunkte

CV Tod 156 (5,1 %) 158 (5,2 %) 0,98 [0,78; 1,22]

MI 270 (8,9 %) 261 (8,6 %) 1,03 [0,87; 1,23]

Schlaganfall 67 (2,2 %) 60 (2,0 %) 1,12 [0,79; 1,58]

Hospitalisierung auf- 11 (0,4 %) 10 (0,3 %) 1,11 [0,47; 2,62]grund instabiler AP

Hospitalisierung auf-122 (4,0 %) 127 (4,2 %) 0,96 [0,75; 1,23]grund Herzinsuffizienz

Koronare368 (12,1 %) 356 (11,7 %) 1,03 [0,89; 1,19]

Revaskularisierung0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

Harzard Ratio bei 95 % KI

CV: kardiovaskulär, MI: Myokardinfarkt, AP: Angina Pectoris, EP: Endpunkt, HF: Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz, Revask.: koronare Revaskularisierung, HR: Hazard Ratio,

KI: Konfidenzintervall.

Patienten ≥ 70 Jahre

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lixisenatid wurde bei Typ-2-Diabetikern ≥ 70 Jahre in einerdoppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchigen Studie untersucht. Gebrechliche Patienten,einschließlich Patienten mit einem Risiko für Unterernährung, Patienten mit kürzlich zurückliegendenkardiovaskulären Ereignissen sowie Patienten mit mittelschwerer bis schwerer kognitiver

Beeinträchtigung wurden ausgeschlossen. Insgesamt wurden 350 Patienten randomisiert(Randomisierungsverhältnis 1 : 1). 37 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt (N = 131) und 31 %wiesen eine mittelschwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf (N = 107). Als

Hintergrundtherapie erhielten die Patienten orale Antidiabetika (OAD) in stabiler Dosierung und/oder

Basalinsulin. Sulfonylharnstoffe oder Glinide in Kombination mit Basalinsulin waren als

Hintergrundtherapie nicht zulässig.

Bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,0 % wurde unter Lixisenatid eine signifikante

Verbesserung des HbA1c-Wertes (-0,64 % Veränderung gegenüber Placebo; 95 % KI: -0,810 % bis -0,464 %; p < 0,0001) erzielt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lyxumia eine Befreiung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 2gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach subkutaner Applikation bei Typ-2-Diabetikern weist Lixisenatid eine hohe

Resorptionsgeschwindigkeit auf, die nicht durch die applizierte Dosis beeinflusst wird. Unabhängigvon der Dosis und unabhängig davon, ob Lixisenatid in einer oder mehreren Dosen appliziert wurde,beträgt die mittlere tmax bei Typ-2-Diabetikern 1 bis 3,5 Stunden. Bei subkutaner Gabe von Lixisenatidin Abdomen, Oberschenkel oder Arm zeigen sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der

Resorptionsgeschwindigkeit.

Lixisenatid weist eine mäßige Bindung (55 %) an Humanproteine auf.

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Applikation von Lixisenatid beträgt ca. 100 l.

Als Peptid wird Lixisenatid über glomeruläre Filtration, gefolgt von tubulärer Rückresorption undanschließender Proteolyse, eliminiert. Die dadurch entstandenen kleineren Peptide und Aminosäurenwerden wieder dem Proteinstoffwechsel zugeführt.

Nach wiederholter Gabe bei Typ-2-Diabetikern betrug die mittlere terminale Halbwertszeit ca.3 Stunden und die mittlere scheinbare Clearance ca. 35 l/Stunde.

Bei Patienten mit einer leichten (Kreatinin-Clearance berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel:60 bis 90 ml/min), mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) und schweren

Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15 bis 30 ml/min) war die AUC um 46 %,51 % bzw. 87 % erhöht.

Da Lixisenatid primär über die Nieren ausgeschieden wird, wurde keine pharmakokinetische Studiebei Patienten mit akuter oder chronischer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nicht zuerwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Lixisenatid beeinflusst.

Das Geschlecht hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid.

Anhand der Ergebnisse pharmakokinetischer Studien mit kaukasischen, japanischen und chinesischen

Probanden wurde ermittelt, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Lixisenatid hat.

Das Alter hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid.

In einer pharmakokinetischen Studie mit älteren, nicht an Diabetes erkrankten Probanden führte die

Gabe von 20 µg Lixisenatid bei älteren Personen (11 Probanden im Alter von 65 bis 74 Jahren und7 Probanden im Alter von ≥ 75 Jahren) im Vergleich zu 18 Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahrenzu einer durchschnittlichen Zunahme der AUC von Lixisenatid um 29 %. Dies ist wahrscheinlich aufeine reduzierte Nierenfunktion im höheren Alter zurückzuführen.

Das Körpergewicht hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Lixisenatid.

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxikologie lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In 2-jährigen Kanzerogenitätsstudien mit subkutaner Gabe traten bei Ratten und Mäusen nicht letale

C-Zelltumore der Schilddrüse auf, die auf einen nicht genotoxischen GLP-1-Rezeptor-vermittelten

Mechanismus zurückgeführt werden, auf den Nager besonders empfindlich reagieren. Bei Rattenzeigten sich C-Zellhyperplasien und Adenome bei allen Dosierungen, ein no observed adverse effectlevel (NOAEL) konnte nicht definiert werden. Bei Mäusen traten diese Effekte bei einer Expositionauf, die das 9,3-Fache der therapeutischen Dosis beim Menschen überstieg. Bei Mäusen wurden keine

C-Zellkarzinome beobachtet. Bei Ratten traten C-Zellkarzinome bei einer Exposition auf, die ca.900-fach über der humantherapeutischen Dosis lag. In einer 2-jährigen subkutanen

Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen wurde in der mittleren Dosisgruppe, entsprechend einer 97-fachen

Exposition, mit drei Fällen von Adenokarzinom im Endometrium ein statistisch signifikanter Anstiegbeobachtet. Es wurden keine behandlungsbedingten Effekte nachgewiesen.

Tierexperimentelle Studien zeigten bei Ratten keine direkte schädigende Wirkung hinsichtlich dermännlichen und weiblichen Fertilität. Bei mit Lixisenatid behandelten Hunden wurden reversible

Läsionen in Hoden und Nebenhoden beobachtet. Bei männlichen Probanden wurde kein Einfluss aufdie Spermatogenese festgestellt. In embryofetalen Entwicklungsstudien wurden bei Ratten bei allen

Dosierungen von Lixisenatid (5-fach höhere Exposition als beim Menschen) und bei Kaninchen unterhohen Dosierungen (32-fach höhere Exposition als beim Menschen) Fehlbildungen, verzögertes

Wachstum, verzögerte Ossifikation und Auswirkungen auf das Skelett beobachtet.

In beiden Spezies zeigten die Muttertiere Anzeichen von Toxizität wie geringe Nahrungsaufnahmeund reduziertes Körpergewicht. Hohe Dosen Lixisenatid im letzten Abschnitt der Tragzeit undwährend der Stillzeit reduzierten bei männlichen Ratten das neonatale Wachstum, wobei eine leichterhöhte Sterblichkeit der Jungtiere beobachtet wurde.

Glycerol 85 %

Natriumacetat-Trihydrat

Methionin

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid-Lösung (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Anbruch: 14 Tage.

Im Kühlschrank lagern (2 °C−8 °C).

Nicht einfrieren.

Nicht unmittelbar neben dem Gefrierfach lagern.

Nach Anbruch des Arzneimittels

Nicht über 30 ºC lagern. Nicht einfrieren.

Nicht mit aufgesetzter Nadel aufbewahren. Die Kappe stets auf den Pen aufstecken, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Typ-1-Glaspatrone mit einem Kolben aus (Brombutyl-)Kautschuk, einer Bördelkappe (Aluminium)mit eingesetzter beschichteter Dichtscheibe (Brombutyl-Kautschuk auf der Innenseite und Polyisoprenauf der Außenseite). Jede Patrone ist in einen Fertigpen eingesetzt.

Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung

Jeder grüne Fertigpen enthält 3 ml Lösung für die Abgabe von 14 Dosen zu je 10 µg.

Packung mit 1 grünen Fertigpen.

Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung

Jeder burgunderfarbene Fertigpen enthält 3 ml Lösung für die Abgabe von 14 Dosen zu je 20 µg.

Packungen mit 1, 2 und 6 burgunderfarbenen Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lyxumia nicht mehr verwenden, wenn es eingefroren war.

Lyxumia kann mit Pen-Einmalnadeln der Stärke 29G bis 32G verwendet werden. Pen-Nadeln sindnicht in der Packung enthalten.

Der Patient ist anzuweisen, die Nadel nach jeder Injektion entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen und den Pen ohne aufgesetzte Nadel aufzubewahren. Dadurch werden

Verunreinigungen und eine mögliche Verstopfung der Nadel vermieden. Der Pen ist nur für denpersönlichen Gebrauch eines Patienten bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi Winthrop Industrie82 avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung

EU/1/12/811/001 (1 Fertigpen)

Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung

EU/1/12/811/002 (1 Fertigpen)

EU/1/12/811/003 (2 Fertigpens)

EU/1/12/811/004 (6 Fertigpens)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 1. Februar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.