LYSODREN 500mg tablette merkblatt medikamente

Lysodren 500 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 500 mg Mitotan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Weiße, bikonvexe, runde eingekerbte Tabletten. Sie sind auf der einen Seite mittig eingekerbt undauf der anderen Seite ist 'BL“ über 'L1“ eingeprägt.

Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen (inoperablen, metastasierenden oderrezidivierenden) Nebennierenrindenkarzinoms (NNR-Ca).

Die Wirkung von Lysodren auf nicht-funktionelle Nebennierenrindenkarzinome ist nicht erwiesen.

Die Behandlung muss von einem entsprechend erfahrenen Spezialisten eingeleitet und weiterdurchgeführt werden.

Bei Erwachsenen sollte die Behandlung mit 2-3 g Mitotan pro Tag begonnen und schrittweise erhöhtwerden (z. B. in Abständen von zwei Wochen), bis der Mitotan-Plasmakonzentration das

Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht.

Wenn es bei hoch symptomatischen Patienten dringend geboten ist, die Cushing-Symptome zukontrollieren, könnten eine höhere Anfangsdosis zwischen 4-6 g pro Tag und eine schnellere

Erhöhung der Tagesdosis erforderlich sein (z. B. jede Woche). Eine Anfangsdosis über 6 g/Tag wirdim Allgemeinen nicht empfohlen.

Dosisanpassungen, Überwachung und Absetzen

Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotan-Plasmakonzentration14-20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheitgewährleistet ist. Einige Daten weisen darauf hin, dass eine Mitotan-Plasmakonzentration von über14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen könnte (siehe Abschnitt 5.1). Mitotan-

Plasmakonzentrationen von über 20 mg/l können mit schweren Nebenwirkungen, einschließlichneurologischer Toxizität, verbunden sein und bieten hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren

Vorteile mehr, daher sollte dieser Schwellenwert nicht überschritten werden.. Der Mitotan-

Plasmakonzentration sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das

Erreichen toxischer Spiegel zu vermeiden. Für zusätzliche Informationen zu den Mitotan-

Plasmakonzentrationsbestimmungen wenden Sie sich bitte an den Inhaber der Zulassung oder seinen

Vertreter vor Ort (siehe Abschnitt 7).

Die Dosierung sollte auf der Grundlage der Überwachung der Mitotan-Plasmakonzentration und derklinischen Verträglichkeit individuell angepasst werden, bis die Mitotan-Plasmakonzentration das

Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht. Die Zielkonzentration im Plasma wird gewöhnlich innerhalbvon 3 bis 5 Monaten erreicht.

Die Mitotan-Plasmakonzentration sollte nach jeder Dosisanpassung und in häufigen Intervallen (z. B.alle zwei Wochen) bewertet werden, bis die optimale Erhaltungsdosis erreicht wurde. Die

Überwachung sollte häufiger erfolgen (z. B. jede Woche), wenn eine höhere Anfangsdosis verwendetwurde. Es sollte berücksichtigt werden, dass Dosisanpassungen keine sofortigen Veränderungen der

Mitotan-Plasmakonzentration hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem muss aufgrund der

Gewebeansammlung eine regelmäßige Überwachung der Mitotan-Plasmakonzentration durchgeführtwerden (z. B. monatlich), sobald die Erhaltungsdosis erreicht worden ist.

Eine regelmäßige Überwachung (z. B. alle zwei Monate) der Mitotan-Plasmakonzentration ist auchnach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung kann wieder aufgenommenwerden, wenn die Mitotan-Plasmakonzentration zwischen 14 - 20 mg/l liegt. Aufgrund derverlängerten Halbwertzeit können signifikante Serumkonzentrationen noch Wochen nach Beendigungder Therapie auftreten.

Wenn schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität, auftreten, ist es möglicherweiseerforderlich, die Behandlung mit Mitotan vorübergehend zu unterbrechen. Im Falle einer geringen

Toxizität sollte die Dosis reduziert werden, bis die maximal tolerierte Dosis erreicht ist.

Die Behandlung mit Lysodren sollte fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen zu beobachtenist. Wenn nach drei Monaten bei einer optimalen Dosis kein klinischer Nutzen zu beobachten ist,sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt.

Die pädiatrische Dosierung von Mitotan wurde noch nicht ausreichend bestimmt, es scheint jedoch,dass sie der von erwachsenen Patienten nach Korrektur für die Körperoberfläche entspricht.

Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mit 1,5-3,5 g/m2/Tag begonnen werden und mitdem Ziel, 4 g/m²/Tag zu erreichen, angepasst werden. Die Mitotan-Plasmakonzentration muss wie bei

Erwachsenen überwacht werden. Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn der Plasmaspiegel10 mg/l erreicht, da ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels beobachtet werden kann. Die Dosis kannnach zwei oder drei Monaten entsprechend der Mitotan-Plasmakonzentration oder im Fall einerschwerwiegenden Toxizität verringert werden.

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungenzu geben. Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich die

Mitotan-Plasmakonzentration erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Mitotan wird nichtempfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patientenmit einer leicht bis mäßig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die

Leberfunktion muss überwacht werden. Die Überwachung der Mitotan-Plasmakonzentration wird beidiesen Patienten besonders empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit einer eingeschränkten

Nierenfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe

Dosierungsempfehlungen zu geben. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patientenmit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion, und in Fällen einer leichten bis mäßigen

Einschränkung der Nierenfunktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die Überwachung der

Mitotan-Plasmakonzentration wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei älteren Patienten, daher sind die Datennicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Es sollte mit Vorsichtvorgegangen werden und eine häufige Überwachung der Mitotan-Plasmakonzentration wird bei diesen

Patienten besonders empfohlen.

Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosenaufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, miteinem Glas Wasser eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesenwerden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen, und

Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zutragen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung von Spironolacton (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn der Behandlung: Große metastatische Tumormassen müssen vor dem Beginn der

Behandlung mit Mitotan so weit wie möglich chirurgisch entfernt werden, um das Risiko eines

Turmorinfarkts oder einer Tumorblutung aufgrund der schnellen zytotoxischen Wirkung von Mitotanzu minimieren.

Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75 %der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf.

Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel

Steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins(ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe Abschnitt 4.8). Eine

Glukokortikoid-Insuffizienz ist häufiger, aber auch eine Mineralokortikoid-Insuffizienz kann damitverbunden sein, und die Steroid-Substitution muss möglicherweise entsprechend angepasst werden.

Schock, schweres Trauma oder Infektion: Mitotan sollte unmittelbar nach einem Schock, einemschweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend abgesetzt werden, da die Hauptwirkung eine

Nebennierensuppression ist. Unter solchen Umständen sollten exogene Steroide angewendet werden,da die supprimierte Nebenniere möglicherweise nicht sofort damit beginnt, Steroide auszuscheiden.

Aufgrund des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz sind die Patienten daraufhinzuweisen, dass sie im Falle einer Verletzung, Infektion oder anderen gleichzeitigen Erkrankungsofort Kontakt zu ihrem Arzt aufnehmen müssen. Die Patienten sollten, die der Packungsbeilagebeiliegende, Lysodren-Patientenkarte bei sich führen, auf der darauf hingewiesen wird, dass bei ihnendie Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz besteht und dass im Notfall die entsprechenden

Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen.

Überwachung des Plasmaspiegels: Die Mitotan-Plasmakonzentration muss überwacht werden, um die

Mitotandosis anzupassen, insbesondere, wenn hohe Anfangsdosen für erforderlich gehalten werden.

Eine Anpassung der Dosis ist möglicherweise erforderlich, um den korrekten therapeutischen Spiegelim Fenster zwischen 14-20 mg/l zu erhalten und bestimmte Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.2). Für zusätzliche Informationen zu den Mitotan-Plasmakonzentrationsbestimmungenwenden Sie sich bitte an den Inhaber der Zulassung oder seinen Vertreter vor Ort (siehe Abschnitt 7).

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die

Anwendung von Mitotan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zuunterstützen. Bei Patienten mit einer leicht oder mäßig eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktionmuss mit Vorsicht vorgegangen werden und die Überwachung der Mitotan-Plasmakonzentration wirdbesonders empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, konnte Hepatotoxizität festgestellt werden. Fälle von

Leberschädigungen (hepatozellulär, cholestatisch und gemischt) und autoimmune Hepatitis konntenbeobachtet werden. Die Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase[AST], Bilirubinspiegel, und alkalische Phosphatase [ALP]) sollte regelmäßig überwacht werden,besonders während der ersten Monate der Behandlung oder wenn eine Erhöhung der Dosis notwendigist. Bei Erhöhung der Werte für AST und/oder ALT um mehr als das 5-fache des oberen

Normalwertes oder ALP oder Bilirubin um mehr als das 2-fache des oberen Normalwertes, besteht das

Risiko einer Leberschädigung/eines Leberversagens. In diesem Fall sollte die Behandlung mit

Lysodren unterbrochen werden. Die Behandlung kann nach Ermessen des Arztes wiederaufgenommen werden, abhängig von der Schwere des Ereignisses und dem klinischen Zustand des

Patienten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Unabhängig von der Lysodren-Dosierung sollten die

Triglyceridwerte regelmäßig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit Dyslipidämie oderdem Risiko einer Dyslipidämie (z. B. metabolisches Syndrom, Alkoholmissbrauch, fettreiche

Ernährung usw.). Eine triglyceridsenkende Therapie und das Absetzen von Lysodren kann im Falleeiner schweren Hypertriglyceridämie in Betracht gezogen werden, da diese eine mögliche Ursache füreine akute Pankreatitis darstellt.

Mitotanakkumulation im Gewebe: Fettgewebe kann Mitotan speichern, was zu einer verlängerten

Halbwertzeit und der möglichen Akkumulation von Mitotan führt. Infolgedessen können die Mitotan-

Plasmakonzentrationen trotz einer konstanten Dosis ansteigen. Deshalb ist eine Überwachung der

Mitotan-Plasmakonzentration (z. B. alle zwei Monate) auch nach einer Unterbrechung der Behandlungerforderlich, da es zu einer verlängerten Freisetzung von Mitotan kommen kann. Bei der Behandlungübergewichtiger Patienten und Patienten mit kürzlicher Gewichtsreduktion sollte mit Vorsichtvorgegangen werden und eine häufige Überwachung der Mitotan-Plasmakonzentration wird dringendempfohlen.

Erkrankungen des Zentralnervensystems: Die langfristige, kontinuierliche Anwendung hoher Dosenvon Mitotan kann zu reversiblen Hirnschäden und Funktionsbeeinträchtigungen führen. Verhaltens-und neurologische Beurteilungen sollten in regelmäßigen Abständen vorgenommen werden,insbesondere dann, wenn die Mitotan-Plasmakonzentration 20 mg/l übersteigt (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Mitotan können alle

Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschließlich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopeniewurden während einer Behandlung mit Mitotan häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Anzahl derroten Blutkörperchen, der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der

Behandlung mit Mitotan überwacht werden.

Blutungszeit: Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, wurde über eine verlängerte

Blutungszeit berichtet. Bei einigen Patienten kann die In-vitro-Blutungszeit normal sein, aber einepathologische Adenosindiphosphat (ADP)-induzierte Thrombozytenaggregation aufweisen. Dies sollteberücksichtigt werden, wenn eine Operation in Betracht gezogen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die

Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick aufeine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen und insbesondere Cytochrom 3A4: Mitotan istein Leberenzym-Induktor und sollte bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die durch den

Leberstoffwechsel beeinflusst werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von gutartigen

Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Diese Ovarialmakrozysten können symptomatisch (z. B.

Schmerzen oder Beschwerden im Beckenbereich, vaginale Blutungen oder Menstruationsstörungen)oder asymptomatisch sein. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsionund Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Mitotan wurde eine Besserung beobachtet.

Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnengynäkologische Symptome wie z. B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten. Beiprämenopausalen Frauen, die mit Mitotan behandelt werden, wird eine regelmäßige

Ultraschallkontrolle der Eierstöcke empfohlen.

Pädiatrische Patienten: Bei Kindern und Jugendlichen kann während der Behandlung mit Mitotaneine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die

Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche, mit der Mitotan-Behandlung in

Zusammenhang stehende Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion zu erkennen.

Spironolacton: Mitotan darf nicht in Kombination mit Spironolacton angewendet werden, da dieser

Wirkstoff die Wirkung von Mitotan blockieren kann (siehe Abschnitt 4.3).

Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Es ist berichtet worden, dass Mitotan den

Metabolismus von Warfarin über den Mechanismus der mikrosomalen Leberenzym-Induktionbeschleunigt, was zu einem erhöhten Dosisbedarf von Warfarin führt. Daher müssen die Patienten sehrgenau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden, wenn Mitotanbei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen.

Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen: Eine induktive Wirkung von Mitotan auf

Cytochrom P450 Enzyme ist beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von

Substanzen, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, ändern. Da keine Informationen überdie betroffenen speziellen P450 Isoenzyme vorliegen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn

Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum

Beispiel Antikonvulsiva, Rifabutin, Rifampicin, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericumperforatum). Insbesondere ist für Mitotan eine induktive Wirkung auf Cytochrom 3A4 beobachtetworden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom 3A4verstoffwechselt werden, ändern. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, dieüber diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Sunitinib,

Etoposid und Midazolam. und die Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Mitotanentsprechend angepasst werden.

Die Enzyminduktion wird wahrscheinlich auch nach Absetzen der Mitotan-Behandlung fortbestehen.

Auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel: Bei hohen Konzentrationen kann Mitotan

Nebenwirkungen im Zentralnervensystem auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Obwohl keine speziellen

Informationen über pharmakodynamische Wechselwirkungen im Zentralnervensystem zur Verfügungstehen, sollte dies berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verordnet werden, die einedämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.

Fettreiche Nahrungsmittel: Daten für verschiedene Mitotan-Formulierungen lassen darauf schließen,dass durch die Einnahme mit fettreichen Nahrungsmitteln die Resorption von Mitotan erhöht wird.

Hormonbindungsprotein: Es ist bekannt, dass Mitotan den Plasmaspiegel von

Hormonbindungsproteinen erhöht (z. B. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und

Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG)). Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von

Hormon-Assays berücksichtigt werden und kann zu Gynäkomastie führen.

Daten, die auf einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren basieren, lassen auf

Anormalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schließen. Mitotan wurde imfötalen Nabelschnurblut nachgewiesen. Schwangere Frauen sollten auf ein mögliches Risiko für den

Fötus hingewiesen werden. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführtworden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Lysodren wird während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mitotan und nach dem Absetzender Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, solange Mitotan im Plasmanachweisbar ist, was mehrere Monate dauern kann. Die verzögerte Elimination von Mitotan aus dem

Körper nach dem Absetzen von Lysodren muss berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel indie Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beimgestillten Säugling ist Stillen während der Einnahme von Mitotan (siehe Abschnitt 4.3) und nach dem

Absetzen der Behandlung kontraindiziert, solange Mitotan im Plasma nachweisbar ist.

Lysodren hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Ambulant behandelte Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie keine

Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen dürfen.

Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80 %der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Dienachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet.

Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig(≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis<1/1,000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der

Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Tabelle 1. Häufigkeit von Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Infektionen und Opportunistische Infektionparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Leukopenie, Anämie,

Blutes und des verlängerte Blutungszeit Thrombozytopenie

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeits-

Immunsystems reaktionen

Endokrine Nebenniereninsuffizienz Schilddrüsenerkrankung

Erkrankungen Hypogonadismus (bei

Männern)

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit, Hypourikämie

Ernährungsstörungen Hypercholesterinämie,

Hypertriglyceridämie

Psychiatrische Verwirrung

Erkrankungen

Erkrankungen des Ataxie, Mentale Beeinträchtigung, Gleichgewichtsstörungen

Nervensystems Parästhesie, Polyneuropathie,

Vertigo, Bewegungsstörungen,

Somnolenz Schwindelgefühl,

Augenerkrankungen Makulopathie,

Netzhauttoxizität,

Diplopie,

Linsentrübungen,

Sehstörungen,verschwommenes Sehen

Gefäßerkrankungen Hypertonie,orthostatische Hypotonie,

Hitzewallungen

Erkrankungen des Schleimhautentzündung, Speichelhypersekretion,

Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Geschmacksstörung,

Diarrhöe, Dyspepsie

Übelkeit,

Oberbauchschmerzen

Leber- und Erhöhte Leberenzyme Autoimmunhepatitis Leberschädigung,

Gallenerkrankungen (hepatozellulär/cholestatisch/gemischt)

Erkrankungen der Haut Hautausschläge Pruritus (Juckreiz)und des

Unterhautgewebes

Skelettmuskel-, Muskelschwäche

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Hämorrhagische Zystitis,

Nieren und Harnwege Hämaturie,

Erkrankungen der Gynäkomastie Makrozysten in den

Geschlechtsorgane und Eierstöckender Brustdrüse

Allgemeine Asthenie Hyperpyrexie,

Erkrankungen und allgemeine Schmerzen

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen erhöhte Harnsäure im Blut

Blutcholesterinwerte, erniedrigt,erhöhte Androstendion im Blut

Bluttriglyceridwerte erniedrigt (bei Frauen),

Testosteron im Bluterniedrigt (bei Frauen),

Sexualhormonbindendes

Globulin erhöht,

Freies Testosteron im Bluterniedrigt (bei Männern),

Kortikosteroid-bindendes

Globulin erhöht,

Thyroxinbindendes

Globulin erhöht

Am häufigsten werden Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts gemeldet (10 bis 100 % der

Patienten); diese Erkrankungen sind reversibel, wenn die Dosis reduziert wird. Einige dieser

Wirkungen (Anorexie) können Anzeichen für den Beginn einer Schädigung des Zentralnervensystemssein.

Nebenwirkungen, von denen das Nervensystem betroffen ist, treten bei ca. 40 % der Patienten auf. Inder Literatur ist über andere Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet worden, wie zum

Beispiel Gedächtnislücken, Aggressivität, zentrales vestibuläres Syndrom, Dysarthrie oder Parkinson-

Syndrom. Schwerwiegende Nebenwirkungen scheinen mit der kumulativen Aufnahme von Mitotan in

Verbindung zu stehen und treten meist auf, wenn die Mitotan-Plasmakonzentration 20 mg/l oder mehrbeträgt. Bei hohen Dosen und nach einer längeren Anwendung kann es zu einer Beeinträchtigung der

Gehirnfunktion kommen. Die Nebenwirkungen auf das Nervensystem scheinen reversibel zu sein,wenn die Mitotanbehandlung abgesetzt wird und es zu einer Verringerung des Plasmaspiegels kommt(siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge, die bei 5 bis 25 % der Patienten gemeldet wurden, scheinen nicht dosisbezogen zusein.

Über Leukopenie wurde bei 8 bis 12 % der Patienten berichtet. Eine verlängerte Blutungszeit scheinthäufig aufzutreten (90 %): Obwohl der genaue Mechanismus dieser Wirkung nicht bekannt und sein

Zusammenhang mit Mitotan oder der zugrundeliegenden Krankheit nicht gesichert ist, sollte diesberücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird.

Die Aktivität der Leberenzyme (γ-GT, Aminotransferase, alkalische Phosphatase) ist häufig erhöht.

Die Leberenzymwerte normalisieren sich in der Regel, wenn die Mitotandosis verringert, die Gabevorübergehend unterbrochen oder abgesetzt wird. Allerdings wurde bei 7 % der Patienten eine

Autoimmunhepatitis berichtet, wobei keine weiteren Informationen über den Mechanismus vorliegen.

Sehr seltene schwere Fälle von Leberschäden (akutes Leberversagen und hepatische Enzephalopathie)wurden beobachtet.

Hypogonadismus: Hypogonadismus bei Männern (mit Symptomen wie Wachstum der Brustdrüse(Gynäkomastie), verminderter Sexualtrieb (Libidoverlust), eingeschränktem Erektionsvermögen(erektile Dysfunktion), Fruchtbarkeitsstörungen) wurde in der Literatur beschrieben.

Prämenopausale Frauen

Es wurden gutartige Makrozysten in den Eierstöcken (mit Symptomen wie Beckenschmerzen,vaginalen Blutungen, Menstruationsstörungen oder asymptomatisch) beschrieben.

Während der Behandlung mit Mitotan kann eine neuro-psychologische Retardierung beobachtetwerden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche

Schilddrüsenerkrankung in Verbindung mit der Mitotan-Behandlung zu erkennen. Auch eine

Schilddrüsenunterfunktion und Wachstumsverzögerung können beobachtet werden. Ein Fall von

Enzephalopathie wurde bei einem pädiatrischen Patienten fünf Monate nach Beginn der Behandlungbeobachtet, dieser Fall wurde als mit einem erhöhten Mitotan-Plasmaspiegel von 34,5 mg/lzusammenhängend angesehen. Nach sechs Monaten waren die Mitotan-Plasmaspiegel nichtnachweisbar und der Patient erholte sich klinisch.

Östrogenähnliche Wirkungen (wie Gynäkomastie bei männlichen Patienten und Brustentwicklungund/oder vaginale Blutungen bei weiblichen Patienten) wurden beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Mitotan-Überdosierung kann zu Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems führen,insbesondere dann, wenn die Mitotan-Plasmakonzentrationen über 20 mg/l liegen. Es sind keine

Gegenmittel bei einer Mitotanüberdosis bekannt. Eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahmevon Lysodren sollte in Betracht gezogen werden. Der Patient muss sehr genau überwacht werden,wobei zu berücksichtigen ist, dass die Beeinträchtigung zwar reversibel ist, es jedoch in Anbetrachtder langen Halbwertzeit und der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan Wochen dauern kann, bis der

Normalzustand wiederhergestellt ist. Andere Nebenwirkungen sollten symptomatisch behandeltwerden. Aufgrund seiner lipophilen Beschaffenheit ist Mitotan wahrscheinlich nicht dialysierbar.

Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung der Mitotan-Plasmakonzentration bei Patientenzu erhöhen (z. B. alle zwei Wochen), bei denen das Risiko einer Überdosierung besteht (z. B. beieingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, übergewichtigen Patienten oder Patienten, die vor

Kurzem Gewicht verloren).

Pharmakotherapeutische Gruppe: weitere Antineoplastika, ATC-Code: L01XX23

Mitotan ist eine Substanz, die zytotoxisch auf die Nebennieren wirkt, auch wenn sie offenbar aucheine Nebenniereninhibition ohne Zellzerstörung verursachen kann. Sein biochemischer

Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Die zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schließen, dass

Mitotan den peripheren Stoffwechsel von Steroiden modifiziert und auch die Nebennierenrinde direktunterdrückt. Durch die Anwendung von Mitotan wird der extra-adrenale Stoffwechsel des Kortisolsbeim Menschen verändert, was zu einer Reduzierung der messbaren 17-Hydroxy-Kortikosteroideführt, auch wenn der Plasmaspiegel der Kortikosteroide nicht sinkt. Mitotan erhöht offenbar die

Bildung des 6-??-Hydroxycholesterins.

Mitotan wurde noch nicht in einem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm untersucht. Dieverfügbaren klinischen Informationen stammen hauptsächlich aus veröffentlichten Daten von

Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Nebennierenkarzinom. In Bezug auf die

Gesamtüberlebensrate kommen vier Studien zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Mitotan die

Überlebensrate nicht erhöht, wohingegen in fünf weiteren Studien festgestellt wird, dass es zu einem

Anstieg der Überlebensrate kommt. Unter den Letzteren stellten drei Studien einen solchen Anstiegnur bei Patienten fest, bei denen die Mitotan-Plasmakonzentration über 14 mg/l lag.

Die Mitotan-Plasmakonzentrationen und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeitwurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten,offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid,

Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan(Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmalinnerhalb von sechs Monaten Mitotan-Plasmakonzentrationen ≥ 14 mg/l erreichten, gegenüber

Patienten, deren Mitotan-Plasmakonzentrationen < 14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass

Patienten mit Mitotan-Plasmakonzentrationen im Plasma ≥ 14 mg/l eine Verbesserung der

Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9 % gegenüber 33,5 %; p< 0.0001). Dieses Ergebnis mussjedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären

Endpunkt der Studie darstellte.

Außerdem löst Mitotan eine Nebenniereninsuffizienz aus, die bei Patienten mit sekretierendem

Nebennierenkarzinom zum Verschwinden des Cushing-Syndroms führt und eine

Hormonsubstitutionstherapie erforderlich macht.

Die klinischen Informationen stammen zum größten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit

Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose(Median: 4 Jahre), die einen nicht resezierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein

Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75 %) wiesenendokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mitverschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate(2 bis 16 Monate). Bei 40 % der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die

Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49 %.

In einer Studie, die mit 8 Patienten mit einem Nebennierenkarzinom durchgeführt wurde, die täglichmit 2 bis 3 g Mitotan behandelt wurden, war eine hoch signifikante Korrelation zwischen der

Mitotankonzentration im Plasma und der Mitotan-Gesamtdosis festzustellen. Die Zielkonzentrationvon Mitotan im Plasma (14 mg/l) wurde bei allen Patienten innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreichtund die Mitotan-Gesamtdosis betrug zwischen 283 und 387 g (Median: 363 g). Der Schwellenwertvon 20 mg/l wurde bei kumulativen Mengen von ca. 500 g Mitotan erreicht. In einer anderen Studieerhielten drei Patienten mit einem Nebennierenkarzinom Lysodren gemäß einem speziellen Protokoll,welches die schnelle Gabe einer hohen Dosis erlaubte, wenn das Arzneimittel gut toleriert wurde: 3 g(in Form von 3 Einnahmen) an Tag 1, 4,5 g an Tag 2, 6 g an Tag 3, 7,5 g an Tag 4 und 9 g an Tag 5.

Diese Lysodren-Dosis wurde abhängig von den Nebenwirkungen und der Mitotan-

Plasmakonzentration entweder beibehalten oder verringert. Es gab einen positiven linearen

Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis von Lysodren und der Mitotan-Plasmakonzentration.

Bei zwei von drei Patienten wurde ein Plasmaspiegel von mehr als 14 mg/l innerhalb von 15 Tagenund bei einem von ihnen ein Spiegel von 20 mg/l innerhalb von ca. 30 Tagen erreicht. Außerdem stiegin beiden Studien bei einigen Patienten die Mitotan-Plasmakonzentration weiterhin an, obwohl dietägliche Mitotandosis beibehalten oder verringert wurde.

Autopsiedaten von Patienten zeigen, dass Mitotan in den meisten Geweben des Körpers zu finden ist,wobei Fett der Hauptspeicherungsort ist.

Stoffwechselstudien am Menschen haben die entsprechende Säure, 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl)-essigsäure (o,p’-DDA), als den wesentlichen zirkulierenden Metaboliten identifiziert, zusammen mitkleineren Mengen des 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl)-2,2-dichlorethen- (o,p’-DDE) Analogons von

Mitotan. Es wurde kein unverändertes Mitotan in der Galle oder im Urin gefunden, wo o,p’-DDAvorherrschend ist, zusammen mit einigen seiner hydroxylierten Metaboliten. Angaben über die

Induktion von Cytochrom P450 siehe Abschnitt 4.5.

Nach intravenöser Anwendung wurden 25 % der Dosis als Metabolite innerhalb von 24 Stundenausgeschieden. Nach dem Absetzen der Mitotanbehandlung wird dieses langsam aus den Speichern im

Fett freigesetzt, was zu terminalen Plasma-Halbwertzeiten zwischen 18 und 159 Tagen führt.

Nicht-klinische Daten zur allgemeinen Toxizität von Mitotan sind nur eingeschränkt vorhanden.

Reproduktionstoxizitätsstudien sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Es ist jedoch bekannt,dass Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) und andere Polychlorbiphenyl-analoge Substanzenschädliche Auswirkungen auf Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Entwicklung haben, und es ist zuerwarten, dass Mitotan die gleichen Eigenschaften aufweist.

Die Gentoxizität und das kanzerogene Potential von Mitotan sind nicht untersucht worden.

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Macrogol 3350

Hochdisperses Siliciumdioxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach Öffnen: 1 Jahr.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Quadratische, undurchsichtige weiße HDPE-Flasche mit 100 Tabletten und einem Gewinde an der

Öffnung.

Packung mit 1 Flasche.

Die Handhabung dieses Arzneimittels darf nicht durch andere Personen als den Patienten und seine

Pflegepersonen und insbesondere nicht durch schwangere Frauen erfolgen. Pflegepersonen müssen beider Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen

Anforderungen für zytotoxische Medizinprodukte zu entsorgen.

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Passeig de La Zona Franca 109 Planta 408038 Barcelona

Spanien

EU/1/04/273/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. April 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. März 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.