LUPKYNIS 7.9mg capsule moi prospect medicament

Lupkynis 7,9 mg capsule moi

Fiecare capsulă moale conține voclosporină 7,9 mg. (voclosporinum).

Fiecare capsulă moale conține etanol 21,6 mg și sorbitol 28,7 mg.

Lupkynis poate conține urme de lecitină din soia, vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă moale (capsulă)

Capsule ovale moi, de culoare roz/portocalie, cu dimensiunea de aproximativ 13 mm × 6 mm.

Lupkynis este indicat în asociere cu micofenolat mofetil, pentru tratamentul pacienților adulți cu nefrită lupică activă (NL), clasa III, IV sau V (inclusiv clasele combinate III/V și IV/V).

Tratamentul cu Lupkynis trebuie început și administrat sub supravegherea unui medic specialist, cu experiență în diagnosticul și tratamentul nefritei lupice.

Doza recomandată este de 23,7 mg (trei capsule moi de 7,9 mg), de două ori pe zi.

Se recomandă ca Lupkynis să se administreze în mod regulat, cât mai aproape posibil de o schemă terapeutică cu administrare la 12 ore, cu un interval de cel puțin 8 ore între doze. Dacă se omite o doză, trebuie administrată cât mai rapid posibil, în decurs de 4 ore de la omiterea dozei; după intervalul de 4 ore, următoarea doză trebuie administrată la ora programată în mod obișnuit.

Următoarea doză nu trebuie dublată.

Lupkynis trebuie administrat în asociere cu micofenolat mofetil.

Medicii trebuie să evalueze eficacitatea tratamentului după cel puțin 24 de săptămâni și trebuie să efectueze o analiză adecvată a raportului beneficiu-risc în vederea continuării terapiei.

Se recomandă stabilirea unei rate de filtrare glomerulară estimată (RFGe) la momentul inițial, înaintea începerii tratamentului cu voclosporină, și evaluarea la fiecare două săptămâni în prima lună și la fiecare patru săptămâni ulterior.

Ajustările dozei sunt necesare pentru persoanele a căror RFGe este confirmată ca fiind redusă (adică la două evaluări consecutive în decurs de 48 de ore) și sub 60 ml/min/1,73 m2. Dacă RFGe rămâne ≥ 60 ml/min/1,73 m2, nu este necesară modificarea dozei (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Ajustări recomandate ale dozei, în funcție de RFGe

Scădere confirmată a Recomandare

RFGe față de momentul inițial1 scădere ≥ 30% Încetați administrarea de voclosporină. Reluați tratamentul la recuperarea RFGe la 7,9 mg (1 capsulă) de două ori pe zi și creșteți doza în funcție de toleranță, pe baza funcției renale.

reducere > 20% Reduceți doza de voclosporină cu 7,9 mg (1 capsulă) de două ori pe zi. și < 30% Testați din nou în decurs de două săptămâni; dacă RFGe nu s-a recuperat, reduceți doza cu încă 7,9 mg (1 capsulă) de două ori pe zi. scădere ≤ 20% Mențineți doza actuală și monitorizați.

1 Dacă RFGe rămâne ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nu este necesară nicio acțiune

Se recomandă ca pacienții care necesită o reducere a dozei să fie reevaluați în ceea ce privește recuperarea RFGe, în decurs de două săptămâni. Pentru pacienții care au avut o scădere a dozei din cauza reducerii RFGe, trebuie avută în vedere creșterea dozei cu 7,9 mg de două ori pe zi, pentru fiecare măsurătoare a RFGe care este ≥ 80% față de valoarea inițială; nu trebuie depășită doza inițială.

Atunci când Lupkynis este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai citocromului P450 (CYP)3A4 (de exemplu, verapamil, fluconazol, diltiazem), doza zilnică trebuie redusă la 15,8 mg dimineața și 7,9 mg seara (vezi pct. 4.5).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasa Child-Pugh A și respectiv B), doza inițială recomandată este de 15,8 mg de două ori pe zi. Efectul voclosporinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluat, iar voclosporina nu se recomandă la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4). Datele disponibile privind utilizarea Lupkynis la pacienții cu o valoare inițială a RFGe cuprinsă între 30 și < 45 ml/min/1,73 m2 sunt limitate. Se recomandă utilizarea Lupkynis la acești pacienți numai dacă beneficiul depășește riscul și la o doză inițială de 23,7 mg de două ori pe zi.

Lupkynis nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2) și nu se recomandă la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul. Dacă se utilizează, doza inițială recomandată este de 15,8 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Există date limitate privind NL la pacienții cu vârste > 65 de ani și nu există date privind pacienții cu vârste > 75 de ani. Lupkynis nu este recomandat la pacienții cu vârste > 75 de ani (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Lupkynis la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Nu există nicio utilizare relevantă a Lupkynis la copiii cu vârste mai mici de 5 ani, în nefrita lupică.

Capsulele moi trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente.

Nu se recomandă administrarea Lupkynis împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă de voclosporină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină) (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele cresc riscul de a dezvolta limfoame și alte malignități, în special ale pielii. Se recomandă ca pacienții să fie informați privind evitarea sau limitarea expunerii neprotejate la lumina solară și lumina UV.

Imunosupresoarele, inclusiv voclosporina, pot crește riscul de a dezvolta infecții bacteriene, virale, fungice sau produse de protozoare, inclusiv infecții oportuniste, care pot fi grave sau letale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista eventuale infecții în timpul tratamentului cu voclosporină. Dacă apare o infecție, beneficiul continuării tratamentului cu voclosporină trebuie evaluat în raport cu riscul continuării administrării.

La fel ca în cazul altor inhibitori ai calcineurinei, reacțiile adverse privind agravarea acută a funcției renale sau scăderea RFGe au fost observate la pacienții tratați cu voclosporină. În primele patru săptămâni de tratament cu voclosporină, au fost observate scăderi hemodinamice ale RFGe (vezi pct. 4.8). Acestea pot fi gestionate prin ajustarea dozelor. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelurilor RFGe (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienții tratați cu un alt inhibitor al calcineurinei. Toți acești pacienți au prezentat factori de risc pentru AEP, cum ar fi infecție cu parvovirus B19, boală primară sau tratamente concomitente asociate cu AEP. Mecanismul producerii

AEP din cauza inhibitorilor calcineurinei nu a fost clarificat. Dacă se diagnostichează AEP, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Lupkynis.

Hiperkaliemia, care poate fi gravă și poate necesita tratament, a fost raportată în cazul utilizării inhibitorilor de calcineurină, inclusiv voclosporina (vezi pct. 4.8). Utilizarea concomitentă a medicamentelor asociate cu hiperkaliemie (de exemplu, diuretice care rețin potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), blocante ale receptorului angiotensinei (BRA)), pot crește riscul de hiperkaliemie. Se recomandă ca pacienții să fie monitorizați periodic în timpul tratamentului în ceea ce privește nivelurile serice ale potasiului.

Voclosporina poate cauza sau agrava hipertensiunea arterială sistemică (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie monitorizată la fiecare două săptămâni în prima lună după începerea administrării voclosporinei și ulterior, conform indicațiilor clinice. În cazul unei tensiuni arteriale îngrijorătoare din punct de vedere clinic, trebuie urmate recomandările din Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări pentru gestionarea tensiunii arteriale

Tensiunea arterială Recomandare

Tensiune sistolică > 130 și ≤ 165 mmHg Tratamentul antihipertensiv poate fi și început/ajustat

Tensiune diastolică > 80 și ≤ 105 mmHg

Tensiune arterială > 165/105 mmHg, cu Încetați administrarea de voclosporină și simptome de hipertensiune arterială începeți/ajustați tratamentul antihipertensiv

Administrarea voclosporinei în asociere cu alte medicamente care prelungesc intervalul QTc, poate avea ca rezultat prelungirea semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QT. Anumite circumstanțe pot crește riscul apariției torsadei vârfurilor și/sau a morții subite, în asociere cu administrarea medicamentelor care prelungesc intervalul QTc, inclusiv bradicardie; hipokaliemie sau hipomagneziemie; administrarea concomitentă cu alte medicamente care prelungesc intervalul QTc; și prezența sindromului congenital de QT prelungit.

Pacienții cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv voclosporină, se află la risc crescut de neurotoxicitate (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a depista un eventual debut nou sau o agravare a simptomelor neurologice, inclusiv convulsii, tremor sau semne și simptome care sugerează sindromul encefalitei posterioare reversibile (SEPR) și trebuie avută în vedere reducerea sau întreruperea voclosporinei dacă acestea apar.

Voclosporina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la această categorie de pacienți.

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu voclosporină poate fi mai puțin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată.

Administrarea concomitentă a voclosporinei cu inductori moderați sau puternici ai CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Siguranța și eficacitatea voclosporinei nu au fost stabilite în asociere cu ciclofosfamidă.

Acest medicament conține 21,6 mg de alcool (etanol) per fiecare capsulă moale. Prin urmare, o doză de Lupkynis 23,7 mg conține etanol 64,8 mg. Cantitatea per doză de 23,7 mg din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 2 ml de bere sau 1 ml de vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va determina vreun efect semnificativ.

Acest medicament conține 28,7 mg sorbitol per fiecare capsulă moale. Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie luat în considerare. Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Acest medicament poate conține urme de lecitină din soia. Pacienții care au manifestat reacții anafilactice la soia sau alune nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Voclosporina este metabolizată de CYP3A4 și este un inhibitor al glicoproteinei P (gp P) și al polipeptidei de transport al anionilor organici (OATP)1B1 și OATP1B3.

Voclosporina este metabolizată de CYP3A4. Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau remediilor pe bază de plante, cunoscute ca inhibitori sau inductori ai CYP3A4, pot afecta metabolizarea voclosporinei și, prin urmare, pot crește sau reduce nivelurile sanguine ale voclosporinei.

Expunerea la voclosporină a fost de 18,6 ori mai mare în prezența inhibitorului puternic al CYP3A4, ketoconazol, comparativ cu voclosporina administrată în monoterapie. Administrarea concomitentă a voclosporinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Expunerea la voclosporină a fost de 2,71 ori mai mare în prezența inhibitorului moderat al CYP3A4, verapamil, comparativ cu voclosporina administrată în monoterapie. Reduceți doza la 15,8 mg dimineața și 7,9 mg seara atunci când voclosporina este administrată concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, verapamil, fluconazol, eritromicină, diltiazem, grepfrut și suc de grepfrut, vezi pct. 4.2).

Inhibitorii slabi ai CYP3A4 pot crește expunerea la voclosporină, însă nu s-a efectuat niciun studiu in vivo. Nu este necesară nicio ajustare a dozei atunci când voclosporina este administrată concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4, însă se recomandă monitorizarea suplimentară a RFGe, atunci când se începe tratamentul cu un inhibitor slab al CYP3A4.

Expunerea la voclosporină a fost cu 87% mai scăzută, iar concentrația maximă (Cmax) a fost cu 68% mai scăzută în prezența inductorului puternic al CYP3A4, rifampicină (600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile consecutive), comparativ cu voclosporina administrată în monoterapie. Administrarea concomitentă a mai multor doze de inductori moderați ai CYP3A4, se așteaptă, de asemenea, să aibă ca rezultat scăderi semnificative din punct de vedere clinic ale expunerii la voclosporină.

Nu se recomandă administrarea inductorilor puternici și moderați ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, rifampicină, sunătoare, efavirenz) concomitent cu voclosporina (vezi pct. 4.4). Inductorii slabi ai CYP3A4 pot avea, de asemenea, ca rezultat scăderea expunerii și posibila scădere a efectului, însă relevanța clinică nu este cunoscută.

Voclosporina este un inhibitor al glicoproteinei P (gp P). Administrarea concomitentă a voclosporinei cu multiple doze de digoxină, a crescut Cmax și aria de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASC) a digoxinei de 1,51 ori și, respectiv, 1,25 ori. Trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării concomitente a voclosporinei cu substraturi sensibile ale gp P, în special cu cele cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran etexilat, fexofenadină), când pacienții trebuie monitorizați cu atenție, așa cum este menționat în eticheta produsului respectiv.

Voclosporina este un inhibitor al transportatorilor OATP1B1 și OATP1B3. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a unei doze unice de simvastatină 40 mg cu voclosporină 23,7 mg de două ori pe zi a crescut valorile Cmax și ASC ale metabolitului activ acid simvastatinic (un substrat sensibil al OATP1B1/OATP1B3) de 3,1 ori și, respectiv, de 1,8 ori. În același studiu, expunerea la medicamentul principal simvastatină (care este, de asemenea, un substrat al BCRP) nu a fost afectată în ceea ce privește ASC, în timp ce Cmax a crescut de 1,6 ori, creștere care ar putea fi atribuită unei interacțiuni între BCRP intestinală și voclosporină. Pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventualele evenimente adverse, cum ar fi miopatia și rabdomioliza, atunci când substraturile

OATP1B1/OATP1B3 (de exemplu, simvastatină, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină) sunt utilizate concomitent cu voclosporina.

Voclosporina inhibă proteina de rezistență în cancerul mamar (BCRP) in vitro. O inhibare relevantă din punct de vedere clinic a BCRP intestinală nu poate fi exclusă, însă voclosporina poate crește concentrația acestor substraturi in vivo. Monitorizați utilizarea substraturilor BCRP atunci când schimbările mici ale concentrației pot duce la toxicitate gravă (de exemplu, rosuvastatină), atunci când se utilizează concomitent cu voclosporina.

Administrarea concomitentă cu micofenolat mofetil (MMF) nu a avut niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentrațiilor sanguine de acid micofenolic (AMF).

Administrările multiple de voclosporină pe cale orală (0,4 mg/kg de două ori pe zi) nu au avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii substratului sensibil al CYP3A4, midazolam.

Datele provenite din utilizarea voclosporinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Lupkynis nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Într- un studiu efectuat la 12 femei care alăptau, cea mai mare doză estimată de voclosporină ingerată de un sugar alimentat exclusiv prin alăptare a fost de 1,4% din doza maternă ajustată cu greutatea (vezi pct. 5.2). Nu se cunoaște efectul voclosporinei asupra nou-născuților/sugarilor.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Lupkynis având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date privind efectele voclosporinei asupra fertilității umane. În studiile efectuate la animale, s-au observat modificări asociate voclosporinei la nivelul tractului reproducător masculin (vezi pct. 5.3).

Lupkynis nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul utilizării voclosporinei au fost scăderea RFGe (26,2%) și hipertensiunea arterială (19,1%).

Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent în cazul utilizării voclosporinei au fost infecțiile (10,1%), leziunile renale acute (3%) și hipertensiunea arterială (1,9%).

În primele 4 săptămâni de tratament cu voclosporină, sunt preconizate frecvent scăderi hemodinamice ale RFGe, care se stabilizează ulterior, chiar dacă se continuă tratamentul (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse care au avut loc la pacienții cu NL cărora li s-a administrat doza recomandată de voclosporină, cu o durată mediană a tratamentului de 1 an, în cadrul a două studii clinice controlate cu placebo și/sau la utilizarea după punerea pe piață, sunt rezumate în Tabelul 3.

Toate reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de aparate, sisteme și organe (ASO) și frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100), rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută

Infecții și infestări Infecție a tractului Pneumonie respirator superior1 Gripă

Gastroenterită

Infecție a tractului urinar

Tulburări hematologice și Anemie limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate imunitar

Tulburări metabolice și de Hiperkaliemie nutriție Apetit alimentar scăzut

Tulburări ale sistemului Cefalee Convulsii nervos Tremor

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială2

Tulburări respiratorii, Tuse toracice și mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Diaree Greață

Durere Hiperplazie abdominală3 gingivală4

Dispepsie

Ulcerație bucală

Afecțiuni cutanate și ale Alopecie țesutului subcutanat Hipertricoză5

Tulburări renale și ale căilor Scăderea ratei de Boală renală urinare filtrare acută6 glomerulară6,7 Leziuni renale acute6 1 Include următorii termeni preferați (TP): infecție virală a tractului respirator superior și infecție bacteriană a tractului respirator superior 2 Include următorii TP: tensiune arterială crescută, tensiune arterială diastolică crescută, hipertensiune arterială diastolică 3 Include următorii TP: durere la nivelul abdomenului superior, disconfort abdominal 4 Include următorii TP: gingivită, sângerare gingivală, hipertrofie gingivală, umflare gingivală 5 Include următorii TP: hipertricoză, hirsutism 6 Include TP de insuficiență renală 7 Include TP de creatinină sanguină crescută

Incidența generală a infecțiilor a fost de 62,2% în grupul de tratament cu voclosporină și de 54,9% în grupul cu placebo. Infecțiile care au avut loc la cel puțin 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat voclosporină și cu cel puțin 1% mai frecvent decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo au fost infecția tractului urinar, infecția virală a tractului respirator superior, herpesul zoster și gastroenterita.

Infecțiile grave au avut loc la 10,1% dintre pacienții cu voclosporină și la 10,2% dintre pacienții cu placebo; cele mai frecvente au fost pneumonia (voclosporină 4,1%, placebo 3,8%), gastroenterita (voclosporină 1,5%, placebo 0,4%) și infecția tractului urinar (voclosporină 1,1%, placebo 0,4%).

Infecțiile oportuniste grave au avut loc la 1,1% dintre pacienții tratați cu voclosporină și la 0,8% dintre pacienții tratați cu placebo. Infecțiile letale au avut loc la 0,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat voclosporină și la 0,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse care sugerează toxicitate renală și care au avut loc cu o frecvență cu ≥ 1% mai mare în cazul voclosporinei, comparativ cu placebo, au fost RFGe scăzută (26,2% față de 9,4%), insuficiență renală (5,6% față de 2,6%), leziune renală acută (3,4% față de 0,8%) și hiperkaliemie (1,9% față de 0,8%). Reacțiile adverse grave au fost raportate la 5,2% dintre pacienții tratați cu voclosporină și la 3,4% dintre pacienții cu placebo.

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la modificarea dozei (reducerea dozei sau întreruperea temporară) au fost RFGe scăzută (voclosporină 23,6%, placebo 6,8%), insuficiență renală (voclosporină 3,0%, placebo 0,8%) și leziune renală acută (voclosporină 0,7%, placebo 0). Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea definitivă a medicamentului au fost scăderea

RFGe (voclosporină 3,7%, placebo 1,9%) și insuficiență renală (voclosporină 1,9%, placebo 1,5%).

După o scădere a RFGe, timpul median până la recuperare a fost de 49 de zile pentru pacienții tratați cu voclosporină cu o scădere a RGFe ≥ 20%. În mod similar, pentru pacienții cu o scădere a

RFGe ≥ 30%, timpul median până la recuperare a fost de 102 zile în cazul tratamentului cu voclosporină.

Hipertensiunea arterială a fost raportată la 19,1% dintre pacienții tratați cu voclosporină și la 8,6% dintre pacienții tratați cu placebo. Incidența hipertensiunii arteriale a fost cea mai mare în primele 4 săptămâni de tratament cu voclosporină și a scăzut ulterior. Hipertensiunea arterială a fost severă la 1,1% dintre pacienții tratați cu voclosporină și la 0,8% dintre pacienții tratați cu placebo.

Hipertensiunea arterială gravă a avut loc la 1,9% dintre pacienții tratați cu voclosporină și la 0,4% dintre pacienții tratați cu placebo.

Tiparul reacțiilor adverse în cazul continuării tratamentului (între 12 și 36 de luni) a fost consecvent cu cel observat în primul an de tratament; cu toate acestea, incidența majorității evenimentelor a fost mai scăzută în anii ulteriori. Incidența generală a infecțiilor a fost de 49,1% în grupul de tratament cu voclosporină și de 43,0% în grupul cu placebo. Infecțiile care au avut loc la cel puțin 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat voclosporină și cu cel puțin 1% mai frecvent decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo au fost infecția tractului urinar, infecția tractului respirator superior, infecția virală a tractului respirator superior și gastroenterita. Infecțiile grave au avut loc la 6,9% dintre pacienții cu voclosporină și la 8,0% dintre pacienții cu placebo; cele mai frecvente au fost infecția cu coronavirus (voclosporină 1,7%, placebo 5,0%) și pneumonia virală (voclosporină 1,7%, placebo 0%).

Reacțiile adverse care sugerează toxicitate renală și care au avut loc cu o frecvență mai mare în cazul voclosporinei, comparativ cu placebo, au fost RFGe scăzută (10,3% față de 5,0%) și insuficiență renală (3,4% față de 2,0%). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 8,6% dintre pacienții tratați cu voclosporină și la 7,0% dintre pacienții tratați cu placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri de supradozaj accidental cu voclosporină; simptomele au inclus tremor și tahicardie. În cadrul unui studiu privind interacțiunile, la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de ketoconazol și voclosporină a avut ca rezultat o creștere de 18,6 ori a expunerii la voclosporină și s-au observat creșteri ale creatininei serice, scăderi ale magneziului seric și creșteri ale tensiunii arteriale. Simptomele supradozajului în cazul altor inhibitori ai calcineurinei (însă care nu au fost observate la voclosporină) includ cefalee, greață și vărsături, infecții, urticarie, letargie, modificări ale nivelurilor de electroliți, creșteri ale azotului ureic sanguin și ale alanin aminotransferazei.

Nu este disponibil niciun antidot specific voclosporinei. Dacă are loc supradozajul, trebuie implementate măsuri de susținere generale și tratament simptomatic, inclusiv încetarea temporară a tratamentului cu voclosporină și evaluarea nivelurilor de azot ureic sanguin, creatinină serice, RFGe și alanin aminotransferază.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai calcineurinei, codul ATC: L04AD03

Voclosporina este un imunosupresor inhibitor al calcineurinei, care inhibă calcineurina într-o manieră dependentă de doză, până la o doză maximă de 1,0 mg/kg. Activarea limfocitelor implică o creștere a concentraților calciului intracelular. Calcineurina este o fosfatază dependentă de calciu/calmodulină, a cărei activitate este necesară pentru inducerea producției și proliferării de limfokine de tip celule T.

Activitatea imunosupresoare are ca rezultat inhibarea proliferării limfocitare, producția de citokine de tip celule T și expresia activării antigenelor de suprafață ale celulelor T.

Într-un studiu randomizat, controlat activ (moxifloxacină 400 mg) și cu placebo, cu doză unică, cu design paralel, efectul prelungirii intervalului QT dependent de doză a fost detectat în cazul voclosporinei administrată în intervalul de doze cuprins între 0,5 mg/kg și 4,5 mg/kg (până la de 9 ori expunerea terapeutică). Efectul de prelungire a intervalului QT dependent de doză a fost observat cu un interval de timp până la creșterea maximă a intervalului QTc cuprins între 4 și 6 ore după expunere, în cadrul mai multor niveluri de doze. Modificările medii maxime ajustate cu placebo ale QTcF față de momentul inițial, după administrarea de voclosporină 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg și 4,5 mg/kg au fost 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec și, respectiv, 34,6 msec.

Într-un studiu separat, randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, la 31 de subiecți sănătoși, s-a observat absența creșterilor medii mari (adică > 20 msec), după 7 zile de tratament cu voclosporină în doze de 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg și 1,5 mg/kg de două ori pe zi (de aproximativ 6 ori expunerea terapeutică). Mecanismul efectului de prelungire a intervalului QT, așa cum este observat în studiile cu doză unică și cu doze multiple, este necunoscut.

Pe baza datelor obținute de la pacienții cu NL cărora li s-a administrat voclosporină 23,7 mg sau 39,5 mg de două ori pe zi, o analiză de regresie a modificării intervalului QTcF față de valoarea inițială, a indicat o pantă negativă minimă (-0,065344 msec/ng/ml), care nu este diferită din punct de vedere statistic de panta 0 (p = 0,1042).

Siguranța și eficacitatea voclosporinei au fost investigate în două studii clinice controlate cu placebo (AURORA 1 și AURA-LV), la pacienți cu NL clasa III sau IV (de sine-stătătoare sau în asociere cu clasa V) sau clasa V pură. Tuturor pacienților li s-a administrat terapie de fond cu MMF (2 g/zi) și corticosteroizi (până la un total de 1 g de metilprednisolon intravenos (i.v.), în zilele 1 și 2, urmate de o doză inițială de corticosteroizi pe cale orală de 25 mg/zi (sau 20 mg/zi dacă greutatea corporală era < 45 kg), redusă treptat la 2,5 mg/zi până în săptămâna 16.

Pacienții care au finalizat studiul AURORA 1 au putut continua într-un studiu de continuare cu durata de 2 ani (AURORA 2).

Studiul AURORA 1 a fost un studiu de fază 3, prospectiv, randomizat, în regim dublu orb, care a comparat voclosporina 23,7 mg (corespondentul dozei de 0,37 mg/kg) de două ori pe zi (n = 179) și placebo (n = 178), în cadrul unei perioade de tratament cu durata de 52 de săptămâni. Caracteristicile demografice ale pacienților din studiu au fost echilibrate în cadrul celor două brațe de tratament.

Vârsta medie a fost de 33 de ani (interval cuprins între 18 ani și 72 de ani), iar majoritatea pacienților au fost de sex feminin (87,7%), dintre care 81,8% se aflau la vârsta fertilă.

Majoritatea pacienților au fost caucazieni (36,1%) sau asiatici (30,5%) și aproximativ o treime din populația de studiu a fost hispanică sau latino. Greutatea medie a fost de 66,5 kg (interval cuprins între 36 kg și 142 kg). Timpul median până la diagnosticul de lupus eritematos sistemic (LES) a fost de 5,0 ani, iar timpul median până la diagnosticul de NL a fost de 2,0 ani.

Înainte de a intra în studiul AURORA 1, majoritatea pacienților (98%) au primit tratament pentru NL în antecedente, aproximativ 55% dintre pacienți luând MMF la selecție. Proporția de pacienți cu NL neexpuși anterior la tratament a fost foarte scăzută (2%).

Mai mulți pacienți din brațul de tratament cu voclosporină au atins criteriul final de evaluare primar de răspuns renal, comparativ cu placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4: AURORA 1 - Rezumatul criteriilor finale cheie de evaluare a eficacității Voclosporină Placebo Risc relativ Valoarea (n = 179) (n = 178) față de p n (%) n (%) placebo (IÎ 95%)

Răspuns renal în săptămâna 52 73 40 2,65 (40,8) (22,5) (1,64, 4,27) < 0,001

Răspuns renal în săptămâna 24 58 35 2,23 (32,4) (19,7) (1,34, 3,72) = 0,002 Voclosporină Placebo Risc relativ Valoarea (n = 179) (n = 178) față de p n (%) n (%) placebo (IÎ 95%)

Răspuns renal parțial* în săptămâna 24 126 89 2,43 (70,4) (50,0) (1,56, 3,79) < 0,001

Răspuns renal parțial* în săptămâna 52 125 92 2,26 (69,8) (51,7) (1,45, 3,51) < 0,001

* Răspuns renal parțial definit ca reducere cu 50% a RPCU.

Note: IÎ = interval de încredere; RPCU = raport proteine-creatinină în urină

Proporția totală de pacienți care au atins fiecare dintre componentele evaluate pentru criteriul final de evaluare primar la 52 de săptămâni în brațul de tratament cu voclosporină, comparativ cu placebo, a fost:

- raport proteine-creatinină în urină (RPCU) ≤ 0,5 mg/mg: 45,3% față de 23,0%

- cu funcție renală normală, stabilă (definită ca

RFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere confirmată > 20% a

RFGe față de momentul inițial): 82,1% față de 75,8%

- în prezența steroizilor administrați în mod susținut și în doză scăzută (nu mai mult de 10 mg pentru ≥ 3 zile consecutive sau 87,2% față de 85,4% pentru ≥ 7 zile în total în săptămânile 44 până la 52):

- și nu li s-a administrat medicație de salvare pentru NL: 91,1% față de 86,5%

Mai mulți pacienți din brațul de tratament cu voclosporină au atins RPCU ≤ 0,5 mg/mg față de placebo (64,8% față de 43,8%), iar timpul până la RPCU ≤ 0,5 mg/mg a fost semnificativ mai scurt pentru tratamentul cu voclosporină (timp median: 169 de zile față de 372 de zile pentru tratamentul cu placebo; risc relativ (RR) 2,02; IÎ 95%: 1,51, 2,70; p < 0,001).

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a timpului (zile) până la RPCU ≤ 0,5 mg/mg

Timpul necesar pentru a atinge o reducere cu 50% a RPCU a fost semnificativ mai scurt pentru brațul de tratament cu voclosporină, comparativ cu brațul placebo (RR 2,05; IÎ 95%: 1,62, 2,60; p < 0,001).

Timpul median până la reducerea cu 50% a RPCU a fost de 29 de zile pentru voclosporină față de 63 de zile pentru placebo (Figura 2).

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a timpului (zile) până la reducerea cu 50% a RPCU față de momentul inițial

Peste 80% dintre pacienții din studiul AURORA 1 au atins o reducere a dozei de corticosteroid oral până la ≤ 2,5 mg/zi în săptămâna 24, iar această doză a fost menținută de peste 75% dintre pacienți în săptămâna 52.

Studiul AURORA 2 a fost un studiu de continuare pentru a evalua siguranța și eficacitatea pe termen lung ale voclosporinei la pacienții care au finalizat tratamentul în studiul AURORA 1. Pacienții au rămas cu același tratament și aceeași doză de voclosporină (n = 116) sau placebo (n = 100) ca la finalul studiului AURORA 1 și au continuat tratamentul timp de până la încă 2 ani suplimentari. Peste 85% dintre pacienți au finalizat studiul (voclosporină: 87,1%, placebo 85,0%); 79,3% dintre pacienții cu voclosporină și 73% dintre pacienții cu placebo erau încă pe tratamentul de studiu la finalul studiului.

Proporția de pacienți cu răspuns renal în luna 36 a fost de 33% (59/179) în grupul cu voclosporină și de 22% (39/178) în grupul cu placebo (ITT, AURORA 1), respectiv de 51% (59/116) în grupul cu voclosporină și 39% (39/100) în grupul cu placebo (ITT, AURORA 2).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lupkynis la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în NL (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală (voclosporină 23,7 mg de două ori pe zi), timpul median până la atingerea concentrațiilor maxime (Cmax) în sângele integral este de 1,5 ore (interval: 0,75 ore până la 2 ore). În cazul unei scheme de administrare de două ori pe zi, starea de echilibru a voclosporinei este obținută după 6 zile, iar voclosporina se acumulează aproximativ de 2 ori în raport cu o singură doză. În starea de echilibru, Cmax medie în sângele integral și valorile minime pre-dozare pentru voclosporină au fost de 120 ng/ml (CV 32%) și, respectiv, 15,0 ng/ml (CV 49%). Datele in vitro care investighează dacă voclosporina este un substrat al transportorilor de eflux gp P sau BCRP sunt neconcludente, însă nu se preconizează efecte relevante din punct de vedere clinic ale inhibitorilor gp P/BCRP.

Administrarea concomitentă a voclosporinei cu alimente a scăzut atât rata, cât și amploarea absorbției.

Cmax și ASC ale voclosporinei au fost reduse cu 53% și 25% atunci când aceasta a fost administrată împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi și cu 29% și 15% atunci când aceasta a fost administrată împreună cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi. Aceste schimbări nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, voclosporina poate fi administrată cu sau fără alimente.

Voclosporina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 97%. Voclosporina difuzează extins în eritrocite, iar distribuția între sângele integral și plasmă este dependentă de concentrație și temperatură. O analiză farmacocinetică populațională la pacienți a avut ca rezultat un volum aparent de distribuție (Vss/F) de 2 154 l.

Voclosporina este metabolizată extins, predominant de CYP3A4, pentru a forma metaboliți oxidativi.

Voclosporina este componenta circulantă majoră după o singură doză de [14C]-voclosporină. Un metabolit major a fost observat în sângele integral uman și a reprezentat 16,7% din expunerea totală.

Nu se preconizează ca metabolitul major să contribuie la activitatea farmacologică a voclosporinei, deoarece s-a raportat ca fiind de aproximativ 8 ori mai puțin potent, în cadrul unui studiu privind proliferarea limfocitară, și are o expunere mai scăzută decât voclosporina.

Eliminarea medie aparentă la starea de echilibru (CLss/F) după administrarea de voclosporină 23,7 mg de două ori pe zi este de 63,6 l/oră (CV 37,5%). Timpul de înjumătățire terminal mediu (t½) la starea de echilibru este de aproximativ 30 de ore (interval: 24,9 de ore până la 36,5 de ore).

După o singură administrare pe cale orală de 70 mg [14C]-voclosporină, 94,8% din radioactivitate a fost recuperată în decurs de 168 de ore după dozare: 92,7% a fost recuperată în materiile fecale (inclusiv 5% sub formă de voclosporină nemodificată) și 2,1% a fost recuperată în urină (inclusiv 0,25% sub formă de voclosporină nemodificată).

La voluntarii sănătoși, s-a observat o non-liniaritate între doză și expunere, la capătul inferior al intervalului de doze studiat (0,25 mg/kg până la 1,5 mg/kg de două ori pe zi), ceea ce a avut un efect relativ minor asupra farmacocineticii. Factorul doză-proporționalitate a fost întotdeauna mai mic de 1,5. Această non-liniaritate nu a fost detectată peste intervalul de dozare studiat la pacienții cu NL.

În studiile clinice, funcția renală a fost monitorizată prin RFGe, iar dozele au fost ajustate pe baza unui protocol de ajustare a dozelor definit în prealabil. Pacienții cu NL înrolați au avut o RFGe la momentul inițial > 45 ml/min/1,73 m2. Ajustările dozelor trebuie să respecte recomandările menționate în

Tabelul 1.

Un studiu dedicat insuficienței renale a demonstrat că, după o singură doză și după mai multe doze de voclosporină, Cmax și ASC au fost similare la voluntarii cu insuficiență renală ușoară (clearance de creatinină (CLCr) cuprins între 60 ml/min și 89 ml/min conform estimării Cockcroft-Gault) și moderată (CLCr cuprins între 30 ml/min și 59 ml/min), comparativ cu voluntarii cu funcție renală normală (CLCr ≥ 90 ml/min). După o singură doză de voclosporină la voluntarii cu insuficiență renală severă (CLCr < 30 ml/min), Cmax și ASC au crescut de 1,5 ori și, respectiv, de 1,7 ori. Efectul bolii renale în stadiu terminal (BRST) cu sau fără dializă asupra farmacocineticii voclosporinei este necunoscut (vezi pct. 4.2).

Un studiu dedicat insuficienței hepatice a comparat expunerea sistemică a voclosporinei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Child-Pugh A și, respectiv, B) cu subiecții de control sănătoși, cu funcție hepatică normală. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, Cmax și

ASC0-48 ale voclosporinei au crescut de 1,5 ori și, respectiv, de aproximativ 2 ori (vezi pct. 4.2).

Voclosporina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), iar utilizarea la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

O analiză farmacocinetică populațională care a evaluat efectele vârstei, sexului și greutății corporale, nu a sugerat niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic a acestor covariații asupra expunerilor la voclosporină.

În urma administrării unei doze unice de 23,7 mg de voclosporină la voluntarele care alăptau (vezi pct. 4.6), s-a excretat în laptele matern o cantitate medie de 0,00472 mg de voclosporină în decurs de 48 ore, din care 80% fiind excretată în decurs de 12 ore. Datele au arătat că raportul de expunere la voclosporină a laptelui față de sângele matern s-a situat în intervalul 0,42-0,95. Pentru un aport de lapte matern de 200 ml/kg greutate corporală/zi, cea mai mare doză relativă la sugar a fost de 1,4% din doza maternă ajustată cu greutatea.

Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

Studiile cu doze repetate la animale au indicat constatări neurohistologice de glioză și infiltrate perivasculare la nivelul creierului și coloanei vertebrale la șobolani, însă nu și la câini sau maimuțe.

Aceste constatări nu au fost observate la doze de aproximativ 0,3 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (DMRO) de voclosporină 23,7 mg de două ori pe zi, pe baza expunerii la medicament (ASC).

În cadrul unui studiu toxicologic al administrării pe cale orală, cu durata de 39 de săptămâni, la maimuțe din specia cynomolgus, limfoamele maligne au avut loc la o doză de 150 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori și 7 ori peste DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC), la animalele masculi și, respectiv, femele). La această doză, maimuțele au manifestat niveluri ridicate de imunosupresie, așa cum este indicat de nivelurile maxime ale inhibării calcineurinei (Emax) mai mari de 80%. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) pentru această constatare a fost de 75 mg/kg/zi (aproximativ de 4 ori DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC), la animalele masculi și femele).

Nu au fost observate efecte mutagene sau genotoxice ale voclosporinei în studiile convenționale privind genotoxicitatea.

Într-un studiu privind carcinogenitatea la șoareci, cu durata de 2 ani, cu voclosporină administrată pe cale orală, s-a observat o incidență crescută a limfomului malign la cea mai mare doză testată (30 mg/kg/zi; de aproximativ 7,5 ori DMRO pe baza expunerii la medicament (ASC)). Rezultatul este considerat ca fiind secundar supresiei imune asociate voclosporinei. NOAEL a fost de 10 mg/kg/zi (de aproximativ 1 dată DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC)).

Într-un studiu privind fertilitatea la șobolani, cu un amestec 50:50 de voclosporină și cis-izomerul său, s-au observat scăderi ale greutății organelor reproducătoare masculine, inclusiv epididimul caudat, epididimul, veziculele seminale, prostata și testiculele, la o doză de 25 mg/kg/zi. NOAEL pentru aceste constatări a fost de 10 mg/kg/zi (aproximativ de 5 ori DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC)). Parametrii împerecherii și fertilității, motilitatea, numărul și densitatea spermatozoizilor, numărul stadiilor estrale pentru 14 zile și parametrii cezarienei nu au fost afectați. De asemenea, s-au observat scăderi ale greutății prostatei și testiculelor, în studii privind toxicitatea la doze repetate, cu durata de 13 săptămâni și 26 de săptămâni, cu amestec oral de 50:50 de voclosporină și cis-izomerul său, la doze de 25 mg/kg/zi și 10 mg/kg/zi sau de 18 ori și 7 ori DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC). NOAEL pentru aceste efecte în studiul cu doze repetate cu durata de 26 de săptămâni a fost de 2,5 mg/kg/zi (de aproximativ 1 dată DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC)).

S-au desfășurat studii privind dezvoltarea embriofetală, cu amestecul 50:50 de voclosporină și cis-izomerul său, atât la șobolani, cât și la iepuri, și cu voclosporină la iepuri. Toxicitatea embriofetală a fost observată numai la doze care au fost asociate cu toxicitatea maternă (la doze de aproximativ 15 ori și 1 dată DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC), la șoareci și, respectiv, iepuri). Efectele materne au inclus schimbări ale greutății corporale și/sau glande mamare inflamate, în timp ce efectele fetale au constat în reducerea ușoară a greutății corporale și variații legate de dezvoltarea scheletică.

Nu s-au observat efecte malformative în studii. Valorile NOAEL au fost de 10 mg/kg/zi la șobolani și de 1 mg/kg/zi la iepuri (de aproximativ 7 ori și de 0,01 ori DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC), pentru șobolani și, respectiv, iepuri).

Într-un studiu privind dezvoltarea pre- și post-natală la șobolani, toxicitatea maternă a amestecului de 50:50 de voclosporină și cis-izomerul său, la o doză de 25 mg/kg/zi (de aproximativ 17 ori DMRO, pe baza expunerii la medicament (ASC)), a amânat parturiția (distocie), ceea ce a avut ca rezultat reducerea numărului mediu de pui născuți și pui supraviețuitori per naștere. Această doză a fost asociată cu toxicitate maternă, pe baza reducerii creșterii ponderale. Nu s-au observat efecte adverse asupra femelelor sau puilor lor, la doze de aproximativ 3 ori DMRO și mai scăzute (pe baza expunerii la medicament (ASC) cu o doză NOAEL orală maternă de 10 mg/kg/zi). Nu au existat efecte asupra dezvoltării comportamentale și fizice sau asupra performanței de reproducere a puilor masculi sau femele. Doza fără efect asupra nașterii și supraviețuirii puilor a fost de 10 mg/kg/zi.

Radioactivitatea derivată din medicament a fost distribuită rapid în lapte, după administrarea orală de [14C]-voclosporină la șobolanii care alăptau. Atunci când un medicament este prezent în laptele animal, este probabil ca acesta să fie prezent și în laptele uman.

Vitamina E (E307) polietilenglicol succinat (tocofersolan)

Polisorbat 40

Trigliceride cu lanț mediu

Gelatină

Glicerină

Apă purificată

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Adjuvanți tehnologici

Nu este cazul

4 ani

A se păstra în blisterul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Capsulele moi sunt disponibile în blistere de aluminiu formate la rece, materiale laminate pentru spate și capac, care sunt sigilate termic împreună. Fiecare blister conține 18 capsule moi. O cutie conține 180 sau 576 de capsule moi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam

Olanda

EU/1/22/1678/001 (180 de capsule moi)

EU/1/22/1678/002 (576 de capsule moi)

Data primei autorizări: 15 septembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.