Merkblatt LYUMJEV 200U/ml 200 U / ml injektionslösung in einem fertigpen

Lyumjev 200 Einheiten/ml KwikPen Injektionslösung im Fertigpen

Jeder ml enthält 200 Einheiten Insulin lispro* (entsprechend 6,9 mg).

Jeder Fertigpen enthält 600 Einheiten Insulin lispro in 3 ml Lösung.

Jeder KwikPen gibt 1 bis 60 Einheiten in Schritten zu je 1 Einheit pro einzelne Injektion ab.

*aus E. coli über rekombinante DNA Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose, wässrige Lösung.

Zur Behandlung von Erwachsenen mit Diabetes mellitus.

Lyumjev ist ein Mahlzeiteninsulin zur subkutanen Injektion und sollte 0 bis 2 Minuten vor Beginn der

Mahlzeit angewendet werden. Es besteht auch die Möglichkeit, die Anwendung bis 20 Minuten nach

Beginn der Mahlzeit durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Initialdosis richtet sich nach dem Typ des Diabetes sowie dem Gewicht und den Glucosewertendes Patienten.

Der frühe Wirkeintritt muss bei der Verschreibung von Lyumjev berücksichtigt werden (siehe

Abschnitt 5.1). Eine Anpassung der Dosis von Lyumjev sollte auf den stoffwechselbedingten

Bedürfnissen des Patienten, den Glucosewerten und auf dem glykämischen Ziel basieren. Eine

Dosisanpassung ist möglicherweise erforderlich, wenn der Wechsel von einem anderen Insulin erfolgt,bei veränderter körperlicher Aktivität, bei Änderungen der Begleitmedikationen, bei Änderungen der

Essgewohnheiten (z. B. Menge und Art der Nahrung, sowie Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme), bei

Änderungen der Nieren- bzw. Leberfunktion oder während einer akuten Krankheitsphase, um das

Risiko einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Umstellung von einem anderen Mahlzeiteninsulin

Bei der Umstellung von einem anderen Mahlzeiteninsulin auf Lyumjev kann der Wechsel äquivalenterfolgen. Die Wirksamkeit von Insulinanaloga, einschließlich Lyumjev, wird in Einheitenausgedrückt. Eine (1) Einheit Lyumjev entspricht 1 internationalen Einheit (IE) Humaninsulin oder1 Einheit anderer schnell wirksamer Insulinanaloga.

Versäumte Gabe

Patienten, die die Gabe einer Dosis zur Mahlzeit versäumt haben, sollten ihre Glucosewerteüberwachen, um zu entscheiden, ob eine nachträgliche Insulindosis benötigt wird. Bei der nächsten

Mahlzeit sollte das Insulin dann wieder wie gewohnt verabreicht werden.

Ältere

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lyumjev wurden bei älteren Patienten zwischen 65 und75 Jahren nachgewiesen. Eine engmaschige Überwachung der Glucosewerte wird empfohlen und die

Insulindosis sollte auf Basis individueller Bedürfnisse angepasst werden (siehe Abschnitt 4.8, 5.1 und5.2). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ≥ 75 Jahren ist begrenzt.

Der Insulinbedarf kann bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein. Bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion sollte die Überwachung der Glucosewerte intensiviert und die Dosisindividuell angepasst werden.

Der Insulinbedarf kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer reduzierten

Fähigkeit zur Gluconeogenese und aufgrund eines geringeren Insulinabbaus vermindert sein. Bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Überwachung der Glucosewerte intensiviertund die Dosis individuell angepasst werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von Lyumjev 200 Einheiten/ml bei Kindern und Jugendlichen im Altervon unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Patienten müssen vor der Anwendung von Lyumjev in der korrekten Anwendung und

Injektionstechnik geschult werden. Die Patienten sollten auf folgende Punkte hingewiesen werden:

* Das Etikett des Insulinpräparats soll vor jeder Anwendung überprüft werden.

* Lyumjev soll vor der Anwendung visuell geprüft werden und entsorgt werden, wenn es

Partikel/Klümpchen enthält oder verfärbt ist.

* Die Injektions- bzw. Infusionsstelle sollte immer innerhalb derselben Region gewechseltwerden, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe

Abschnit 4.4 und 4.8).

* Bei der Injektion muss darauf geachtet werden, dass kein Blutgefäß getroffen wird.

* Die Nadel soll nach jeder Injektion entsorgt werden.

* Die Injektionsgeräte sollten entsorgt werden, wenn ein Teil gebrochen oder beschädigt aussieht.

* Für den Fall, dass das Injektionsgerät nicht funktioniert, soll stets Ersatz oder eine alternative

Anwendungsmethode vorgehalten werden.

Lyumjev sollte subkutan in den Bauch, Oberarm, Oberschenkel oder ins Gesäß injiziert werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Lyumjev sollte im Allgemeinen in Kombination mit einem mittel- oder längerwirksamen Insulinangewendet werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung eines anderen Insulins sollte eine andere

Injektionsstelle verwendet werden.

Der Lyumjev 200 Einheiten/ml KwikPen ist nur zur subkutanen Injektion geeignet.

Lyumjev 200 Einheiten/ml darf nicht mit einer Pumpe zur kontinuierlichen subkutanen Insulininfusionverwendet werden.

Wenden Sie Lyumjev 200 Einheiten/ml nicht intravenös an.

Lyumjev ist in zwei Stärken verfügbar: Lyumjev 200 Einheiten/ml KwikPen und Lyumjev100 Einheiten/ml KwikPen. Für Lyumjev 100 Einheiten/ml KwikPen siehe separate Fachinformation.

Mit dem KwikPen können 1 bis 60 Einheiten in Schritten zu je einer (1) Einheit pro einzelne Injektionabgegeben werden. Die Anzahl der Insulineinheiten, ungeachtet der Stärke, wird im Dosierfenster des

Pens angezeigt. Bei der Umstellung eines Patienten auf ein Präparat mit einer anderen Stärke oder aufeinen neuen Pen mit anderen Dosierschritten hat keine Dosisänderung zu erfolgen.

Verweisen Sie bitte für weiterführende Informationen auf die Bedienungsanleitung, die mit der

Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt wird.

Um eine mögliche Übertragung von Krankheiten vorzubeugen, darf jeder Pen nur von einem Patientenallein benutzt werden, auch wenn die Nadel auf dem Pen gewechselt wurde.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die häufigste Nebenwirkung einer Insulinbehandlung ist die Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.8). Der

Zeitpunkt, an dem die Hypoglykämien auftreten, spiegelt gewöhnlich das Wirkprofil der verwendeten

Insulinformulierung wider. Eine Hypoglykämie kann aufgrund des frühen Wirkeintritts von Lyumjevim Vergleich zu anderen Mahlzeiteninsulinen früher nach einer Injektion auftreten (siehe

Abschnitt 5.1).

Eine Hypoglykämie kann plötzlich auftreten und die Symptome können individuell sehrunterschiedlich ausfallen sowie sich im Laufe der Zeit bei derselben Person verändern. Schwere

Hypoglykämien können Krampfanfälle verursachen, zur Bewusstlosigkeit führen und lebensgefährlichoder tödlich verlaufen. Symptome oder die Wahrnehmung einer Hypoglykämie können bei Patientenmit langjährigem Diabetes reduziert sein.

Die Gabe einer unzureichenden Dosis oder die Unterbrechung einer Behandlung kann zu einer

Hyperglykämie und einer diabetischen Ketoazidose führen; diese Zustände sind potentielllebensbedrohlich.

Die Patienten sollten geschult werden, die Anzeichen und Symptome einer Ketoazidose zu erkennenund bei Verdacht auf Ketoazidose sofort Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Injektionstechnik

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionenan Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nichtbetroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechseldes Injektionsbereichs wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassungder Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Änderungen des Insulinbedarfs und Dosisanpassungen

Ein Wechsel des Insulins, der Insulinkonzentration, des Herstellers, der Art sowie der

Verabreichungsmethode kann die glykämische Kontrolle beeinflussen und zu Hypoglykämien oder

Hyperglykämien führen. Daher sollten derartige Änderungen nur mit Vorsicht unter engmaschiger

Kontrolle durch medizinisches Personal und mit vermehrten Glucosemessungen durchgeführt werden.

Für Patienten mit Typ 2-Diabetes mellitus sind gegebenenfalls Dosisanpassungen bei antidiabetischer

Begleitmedikation erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte die Glucoseüberwachung intensiviertund die Dosierung individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Insulinbedarf kann während einer Krankheit oder bei seelischer Belastung erhöht sein.

Eine Anpassung der Dosierung kann auch bei einer starken körperlichen Belastung des Patienten oderbei einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten notwendig sein. Körperliche Belastung unmittelbarnach der Mahlzeit kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.

Anwendung von Thiazolidindionen (TZDs) in Kombination mit Insulin

TZDs können, insbesondere in Kombination mit Insulin, dosisabhängig zu einer Flüssigkeitsretentionund damit möglicherweise zu einer Herzinsuffizienz führen oder eine Herzinsuffizienz verschlimmern.

Patienten, die mit Insulin und einem TZD behandelt werden, sollten auf Zeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz untersucht werden. Sofern die Entwicklung einer Herzinsuffizienz erkennbar ist,sollte ein Absetzen des TZDs in Betracht gezogen werden.

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen

Durch Insulinpräparate, einschließlich Lyumjev, können schwere, lebensbedrohliche, generalisierte

Allergien inklusive Anaphylaxie ausgelöst werden (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten von

Überempfindlichkeitsreaktionen ist Lyumjev abzusetzen.

Patienten, die blind oder sehbehindert sind, müssen dazu angewiesen werden, sich immer von eineranderen Person, die über eine gute Sehkraft und Erfahrung im Umgang mit Insulin-Geräten besitzt,unterstützen zu lassen.

Patienten müssen dazu angewiesen werden, immer das Etikett ihrer Insulinprodukte zu überprüfen, umeine Verwechslung zwischen Lyumjev und anderen Insulinen zu vermeiden.

Überführen Sie kein Insulin von einem Lyumjev Pen 200 Einheiten/ml in eine Spritze. Die

Markierungen auf der Insulinspritze werden die Dosis nicht korrekt darstellen. Dies kann zu einer

Überdosierung und schwerer Hypoglykämie führen.

Die Patienten sollen bei jeder Injektion eine neue Nadel verwenden, um Infektionen und eine

Verstopfung der Nadel zu vermeiden. Im Falle einer Verstopfung der Nadel sollte diese durch eineneue Nadel ersetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, das heißt es ist nahezu'natriumfrei“.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf möglicherweise senken: antidiabetische

Arzneimittel (oral oder injizierbar), Salicylate, Sulfonamide, bestimmte Antidepressiva(Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer),

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder Somatostatin-Analoga.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf erhöhen: orale Kontrazeptiva, Kortikosteroide,

Schilddrüsenhormone, Danazol, sympathomimetische Wirkstoffe, Diuretika oder Wachstumshormone.

Alkohol kann die blutglucosesenkende Wirkung von Lyumjev steigern oder abschwächen. Der

Konsum von großen Mengen Ethanol zusammen mit Insulin kann zu schweren Hypoglykämienführen.

Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

TZDs können eine dosisabhängige Flüssigkeitsretention verursachen, insbesondere in Kombinationmit Insulin, und eine Herzinsuffizienz verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).

Die Daten einer großen Anzahl von Anwendungen während Schwangerschaften (mehr als1 000 Schwangerschaften) weisen weder auf eine Fehlbildungs- noch auf eine Feto/Neugeborenen-

Toxizität unter Insulin lispro hin. Lyumjev kann während der Schwangerschaft verwendet werden,wenn es medizinisch erforderlich ist.

Es ist unbedingt notwendig, dass eine gute Blutzuckerkontrolle bei einer mit Insulin behandelten

Patientin (insulinabhängig oder mit Schwangerschaftsdiabetes) während der Schwangerschaftbeibehalten wird. Der Insulinbedarf sinkt meistens während der ersten drei Schwangerschaftsmonateund steigt ab dem vierten Schwangerschaftsmonat an. Nach der Geburt geht der Insulinbedarfnormalerweise schnell auf die Werte vor der Schwangerschaft zurück. Patientinnen mit Diabetessollten unbedingt ärztlichen Rat einholen, wenn eine Schwangerschaft geplant wird oder eingetretenist. Eine genaue Blutzuckerkontrolle ist bei Schwangeren mit Diabetes besonders wichtig.

Lyumjev kann während der Stillzeit angewendet werden. Während der Stillzeit kann eine neue

Einstellung der Insulindosierung und/oder der Ernährung notwendig sein.

Insulin lispro verursachte in Studien am Tier keine Fertilitätseinschränkungen.

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten herabsetzen. Dieskann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahreneines Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Dem Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim

Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit häufigen

Hypoglykämie-Episoden oder verringerter bzw. fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-

Warnsymptomen. In diesen Fällen muss überlegt werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeugesüberhaupt ratsam ist.

Die häufigste Nebenwirkung einer Insulinbehandlung ist die Hypoglykämie (sehr häufig) (siehe

Abschnitt 4.2, pct. 4.4, und 4.9).

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien gemäß den bevorzugten Begriffen nach

MedDRA aufgelistet, gruppiert nach Systemorganklassen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit(sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000,< 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000) und nicht bekannt (kann aufgrund unzureichender Datenlage nichtangegeben werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen der Reihenfolgenach mit abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklassengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Datenbank

Stoffwechsel- und Hypoglykämie

Ernährungsstörungen

Allergische Ödeme

Allgemeine Reaktionen*

Erkrankungen und

Beschwerden am Reaktionen

Verabreichungsort an der

Einstichstelle

Erkrankungen der Lipodystrophie Kutane

Haut und des Hautausschlag Amyloidose

Unterhautgewebes Pruritus

* Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie ist die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die Insulinpräparate anwenden. Die

Inzidenz schwerer Hypoglykämie in den 26-wöchigen klinischen Phase-3-Studien betrug 5,5 % bei

Patienten mit Typ 1-Diabetes mellitus und 0,9 % bei Patienten mit Typ 2-Diabetes (siehe Tabelle 2und 3).

Die Symptome einer Hypoglykämie treten normalerweise plötzlich auf. Sie können Antriebslosigkeit,

Verwirrtheit, Herzklopfen, Schwitzen, Erbrechen und Kopfschmerzen umfassen.

Zwischen Lyumjev und dem Vergleichspräparat (ein anderes Arzneimittel, das Insulin lispro enthält)wurden in keiner Studie klinisch signifikante Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens von

Hypoglykämien festgestellt. In Studien, in denen Lyumjev und ein Vergleichspräparat zuverschiedenen Zeiten in Bezug zur Mahlzeit gegeben wurden, konnten keine klinisch relevanten

Unterschiede für die Häufigkeit von Hypoglykämien festgestellt werden.

Hypoglykämien können nach einer Injektion von Lyumjev wegen des früheren Wirkeintritts im

Vergleich zu anderen Mahlzeiteninsulinen früher auftreten.

Schwere, lebensbedrohliche, generalisierte Allergien, einschließlich Anaphylaxie, generalisierte

Hautreaktionen, Angioödeme, Bronchospasmen, niedriger Blutdruck und Schockzustände können beieiner Behandlung mit Insulin, einschließlich Lyumjev, auftreten.

Wie auch bei anderen Insulintherapien können beim Patienten Hautausschlag, Rötung, Entzündung,

Schmerzen, Bluterguss oder Juckreiz an der Einstichstelle einer Lyumjev-Injektion auftreten. Diese

Reaktionen fallen in der Regel mild aus und verschwinden für gewöhnlich während des Fortsetzensder Behandlung.

Die Verabreichung von Insulin kann zur Bildung von Insulin-Antikörpern führen. Die Anwesenheitvon Antikörpern gegen Insulin hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik,

Wirksamkeit oder Sicherheit von Lyumjev.

Lipodystrophie und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale

Insulinresorption verzögern. Durch einen regelmäßigen Wechsel der Injektionsstelle innerhalb desjeweiligen Injektionsbereichs können diese Reaktionen reduziert oder verhindert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Ödeme

Im Zusammenhang mit Insulintherapien wurde über Ödeme berichtet, insbesondere wenn einevorherige unzureichende metabolische Kontrolle durch intensivierte Insulintherapie verbessert wurde.

Ergebnisse klinischer Studien mit Insulin lispro generell haben keine Hinweise auf Unterschiede beiden Nebenwirkungen in Bezug auf Häufigkeit, Art und Schweregrad bei älteren Patienten und bei

Patienten mit Nieren- bzw. Leberfunktionsstörungen im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulationergeben. Die Sicherheitsinformationen für ältere Patienten (≥ 75 Jahren) und Patienten mit mäßigenbis schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann eine Hypoglykämie mit begleitenden Symptomen, wie z. B.

Antriebslosigkeit, Verwirrtheit, Herzklopfen, Schwitzen, Erbrechen und Kopfschmerzen auslösen.

Ein Überschuss an Insulin lispro, bezogen auf das Verhältnis zur Nahrungsaufnahme und/oder zum

Energieverbrauch, kann eine Hypoglykämie auslösen. Leichte Formen von Hypoglykämien könnenmit oraler Gabe von Glucose behandelt werden. Schwerere Hypoglykämien, welche mit Koma,

Krampfanfällen oder neurologischen Beeinträchtigungen einhergehen, können mit Glucagon odereiner konzentrierten intravenösen Glucoselösung behandelt werden. Es kann notwendig sein, die

Kohlenhydrataufnahme und eine Überwachung fortzuführen, da eine Hypoglykämie nach nurscheinbarer Genesung nochmals auftreten kann. Anpassungen der Arzneimitteldosierungen,

Essgewohnheiten oder sportlichen Aktivität sind gegebenenfalls erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, schnell wirkend,

ATC Code: A10AB04

Die primäre Wirkung von Lyumjev liegt in der Regulierung des Glucosestoffwechsels. Insuline wie

Insulin lispro, der Wirkstoff in Lyumjev, wirken spezifisch durch Bindung an Insulinrezeptoren.

Rezeptorgebundenes Insulin erniedrigt die Blutglucose, indem es die periphere Glucoseaufnahmedurch Skelettmuskel und Fettgewebe stimuliert und die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert.

Insulin inhibiert die Lipolyse sowie Proteolyse und regt die Proteinsynthese an.

Lyumjev ist eine Insulin lispro-Formulierung, die Citrat und Treprostinil enthält. Citrat erhöht dielokale, vaskuläre Permeabilität und Treprostinil induziert eine Vasodilatation der lokalen Blutgefäße,um eine beschleunigte Absorption des Insulin lispro zu erreichen.

Pharmakodynamische Effekte

Frühe und späte Insulinwirkung

Es wurde eine 'Glucose-clamp“-Studie an 40 Patienten mit Typ 1-Diabetes, die jeweils 15 Einheiten

Lyumjev oder Humalog subkutan als Einzeldosis erhielten, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in

Abbildung 1 dargestellt. Es hat sich herausgestellt, dass eine Einheit Lyumjev gleichwertig zu einer

Einheit Humalog ist, wobei die Wirkung von Lyumjev schneller eintritt und die Wirkdauer verkürztist.

* Die Wirkung von Lyumjev trat 20 Minuten nach der Verabreichung ein und somit 11 Minutenschneller im Vergleich zu Humalog.

* Während der ersten 30 Minuten nach der Verabreichung von Lyumjev zeigte sich eine dreimalgrößere blutglucosesenkende Wirkung im Vergleich zu Humalog.

* Die maximale blutglucosesenkende Wirkung von Lyumjev lag zwischen 1 und 3 Stunden nachder Injektion vor.

* Die späte Insulinwirkung von der 4. Stunde bis zum Ende des 'Glucose-clamps“ war bei

Lyumjev 54% niedriger im Vergleich zu Humalog.

* Lyumjev zeigte mit einer Wirkdauer von 5 Stunden eine um 44 Minuten kürzere Wirkdauer im

Vergleich zu Humalog.

* Die Gesamtmenge an Glucose, die bei dem 'Glucose-clamp“ infundiert wurde, war bei

Lyumjev und Humalog vergleichbar.

Abbildung 1. Mittlere Glucose-Infusionsrate (GIR) bei Patienten mit Typ 1-Diabetes nachsubkutaner Injektion von Lyumjev bzw. Humalog (15 Einheiten pro Dosis)

Auch bei Patienten mit Typ 2-Diabetes konnte unter Lyumjev eine schneller einsetzende frühe

Insulinwirkung bei verkürzter Wirkdauer nachgewiesen werden.

Die gesamt- und maximal-glucosesenkende Wirkung von Lyumjev nahm mit steigender Dosis imtherapeutischen Bereich zu. Der frühe Wirkeintritt und die Gesamt-Insulinwirkung von Lyumjevwaren bei Verabreichung in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel vergleichbar.

Senkung der postprandialen Glucose (PPG)

Lyumjev senkte die PPG über die komplette Dauer von 5 Stunden nach Gabe einer standardisierten

Testmahlzeit (Unterschied zum Wert der Fläche unter der Kurve (AUC) vor der Mahlzeit (0 bis 5 h))im Vergleich zu Humalog.

* Lyumjev reduzierte die PPG bei Patienten mit Typ 1-Diabetes während des 5-stündigen

Beobachtungszeitraums nach Gabe der Testmahlzeit im Vergleich zu Humalog um 32 %, wenndas Arzneimittel zu Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde und um 18 %, wenn es 20 Minutennach dem Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde.

* Lyumjev reduzierte die PPG bei Patienten mit Typ 2-Diabetes während des 5-stündigen

Beobachtungszeitraums nach Gabe der Testmahlzeit im Vergleich zu Humalog um 26 %, wennes zu Beginn der Mahlzeit verabreicht wurde und um 24 %, wenn es 20 Minuten nach Beginnder Mahlzeit verabreicht wurde.

Vergleich zwischen Lyumjev 200 Einheiten/ml und Lyumjev 100 Einheiten/ml

Die gesamt- und maximal-glucosesenkende Wirkung waren für Lyumjev 200 Einheiten/ml und

Lyumjev 100 Einheiten/ml vergleichbar. Es ist keine Dosisumrechnung erforderlich, wenn ein Patientvon einer Konzentration auf eine andere umgestellt wird.

Die Wirksamkeit von Lyumjev wurde in 2 randomisierten, aktiv kontrollierten Studien, die an

Erwachsenen durchgeführt wurden, nachgewiesen.

Erwachsene mit Typ 1-Diabetes

PRONTO-T1D war eine 26-wöchige 'treat-to-target“-Studie mit 1 222 Patienten zur Bestimmung der

Wirksamkeit von Lyumjev bei täglich mehrfacher Injektionstherapie. Die Aufteilung der

Patientengruppen erfolgte randomisiert. Die Patienten erhielten je nach Gruppe verblindet Lyumjevzur Mahlzeit, verblindet Humalog zur Mahlzeit oder open-label Lyumjev nach der Mahlzeit. Alleerhielten die Medikation in Kombination mit Insulin glargin oder Insulin degludec. Bei Injektion von

Lyumjev oder Humalog zur Mahlzeit erfolgte diese zwischen 0 und 2 Minuten vor der Mahlzeit unddie Injektion des postprandialen Lyumjev erfolgte 20 Minuten nach dem Beginn der Mahlzeit.

Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 und Abbildung 2 dargestellt.

37,4 % der mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelten Patienten, 33,6 % der mit Humalog zur Mahlzeitbehandelten Patienten, sowie 25,6 % der mit Lyumjev nach Beginn der Mahlzeit behandelten

Patienten, erreichten einen HbA1c-Zielwert von < 7 %.

Die Basal-, Bolus- und Gesamtinsulindosis war über alle Studienarme nach 26 Wochen vergleichbar.

Im Anschluss an die 26-wöchige Periode wurde die Studie in beiden verblindeten Behandlungsarmenbis Woche 52 weitergeführt. Der HbA1c war am Studienendpunkt nach 52 Wochen statistisch nichtsignifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsarmen.

Tabelle 2. Ergebnisse der 26-wöchigen klinischen Basal-Bolus Studie bei Patienten mit Typ 1-

Diabetes

Lyumjev zur Humalog zur Lyumjev

Mahlzeit + Mahlzeit + postprandial +

Basalinsulin Basalinsulin Basalinsulin

Anzahl der randomisierten Patienten (N) 451 442 329

HbA1c (%)

Therapiebeginn  Woche 26 7,347,21 7,337,29 7,367,42

Änderung seit Therapiebeginn -0,13 -0,05 0,08

Behandlungsunterschied -0,08 0,13[-0,16; -0,00]C [0,04; 0,22]D

HbA1c (mmol/mol)

Therapiebeginn  Woche 26 56,755,3 56,756,1 56,957,6

Änderung seit Therapiebeginn -1,4 -0,6 0,8

Behandlungsunterschied -0,8 [-1,7; 0,00]C 1,4 [0,5; 2,4]D

Postprandiale Glucoseänderung nach 1 Stunde (mg/dl) A

Therapiebeginn  Woche 26 77,3 46,4 71,5 74,3 76,387,5

Änderung seit Therapiebeginn -28,6 -0,7 12,5

Behandlungsunterschied -27,9 13,2[-35,3; -20,6]C,E [5,0; 21,4]D

Postprandiale Glucoseänderung nach 1 Stunde (mmol/l) A

Therapiebeginn  Woche 26 4,292,57 3,97 4,13 4,244,86

Änderung seit Therapiebeginn -1,59 -0,04 0,70

Behandlungsunterschied -1,55 0,73[-1,96; -1,14]C,E [0,28; 1,19]D

Postprandiale Glucoseänderung nach 2 Stunden (mg/dl) A

Therapiebeginn  Woche 26 112,772,7 101,6 103,9 108,0 97,2

Änderung seit Therapiebeginn -34,7 -3,5 -10,2

Behandlungsunterschied -31,2 -6,7[-41,1; -21,2]C,E [-17,6; 4,3] D

Postprandiale Glucoseänderung nach 2 Stunden (mmol/l) A

Therapiebeginn  Woche 26 6,264,04 5,645,77 5,995,40

Änderung seit Therapiebeginn -1,93 -0,20 -0,56

Behandlungsunterschied -1,73 -0,37[-2,28; -1,18]C,E [-0,98; -0,24]D

Körpergewicht (kg)

Therapiebeginn  Woche 26 77,377,9 77,378,2 77,678,1

Änderung seit Therapiebeginn 0,6 0,8 0,7

Behandlungsunterschied -0,2 [-0,6; 0,1]A -0,1[-0,5; 0,3]D

Schwere Hypoglykämie B (% der 5,5 % 5,7 % 4,6 %

Patienten)

Die Werte in Woche 26 sowie die Änderungen seit Therapiebeginn wurden mit der Methode derkleinsten Quadrate ermittelt (angepasste Mittelwerte).

Das 95 % Konfidenzintervall ist in ‘[ ]’ angegeben.

A Nach Einnahme einer Testmahlzeit.

B Eine schwere Hypoglykämie ist definiert als ein Zustand, in dem der Patient aufgrund einerneurologischen Einschränkung auf die Unterstützung einer anderen Person angewiesen ist.

C Die Differenz zeigt den Unterschied zwischen Lyumjev zur Mahlzeit und Humalog zur Mahlzeit.

D Die Differenz zeigt den Unterschied zwischen Lyumjev postprandial und Humalog zur Mahlzeit.

E Statistisch signifikant zugunsten Lyumjev zur Mahlzeit.

Abbildung 2. Zeitlicher Verlauf der Blutglucoseänderung während eines mixed-meal-

Toleranztests in Woche 26 bei Patienten mit Typ 1-Diabetes

PPG = Postprandiale Glucose

Verabreichung von Lyumjev und Humalog zur Mahlzeit

Lyumjev + 20 = Lyumjev wurde 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit injiziert.

*p < 0,05 für den paarweisen Vergleich von Lyumjev zur Mahlzeit mit Humalog zur Mahlzeit^p < 0,05 für den paarweisen Vergleich von Lyumjev +20 mit Humalog zur Mahlzeit#p < 0,05 für den paarweisen Vergleich von Lyumjev +20 mit Lyumjev zur Mahlzeit

Kontinuierliche Glucoseüberwachung (CGM) bei erwachsenen Patienten mit Typ 1-Diabetes

Eine Untergruppe von Patienten (N = 269) nahm an einer Auswertung teil, bei der Blutglucoseprofileambulant über 24 Stunden mittels verblindetem CGM bestimmt wurden. Bei der CGM-Bewertung der

Glucoseanstiege oder der AUC in den Zeitintervallen 0 - 2 Stunden, 0 - 3 Stunden und 0 - 4 Stundennach der Mahlzeit, zeigte sich in Woche 26, dass die Werte der Patienten, die mit Lyumjev zur

Mahlzeit behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Humalog behandelten Patienten, statistischsignifikant länger im Zielbereich lagen. Patienten, die mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelt wurden,waren in der Zeit von 6 bis 24 Uhr mit 603 bzw. 396 Minuten statistisch signifikant länger im

Zielbereich von 3,9 bis 10 mmol/l (71 - 180 mg/dl) bzw. von 3,9 bis 7,8 mmol/l (71 - 140 mg/dl).

Damit befanden sich diese Patienten 44 bzw. 41 Minuten länger im Zielbereich im Vergleich zu den

Patienten, die Humalog erhielten.

Erwachsene mit Typ 2-Diabetes

PRONTO-T2D war eine 26-wöchige 'treat-to-target”-Studie mit 673 Patienten zur Bestimmung der

Wirksamkeit von Lyumjev. Die Aufteilung der Patientengruppen erfolgte randomisiert. Die Patientenerhielten je nach Gruppe verblindet Lyumjev zur Mahlzeit oder verblindet Humalog zur Mahlzeit,jeweils in Kombination mit einem Basalinsulin (Insulin glargin oder Insulin degludec) als Basal-

Bolus-Therapie. Die Injektion von Lyumjev oder Humalog zur Mahlzeit erfolgte zwischen 0 und2 Minuten vor der Mahlzeit.

Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 3 und Abbildung 3 dargestellt.

58,2 % der mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelten Patienten und 52,5 % der mit Humalog zur

Mahlzeit behandelten Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert von < 7 %.

Die Basal-, Bolus- und Gesamtinsulindosis war über alle Studienarme am Ende der Studievergleichbar.

Tabelle 3. Ergebnisse der 26-wöchigen klinischen Basal-Bolus Studie bei Patienten mit Typ 2-

Diabetes

Lyumjev zur Humalog zur

Mahlzeit + Mahlzeit +

Basalinsulin Basalinsulin

Anzahl der randomisierten Patienten (N) 336 337

HbA1c (%)

Therapiebeginn  Woche 26 7,286,92 7,316,86

Änderung seit Therapiebeginn -0,38 -0,43

Behandlungsunterschied 0,06 [-0,05; 0,16]

HbA1c (mmol/mol)

Therapiebeginn  Woche 26 56,052,1 56,451,5

Änderung seit Therapiebeginn -4,1 -4,7

Behandlungsunterschied 0,6 [-0,6; 1,8]

Postprandiale Glucoseänderung nach 1 Stunde (mg/dl)A

Therapiebeginn  Woche 26 76,663,1 77,174,9

Änderung seit Therapiebeginn -13,8 -2,0

Behandlungsunterschied -11,8 [-18,1; -5,5]C

Postprandiale Glucoseänderung nach 1 Stunde(mmol/l)A

Therapiebeginn  Woche 26 4,253,50 4,284,16

Änderung seit Therapiebeginn -0,77 -0,11

Behandlungsunterschied -0,66 [-1,01; -0,30]C

Postprandiale Glucoseänderung nach 2 Stunden (mg/dl)A

Therapiebeginn  Woche 26 99,380,4 99,697,8

Änderung seit Therapiebeginn -19,0 -1,6

Behandlungsunterschied -17,4 [-25,3; -9,5]C

Postprandiale Glucoseänderung nach 2 Stunden (mmol/l)A

Therapiebeginn  Woche 26 5,514,47 5,535,43

Änderung seit Therapiebeginn -1,06 -0,09

Behandlungsunterschied -0,96 [-1,41; -0,52]C

Körpergewicht (kg)

Therapiebeginn  Woche 26 89,891,3 90,0 91,6

Änderung seit Therapiebeginn 1,4 1,7

Behandlungsunterschied -0,2 [-0,7; 0,3]

Schwere Hypoglykämie B (% der Patienten) 0,9 % 1,8 %

Die Werte in Woche 26 sowie die Änderungen seit Therapiebeginn wurden mit der Methode derkleinsten Quadrate ermittelt (angepasste Mittelwerte).

Das 95 % Konfidenzintervall ist in ‘[ ]’ angegeben. Die Differenz zeigt den Unterschied zwischen

Lyumjev zur Mahlzeit und Humalog zur Mahlzeit.

A Nach Einnahme einer Testmahlzeit.

B Eine schwere Hypoglykämie ist definiert als ein Zustand, in dem der Patient aufgrund einerneurologischen Einschränkung auf die Unterstützung einer anderen Person angewiesen ist.

C Statistisch signifikant zugunsten Lyumjev zur Mahlzeit.

Abbildung 3. Zeitlicher Verlauf der Blutglucoseänderung während eines mixed-meal-

Toleranztests in Woche 26 bei Patienten mit Typ 2-Diabetes

PPG = Postprandiale Glucose

Verabreichung von Lyumjev und Humalog zur Mahlzeit

Die Daten sind LSM (Least Square Means = Mittelwerte (geschätzt mit der Methode der kleinsten

Quadrate) (SE = Standardfehler), *p < 0,05

Ältere

In den beiden 26-wöchigen klinischen Studien (PRONTO-T1D und PRONTO-T2D) waren von1 116 Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes, die mit Lyumjev behandelt wurden, 187 Patienten(17 %) ≥ 65 Jahre alt und 18 Patienten (2 %) ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine Unterschiede bezüglich

Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Lyumjev zeigte im Vergleich zu Humalog nach Injektion eine schnellere Absorption von Insulin lispround die Expositionsdauer war sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Diabeteskürzer. Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes:

* Nach der Injektion flutet Lyumjev nach ca. 1 Minute im Blutkreislauf an. Damit flutet es im

Vergleich zu Humalog 5 Minuten schneller an.

* Die Zeitspanne bis zum Erreichen der halbmaximalen Konzentration war bei Lyumjev14 Minuten kürzer im Vergleich zu Humalog.

* Nach einer Injektion von Lyumjev war in den ersten 15 Minuten siebenmal mehr Insulin lisproim Blutkreislauf im Vergleich zu Humalog und in den ersten 30 Minuten dreimal mehr.

* Nach der Verabreichung von Lyumjev wurde die maximale Konzentration von Insulin lispronach 57 Minuten erreicht.

* Nach einer Lyumjev-Injektion war nach 3 Stunden 41% weniger Insulin lispro im Blutkreislaufim Vergleich zu Humalog.

* Die Dauer der Insulin lispro Exposition war unter Lyumjev 60 Minuten kürzer im Vergleich zu

Humalog.

* Die Gesamtexposition (Verhältnis und 95% CI von 1,03 (0,973; 1,09)) und maximale

Konzentration (Verhältnis und 95% CI von 1,06 (0,97; 1,16)) von Insulin lispro waren bei

Lyumjev und Humalog vergleichbar.

Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes betrug die Tag-zu-Tag-Variabilität (Variabilitätskoeffizient [CV %])von Lyumjev 13 % für die Gesamtexposition an Insulin lispro (AUC, 0 - 10 h) und 23 % für diemaximale Konzentration an Insulin lispro (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit von Insulin lispronach subkutaner Verabreichung von Lyumjev in Bauch, Oberarm und Oberschenkel lag bei ca. 65 %.

Die beschleunigte Absorption von Insulin lispro bleibt auch ungeachtet der Injektionsstelle erhalten(Bauch, Oberarm und Oberschenkel). Es sind keine Expositionsdaten nach der Injektion in das Gesäßverfügbar.

Die maximale Konzentration und die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationwaren für die Verabreichung in Bauch und Oberarm vergleichbar. Bei Verabreichung in den

Oberschenkel war die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Konzentration länger und diemaximale Konzentration niedriger.

Die Gesamtexposition und maximale Konzentration von Insulin lispro stieg innerhalb des Bereichsvon 7 bis 30 Einheiten mit steigender subkutan verabreichter Dosis von Lyumjev proportional an.

Vergleich zwischen Lyumjev 200 Einheiten/ml und Lyumjev 100 Einheiten/ml

Die Ergebnisse einer Studie an gesunden Probanden zeigten nach Gabe einer Einzeldosis von je15 Einheiten, dass Lyumjev 200 Einheiten/ml bioäquivalent zu Lyumjev 100 Einheiten/ml ist. Diesgilt sowohl für die Fläche unter der Kurve (Insulin lispro Serumkonzentration von Zeitpunkt null bisunendlich) als auch für Cmax. Nach Verabreichung von Lyumjev 200 Einheiten/ml konnte eine ähnlichbeschleunigte Absorption von Insulin lispro ermittelt werden wie bei der Verabreichung von Lyumjev100 Einheiten/ml. Es ist keine Dosisumrechnung erforderlich, wenn ein Patient von einer

Konzentration auf eine andere umgestellt wird.

Das geometrische Mittel (CV %) des Verteilungsvolumens (Vd) von Insulin lispro betrug beigesunden Probanden 34 l (30 %) bei intravenöser Anwendung von Lyumjev als Bolusinjektion miteiner Einmaldosis von 15 Einheiten.

Das geometrische Mittel (CV %) der Insulin lispro-Clearance lag bei 32 l/Stunde (22 %). Nachintravenöser Anwendung von Lyumjev als Bolusinjektion mit einer Einmaldosis von 15 Einheiten lagdie mediane Halbwertszeit von Insulin lispro bei gesunden Probanden bei 44 Minuten.

Bei erwachsenen Patienten hatten Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Lyumjev.

Die Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen Lyumjev und Humalog waren bei Kindern und

Jugendlichen mit den Beobachtungen bei Erwachsenen insgesamt vergleichbar. Nach einersubkutanen Injektion zeigte sich bei Lyumjev im Vergleich zu Humalog eine beschleunigte Resorptionmit einer höheren Insulin lispro Früh-Exposition bei Kindern (8 - 11 Jahre) und Jugendlichen (12 -17 Jahre) bei einer vergleichbaren Gesamtexposition, maximalen Konzentration und Zeit bis zurmaximalen Konzentration.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion haben keinen bekannten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Insulin lispro.

Die nicht-klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung für Menschen, basierend aufkonventionellen Studien mit Insulin lispro zur pharmakologischen Sicherheit, zur wiederholten

Dosistoxizität, zur Genotoxizität, zum karzinogenen Potential, zur Reproduktionstoxizität und zurpostexpositionellen Entwicklung.

Glycerol

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Metacresol (Ph. Eur.)

Natriumcitrat

Treprostinil-Natrium

Zinkoxid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure und Natriumhydroxid (für die pH-Wert-Einstellung)

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Insulinen oder Arzneimitteln gemischt werden.

Vor Gebrauch2 Jahre

Nach erstmaligem Gebrauch28 Tage

Vor Gebrauch

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach erstmaligem Gebrauch

Nicht im Kühlschrank lagern.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Pen-Schutzkappe auf dem Pen belassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Klarglaspatronen vom Typ I, abgedichtet mit Scheibenstopfen, die mit Aluminiumsiegeln und

Halobutyl-Kolben gesichert sind.

Die 3 ml Patronen sind in einem Einwegpen, dem 'KwikPen“, montiert.

Das Arzneimittel ist in einem weißen Karton mit dunkelblauen Balken und dunkel- und hellblauem

Schachbrettdesign sowie einer Abbildung des Pens verpackt. Auf dem Umkarton und dem Etikett istdie Insulinstärke in einer Box mit gelbem Hintergrund hervorgehoben. Auf dem Patronenhalterbefindet sich ein gelbes Warnschild mit der Aufschrift 'Nur in diesem Pen anwenden, sonst kannschwere Überdosierung auftreten“. Der KwikPen und der Dosierknopf sind graubraun. Der

Dosierknopf ist mit erhöhten Seitenrändern versehen.

3 ml KwikPen: Packungen zu 2 oder 5 Fertigpens oder eine Bündelpackung zu10 (2 Packungen mit je 5) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lyumjev muss klar und farblos sein. Es darf nicht verwendet werden, wenn es milchig oder verfärbtaussieht, oder wenn es Partikel oder Klümpchen enthält.

Lyumjev darf nicht verwendet werden, wenn es gefroren wurde.

Vor jedem Gebrauch muss eine neue Nadel angebracht werden. Nadeln dürfen nicht wiederverwendetwerden. Nadeln werden nicht bereitgestellt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 833528 BJ Utrecht

Niederlande

EU/1/20/1422/013

EU/1/20/1422/014

EU/1/20/1422/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. März 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.