LYUMJEV 200U/ml 200 U / ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Lyumjev 200 unități/ml KwikPen soluție injectabilă în stilou injector preumplut (pen)

Fiecare ml conţine insulină lispro* 200 unități (echivalent cu 6,9 mg).

Fiecare stilou injector preumplut (pen) conține insulină lispro 600 unități în 3 ml soluție.

Fiecare KwikPen eliberează 1-60 unități în trepte de câte 1 unitate într-o singură injecţie.

*Produsă în culturi de E.coli prin tehnologia ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede, incoloră, apoasă.

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi.

Lyumjev este o insulină prandială pentru injectare subcutanată care trebuie administrată cu cel mult două minute înainte de masă, cu opţiunea administrării în interval de maximum 20 de minute după începerea mesei (vezi pct. 5.1).

În stabilirea dozelor iniţiale trebuie să se ţină cont de tipul de diabet, de greutatea şi valorile glicemiei pacientului.

La prescrierea Lyumjev se va lua în considerare debutul rapid al acţiunii medicamentului (vezi pct.

5.1). Procesul de ajustare continuă a dozelor de Lyumjev trebuie să se bazeze pe necesităţile metabolice ale pacientului, pe rezultatele monitorizării glicemiei şi ţinta controlului glicemic.

Ajustarea dozelor poate fi necesară în cazul trecerii de la tratamentul cu un alt tip de insulină, al modificării regimului de activitate fizică, modificărilor în administrarea tratamentelor concomitente, modificărilor de dietă (de exemplu, cantitatea şi tipul alimentelor consumate, orarul alimentaţiei), modificărilor parametrilor funcţiei renale sau hepatice sau în timpul afecţiunilor acute, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

În cazul conversiei de la tratamentul cu o altă insulină prandială la Lyumjev, aceasta se poate efectua unitate la unitate. Potenţa analogilor insulinici, inclusiv a Lyumjev, este exprimată în unităţi. O (1) unitate de Lyumjev corespunde cu 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană sau cu 1 unitate a altor analogi insulinici cu acţiune rapidă.

Pacienţii care omit o doză prandială de insulină trebuie să îşi monitorizeze valorile glicemiei pentru a verifica dacă este necesară administrarea unei doze de insulină şi să reia programul obişnuit de administrare odată cu masa următoare.

Siguranţa şi eficacitatea Lyumjev a fost stabilită la pacienţii vârstnici cu vârste cuprinse între 65 şi 75 de ani. Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor glicemiei şi ajustarea dozei de insulină de la caz la caz (vezi pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2). Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârste ≥ 75 ani este limitată.

Necesarul de insulină poate să scadă în prezenţa insuficienţei renale. La pacienţii cu insuficiență renală se recomandă o monitorizare mai intensă a glicemiei şi ajustarea dozelor în funcţie de pacient.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesităţile de insulină pot fi diminuate din cauza capacităţii reduse de glucogeneză şi a metabolizării reduse a insulinei. La pacienţii cu insuficiență hepatică se recomandă o monitorizare mai intensă a glicemiei şi ajustarea dozelor în funcţie de pacient.

Siguranţa şi eficacitatea Lyumjev 200 unități/ml la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Lyumjev, pacienţii trebuie instruiţi cu privire la utilizarea adecvată şi tehnica de injectare. Pacienţii trebuie sfătuiţi să:

* Verifice întotdeauna etichetele produsului înainte de administrare.

* Examineze vizual medicamentul Lyumjev înainte de a-l utiliza şi să îl arunce dacă prezintă particule străine sau modificări de culoare.

* Să schimbe locurile de injectare prin rotaţie pentru a reduce riscul de lipodistrofie și de amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8).

* Trebuie avut grijă ca la injectare să nu se puncţioneze un vas de sânge.

* Acul se elimină după fiecare injectare.

* Dispozitivele de administrare trebuie aruncate dacă oricare dintre părţile componente este spartă sau deteriorată.

* Să aibă un dispozitiv de rezervă pentru administrarea insulinei sau o altă metodă de administrare în cazul în care sistemul pe care îl folosesc se defectează.

Lyumjev trebuie injectat subcutanat în abdomen, braţ, coapsă sau fese (vezi pct. 5.2).

În general, Lyumjev trebuie utilizat în combinaţie cu o insulină cu durată medie sau lungă de acţiune.

Dacă se administrează în acelaşi moment cu celălalt tip de insulină, se va utiliza un loc de injectare diferit.

Lyumjev 200 unităţi/ml KwikPen este adecvat doar pentru administrarea prin injectare subcutanată.

A nu se administra Lyumjev 200 unităţi/ml cu ajutorul unei pompe de perfuzie subcutanată continuă a insulinei.

A nu se administra Lyumjev 200 unităţi/ml pe cale intravenoasă.

Lyumjev este disponibil în două concentraţii: Lyumjev 200 unităţi/ml KwikPen şi Lyumjev 100 unităţi/ml KwikPen. Pentru informaţii privind Lyumjev 100 unităţi/ml KwikPen, consultaţi RCP corespunzător. KwikPen eliberează 1 - 60 unități în trepte de câte 1 unitate într-o singură injecţie.

Numărul de unități de insulină este afișat în fereastra de doze a stiloului injector indiferent de concentrație și nu trebuie efectuată nicio conversie în cazul trecerii pacientului la administrarea unei concentrații noi sau la utilizarea unui stilou cu trepte diferite de doze.

Consultaţi instrucţiunile de utilizare furnizate în prospectul medicamentului.

Pentru a preveni eventuala transmitere a unor boli, fiecare stilou injector trebuie utilizat numai de către un singur pacient, chiar dacă este înlocuit acul.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipoglicemia este reacţia adversă cea mai frecventă asociată terapiei cu insulină (vezi pct.4.8).

Momentul apariţiei hipoglicemiei reflectă de obicei profilul acţiunii în timp al formei de insulină administrate. Hipoglicemia poate surveni mai rapid după administrarea sub formă de injecţie a

Lyumjev comparativ cu alte tipuri de insulină prandială, din cauza debutului mai rapid al acţiunii

Lyumjev (vezi pct. 5.1).

Hipoglicemia se poate instala brusc şi simptomele pot diferi de la o persoană la alta, sau pot varia în timp la aceeaşi persoană. Episoadele severe de hipoglicemie pot cauza convulsii, pot conduce la pierderea conştienţei, pune în pericol viaţa sau cauza decesul. Simptomele de avertizare ale hipoglicemiei pot fi mai reduse la pacienţii care au diabet zaharat de mult timp.

Utilizarea unor doze inadecvate de insulină sau întreruperea tratamentului poate conduce la apariţia hiperglicemiei şi a cetoacidozei diabetice, afecţiuni care sunt potenţial letale.

Pacienţii trebuie învăţaţi să recunoască semnele şi simptomele de cetoacidoză şi să solicite imediat asistenţă dacă suspectează apariţia acesteia.

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Schimbarea insulinei, a concentraţiei de insulină, fabricantului insulinei, tipului de insulină sau a metodei de administrare pot afecta controlul glicemic şi predispune la episoade de hipoglicemie sau hiperglicemie. Aceste modificări trebuie efectuate cu prudenţă, sub supravegherea atentă a medicului şi cu creşterea frecvenţei monitorizării glicemiei. În cazul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2 pot fi necesare ajustări ale dozelor tratamentelor antidiabetice concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică se recomandă o monitorizare mai intensă a glicemiei şi ajustarea dozelor în funcţie de pacient (vezi pct. 4.2).

Necesarul de insulină poate să crească în cursul bolilor sau al tulburărilor emoţionale.

De asemenea, ajustarea dozelor poate fi necesară dacă pacienţii depun activitate fizică crescută sau îşi modifică dieta obişnuită. Exerciţiile fizice făcute imediat după masă pot să crească riscul de hipoglicemie.

Utilizarea tiazolidinedionelor în asociere cu insulina

Tiazolidinedionele (TZD) pot cauza retenţie de lichide asociată cu doza, în special atunci când sunt administrate în asociere cu insulina. Retenţia de lichide poate conduce la sau agrava insuficienţa cardiacă. Pacienţii trataţi cu insulină şi o TZD trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă. În cazul instalării insuficienţei cardiace, se va lua în considerare întreruperea administrării TZD.

La administrarea insulinelor, inclusiv Lyumjev, pot apărea alergii generalizate severe, care pun în pericol viaţa, printre care anafilaxia (vezi pct.4.8). Tratamentul cu Lyumjev trebuie întrerupt dacă apar reacţii de hipersensibilitate.

Lyumjev nu trebuie utilizat de pacienţi cu deficienţe de vedere fără asistenţă din partea unei persoane instruite în administrarea acestuia.

Pentru a evita confundarea accidentală a Lyumjev cu alte insuline, pacienţii trebuie să verifice întotdeauna eticheta produsului înainte de administrarea fiecărei injecţii.

Nu se va transfera insulina din stiloul injector cu Lyumjev 200 unităţi/ml în seringă. Gradaţiile de pe seringa pentru insulină nu vor cuantifica doza corect, ceea ce poate conduce la supradozaje şi apariţia hipoglicemiei severe.

Pacienţii vor folosi întotdeauna un ac nou pentru fiecare injecţie pentru a evita infecţiile sau înfundarea acului. În cazul înfundării acului, acesta trebuie înlocut cu un ac nou.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, ceea ce înseamnă că practic 'nu conţine- sodiu”.

Următoarele substanţe pot reduce necesarul de insulină: Medicamente antidiabetice (orale sau injectabile), salicilaţii, sulfonamidele, anumite antidepresive (inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagoniştii receptorilor de angiotensină II sau analogi ai somatostatinei.

Următoarele substanţe pot creşte necesarul de insulină: anticoncepţionalele orale, corticosteroizii, hormonii tiroidieni, danazolul, agenţii simpatomimetici, diureticele sau hormonii de creştere.

Alcoolul etilic poate creşte sau scădea efectul Lyumjev de reducere a glicemiei. Consumul unor cantităţi mari de etanol concomitent cu utilizarea insulinei poate conduce la apariţia unor episoade severe de hipoglicemie.

Beta-blocantele pot atenua semnele şi simptomele de hipoglicemie.

Tiazolidinedionele (TZD) pot cauza retenţie de lichide asociată cu doza, în special atunci când sunt administrate în asociere cu insulina, şi pot exacerba insuficienţa cardiacă (vezi pct. 4.4).

Un volum amplu de date de la femeile gravide (peste 1000 rezultate din sarcină) nu au evidenţiat niciun fel de efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei lispro. Lyumjev poate fi utilizat pe durata sarcinii dacă este indicat din punct de vedere clinic.

Este esenţial să se menţină un control bun al pacientei tratate cu insulină (diabet insulino-dependent sau de sarcină) pe toată durata sarcinii. De obicei, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în timpul trimestrelor doi şi trei. În mod normal, necesarul de insulină revine rapid la valorile dinaintea sarcinii după momentul naşterii. Pacientele cu diabet zaharat trebuie sfătuite să îşi informeze medicul dacă sunt gravide sau intenţionează să rămână gravide. La pacientele gravide care au diabet zaharat este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei.

Lyumjev poate fi utilizat în perioada alăptării. Pacientele cu diabet zaharat care alăptează pot să necesite ajustări ale dozei de insulină, ale dietei sau ambelor.

Insulina lispro nu a indus tulburări de fertilitate în studiile la animale.

Capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona poate să fie afectată ca urmare a hipoglicemiei. Acest lucru poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă specială (de exemplu, conducerea unui vehicul sau folosirea unui utilaj).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule; acest lucru este important îndeosebi la cei care nu percep decât puţin sau deloc semnele de avertizare ale hipoglicemiei sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste cazuri trebuie să se ia în considerare dacă mai este recomandabilă conducerea vehiculelor.

Reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului este hipoglicemia (foarte frecventă) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.9).

Următoarele reacții adverse asociate tratamentului, observate în studiile clinice, sunt enumerate mai jos ca termeni preferați MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în ordinea descrescătoare a frecvenţei (foarte frecvente: ≥ 1/10; frecvente: ≥1/100 până la <1/10, mai puţin frecvente: ≥1/1000 până la <1/100; rare: ≥1/10000 până la <1/1000; foarte rare: < 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (frecvenţă care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Clasificare MedDRA Cu frecvență

Foarte Mai puţin pe aparate, sisteme și Frecvente necunoscută frecvente frecvente organe

Tulburări metabolice şi Hipoglicemia de nutriţie

Tulburări generale şi la Reacții alergice * Edem nivelul locului de Reacţii la locul administrare injectării

Afecţiuni cutanate şi Lipodistrofie Amiloidoză ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată cutanată tranzitorie

*Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent observată la pacienţii care utilizează insulină. În studiile clinice de fază 3 cu durata de 26 de săptămâni s-a înregistrat o incidență de 5,5 % a hipoglicemiei severe la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și 0,9 % la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi tabelele 2 şi 3).

Simptomele de hipoglicemie se instalează de obicei brusc. Ele pot include nelinişte, confuzie, palpitaţii, transpiraţii, vărsături şi cefalee.

Nu au existat diferenţe semnificative clinic între frecvenţa episoadelor de hipoglicemie asociate administrării Lyumjev şi cea a episoadelor asociate cu medicamentul comparator (un alt produs ce conţine insulină lispro) în niciunul dintre studii. În studiile în care Lyumjev şi medicamentul comparator au fost administrate la momente diferite faţă de cel al meselor, nu au fost observate diferenţe clinic semnificative sub aspectul frecvenţei cazurilor de hipoglicemie.

Hipoglicemia poate surveni mai rapid după o injecţie/perfuzie cu Lyumjev, comparativ cu alte tipuri de insulină prandială, din cauza debutului mai rapid al acţiunii Lyumjev.

La administrarea oricărei insuline, printre care şi Lyumjev, pot apărea alergii generalizate severe, care pun în pericol viaţa, inclusiv anafialxie, reacţii cutanate generalizate, angioedem, bronhospasm, hipotensiune arterială şi şoc.

Ca şi în cazul altor insulinoterapii, pacienţii pot prezenta erupţii cutanate tranzitorii, eritem, inflamaţie, durere, învineţire sau mâncărime la locul injectării Lyumjev. Aceste reacţii sunt de obicei uşoare şi de regulă dispar pe parcursul continuării tratamentului.

Administarea de insulină poate determina formarea de anticorpi faţă de insulină. Prezenţa anticorpilor anti-medicament nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii, eficacităţii sau siguranţei Lyumjev.

La locul injectării pot să apară lipodistrofie și amiloidoză cutanată, care pot întârzia absorbţia insulinei. Alternarea continuă a locului de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

Edem

În timpul tratamentului cu insulină s-a raportat apariţia edemelor, mai ales când controlul metabolic anterior insuficient este ameliorat prin tratament intensiv cu insulină.

Pe baza rezultatelor din studiile clinice cu insulină lispro în general, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse observate la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu sunt diferite faţă de cele observate în cadrul experienţei mai ample la populaţia generală. Informaţiile privind siguranţa utilizării la pacienţii foarte vârstnici (≥ 75 ani) sau la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică moderată până la severă sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul cauzează hipoglicemie cu simptomele aferente care includ stări de nelinişte, confuzie, palpitaţii, transpiraţii, vărsături şi cefalee.

Hipoglicemia poate apărea ca urmare a unei doze excesive de insulină lispro în raport cu ingestia de alimente şi consumul de energie, sau ambele. Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi de obicei tratate prin administrare de glucoză orală. Episoadele mai severe însoţite de comă, convulsii sau afectare neurologică pot fi tratate prin administrarea de glucagon sau a unei soluţii concentrate de glucoză pe cale intravenoasă. Pot fi necesare aportul susţinut de carbohidraţi şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate să reapară după o aparentă recuperare clinică. Pot fi necesare ajustări ale dozelor de medicament, ale dietei sau regimului de exerciţii fizice.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, insuline și analogi cu acțiune rapidă, injectabile, cod ATC: A10AB04.

Acţiunea principală a Lyumjev este reglarea metabolismului glucozei. Insulinele, inclusiv insulina lispro, substanţa activă din Lyumjev, îşi exercită acţiunea specifică prin legarea de receptorii insulinici. Insulina legată de receptori reduce concentraţiile glucozei plasmatice prin stimularea captării periferice a glucozei la nivelul muşchilor scheletici şi ţesutului adipos şi prin inhibarea producţiei de glucoză la nivel hepatic. Insulina inhibă lipoliza şi proteoliza şi creşte sinteza de proteine.

Lyumjev este o formulă de insulină lispro care conţine citrat şi treprostinil. Citratul creşte permeabilitatea vasculară locală, iar treprostinil induce vasodilataţia în scopul accelerării absorbţiei de insulină lispro.

Un studiu cu utilizarea procedurii de clamp euglicemic a fost derulat la 40 pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, cărora li s-a administrat Lyumjev şi Humalog pe cale subcutanată sub forma unei doze unice de 15 unităţi. Rezultatele sunt furnizate în Figura 1. Lyumjev a demonstrat echipotenţă unitate la unitate cu Humalog, dar efectul Lyumjev este mai rapid şi durata de acţiune mai scurtă.

* Debutul acţiunii Lyumjev are loc la 20 de minute după administrarea dozei, cu 11 minute mai rapid decât Humalog.

* În primele 30 de minute după administrarea dozei, Lyumjev a avut un efect de reducere a glicemiei de 3 ori mai mare comparativ cu Humalog.

* Efectul maxim de reducere a glicemiei generat de Lyumjev s-a produs în interval 1 până la 3 ore după injectare.

* Acţiunea tardivă a insulinei, de la 4 ore până la sfârşitul clamp-ului euglicemic, a fost cu 54 % mai redusă decât cea observată cu Humalog.

* Durata acţiunii Lyumjev este de 5 ore, cu 44 minute mai scurtă decât a Humalog.

* Cantitatea totală de glucoză perfuzată pe parcursul clamp-ului euglicemic a fost comparabilă între Lyumjev şi Humalog.

Figura 1. Rata medie de perfuzie a glucozei (glucose infusion rate, GIR) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 după injectarea subcutanată a Lyumjev sau Humalog (doză de 15 unităţi)

În mod similar, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 s-a observat o acţiune precoce mai rapidă şi o acţiune tardivă mai redusă a Lyumjev.

Efectul maxim şi cel total de reducere a glicemiei generat de Lyumjev au crescut proporţional cu doza în intervalul terapeutic. Acţiunea cu debut precoce şi acţiunea totală a insulinei au fost similare la administrarea Lyumjev în abdomen, braţ sau coapsă.

Lyumjev a redus PPG în cadrul unui test alimentar standardizat pe întreaga perioadă de 5 ore a testului (modificarea faţă de aria de sub curbă (ASC) preprandială (0-5 ore) comparativ cu Humalog.

* La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, Lyumjev a redus PPG pe parcursul perioadei de 5 ore a testului alimentar cu 32% atunci când a fost administrat la începutul mesei şi cu 18% atunci când a fost administrat la 20 de minute după începutul mesei, comparativ cu Humalog.

* La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, Lyumjev a redus PPG pe parcursul perioadei de 5 ore a testului alimentar cu 26 % atunci când a fost administrat la începutul mesei şi cu 24 % atunci când a fost administrat la 20 de minute după începutul mesei, comparativ cu Humalog.

Reducerea maximă şi reducerea totală a glicemiei cu Lyumjev 200 unităţi/ml şi Lyumjev 100 unităţi/ml au fost comparabile. Nu este necesară nicio conversie a dozei în cazul trecerii pacientului de la o concentraţie la alta.

Eficacitatea Lyumjev a fost evaluată în 2 studii clinice randomizate, controlate cu comparator activ.

Diabetul zaharat de tip 1 - pacienţi adulţi

PRONTO-T1D a fost un studiu clinic de 26 săptămâni, cu tratament până la atingerea ţintei terapeutice, ce a evaluat eficacitatea Lyumjev la 1222 de pacienţi cărora li s-au administrat mai multe terapii injectabile zilnic. Pacienţii au fost randomizaţi la tratament prandial orb cu Lyumjev, la tratament prandial orb cu Humalog sau la tratament postprandial deschis cu Lyumjev, fiecare administrate în asociere fie cu insulină glargin, fie cu insulină degludec. Tratamentul prandial cu

Lyumjev sau cu Humalog a fost administrat cu 0 până la 2 minute înainte de masă, iar Lyumjev postprandial a fost injectat la 20 de minute după începutul mesei.

Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 2 şi Figura 2.

O proporţie de 37,4 % dintre pacienţii trataţi cu Lyumjev prandial, de 33,6 % dintre pacienţii trataţi cu

Humalog prandial şi de 25,6 % dintre pacienţii trataţi cu Lyumjev postprandial au atins ţinta terapeutică reprezentată de valoarea HbA1c < 7 %.

Dozele de insulină bazală, insulină bolus şi insulină totală au fost similare între braţele de studiu la 26 săptămâni.

După încheierea perioadei de 26 de săptămâni, cele două braţe de tratament orb au fost menţinute până la 52 de săptămâni. Valoarea HbA1c nu a prezentat diferenţe semnificative statistic între tratamente la evaluarea de la 52 de săptămâni.

Tabelul 2. Rezultatele din studiul de 26 săptămâni cu insulină în regim bazal-bolus la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 Lyumjev prandial + Humalog Lyumjev insulină bazală prandial + postprandial + insulină insulină bazală bazală

Numărul subiecţilor randomizaţi (N) 451 442 329

HbA1c (%) Momentul inițial → săptămâna 26 7,34 → 7,21 7,33→7,29 7,36→7,42 Modificarea faţă de iniţial -0,13 -0,05 0,08 Diferenţa între tratamente -0,08 [-0,16, -0,00]C 0,13 [0,04, 0,22]D

HbA1c (mmol/mol) Momentul inițial → săptămâna 26 56,7→55,3 56,7→56,1 56,9→57,6 Modificarea faţă de iniţial -1,4 -0,6 0,8 Diferenţa între tratamente -0,8 [-1,7, 0,00]C 1,4 [0,5, 2,4]D

Fluctuaţiile glicemiei la 1 oră postprandial (mg/dl)A Momentul inițial → săptămâna 26 77,3 → 46,4 71,5 → 74,3 76,3→87,5 Modificarea faţă de iniţial -28,6 -0,7 12,5 Diferenţa între tratamente -27,9 [-35,3, -20,6]C,E 13,2 [5,0, 21,4]D

Fluctuaţiile glicemiei la 1 ore postprandial (mmol/l) A Momentul inițial → săptămâna 26 4,29→2,57 3,97 → 4,13 4,24→4,86 Modificarea faţă de iniţial -1,59 -0,04 0,70 Diferenţa între tratamente -1,55 [-1,96, -1,14]C,E 0,73 [0,28, 1,19]D

Fluctuaţiile glicemiei la 2 ore postprandial (mg/dl) A Momentul inițial → săptămâna 26 112,7→72,7 101,6 → 103,9 108,0 → 97,2 Modificarea faţă de iniţial -34,7 -3,5 -10,2 Diferenţa între tratamente -31,2 [-41,1, -21,2]C,E -6,7 [-17,6, 4,3]D

Fluctuaţiile glicemiei la 2 ore postprandial (mmol/l) A Momentul inițial → săptămâna 26 6,26→4,04 5,64→5,77 5,99→5,40 Modificarea faţă de iniţial -1,93 -0,20 -0,56 Diferenţa între tratamente -1,73 [-2,28, -1,18]C,E -0,37 [-0,98, -0,24]D

Greutate corporală (kg) Momentul inițial → săptămâna 26 77,3→77,9 77,3→78,2 77,6→78,1 Modificarea faţă de iniţial 0,6 0,8 0,7 Diferenţa între tratamente -0,2 [-0,6, 0,1]A -0,1 [-0,5, 0,3]D

Hipoglicemie severă B (% dintre 5,5 % 5,7 % 4,6 % pacienţii)

Valorile din săptămâna 26 şi variaţiile faţă de valorile iniţiale se bazează pe mediile celor mai mici pătrate (medii ajustate).

Intervalele de încredere de 95 % sunt prezentate între paranteze pătrate (‘[ ]’).

A Test prandial.

B Hipoglicemia severă este definită ca episod pentru gestionarea căruia este necesar ajutorul unei alte persoane din cauza afectării neurologice a pacientului.

C Diferenţa prezentată este între Lyumjev prandial şi Humalog prandial.

D Diferenţa prezentată este între Lyumjev postprandial şi Humalog prandial.

E Diferenţă statistic semnificativă în favoarea Lyumjev prandial.

Figura 2. Fluctuaţia în timp a glicemiei pe parcursul testului de toleranţă la mese mixte în săptămâna 26 la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1

PPG = glucoză postprandială (postprandial glucose)

Lyumjev şi Humalog administrate prandial

Lyumjev + 20 = Lyumjev a fost injectat la 20 minute după începerea mesei

*p < 0,05 pentru comparaţia perechii Lyumjev versus Humalog ^p < 0,05 pentru comparaţia perechii Lyumjev +20 versus Humalog #p < 0,05 pentru comparaţia perechii Lyumjev +20 versus Lyumjev

O subcategorie de pacienţi (N = 269) au participat la o evaluare a profilurilor glicemice ambulatorii din 24 de ore, captate în manieră orb prin sistemul MCG. La evaluarea de la 26 de săptămâni, pacienţii trataţi cu Lyumjev prandial au demonstrat îmbunătăţiri semnificative statistic ale controlului PPG în decursul evaluării prin CGM a fluctuaţiilor glicemice sau creşterii progresive a ASC la 0 - 2 ore, 0 - 3 ore şi 0 - 4 ore după mese, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu Humalog. Pacienţii trataţi cu Lyumjev prandial au raportat menţinerea glicemiei în intervalul ţintă pe perioade semnificativ mai lungi din punct de vedere statistic (de la 6 am până la miezul nopţii), respectiv 603 minute (3,9 până la 10 mmol/l, 71 - 180 mg/dl) şi 396 minute în intervalul glicemic ţintă (3,9 până la 7,8 mmol/l, 71 până la 140 mg/dl), cu 44 şi 41 de minute mai mult decât pacienţii trataţi cu Humalog.

Diabetul zaharat de tip 2 - pacienţi adulţi

PRONTO-T2D a fost un studiu clinic de 26 săptămâni, cu tratament până la atingerea ţintei terapeutice, ce a evaluat eficacitatea Lyumjev la 673 de pacienţi randomizaţi fie la tratament orb cu

Lyumjev prandial, fie la tratament orb cu Humalog prandial, ambele fiind administrate în asociere cu insulină bazală (insulină glargin sau insulină degludec) în cadrul unui regim bazal-bolus. Lyumjev prandial şi Humalog prandial au fost administrate cu 0-2 minute înainte de masă.

Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 3 şi Figura 3.

O proporţie de 58,2 % dintre pacienţii trataţi cu Lyumjev prandial şi de 52,5 % dintre pacienţii trataţi cu Humalog prandial au atins valoarea ţintă de HbA1c < 7 %.

Dozele de insulină bazală, insulină bolus şi insulină totală au fost similare între braţele de studiu la finalul acestuia.

Tabelul 3. Rezultatele din studiul de 26 săptămâni cu insulină în regim bazal-bolus la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 Lyumjev prandial + Humalog prandial insulină bazală + insulină bazală

Numărul subiecţilor randomizaţi (N) 336 337

HbA1c (%) Momentul inițial → săptămâna 26 7,28→6,92 7,31→6,86 Modificarea faţă de iniţial -0,38 -0,43 Diferenţa între tratamente 0,06 [-0,05, 0,16]

HbA1c (mmol/mol) Momentul inițial → săptămâna 26 56,0→52,1 56,4→51,5 Modificarea faţă de iniţial -4,1 -4,7 Diferenţa între tratamente 0,6 [-0,6, 1,8]

Fluctuaţiile glicemiei la 1 oră postprandial (mg/dl)A Momentul inițial → săptămâna 26 76,6→63,1 77,1→74,9 Modificarea faţă de iniţial -13,8 -2,0

C Diferenţa între tratamente -11,8 [-18,1, -5,5]

Fluctuaţiile glicemiei la 1 ore postprandial (mmol/l)A Momentul inițial → săptămâna 26 4,25→3,50 4,28→4,16 Modificarea faţă de iniţial -0,77 -0,11

C Diferenţa între tratamente -0,66 [-1,01, -0,30]

Fluctuaţiile glicemiei la 2 ore postprandial (mg/dl)A Momentul inițial → săptămâna 26 99,3→80,4 99,6→97,8 Modificarea faţă de iniţial -19,0 -1,6 Diferenţa între tratamente -17,4 [-25,3, -9,5]C

Fluctuaţiile glicemiei la 2 ore postprandial (mmol/l)A Momentul inițial → săptămâna 26 5,51→4,47 5,53→5,43 Modificarea faţă de iniţial -1,06 -0,09 Diferenţa între tratamente -0,96 [-1,41, -0,52]C

Greutate corporală (kg) Momentul inițial → săptămâna 26 89,8→91,3 90,0 → 91,6 Modificarea faţă de iniţial 1,4 1,7 Diferenţa între tratamente -0,2 [-0,7, 0,3]

Hipoglicemie severă (% dintre pacienţii)B 0,9 % 1,8 %

Valorile din săptămâna 26 şi variaţiile faţă de valorile iniţiale se bazează pe mediile celor mai mici pătrate (medii ajustate).

Intervalele de încredere de 95 % sunt prezentate între paranteze pătrate (‘[ ]’). Diferenţa prezentată este între Lyumjev prandial şi Humalog prandial.

A Test prandial.

B Hipoglicemia severă este definită ca episod pentru gestionarea căruia este necesar ajutorul unei alte persoane din cauza afectării neurologice a pacientului.

C Diferenţă statistic semnificativă în favoarea Lyumjev prandial.

Figura 3. Fluctuaţia în timp a glicemiei pe parcursul testului de toleranţă la mese mixte în săptămâna 26 la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2

PPG = glucoză postprandială (postprandial glucose)

Lyumjev şi Humalog administrate prandial

Datele reprezintă mediile celor mai mici pătrate (least square mean, LSM) (ES), *p < 0,05

În cele două studii (PRONTO-T1D și PRONTO-T2D) cu durata de 26 de săptămâni, 187 din 1116 (17 %) pacienţi trataţi cu Lyumjev care prezentau diabet zaharat de tip 1 sau de tip 2 aveau vârsta de ≥ 65 ani şi 18 din cei 1116 (2 %) pacienţi aveau vârsta ≥ 75 ani. Nu au fost observate diferenţe globale în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.

După injectarea Lyumjev la pacienţii sănătoşi şi cei cu diabet zaharat, absorbţia insulinei lispro a fost mai accelerată şi durata de expunere mai scurtă decât în cazul injectării Humalog. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1:

* Insulina lispro a pătruns în circulaţia sistemică la aproximativ 1 minut după injectarea Lyumjev, cu cinci minute mai rapid decât în cazul administrării Humalog .

* Intervalul de timp până la atingerea concentraţiei maxime 50 % a fost cu 14 minute mai scurt cu

Lyumjev decât cu Humalog.

* După injectarea Lyumjev, cantitatea de insulină lispro din circulaţia sistemică a fost de şapte ori mai mare în primele 15 minute decât în cazul administrării Humalog şi în primele 30 de minute, de trei ori mai mare.

* După administrarea Lyumjev, concentraţia plasmatică maximă de insulină lispro a fost atinsă într-un interval de 57 de minute.

* După injectarea Lyumjev, cantitatea de insulină lispro din circulaţia sistemică la 3 ore după injectare a fost cu 41 % mai mică în comparaţie cu Humalog.

* Durata expunerii la insulină lispro pentru Lyumjev a fost cu 60 de minute mai scurtă decât pentru Humalog.

* Expunerea totală la insulina lispro (raport şi IÎ 95 % de 1,03 (0,973, 1,09)) şi concentraţia plasmatică maximă (raport şi IÎ 9 5% de 1,06 (0,97, 1,16)) au fost comparabile între tratamentele cu Lyumjev şi Humalog.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, variabilitatea de la o zi la alta (coeficient de variaţie [CV %]) a concentraţiilor de Lyumjev a fost de 13 % pentru expunerea totală la insulină lispro (ASC, 0 - 10 ore) şi de 23 % pentru concentraţia maximă de insulină lispro (Cmax). Biodisponibilitatea absolută a insulinei lispro după administrarea subcutanată a Lyumjev în abdomen, braţ şi coapsă a fost de aproximativ 65 %. Absorbţia acelerată a insulinei lispro se menţine indiferent de locul injectării ( abdomen, braţ şi coapsă). Nu sunt disponibile date privind expunerea după injectarea în regiunea gluteală.

Valorile concentraţiei plasmatice maxime şi ale timpului până la atingerea concentraţiei maxime au fost comparabile pentru injectarea în regiunea abdomenului şi a braţului; timpul până la concentraţia plasmatică maximă a fost mai lung şi concentraţia maximă a fost mai redusă în cazul administrării în coapsă.

Expunerea totală la insulină lispro şi concentraţia maximă de insulină lispro au crescut proporţional cu creşterea dozelor subcutanate de Lyumjev din intervalul dozelor terapeutice de la 7 unităţi la 30 unităţi.

Rezultatele unui studiu derulat la subiecţi sănătoşi au demonstrat că Lyumjev 200 unităţi/ml este bioechivalent cu Lyumjev 100 unităţi/ml după administrarea unei singure doze de 15 unităţi pentru curba concentraţiei serice de insulină lispro în timp, de la momentul 0 la infinit, şi pentru Cmax.

Absorbţia accelerată a insulinei lispro după administrarea a 200 de unităţi/ml a fost similară cu cea observată în cazul administrării Lyumjev 100 unităţi/ml. Nu este necesară nicio conversie a dozei în cazul trecerii pacientului de la o concentraţie la alta.

Media geometrică (CV %) a volumului de distribuţie pentru insulina lispro (Vd) a fost de 34 l (30 %) după injectarea intravenoasă în bolus a unei doze de 15 unităţi de Lyumjev la subiecţi sănătoşi.

Media geometrică (CV %) a clearance-ului plasmatic al insulinei lispro a fost de 32 l/oră (22 %) şi timpul median de înjumătăţire plasmatică a insulinei lispro a fost de 44 de minute după administrarea intravenoasă în bolus a dozei de 15 unităţi de Lyumjev la subiecţi sănătoşi.

Vârsta, sexul şi rasa nu au influenţat farmacocinetica şi farmacodinamica Lyumjev la subiecţii adulţi.

Diferențele de farmacocinetică dintre Lyumjev și Humalog au fost, în general, similare la copii și adolescenți cu cele observate la adulți. După o injecție subcutanată, Lyumjev a demonstrat o absorbție accelerată, cu o expunere precoce mai mare la insulina lispro la copii (8-11 ani) și adolescenți (12-17 ani), cu menținerea unei expuneri totale, concentrații plasmatice maxime și a timpului până la atingerea concentrației plasmatice maxime comparabile cu Humalog.

Nu se cunoaşte ca insuficienţa renală sau hepatică să aibă vreun efect asupra farmacocineticii insulinei lispro.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere şi dezvoltării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Glicerol

Clorură de magneziu hexahidrat

Metacresol

Citrat de sodiu dihidrat

Treprostinil sodic

Oxid de zinc

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric şi hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte tipuri de insulină sau alte medicamente.

Înainte de utilizare 2 ani

După prima utilizare 28 de zile

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

A nu se păstra la frigider.

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30 °C.

A nu se congela.

A se păstra capacul ataşat la stiloul injector pentru a fi protejat de lumină.

Cartușe din sticlă transparentă de tip I, închise cu dopuri discoidale şi capete de piston din halobutil şi etanșate cu sigilii din aluminiu.

Cartușele de 3 ml sunt fixate într-un stilou injector (pen) pentru o singură întrebuințare, denumit “KwikPen”.

Produsul este ambalat într-o cutie de carton albă cu dungi de culoare albastru închis şi benzi în carouri albastru închis şi deschis şi cu imaginea stiloului injector (pen). Concentraţia de insulină este evidenţiată pe cutie şi etichetă prin încadrarea într-o casetă cu fundal galben. Pe rezervorul cartuşului este o etichetă de culoare galbenă cu atenţionarea: 'A se folosi doar în acest stilou injector; folosirea altor dispozitive poate conduce la supradozaje severe”. Stiloul injector KwikPen este de culoare maro-cenuşie, iar butonul de dozaj este maro-cenuşiu cu margini în relief pe lateral.

KwikPen de 3 ml: ambalaje cu 2 stilouri injectoare preumplute, 5 stilouri injectoare preumplute sau ambalaj multiplu cu 10 (2 ambalaje a câte 5) stilouri injectoare preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyumjev soluţie trebuie să fie transparent şi incolor. A nu se utiliza dacă este tulbure, colorat sau conţine particule sau aglomerări de particule.

A nu se utiliza dacă a fost păstrat la congelator.

Înainte de fiecare utilizare se va ataşa întotdeauna un ac nou. Acele nu trebuie reutilizate. Acele nu sunt incluse.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Olanda.

EU/1/20/1422/013

EU/1/20/1422/014

EU/1/20/1422/015

Data primei autorizări: 24 martie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu.