LYSODREN 500mg comprimate prospect medicament

Lysodren 500 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine mitotan 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate albe, biconvexe, rotunde şi ştanţate.

Acestea prezintă o linie mediană pe una din feţe şi au marcate literele 'BL” pe 'L1” pe cealaltă faţă.

Tratamentul simptomatic al carcinomului adrenocortical (CAC) avansat (inoperabil, metastatic sau recidivat).

Nu a fost stabilit efectul medicamentului Lysodren asupra carcinomului adrenocortical nefuncţional.

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de către un specialist cu experienţă suficientă.

Tratamentul la adulţi trebuie iniţiat cu 2 - 3 g mitotan pe zi şi doza trebuie crescută treptat (de ex., la intervale de două săptămâni) până când concentraţiile plasmatice de mitotan ating fereastra terapeutică de 14 - 20 mg/l.

În cazul în care trebuie controlate de urgenţă simptomele sindromului Cushing la pacienţi extrem de simptomatici, ar putea fi necesare doze iniţiale mai mari, de 4 - 6 g pe zi, iar doza zilnică ar putea fi crescută mai rapid (de ex., în fiecare săptămână). În general, nu se recomandă o doză iniţială mai mare de 6 g/zi.

Ajustarea, monitorizarea şi întreruperea dozei

Scopul ajustării dozei este de a se atinge o fereastră terapeutică (concentraţii plasmatice de mitotan 14-20 mg/l) care să asigure o utilizare optimă a Lysodren-ului în condiţii acceptabile de siguranţă.. Există unele date care sugerează că un nivel al concentrațiilor plasmatice de mitotan mai mari de 14 mg/l pot să ducă la creşterea eficacităţii (vezi pct. 5.1). Concentraţiile plasmatice de mitotan mai mari de 20 mg/l pot fi asociate cu reacţii adverse severe, inclusiv toxicitate neurologică şi nu oferă beneficii suplimentare din punct de vedere al eficacităţii, de aceea acest prag nu ar trebui depășit. Din acest motiv, concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie să fie monitorizate pentru ajustarea dozei de

Lysodren şi pentru evitarea atingerii unor concentraţii toxice. Pentru informaţii suplimentare privind testarea probelor, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa locală a acestuia (vezi pct. 7).

Doza trebuie ajustată individual pe baza monitorizării concentraţiilor plasmatice de mitotan şi a toleranţei clinice până când concentraţiile plasmatice de mitotan ating fereastra terapeutică de 14- 20 mg/l. Concentraţia plasmatică ţintă este atinsă, de obicei, într-o perioadă de 3 până la 5 luni.

Concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie evaluate după fiecare ajustare a dozei şi la intervale scurte de timp (de ex., la fiecare două săptămâni) până la atingerea dozei optime de întreţinere. Monitorizarea trebuie să fie mai frecventă (de ex., în fiecare săptămână) în cazul în care s-a utilizat o doză iniţială mai mare. Trebuie avut în vedere faptul că ajustarea dozei nu conduce imediat la modificarea concentraţiei plasmatice de mitotan (vezi pct. 4.4). În plus, datorită acumulărilor tisulare, concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie monitorizate în mod regulat (de ex., lunar) după atingerea dozei de întreţinere.

Este, de asemenea, necesară monitorizarea regulată (de ex., la fiecare două luni) a concentraţiilor plasmatice de mitotan chiar şi după întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat în momentul în care concentraţiile plasmatice ale mitotanului se vor situa în intervalul 14 şi 20 mg/l. Din cauza timpului prelungit de înjumătăţire, se pot menţine concentraţii serice semnificative timp de săptămâni întregi după încetarea tratamentului.

În cazul în care se produc reacţii adverse grave, cum ar fi neurotoxicitatea, este posibil să fie necesară întreruperea temporară a tratamentulului cu mitotan. În cazul unei forme uşoare de toxicitate, doza trebuie redusă până când se ajunge la doza maximă tolerată.

Tratamentul cu Lysodren trebuie continuat atât timp cât se observă avantaje clinice. Dacă după 3 luni nu se observă avantaje clinice la doza optimă, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Experienţa la copii este limitată.

Dozele pediatrice de mitotan nu au fost bine caracterizate, dar par să fie echivalente cu cele pentru adulţi în urma corectării în funcţie de aria suprafaţei corporală.

Tratamentul trebuie iniţiat cu 1,5-3,5 g/m2/zi la copii şi adolescenţi cu scopul de a atinge 4 g/m2/zi.

Concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie monitorizate ca şi la adulţi, acordând atenţie specială atunci când concentraţiile plasmatice ating 10 mg/l, deoarece se poate observa o creştere rapidă a concentraţiilor plasmatice. Doza poate fi redusă după 2 sau 3 luni, în funcţie de concentraţiile plasmatice de mitotan sau în caz de toxicitate gravă.

Nu există experienţă cu privire la utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică, astfel încât datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doză pentru această grupă. Deoarece mitotanul este metabolizat în primul rând în ficat, în cazul insuficienţei hepatice este de aşteptat creşterea concentraţiilor plasmatice de mitotan. Nu este recomandată utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, este necesară prudenţă şi trebuie să se efectueze monitorizarea funcţiei hepatice. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de mitotan este recomandată cu precădere la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Nu există experienţă privind utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă renală, astfel încât datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doză pentru această grupă. Nu este recomandată utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, iar în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, este necesară prudenţă. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de mitotan este recomandată cu precădere la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani)

Nu există experienţă privind utilizarea mitotanului la pacienţi vârstnici, astfel încât datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doză pentru această grupă de vârstă. Este necesară prudenţă, iar monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice de mitotan este în mod special recomandată la aceşti pacienţi.

Doza zilnică totală poate fi împărţită în două sau trei doze, în funcţie de preferinţele pacientului.

Comprimatele trebuie administrate cu un pahar cu apă în timpul meselor care conţin alimente bogate în grăsimi (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu ia comprimate care prezintă semne de deteriorare, iar infirmierele să poarte mănuşi de unică folosinţă la manipularea comprimatelor.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6)

Utilizarea concomitentă cu spironolactona (vezi pct. 4.5)

Înainte de începerea tratamentului: Pe cât posibil, masele metastatice mari trebuie îndepărtate pe cale chirurgicală înainte de începerea tratamentului cu mitotan, pentru a minimiza riscul de infarct şi hemoragie în tumoră din cauza efectului citotoxic rapid al mitotanului.

Risc de insuficienţă suprarenală: Toţi pacienţii cu tumoră nefuncţională şi 75% din pacienţii cu tumoră funcţională prezintă semne de insuficienţă suprarenală. Prin urmare, la aceşti pacienţi poate fi necesară substituţia steroidiană. Întrucât mitotanul creşte concentraţia plasmatică a proteinelor de legare a steroizilor, sunt necesare determinări ale cortizolului liber şi corticotropinei (ACTH) pentru dozarea optimă a substituţiei steroidiene (vezi pct. 4.8). Insuficiența de glucocorticoizi este mult mai frecventă, dar insuficiența de mineralocorticoizi poate fi asociată, de aceea este necesar ca substituția steroidiană să fie ajustată corespunzător.

Şoc, traumatism sever sau infecţie: administrarea de mitotan trebuie întreruptă temporar imediat după şoc, traumatism sever sau infecţie, deoarece inhibarea la nivel suprarenal constituie principalul său mecanism de acţiune. În astfel de situaţii, trebuie administraţi steroizi pe cale exogenă, deoarece glanda suprarenală inhibată nu poate începe imediat secretarea de steroizi. Din cauza riscului crescut de insuficienţă adrenocorticală acută, pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze imediat medicului dacă apar răniri, infecţii sau orice alte boli concomitente. Pacienţii trebuie să poarte cu ei Cardul pacientului care utilizează Lysodren furnizat împreună cu prospectul, care indică faptul că ei au o predispoziţie către insuficienţă suprarenală şi, în caz de asistenţă medicală de urgenţă, trebuie luate măsurile adecvate de precauţie.

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice: Concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie să fie monitorizate pentru ajustarea dozei de mitotan, în special în cazul în care este considerată necesară administrarea unor doze iniţiale mari. Ajustarea dozei poate fi necesară pentru atingerea concentraţiei terapeutice dorite în fereastra cuprinsă între14 şi 20 mg/l şi pentru evitarea reacţiilor adverse specifice (vezi pct. 4.2). Pentru informaţii suplimentare privind testarea probelor, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa locală a acestuia (vezi pct. 7).

Insuficienţă hepatică sau renală: Nu există date suficiente în sprijinul utilizării mitotanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală uşoară sau moderată, trebuie procedat cu precauţie şi se recomandă cu precădere monitorizarea concentraţiilor plasmatice de mitotan (vezi pct. 4.2).

A fost observată hepatotoxicitate la pacienţii trataţi cu mitotan. Au fost observate cazuri de afecțiuni hepatice (hepatocelulare, colestatice şi mixte) şi hepatită autoimună. Testele funcţionale hepatice (valorile serice ale alanin-transaminazei [ALT], aspartat-transaminazei [AST], bilirubinei și fosfatazei alcaline [FAL]) trebuie monitorizate periodic, în special în cursul primelor luni de tratament sau când este necesară creşterea dozei. În cazul în care valorile AST și/sau ALT sunt crescute > 5 LSVN, sau valorile FAL ori ale bilirubinei sunt > 2 LSVN, există un risc de afecțiune/insuficiență hepatică. În acest caz, tratamentul cu Lysodren trebuie întrerupt. Abordarea terapeutică rămâne la latitudinea medicului curant, pe baza severității evenimentului, precum și în funcție de statusul clinic al pacientului.

Tulburări metabolice și de nutriție: în ceea ce privește dozajul Lysodren, trebuie monitorizate periodic concentrațiile plasmatice ale trigliceridelor, în special la pacienții cu risc de dislipidemie (cum sunt pacienții cu sindrom metabolic, în cazul abuzului de alcool, al dietei bogate în grăsimi, etc). Poate fi luată în considerare terapia de scădere a trigliceridemiei sau întreruperea tratamentului cu Lysodern deoarece cazurile severe de hipertrigliceridemie pot fi o cauză potențială a pancreatitei acute.

Acumularea tisulară de mitotan: Ţesutul adipos poate servi drept rezervor pentru mitotan, determinând un timp prelungit de înjumătăţire şi o potenţială acumulare de mitotan. Prin urmare, în ciuda administrării unei doze constante, este posibilă o creştere a concentraţiilor de mitotan. Din acest motiv, este de asemenea necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice de mitotan (de ex., la fiecare două luni) după întreruperea tratamentului deoarece poate avea loc o eliberare prelungită a mitotanului. Se recomandă insistent acţionarea cu prudenţă şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de mitotan la tratarea pacienţilor supraponderali și la pacienți care au avut scădere recentă în greutate.

Tulburări ale sistemului nervos central: administrarea continuă, pe termen lung, a unor doze mari de mitotan poate determina leziuni cerebrale reversibile şi o deteriorare a funcţiilor creierului. Trebuie efectuate periodic evaluări comportamentale şi neurologice, mai ales când concentraţia plasmatică de mitotan depăşeşte 20 mg/l (vezi pct. 4.8).

Tulburări hematologice şi limfatice: Toate celulele sanguine pot fi afectate de tratamentul cu mitotan.

Leucopenia (inclusiv neutropenia), anemia şi trombocitopenia au fost raportate frecvent în timpul tratamentului cu mitotan (vezi pct. 4.8). Numărul de eritrocite, leucocite şi trombocite trebuie monitorizat în timpul tratamentului cu mitotan.

Timp de sângerare: Au fost raportate cazuri de timpi de sângerare prelungiţi la pacienţii trataţi cu mitotan La unii pacienți timpul de sângerare poate fi normal, dar pot avea agregare plachetară indusă de adenozin difosfat patologică (ADP). Trebuie ținut cont de acest lucru atunci când se are în vedere o intervenție chirurgicală (vezi pct. 4.8)

Anticoagulante de tipul warfarinei şi cumarinei: În cazul administrării de mitotan la pacienţii care urmează un tratament cu anticoagulante de tip cumarină, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru o eventuală modificare a dozei necesare de anticoagulante (vezi pct. 4.5).

Substanţe metabolizate prin intermediul citocromului P450 şi, în special, al citocromului 3A4:

Mitotan este un inductor de enzime hepatice şi trebuie folosit cu precauţie în cazul administrării concomitente de medicamente influenţate de metabolismul hepatic (vezi pct. 4.5).

Femei aflate în perioada de premenopauză: s-a observat o incidență crescută a macrochisturilor ovariene benigne, adesea bilateral sau multiple la această populație. Macrochisturile ovariene pot fi simptomatice (de exemplu, durere plivină sau disconfort, sângerari vaginale sau tulburări ale ciclului menstrual) sau asimptomatice. Au fost raportate cazuri izolate de chisturi complicate (torsiune de ovar și ruptură de chist hemoragic). S-a observat ameliorarea după întreruperea administrării mitotanului.

Femeile trebuie avertizate să solicite sfatul medicului dacă prezintă simptome ginecologice, cum sunt hemoragie și/sau durere pelviană. La femeile aflate în premenopauză aflate în tratament cu mitotan se recomandă monitorizarea ultrasonografică periodică.

Copii şi adolescenţi: La copii şi adolescenţi, se poate observa retard neuropsihologic în timpul tratamentului cu mitotan. În astfel de cazuri, trebuie investigată funcţia tiroidiană pentru identificarea unei eventuale disfuncţii tiroidiene legate de tratamentul cu mitotan.

Spironolactonă: Mitotan nu trebuie administrat în asociere cu spironolactona, deoarece această substanţă activă poate bloca acţiunea mitotanului (vezi pct. 4.3).

Anticoagulante de tipul warfarinei şi cumarinei: S-a raportat că mitotanul accelerează metabolismul warfarinei prin inducerea enzimelor hepatice microzomale, determinând necesitatea creşterii dozei de warfarină. În consecinţă, în cazul în care se administrează mitotan la pacienţii care urmează un tratament cu anticoagulante de tip cumarină, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru o eventuală modificare a dozei necesare de anticoagulante.

Substanţe metabolizate prin intermediul citocromului P450: s-a demonstrat că mitotanul are un efect inductor asupra enzimelor citocromului P450. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 pot fi modificate. În lipsa informaţiilor asupra izoenzimelor specifice P450 implicate, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul prescrierii simultane de substanţe active metabolizate pe această cale, cum ar fi, printre altele, anticonvulsive, rifabutină, rifampicină, griseofulvină şi sunătoare (Hypericum perforatum). În special, s-a demonstrat că mitotan are un efect inductiv asupra citocromului 3A4. Prin urmare, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului 3A4 ar putea fi modificate. Prescrierea concomitentă a substanţelor active metabolizate prin această cale, cum ar fi, printre altele, sunitinib, etoposid şi midazolam trebuie facută cu precauție și dozajul trebuie ajustat corespunzător atunci când sunt coadministrate cu mitotan. Fenomenul de inducție enzimatică este posibil să persiste după întreruperea tratamentului cu mitotan.

Medicamente cu influenţă asupra sistemului nervos central: La concentraţii mari, mitotan poate cauza reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Deşi nu există informaţii specifice asupra interacţiunilor farmacodinamice la nivelul sistemului nervos central, acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea concomitentă a medicamentelor cu efect depresiv asupra sistemului nervos central.

Alimentele bogate în grăsimi: Datele obţinute pe baza diferitelor formule care conţin mitotan sugerează că administrarea împreună cu alimente bogate în grăsimi amplifică absorbţia de mitotan.

Proteinele care se leagă de hormoni: S-a demonstrat că mitotanul creşte concentraţiile plasmatice ale proteinelor care se leagă de hormoni (de ex., globulina de legare a hormonului sexual (SHBG) şi globulina de legare a corticosteroizilor (CBG)). Acest lucru trebuie luat în considerare la interpretarea rezultatelor explorărilor hormonale şi poate conduce la ginecomastie.

Datele bazate pe un număr limitat de sarcini expuse la tratament indică anomalii la nivelul glandelor suprarenale ale fătului în urma expunerii la mitotan. Mitotan a fost detectat în sângele din cordul fetal.

Femeile cu potențial fertil trebuie consiliate despre acest risc potențial asupra fătului. Nu s-au efectuat studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu mitotan. Studiile la animale efectuate cu substanţe similare au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Lysodren nu este recomandat femeilorgravide sau celor cu potențial fertil dacă nu utilizează metode contraceptive.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului atât timp cât concentraţiile plasmatice de mitotan sunt detectabile care ar putea fi necesare câteva luni. Trebuie luată în considerare eliminarea prelungită a mitotanului din organism după întreruperea tratamentului cu Lysodren (vezi pct. 5.2).

Din cauza naturii lipofile a mitotanului, probabil că acesta este excretat în laptele matern. Datorită potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave la sugar, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu mitotan (vezi pct. 4.3) şi după întreruperea tratamentului atât timp cât concentraţiile plasmatice de mitotan sunt detectabile.

Lysodren are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trataţi în ambulatoriu trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Datele privind siguranţa se bazează pe literatura de specialitate (în principal studii retrospective). Peste 80% dintre pacienţii trataţi cu mitotan au manifestat cel puţin un tip de reacţie adversă. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse Reacție adversă

Aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente Cu frecvență organe necunoscută

Infecţii şi infestări Infecții oportuniste

Tulburări hematologice Leucopenie Anemie şi limfatice Timp de sângerare Trombocitopenie prelungit

Tulburări ale sistemului Reacții de imunitar hipersensibilitate

Tulburări endocrine Insuficiență suprarenală Tulburări tiroidiene

Hipogonadism (la bărbați)

Tulburări metabolice şi Scăderea apetitului Hipouricemie de nutriţie alimentar

Hipercolesterolemie

Tulburări psihice Stare confuzionlă

Tulburări ale sistemului Ataxie Afectare mintală Tulburări de echilibru nervos Parestezie Polineuropatie

Vertij Tulburări de mișcare

Somnolență Amețeală

Tulburări oculare Maculopatie

Diplopie

Opacități lenticulare

Opacifiere a cristalinului

Vedere încețoșată

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Hipertensiune arterială ortostatică

Eritem facial tranzitoriu

Tulburări Mucozite Hipersecreție salivară gastrointestinale Vărsături Disgeuzie

Diaree Dispepsie

Disconfort epigastric

Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale Hepatită autoimună Afecțiune hepatică enzimelor hepatice (hepatocelulară/colestatică/mixtă)

Afecţiuni cutanate şi Erupții cutanate Prurit ale ţesutului subcutanat tranzitorii

Tulburări musculo- Miastenie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale Cistită hemoragică căilor urinare Hematurie

Tulburări ale Ginecomastie Macrochisturi ovariene aparatului genital şi ale sânului

Tulburări generale şi la Astenie Hiperpirexie nivelul locului de Durere generalizată administrare

Investigații Concentraţii plasmatice Concentrații plasmatice crescute ale scăzute ale acidului uric colesterolului Concentraţii plasmatice

Concentraţii plasmatice scăzute ale crescute ale androstenedionei (la trigliceridelor femei) Concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului (la femei)

Concentraţii plasmatice crescute ale globulinei care leagă hormonii sexuali

Concentraţii plasmatice scăzute ale testosteronului liber (la bărbați)

Valori plasmatice crescute ale globulinei care leagă corticosteroizii

Valori plasmatice crescute ale globulinei care leagă tiroxina

Tulburările gastro-intestinale sunt cele mai frecvent semnalate (10-100 % dintre pacienţi) şi sunt reversibile prin reducerea dozei. Unele dintre aceste efecte (anorexia) pot constitui un semnal de disfuncţie incipientă la nivelul sistemului nervos central.

Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos apar la aproximativ 40% dintre pacienţi. Au fost descrise în documentaţia de specialitate şi alte reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi probleme de memorie, agresivitate, sindrom vestibular central, disartrie sau sindromul Parkinson.

Reacţiile adverse grave par a fi legate de expunerea cumulativă la mitotan, iar apariţia lor este cea mai probabilă la concentraţii plasmatice de mitotan de 20 mg/l sau peste. La doze mari şi după utilizare prelungită, pot apărea tulburări funcţionale la nivelul creierului. Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos par a fi reversibile după întreruperea tratamentului cu mitotan şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestuia (vezi pct. 4.4).

Erupţiile cutanate semnalate în 5-25% dintre pacienţi nu par să fie dependente de doză.

Leucopenia a fost semnalată la 8-12% dintre pacienţi. Prelungirea timpului de sângerare pare a fi un rezultat frecvent (90 %): deşi nu este cunoscut mecanismul exact al acestui efect, iar legătura cu mitotan sau cu boala subiacentă este nesigură, acest lucru trebuie luat în considerare în cazul planificării unei intervenţii chirurgicale.

Activitatea enzimelor hepatice (gamma-GT, aminotransferază, fosfatază alcalină) este adesea crescută.

De regulă, valorile enzimelor hepatice revin la normal o dată cu reducerea dozei de mitotan sau dacă tratamentul este întrerupt sau oprit. Totuși, hepatita autoimună a fost semnalată la 7% dintre pacienţi, fără alte informaţii asupra mecanismului. Au fost observate cazuri grave foarte rare de afecțiune hepatică (insuficiență hepatică acută și encefalopatie hepatică).

Hipogonadism: a fost descris hipogonadism la bărbați (cu simptome cum sunt ginecomastie, libido scăzut, disfuncție erectilă, afectare a fertilității).

Femei aflate în perioada de premenopauză

Au fost descrise cazuri de macrochisturi ovariene benigne (cu simptome cum sunt durere pelviană, sângerare vaginală, tulburări ale ciclului menstrual sau asimptomatice).

Retardul neuropsihologic poate fi observat în timpul tratamentului cu mitotan. În astfel de cazuri, trebuie investigată funcţia tiroidiană pentru identificarea unei eventuale disfuncţii legate de tratamentul cu mitotan. Hipotiroidia şi întârzierea creşterii pot fi de asemenea observate. Un caz de encefalopatie a fost observat la un pacient pediatric la cinci luni după iniţierea tratamentului; acest caz a fost considerat ca fiind asociat cu o concentraţie plasmatică crescută de mitotan de 34,5 mg/l. După şase luni, concentraţiile plasmatice de mitotan au devenit nedetectabile, iar pacientul şi-a revenit din punct de vedere clinic.

Au fost observate efecte de tip estrogenic (cum sunt ginecomastie la pacienții de sex masculin și mărire a sânilor/sau sângerare vaginală la pacienții de sex feminin).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul cu mitotan poate determina tulburări la nivelul sistemului nervos central, în special la concentraţii plasmatice de mitotan peste 20 mg/l. Nu se cunosc antidoturi dovedite pentru supradozajul cu mitotan. Întreruperea temporară a tratamentului cu Lysodren trebuie luată în considerare. Pacientul trebuie urmărit îndeaproape, luând în considerare faptul că tulburările sunt reversibile, dar din cauza timpului lung de înjumătăţire şi a naturii lipofile a mitotanului, revenirea la normal poate dura săptămâni. Alte efecte trebuie tratate simptomatic. Din cauza naturii sale lipofile, probabil că mitotanul nu poate fi dializat.

Se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a concentraţiei plasmatice de mitotan (de ex., la fiecare două săptămâni) în cazul pacienţilor care prezintă risc de supradozaj (de ex., în cazul insuficienţei renale sau hepatice, a pacienţilor obezi sau a celor care au scăzut recent în greutate).

Grupa farmacoterapeutică: alte substanţe antineoplazice, codul ATC: L01XX23

Mitotan este o substanţă activă cu citotoxicitate la nivel suprarenal, deşi aparent poate cauza, de asemenea, inhibiţie suprarenală fără distrugeri celulare. Nu este cunoscut mecanismul său biochimic de acţiune. Datele disponibile sugerează că mitotanul modifică metabolismul periferic al steroizilor, precum şi că acesta inhibă direct cortexul suprarenal. Administrarea de mitotan modifică metabolismul non-suprarenalian al cortizolului la om, determinând o reducere a 17-hidroxi corticosteroizilor cuantificabili, chiar dacă nu scade concentraţia plasmatică de corticosteroizi. Aparent, mitotanul determină o amplificare a formării de 6-beta-hidroxil colesterol.

Mitotan nu a fost studiat în cadrul unui program global de dezvoltare clinică. Informaţiile clinice disponibile provin mai ales din date publicate referitoare la pacienţi cu carcinom suprarenal inoperabil sau cu metastaze. În termeni de supravieţuire generală, patru studii conduc la concluzia că tratamentul cu mitotan nu creşte rata de supravieţuire, în timp ce rezultatele a cinci studii sugerează creşterea ratei de supravieţuire. Dintre cele din urmă, trei studii au stabilit această creştere doar la pacienţii la care concentraţia plasmatică de mitotan este de peste 14 mg/l.

Concentraţiile plasmatice de mitotan şi posibila legătură cu eficacitatea acestuia au fost studiate în cadrul studiului FIRM ACT, un studiu multicentric randomizat, prospectiv, controlat, cu medicaţie cunoscută, pe grupuri paralele, de comparare a eficacităţii etoposidei, doxorubicinei şi cisplatinei plus mitotan (EDP/M) cu cea a streptozotocinei plus mitotan (Sz/M) ca tratament de primă linie la 304 pacienţi. Analiza pacienţilor care au atins concentraţii de mitotan ≥ 14 mg/l cel puţin o dată în 6 luni faţă de pacienţii ale căror concentraţii de mitotan erau < 14 mg/l ar putea sugera că pacienţii cu concentraţii plasmatice de mitotan ≥ 14 mg/l ar putea înregistra o ameliorare a ratei de control al bolii (62,9% faţă de 33,5%; p< 0,0001). Totuşi, acest rezultat trebuie interpretat cu prudenţă, întrucât examinarea efectelor mitotanului nu a fost criteriul principal de evaluare al studiului.

În plus, mitotanul induce o stare de insuficienţă suprarenală care determină dispariţia hiperadrenocorticismului la pacienţii cu carcinom suprarenal cu secreţie şi necesită terapie hormonală de substituţie.

Informaţiile clinice provin mai ales dintr-un studiu prospectiv (n = 24 pacienţi) efectuat la copii şi adolescenţi cu vârste, în momentul diagnosticării, cuprinse între 5 luni şi 16 ani (vârstă medie: 4 ani) care prezentau o tumoră primară inoperabilă sau o recidivă a tumorii sau boală în fază de metastază; cei mai mulţi copii (75%) prezentau simptome endocrine. Mitotanul a fost administrat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie cu diferite substanţe. În total, intervalul în care boala nu s-a manifestat a fost de 7 luni (2-16 luni). Au existat recidive la 40% dintre copii; rata de supravieţuire la 5 ani a fost de 49%.

În cadrul unui studiu efectuat la 8 pacienţi cu carcinom suprarenal, trataţi cu 2-3 g/zi de mitotan, s-a constatat o corelare semnificativă între concentraţia plasmatică de mitotan şi doza totală de mitotan.

Concentraţia de mitotan urmărită în plasmă (14 mg/l) a fost atinsă la toţi pacienţii în decurs de 3-5 luni, iar doza totală de mitotan a variat între 283 şi 387 g (valoare medie: 363 g). Pragul de 20 mg/l a fost atins pentru doze cumulative de mitotan de aproximativ 500 g. Într-un alt studiu, 3 pacienţi cu carcinom suprarenal au primit Lysodren în conformitate cu un protocol precis care a permis introducerea rapidă a unei doze mari dacă produsul a fost bine tolerat: 3 g (în 3 prize) în ziua 1, 4,5 g în ziua 2, 6 g în ziua 3, 7,5 g în ziua 4 şi 9 g în ziua 5. Aceasta doză de Lysodren a fost continuată sau redusă în funcţie de reacţiile adverse şi de concentraţia plasmatică de mitotan. S-a constatat o corelare liniară pozitivă între doza cumulativă de Lysodren şi concentraţia plasmatică de mitotan. La doi dintre cei 3 pacienţi, au fost atinse concentraţii plasmatice de peste 14 mg/l în decurs de 15 zile, iar la unul dintre aceştia s-a ajuns la peste 20 mg/l în decurs de aproximativ 30 zile. În plus, în ambele studii, la unii pacienţi concentraţia plasmatică de mitotan a continuat să crească în pofida menţinerii sau chiar a reducerii dozei zilnice de mitotan.

Datele provenite de la autopsia pacienţilor arată că mitotanul se regăseşte în majoritatea ţesuturilor din organism, dar ţesuturile adipoase reprezintă cel mai important loc de depozitare.

Studiile metabolice efectuate la om au identificat acidul corespunzător, acid 1,1-(o,p'-diclorodifenil) acetic (o,p’-DDA), drept metabolit circulant principal, împreună cu cantităţi mai mici de 1,1-(o,p'-diclorodifenil)-2,2 dicloroetilenă (o,p’-DDE), care este un analog al mitotanului. Nu s-a găsit mitotan sub formă nemodificată în fiere sau în urină, unde predomină o,p’-DDA, împreună cu câţiva metaboliţi hidroxilaţi ai acestuia. Pentru inducere cu citocromul P450, vezi pct. 4.5.

După administrarea intravenoasă, 25% din doză a fost excretată sub formă de metaboliţi în decurs de 24 de ore. După întreruperea tratamentului cu mitotan, acesta este eliberat uşor din locurile unde s-a depus în ţesutul adipos, determinând un timp de injumătăţire prin eliminare din plasmă de 18-159 de zile.

Datele non-clinice cu privire la toxicitatea generală a mitotanului sunt limitate.

Nu s-au efectuat studii cu mitotan privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că diclorodifeniltricloretanul (DDT) şi alţi analogi bifenili policloruraţi au efecte nocive asupra fertilităţii, sarcinii şi dezvoltării fătului şi ne putem aştepta ca mitotan să posede aceleaşi caracteristici.

Nu a fost cercetat potenţialul genotoxic şi carcinogen al mitotanului.

Amidon din porumb

Celuloză microcristalină (E 460)

Macrogol 3350

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Nu este cazul.

3 ani.

După deschidere: 1 an.

A se păstra în ambalajul original.

Flacon pătrat, alb-opac din polietilenă de mare densitate, cu un filet la nivelul gurii, conţinând 100 comprimate.

Mărime de ambalaj cu 1 flacon.

Acest medicament nu trebuie manipulat de alte persoane în afară de pacient şi de infirmieră, mai ales nu de către femei gravide. Infirmierele trebuie să poarte mănuşi de unică folosinţă când manipulează comprimatele.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru medicamente citotoxice.

HRA Pharma Rare Diseases 200 avenue de Paris 92320 CHATILLON

Franţa

EU/1/04/273/001

Data primei autorizări: 28 aprilie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 aprilie 2009

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.