LUPKYNIS 7.9mg weichkapseln merkblatt medikamente

Lupkynis 7,9 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 7,9 mg Voclosporin.

Jede Weichkapsel enthält 21,6 mg Ethanol und 28,7 mg Sorbitol.

Lupkynis kann Spuren von Sojalecithin enthalten, siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel (Kapsel)

Rosa-/orangefarbene, ovale Weichkapseln in der Größe von etwa 13 mm × 6 mm.

Lupkynis wird angewendet in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit aktiver Lupus-Nephritis (LN) der Klassen III, IV oder V (einschließlichgemischter Klassen III/V und IV/V).

Die Behandlung mit Lupkynis sollte durch einen in der Diagnose und Behandlung der Lupus-

Nephritis erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 23,7 mg (drei 7,9 mg Weichkapseln).

Es wird empfohlen, dass Lupkynis nach Möglichkeit durchgängig alle 12 Stunden angewendet wirdund zwischen jeder Dosis ein Abstand von mindestens 8 Stunden liegt. Bei einer verpassten Dosissollte diese schnellstmöglich innerhalb von 4 Stunden nach dem Zeitpunkt der verpassten Einnahmeeingenommen werden. Liegt dieser Zeitpunkt länger als 4 Stunden zurück, ist die nächste reguläre

Dosis zum üblichen geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Die nächste Dosis darf nicht verdoppeltwerden.

Lupkynis muss in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil angewendet werden.

Ärzte sollten die Wirksamkeit der Behandlung frühestens nach 24 Wochen beurteilen und zur

Fortsetzung der Therapie eine geeignete Risiko-Nutzen-Analyse vornehmen.

Dosisanpassung auf Grundlage der eGFR

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Voclosporin einen Ausgangswert der geschätztenglomerulären Filtrationsrate (eGFR) festzulegen und die Rate im ersten Monat alle zwei Wochen unddanach alle vier Wochen zu beurteilen.

Dosisanpassungen sind bei denjenigen Patienten erforderlich, deren eGFR nachweislich verringert ist(d. h. bei zwei aufeinanderfolgenden Beurteilungen innerhalb von 48 Stunden) und unter60 ml/min/1,73 m2 liegt. Bleibt die eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen auf Grundlage der eGFR

Bestätigte eGFR- Empfehlung

Verringerung gegenüber

Ausgangswert1

Verringerung um ≥ 30 % Anwendung von Voclosporin beenden. Wenn die eGFR sich erholt hat,

Behandlung mit zweimal täglich 7,9 mg (1 Kapsel) wieder aufnehmenund je nach Verträglichkeit auf Grundlage der Nierenfunktion erhöhen.

Verringerung Verringerung der Dosis von Voclosporin um zweimal täglich 7,9 mgzwischen > 20 % (1 Kapsel).und < 30 % Erneute Messung innerhalb von zwei Wochen. Hat die eGFR-

Verringerung sich nicht erholt, Dosis um weitere zweimal täglich7,9 mg (1 Kapsel) verringern.

Verringererung Derzeitige Dosis beibehalten und Werte überwachen.um ≤ 20 %1 Bleibt die eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, ist keine Maßnahme erforderlich

Es wird empfohlen, dass Patienten, die eine Dosisverringerung benötigen, innerhalb von zwei Wochenerneut auf eine Erholung der eGFR untersucht werden. Bei Patienten, bei denen eine eGFR-

Verringerung zu einer Dosisverringerung führte, ist bei jeder eGFR-Messung, die ≥ 80 % des

Ausgangswerts beträgt, eine Dosiserhöhung um zweimal täglich 7,9 mg zu erwägen. Die

Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden.

Gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lupkynis mit moderaten Cytochrom-P450 (CYP)3A4-Inhibitoren(z. B. Verapamil, Fluconazol, Diltiazem) muss die Tagesdosis auf 15,8 mg morgens und 7,9 mgabends verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B)beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 15,8 mg. Die Auswirkung von Voclosporin bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht und

Voclosporin wird bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Tabelle 1 und

Abschnitt 4.4). Zur Anwendung von Lupkynis bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert von 30bis < 45 ml/min/1,73 m2 sind nur begrenzte Daten verfügbar. Es wird empfohlen, Lupkynis bei diesen

Patienten nur dann anzuwenden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, wobei die Anfangsdosiszweimal täglich 23,7 mg beträgt.

Lupkynis wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) untersucht und wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, außer der

Nutzen überwiegt das Risiko. Bei Anwendung beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich15,8 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Zu LN-Patienten > 65 Jahre liegen nur begrenzt Daten vor und zu Patienten > 75 Jahre sind keine

Daten verfügbar. Bei Patienten > 75 Jahre wird Lupkynis nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lupkynis bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt bei Lupus-Nephritis keine relevante Anwendung von Lupkynis bei Kindern unter 5 Jahren.

Zum Einnehmen.

Die Weichkapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und können zu einer Mahlzeit oderunabhängig davon eingenommen werden.

Es wird empfohlen, Lupkynis nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft einzunehmen (siehe

Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol,

Itraconazol, Clarithromycin) (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphome und andere Malignitäten

Immunsuppressiva erhöhen das Risiko für die Entstehung von Lymphomen und anderen Malignitäten,insbesondere der Haut. Es wird empfohlen, Patienten darauf hinzuweisen, die ungeschützte Expositiongegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung zu meiden oder einzuschränken.

Immunsuppressiva, einschließlich Voclosporin, können das Risiko für die Entstehung von bakteriellen

Infektionen und Virus-, Pilz- und Protozoeninfektionen, einschließlich opportunistischen Infektionen,die schwerwiegend oder tödlich verlaufen können, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssenwährend der Behandlung mit Voclosporin engmaschig auf Infektionen überwacht werden. Beim

Auftreten einer Infektion ist der Nutzen der Fortsetzung von Voclosporin im Hinblick auf das Risikobei einer fortgesetzten Anwendung zu bewerten.

Nierentoxizität

Wie bei anderen Calcineurin-Inhibitoren wurden bei mit Voclosporin behandelten Patienten

Nebenwirkungen in Form von akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder eGFR-Abnahmebeobachtet. In den ersten vier Wochen der Behandlung mit Voclosporin wurden hämodynamischbedingte Abnahmen der eGFR beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese sind durch Dosisanpassungenzu behandeln. Eine regelmäßige Überwachung der eGFR-Werte wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Isolierte aplastische Anämie

Fälle von isolierter aplastischer Anämie (PRCA) wurden bei Patienten, die mit einem anderen

Calcineurin-Inhibitor behandelt wurden, berichtet. Alle diese Patienten wiesen Risikofaktoren für

PRCA auf, wie etwa eine Parvovirus-B19-Infektion, eine primäre Erkrankung oder mit PRCAassoziierte begleitende Behandlungen. Der Mechanismus, durch den Calcineurin-Inhibitoren zu PRCAführt, ist nicht bekannt. Wird eine PRCA festgestellt, ist das Absetzen von Lupkynis zu erwägen.

Hyperkaliämie, die schwerwiegend sein und eine Behandlung erfordern kann, wurde unter

Calcineurin-Inhibitoren, einschließlich Voclosporin, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die gemeinsame

Anwendung von Arzneimitteln, die mit Hyperkaliämie assoziiert sind (z. B. kaliumsparende Diuretika,

Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB)), kanndas Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen. Es wird empfohlen, dass bei den Patienten während der

Behandlung regelmäßig der Kaliumspiegel im Serum überwacht wird.

Voclosporin kann eine systemische Hypertonie hervorrufen oder verschlimmern (siehe Abschnitt 4.8).

Im ersten Monat nach Beginn der Gabe von Voclosporin sollte der Blutdruck alle zwei Wochenüberwacht werden, danach wie klinisch erforderlich. Kommt es zu einem klinisch relevanten

Blutdruckanstieg, sind die Empfehlungen in Tabelle 2 zu befolgen.

Tabelle 2: Empfehlungen zur Behandlung der Hypertonie

Blutdruck Empfehlung

Systolischer Blutdruck > 130 und ≤ 165 mmHg Blutdrucksenkende Therapie kannund eingeleitet/angepasst werden

Diastolischer Blutdruck > 80 und ≤ 105 mmHg

Blutdruck > 165/105 mmHg, mit Hypertonie- Anwendung von Voclosporin beenden und

Symptomen blutdrucksenkende Therapie einleiten/anpassen

Die Anwendung von Voclosporin in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das

QTc-Intervall verlängern, kann zu einer klinisch signifikanten QT-Verlängerung führen. Unterbestimmten Umständen, einschließlich Bradykardie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, kann in

Verbindung mit der Anwendung von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, das Risiko des

Auftretens von Torsade de pointes und/oder plötzlich eintretendem Tod erhöht sein. Gleiches gilt beider gemeinsamen Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern, undvorhandener kongenitaler Verlängerung des QT-Intervalls.

Neurotoxizität

Bei Patienten, die immunsuppressive Therapien erhalten, darunter Voclosporin, besteht ein erhöhtes

Risiko für Neurotoxizität (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf das erstmalige Auftreten oder die

Verschlechterung neurologischer Symptome, einschließlich Krampfanfälle, Tremor oder Anzeichenund Symptome, die auf das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) hindeuten, zuüberwachen. Bei deren Auftreten ist eine Verringerung oder ein Absetzen von Voclosporin zuerwägen.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Voclosporin nichtuntersucht, weshalb eine Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen wird.

Immunsuppressiva können die Reaktion auf Impfungen beeinflussen und während der Behandlung mit

Voclosporin kann die Wirksamkeit einer Impfung verringert sein. Die Anwendung vonabgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit moderaten oder starken CYP3A4-Induktoren wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voclosporin in Kombination mit Cyclophosphamid ist nichterwiesen.

Dieses Arzneimittel enthält 21,6 mg Alkohol (Ethanol) pro Weichkapsel. Eine 23,7-mg-Dosis

Lupkynis enthält daher 64,8 mg Ethanol. Die Menge in jeder 23,7-mg-Dosis dieses Arzneimittelsentspricht weniger als 2 ml Bier oder 1 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittelhat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält 28,7 mg Sorbitol pro Weichkapsel. Die additive Wirkung gleichzeitigangewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder

Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittelkann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Sojalecithin (möglicher Rückstand des Herstellungsprozesses)

Dieses Arzneimittel kann Spuren von Sojalecithin enthalten. Patienten, die gegenüber Soja oder

Erdnuss anaphylaktische Reaktionen entwickelt haben, dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Voclosporin wird durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) sowieder Organo-Anion-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3.

Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf die Voclosporin-Exposition

Voclosporin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gemeinsame Anwendung von Arzneimitteln oderpflanzlichen Heilmitteln, die bekanntermaßen CYP3A4 inhibieren oder induzieren, kann die

Metabolisierung von Voclosporin beeinflussen und somit die Blutspiegel von Voclosporin erhöhenoder verringern.

Bei gemeinsamer Anwendung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die Voclosporin-

Exposition 18,6-mal höher als bei der alleinigen Anwendung von Voclosporin. Die gleichzeitige

Anwendung von Voclosporin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Clarithromycin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gemeinsamer Anwendung mit dem moderaten CYP3A4-Inhibitor Verapamil war die Voclosporin-

Exposition 2,71-mal höher als bei der alleinigen Anwendung von Voclosporin. Die Dosis ist auf15,8 mg morgens und 7,9 mg abends zu verringern, wenn Voclosporin gleichzeitig mit moderaten

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Fluconazol, Erythromycin, Diltiazem, Grapefruit und

Grapefruitsaft) angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Schwache CYP3A4-Inhibitoren können die Voclosporin-Exposition erhöhen, jedoch wurde hierzukeine In-vivo-Studie durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Voclosporin mit schwachen

CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch wird eine zusätzliche

Überwachung der eGFR empfohlen, sobald eine Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitorbegonnen wird.

Bei gemeinsamer Anwendung mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin (10aufeinanderfolgende Tage einmal täglich 600 mg) war die Voclosporin-Exposition 87 % niedriger unddie maximale Konzentration (Cmax) 68 % niedriger als bei der alleinigen Anwendung von Voclosporin.

Bei der gleichzeitigen Anwendung mehrerer Dosen moderater CYP3A4-Induktoren sind ebenfallsklinisch relevante Abnahmen bei der Voclosporin-Exposition zu erwarten.

Die Gabe starker und moderater CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital,

Rifampicin, Johanniskraut, Efavirenz) gemeinsam mit Voclosporin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Schwache CYP3A4-Induktoren können ebenfalls zu einer Abnahme der Expositionund möglicherweise einer verringerten Wirkung führen, jedoch ist die klinische Relevanz nichtbekannt.

Möglicher Einfluss von Voclosporin auf die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln

Voclosporin ist ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp). Die gemeinsame Anwendung von

Voclosporin mit mehreren Dosen Digoxin erhöhte die Cmax und Fläche unter der Kurve (AUC) von

Digoxin um das 1,51-Fache bzw.1,25-Fache. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendungvon Voclosporin mit empfindlichen P-gp-Substraten, insbesondere solchen mit engemtherapeutischem Index (z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Fexofenadin), bei denen Patientenentsprechend der jeweiligen Produktinformation überwacht werden sollten.

OATP1B1/OATP1B3-Substrate

Voclosporin ist ein Inhibitor der OATP1B1- und OATP1B3-Transporter. In einer klinischen Studieerhöhte die Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Simvastatin in Kombination mit einer zweimal täglichgegebenen Dosis von 23,7 mg Voclosporin die Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten

Simvastatinsäure (ein sensitives OATP1B1/OATP1B3-Substrat) um das 3,1-Fache bzw. 1,8-Fache. Inder gleichen Studie war die Exposition der Muttersubstanz Simvastatin (die ebenfalls ein BCRP-

Substrat ist) in Bezug auf die AUC unbeeinflusst, während die Cmax um das 1,6-Fache anstieg, wasmöglicherweise auf eine Wechselwirkung zwischen BCRP und Voclosporin im Darm zurückgeführtwerden könnte. Patienten sind auf unerwünschte Ereignisse wie Myopathie und Rhabdomyolyse zuüberwachen, wenn OATP1B1/OATP1B3-Substrate (z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin,

Rosuvastatin) gemeinsam mit Voclosporin angewendet werden.

Voclosporin hemmt in vitro das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Eine klinisch relevante

Hemmung von BCRP im Darm kann nicht ausgeschlossen werden und Voclosporin kann in vivomöglicherweise die Konzentration dieser Substrate erhöhen. Die Anwendung von BCRP-Substratenist zu überwachen, wenn bei ihrer gemeinsamen Anwendung mit Voclosporin bereits geringe

Konzentrationsänderungen zu schwerwiegender Toxizität führen können (z. B. Rosuvastatin)

MMF

Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) hatte keinenklinisch signifikanten Einfluss auf die Konzentration von Mycophenolsäure (MPA) im Blut.

Die mehrfache Anwendung von oralem Voclosporin (zweimal täglich 0,4 mg/kg) hatte keine klinischrelevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik des empfindlichen CYP3A4-Substrats Midazolam.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Voclosporin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Lupkynis während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

In einer Studie mit 12 stillenden Frauen betrug die geschätzte höchste Voclosporin-Dosis, die ein vollgestillter Säugling aufnahm, 1,4 % der gewichtsabhängigen mütterlichen Dosis (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist nicht bekannt, ob Voclosporin Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.

Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Behandlung mit Lupkynis verzichtet werden soll/die Behandlung mit Lupkynis zu unterbrechen ist.

Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Voclosporin auf die Fertilität beim Menschen vor.

In tierexperimentellen Studien wurden mit Voclosporin im Zusammenhang stehende Veränderungendes Fortpflanzungstrakts bei Männchen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Lupkynis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Voclosporin sind eineverringerte eGFR (26,2 %) und Hypertonie (19,1 %).

Die häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von Voclosporinwaren Infektionen (10,1 %), akute Nierenschädigung (3 %) und Hypertonie (1,9 %).

In den ersten 4 Wochen der Behandlung mit Voclosporin werden häufig hämodynamisch bedingte

Abnahmen der eGFR beobachtet, die sich, auch bei Fortsetzung der Behandlung, schließlichstabilisieren (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit LN auftraten, die in zwei placebokontrollierten klinischen

Studien im Median 1 Jahr lang die empfohlene Dosis Voclosporin erhielten und/oder die im Rahmender Anwendung nach der Markzulassung Voclosporin bekamen, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Alle Nebenwirkungen sind nach dem Organklassensystem (system organ class, SOC) und Häufigkeitaufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

Infektionen und Infektion der oberen Pneumonieparasitäre Atemwege1 Grippe

Erkrankungen Herpes zoster

Gastroenteritis

Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Anämie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und Hyperkaliämie

Ernährungsstörungen Appetit vermindert

Erkrankungen des Kopfschmerzen Krampfanfall

Nervensystems Tremor

Gefäßerkrankungen Hypertonie2

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhoe Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz3 Zahnfleischhyperplasie4

Dyspepsie

Mundulzeration

Erkrankungen der Alopezie

Haut und des Hypertrichose5

Unterhautgewebes

Erkrankungen der Glomeruläre Akute

Nieren und Harnwege Filtrationsrate Nierenerkrankung6vermindert6,7 Akute

Nierenschädigung61 Beinhaltet die folgenden bevorzugten Begriffe (preferred terms, PT): Virale Infektion der oberen

Atemwege und bakterielle Infektion der oberen Atemwege2 Beinhaltet die folgenden PT: Blutdruck erhöht, Blutdruck diastolisch erhöht, diastolische Hypertonie3 Beinhaltet die folgenden PT: Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden4 Beinhaltet die folgenden PT: Gingivitis, Zahnfleischbluten, Zahnfleischhypertrophie,

Zahnfleischschwellung5 Beinhaltet die folgenden PT: Hypertrichose, Hirsutismus6 Beinhaltet den PT Nierenfunktionsbeeinträchtigung7 Beinhaltet den PT Kreatinin im Blut erhöht

Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 62,2 % in der Voclosporin-Gruppe und 54,9 % in der

Placebo-Gruppe. Infektionen, die bei mindestens 5 % der mit Voclosporin behandelten Patienten undmindestens 1 % häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, auftraten, waren Harnwegsinfektion,virale Infektion der oberen Atemwege, Herpes zoster und Gastroenteritis. Schwerwiegende

Infektionen traten bei 10,1 % der mit Voclosporin behandelten Patienten und 10,2 % der Patienten, die

Placebo erhielten, auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (Voclosporin 4,1 %, Placebo3,8 %), Gastroenteritis (Voclosporin 1,5 %, Placebo 0,4 %) und Harnwegsinfektion (Voclosporin1,1 %, Placebo 0,4 %). Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten bei 1,1 % der mit

Voclosporin behandelten Patienten und 0,8 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Infektionen mittödlichem Ausgang traten bei 0,7 % der mit Voclosporin behandelten Patienten und 0,8 % der

Patienten, die Placebo erhielten, auf (siehe Abschnitt 4.4).

Nierentoxizität

Auf Nierentoxizität hindeutende Nebenwirkungen, die unter Voclosporin ≥ 1 % häufiger vorkamen alsunter Placebo, waren eine verringerte eGFR (26,2 % bzw. 9,4 %), Nierenfunktionsbeeinträchtigung(5,6 % bzw. 2,6 %), akute Nierenschädigung (3,4 % bzw. 0,8 %) und Hyperkaliämie (1,9 % bzw.0,8 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 5,2 % der mit Voclosporin behandelten

Patienten und 3,4 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Verringerung der Dosis odervorübergehendes Absetzen) führten, waren verringerte eGFR (Voclosporin 23,6 %, Placebo 6,8 %),

Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Voclosporin 3,0 %, Placebo 0,8 %) und akute Nierenschädigung(Voclosporin 0,7 %, Placebo 0 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten

Absetzen des Arzneimittels führten, waren eGFR-Abnahmen (Voclosporin 3,7 %, Placebo 1,9 %) und

Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Voclosporin 1,9 %, Placebo 1,5 %). Bei Patienten mit einer eGFR-

Abnahme von ≥ 20 % betrug nach Abnahme der eGFR die mediane Zeit bis zur Erholung unter

Voclosporin 49 Tage. Ähnliches war zu beobachten bei Patienten mit einer eGFR-Abnahme von≥ 30 %, bei denen die mediane Zeit bis zur Erholung 102 Tage unter Voclosporin betrug.

Hypertonie wurde bei 19,1 % der mit Voclosporin behandelten Patienten und 8,6 % der Patienten, die

Placebo erhielten, berichtet. Die Inzidenz von Hypertonie war in den ersten 4 Wochen der Behandlungmit Voclosporin am höchsten und nahm danach ab. Schwere Hypertonie trat bei 1,1 % der mit

Voclosporin behandelten Patienten und 0,8 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf.

Schwerwiegende Hypertonie trat bei 1,9 % der mit Voclosporin behandelten Patienten und 0,4 % der

Patienten, die Placebo erhielten, auf.

Langzeitexposition (bis zu 36 Monate)

Das Muster der Nebenwirkungen bei anhaltender Behandlung (12 bis 36 Monate) war konsistent mitdem im ersten Jahr der Behandlung zu beobachtenden. Die Inzidenzen der großen Mehrheit der

Ereignisse waren in den Folgejahren jedoch geringer. Die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug49,1 % in der Voclosporin-Gruppe und 43,0 % in der Placebo-Gruppe. Infektionen, die bei mindestens5 % der mit Voclosporin behandelten Patienten und mindestens 1 % häufiger als bei Patienten, die

Placebo erhielten, auftraten, waren Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, virale

Infektion der oberen Atemwege und Gastroenteritis. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,9 % dermit Voclosporin behandelten Patienten und bei 8,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Diehäufigsten Infektionen waren Coronavirusinfektion (Voclosporin 1,7 %, Placebo 5,0 %) und virale

Pneumonie (Voclosporin 1,7 %, Placebo 0 %). Auf Nierentoxizität hindeutende Nebenwirkungen, dieunter Voclosporin häufiger vorkamen als unter Placebo, waren eine verringerte eGFR (10,3 % bzw.5,0 %) und Nierenfunktionsbeeinträchtigung (3,4 % bzw. 2,0 %). Hypertonie wurde bei 8,6 % der mit

Voclosporin behandelten Patienten und 7,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle einer versehentlichen Überdosierung wurden unter Voclosporin berichtet. Symptome warenunter anderem Tremor und Tachykardie. In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Freiwilligenführte die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Voclosporin zu einer 18,6-fachen Zunahmeder Voclosporin-Exposition und es wurden Erhöhungen des Kreatinins im Serum, Abnahmen des

Magnesiums im Serum und Blutdruckanstiege beobachtet. Symptome einer Überdosierung mitanderen Calcineurin-Inhibitoren (jedoch nicht unter Voclosporin) umfassen Kopfschmerzen, Übelkeitund Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, Veränderungen der Elektrolytspiegel und

Erhöhungen von Harnstoff-Stickstoff im Blut sowie der Alaninaminotransferase.

Ein spezielles Gegenmittel zur Voclosporin-Therapie ist nicht verfügbar. Bei einer Überdosierung sindallgemeine unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung durchzuführen,einschließlich das vorübergehende Unterbrechen der Behandlung mit Voclosporin und die

Untersuchung von Harnstoff-Stickstoff im Blut, Kreatinin im Serum, eGFR und

Alaninaminotransferasespiegel.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AD03

Voclosporin ist ein immunsupprimierender Calcineurin-Inhibitor, der Calcineurin dosisabhängig biszu einer Maximaldosis von 1,0 mg/kg hemmt. Die Aktivierung der Lymphozyten beinhaltet einen

Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentrationen. Calcineurin ist eine Calcium-Calmodulin-abhängige Phosphatase, deren Aktivität bei der Induktion der Produktion von T-Zell-Lymphokinenund der Proliferation erforderlich ist. Die immunsupprimierende Aktivität führt zur Hemmung der

Lymphozytenproliferation, T-Zell-Zytokinproduktion und Expression von T-Zell-aktivierenden

Oberflächenantigenen.

In einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Einzeldosis-Studiemit Parallelgruppen-Design wurde unter Voclosporin im Dosisbereich von 0,5 mg/kg bis 4,5 mg/kg(entspricht dem bis zu 9-Fachen der therapeutischen Exposition) eine dosisabhängige, das QT-

Intervall verlängernde Wirkung festgestellt. Die dosisabhängige das QT-Intervall verlängernde

Wirkung wurde bei maximaler Erhöhung des QTc-Werts bei verschiedenen Dosierungen 4 bis6 Stunden nach Dosisgabe beobachtet. Die maximalen mittleren placebobereinigten Veränderungendes QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert nach Voclosporin-Dosen von 0,5 mg/kg,1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg bzw. 4,5 mg/kg waren 6,4 ms, 17,5 ms, 25,7 ms bzw. 34,6 ms.

In einer separaten, randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit 31 gesunden

Probanden wurde nach 7-tägiger Behandlung mit Voclosporin in Dosen von zweimal täglich0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg und 1,5 mg/kg (entspricht ungefähr dem 6-Fachen der therapeutischen

Exposition) ein Ausbleiben hoher mittlerer Anstiege (d. h. > 20 ms) beobachtet. Der Mechanismus,der zur in Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Studien beobachteten Verlängerung des QT-Intervallsführt, ist nicht bekannt.

Auf Basis der Daten von LN-Patienten, die zweimal täglich 23,7 mg oder 39,5 mg Voclosporinerhielten, zeigte eine Regressionsanalyse der placebokorrigierten Veränderung des QTcF-Intervallsgegenüber dem Ausgangswert eine minimale negative Senkung (−0,065344 ms/ng/ml), die sichstatistisch nicht von einer Senkung von 0 unterscheidet (p = 0,1042).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voclosporin wurde in zwei placebokontrollierten, klinischen

Studien (AURORA 1 und AURA-LV) an Patienten mit LN der Klasse III oder IV (allein oder in

Kombination mit Klasse V) oder der Klasse V allein untersucht. Alle Patienten erhielten eine

Basistherapie mit MMF (2 g/Tag) und Kortikosteroiden (bis insgesamt 1 g intravenöses [i.v.]

Methylprednisolon an den Tagen 1 und 2), gefolgt von oralen Kortikosteroiden mit einer Anfangsdosisvon 25 mg/Tag (oder 20 mg/Tag bei einem Körpergewicht von < 45 kg), die bis Woche 16schrittweise auf 2,5 mg/Tag verringert wurde.

Patienten, die die Studie AURORA 1 abgeschlossen hatten, konnten ihre Behandlung in einer 2-jährigen Fortsetzungsstudie (AURORA 2) fortführen.

Phase-3-Studie AURORA 1

Die Studie AURORA 1 war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie, in der ineinem 52-wöchigen Behandlungszeitraum zweimal täglich 23,7 mg (entspricht einer Dosis von0,37 mg/kg) Voclosporin (n = 179) mit Placebo (n = 178) verglichen wurde. Die demografischen

Patientenmerkmale in der Studie waren zwischen beiden Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Dasmittlere Alter betrug 33 Jahre (Bereich: 18 Jahre bis 72 Jahre) und die Mehrheit der Patienten waren

Frauen (87,7 %), von denen 81,8 % im gebärfähigen Alter waren.

Die meisten Patienten waren Weiße (36,1 %) oder Asiaten (30,5 %) und ungefähr ein Drittel der

Studienpopulation waren Hispano- oder Lateinamerikaner. Das mittlere Gewicht betrug 66,5 kg(Bereich: 36 kg bis 142 kg). Die mediane Zeit seit der Diagnose systemischer Lupus erythematodes(SLE) betrug 5,0 Jahre und die mediane Zeit seit der LN-Diagnose 2,0 Jahre.

Vor Aufnahme in die Studie AURORA 1 war die LN der meisten Patienten (98 %) bereits zuvorbehandelt worden, wobei ungefähr 55 % von ihnen zum Zeitpunkt der Voruntersuchung MMFeinnahmen. Der Anteil der Patienten mit unbehandelter LN war sehr gering (2 %).

Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten den primären Endpunkt renales Ansprechen als im

Placebo-Arm (Tabelle 4).

Tabelle 4: AURORA 1 - Zusammenfassung der wichtigen Wirksamkeitsendpunkte

Voclosporin Placebo Odds Ratio p-Wert(n = 179) (n = 178) vs. Placebon (%) n (%) (95 %-KI)

Renales Ansprechen in Woche 52 73 40 2,65(40,8) (22,5) (1,64, 4,27) < 0,001

Renales Ansprechen in Woche 24 58 35 2,23(32,4) (19,7) (1,34, 3,72) = 0,002

Partielles renales Ansprechen* in 126 89 2,43

Woche 24 (70,4) (50,0) (1,56, 3,79) < 0,001

Partielles renales Ansprechen* in 125 92 2,26

Woche 52 (69,8) (51,7) (1,45, 3,51) < 0,001

* Partielles renales Ansprechen definiert als Reduktion der UPCR um 50 %.

Hinweise: KI = Konfidenzintervall; UPCR = Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin

Der Gesamtanteil der Patienten, die nach 52 Wochen beim Vergleich des Voclosporin-Arms mit dem

Placebo-Arm jede Komponente erreichten, die zur Beurteilung des primären Endpunktes untersuchtwurde, waren:

- Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: 45,3 % bzw. 23,0 %

- mit normaler, stabiler Nierenfunktion (definiert alseGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder keine bestätigte Senkung dereGFR > 20 % gegenüber Ausgangswert): 82,1 % bzw. 75,8 %

- bei bestehender, anhaltender, niedrig dosierter Steroidgabe (nichtmehr als 10 mg an ≥ 3 aufeinanderfolgenden Tagen oder ≥ 7 Tageninsgesamt in Woche 44 bis 52): 87,2 % bzw. 85,4 %

- erhielten keine Notfallmedikation für LN: 91,1 % bzw. 86,5 %

Im Voclosporin-Arm erreichten mehr Patienten eine UPCR ≤ 0,5 mg/mg (64,8 % bzw. 43,8 %) als im

Placebo-Arm und die Zeit bis zum Erreichen einer UPCR ≤ 0.5 mg/mg war unter Voclosporinsignifikant kürzer (mediane Zeit: 169 Tage gegenüber 372 Tagen unter Placebo; Hazard ratio [HR]2,02; 95 %-KI: 1,51, 2,70; p < 0,001).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis UPCR ≤ 0,5 mg/mg

Die Zeit bis zur Verringerung der UPCR um 50 % war im Voclosporin-Arm signifikant kürzer als im

Placebo-Arm (HR 2,05; 95 %-KI: 1,62, 2,60; p < 0,001). Mediane Zeit zur Verringerung der UPCRum 50 % betrug 29 Tage unter Voclosporin und 63 Tage unter Placebo (Abbildung 2).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit (Tage) bis zur Verringerung der UPCR um 50 %gegenüber Ausgangswert

Bei mehr als 80 % der Patienten in der Studie AURORA 1 wurde in Woche 24 eine Verringerung der

Dosis oraler Kortikosteroide auf ≤ 2,5 mg/Tag erreicht und diese Dosis wurde in Woche 52 bei mehrals 75 % der Patienten beibehalten.

Phase-3-Studie AURORA 2

Die Studie AURORA 2 war eine Fortsetzungsstudie zur Einschätzung der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Voclosporin bei Patienten, die die Behandlung in der Studie AURORA 1abgeschlossen hatten. Patienten behielten das Behandlungsschema und die Dosis von Voclosporin(n = 116) oder Placebo (n = 100) wie am Ende von AURORA 1 bei und setzten die Behandlung bis zu2 Jahre lang fort. Mehr als 85 % der Patienten durchliefen die Studie vollständig (Voclosporin:87,1 %; Placebo: 85,0 %); 79,3 % der mit Voclosporin behandelten Patienten und 73 % der Patienten,die Placebo erhielten, erhielten zum Studienende hin noch immer die Behandlung.

Der Anteil der Patienten mit renalem Ansprechen im Monat 36 betrug in der Studie AURORA 1 (ITT)33 % (59/179) in der Voclosporin-Gruppe und 22 % (39/178) in der Placebo-Gruppe bzw. in der

Studie AURORA 2 (ITT) 51 % (59/116) in der Voclosporin-Gruppe und 39 % (39/100) in der

Placebo-Gruppe.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lupkynis eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei LNgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der oralen Gabe (zweimal täglich 23,7 mg Voclosporin) beträgt die mediane Zeit zum Erreichender maximalen Konzentration im Vollblut (Cmax) 1,5 Stunden (Bereich: 0,75 Stunden bis 2 Stunden).

Bei einem Dosierungsschema von zwei Dosen täglich erreicht Voclosporin den Steady state nach6 Tagen, und im Vergleich zu einer Einzeldosis wird Voclosporin um etwa das 2-Fache angereichert.

Im Steady state betrugen die mittlere Cmax von Voclosporin im Vollblut 120 ng/ml (32 %

Variationskoeffizient) und die Talspiegel vor Dosisgabe 15,0 ng/ml (49 % Variationskoeffizient). In-vitro-Daten geben keine eindeutige Auskunft darüber, ob Voclosporin ein Substrat der

Effluxtransporter P-gp oder BCRP ist. Klinisch relevante Auswirkungen von P-gp-/BCRP-Hemmernsind jedoch nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Voclosporin mit Nahrung verringert sowohl Resorptionsrate alsauch -ausmaß. Cmax und AUC von Voclosporin wurden bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeitum 53 % bzw. 25 % verringert, während sie bei einer fettarmen Mahlzeit um 29 % bzw. 15 %verringert wurden. Diese Änderungen wurden nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Voclosporinkann daher zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Voclosporin wird zu 97 % an Plasmaproteine gebunden. Voclosporin verteilt sich in hohem Maße inden roten Blutzellen und die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma ist konzentrations- undtemperaturabhängig. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei Patienten ein scheinbares

Verteilungsvolumen (Vss/F) von 2 154 l.

Voclosporin wird in hohem Maße in oxidative Metaboliten metabolisiert, vornehmlich durch

CYP3A4. Nach einer Einzeldosis von [14C]-Voclosporin ist Voclosporin die hauptsächlichzirkulierende Komponente. Ein Hauptmetabolit wurde im humanen Vollblut festgestellt und stellte16,7 % der Gesamtexposition dar. Es ist nicht zu erwarten, dass der Hauptmetabolit zurpharmakologischen Aktivität von Voclosporin beiträgt, da dessen Wirkstärke in einem Lymphozyten-

Proliferationsassay achtmal geringer ausfiel und er zu einer niedrigeren Exposition führt als

Voclosporin.

Die mittlere scheinbare Clearance im Steady state (CLss/F) nach Gabe von zweimal täglich 23,7 mg

Voclosporin beträgt 63,6 l/h (37,5 % Variationskoeffizient). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½)im Steady state beträgt ungefähr 30 Stunden (Bereich: 24,9 Stunden bis 36,5 Stunden).

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 70 mg [14C]-Voclosporin wurden 94,8 % der Radioaktivität168 Stunden nach Dosisgabe wiedergefunden: 92,7 % wurden in den Fäzes (einschließlich 5 % alsunverändertes Voclosporin) und 2,1 % im Urin (einschließlich 0,25 % als unverändertes Voclosporin)wiedergefunden.

Bei gesunden Freiwilligen wurde am unteren Ende des untersuchten Dosisbereichs (zweimal täglich0,25 mg/kg bis 1,5 mg/kg) eine Nicht-Linearität zwischen Dosis und Exposition beobachtet, was einenrelativ geringen Effekt auf die Pharmakokinetik hatte. Der Faktor der Dosisproportionalität lag stetsunterhalb 1,5. Diese Nicht-Linearität wurde nicht im Dosisbereich, der bei LN-Patienten untersuchtwurde, festgestellt.

In klinischen Studien wurde die Nierenfunktion anhand der eGFR überwacht und die Dosierung wurdeanhand eines vordefinierten Prüfplans zur Dosisanpassung angepasst. In die Studie eingeschlossene

LN-Patienten wiesen zu Beginn eine eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 auf. Dosisanpassungen sind anhandder in Tabelle 1 zusammengefassten Empfehlungen vorzunehmen.

Eine spezifische Studie zur Nierenfunktionsstörung ergab, dass nach Einzel- und Mehrfachdosen von

Voclosporin bei Freiwilligen mit leichter (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60 ml/min bis 89 ml/min,geschätzt anhand Cockcroft-Gault-Formel) und mittelschwerer (CLCr 30 ml/min bis 59 ml/min)

Nierenfunktionsstörung Cmax und AUC vergleichbar waren mit denen bei Freiwilligen mit normaler

Nierenfunktion (CLCr ≥ 90 ml/min). Nach einer Einzeldosis Voclosporin bei Freiwilligen mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min) erhöhten sich die Werte von Cmax und AUC um das 1,5-

Fache bzw. 1,7-Fache. Die Auswirkung einer terminalen Nierenerkrankung (ESRD) mit oder ohne

Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Voclosporin ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).

Eine spezifische Studie zur Leberfunktionsstörung verglich die systemische Exposition gegenüber

Voclosporin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A bzw.

B) mit gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter undmittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich Cmax und AUC0-48 von Voclosporin um das 1,5-

Fache bzw. um ungefähr das 2-Fache (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Voclosporin nicht untersucht und seine Anwendung beidiesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die die Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Ethnieund Körpergewicht untersuchte, zeigte keinen klinisch signifikanten Einfluss dieser Kovariaten auf die

Voclosporin-Exposition.

Nach einer Einzeldosis von 23,7 mg Voclosporin bei stillenden Probandinnen (siehe Abschnitt 4.6)wurden innerhalb von 48 Stunden im Durchschnitt 0,00472 mg Voclosporin in die Muttermilchausgeschieden, 80 % davon innerhalb von 12 Stunden. Die Daten zeigten, dass das Verhältnis für die

Voclosporin-Exposition in Milch zu mütterlichem Blut im Bereich von 0,42 zu 0,95 lag. Bei einer

Muttermilchaufnahme von 200 ml/kg/Tag betrug die höchste relative Dosis für den Säugling 1,4 %der gewichtsabhängigen mütterlichen Dosis.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

Tierexperimentelle Studien mit wiederholter Gabe haben neurohistologische Befunde in Form von

Gliose und perivaskulären Infiltraten im Gehirn und Rückenmark bei Ratten, jedoch nicht bei Hundenoder Affen, gezeigt. Diese Befunde zeigten sich nicht bei Dosen, die ungefähr dem 0,3-Fachen dermaximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) vonzweimal täglich 23,7 mg Voclosporin, bezogen auf Arzneimittel-Exposition (AUC), entsprachen.

In einer 39-wöchigen Studie zur oralen Toxikologie mit Javaneraffen traten maligne Lymphome beieiner Dosis von 150 mg/kg/Tag auf (ungefähr das 4-Fache bzw. 7-Fache der MRHD bezogen auf

Arzneimittel-Exposition [AUC] bei männlichen bzw. weiblichen Tieren). Bei dieser Dosis zeigten die

Affen ein hohes Ausmaß an Immunsuppression in Form einer maximalen Hemmung von Calcineurin(Emax) um mehr als 80 %. Die Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird (no-observed-adverse-effect level, NOAEL), lag bei diesem Befund bei 75 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-

Fache der MRHD bezogen auf Arzneimittel-Exposition [AUC] bei männlichen bzw. weiblichen

Tieren).

In konventionellen Genotoxizitätsstudien wurden keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungenvon Voclosporin beobachtet.

In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie mit oralem Voclosporin an Mäusen wurde unter derhöchsten getesteten Dosis (30 mg/kg/Tag; ungefähr das 7,5-Fache der MRHD bezogen auf

Arzneimittel-Exposition [AUC]) ein Anstieg der Inzidenz von malignen Lymphomen beobachtet.

Dieses Ergebnis wird als sekundäre Folge der durch Voclosporin verursachten Immunsuppressionangesehen. Der NOAEL betrug 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 1-Fache der MRHD bezogen auf

Arzneimittel-Exposition [AUC]).

In einer Studie zur Zeugungsfähigkeit von Ratten wurden bei einer 50:50-Mischung aus Voclosporinund dessen cis-Isomer bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag Verringerungen beim Gewicht dermännlichen Fortpflanzungsorgane festgestellt, einschließlich Nebenhodenschwanz, Nebenhoden,

Samenbläschen, Prostata und Hoden. Der NOAEL lag bei diesen Befunden bei 10 mg/kg/Tag(ungefähr das 5-Fache der MRHD bezogen auf Arzneimittel-Exposition [AUC]). Paarungsverhaltenund Fortpflanzungsparameter, Spermienmotilität, -anzahl und -dichte, Anzahl der Brunstzykleninnerhalb von 14 Tagen und Kaiserschnitt-Parameter waren nicht beeinflusst. Eine Abnahme des

Gewichts von Prostata und Hoden wurde auch in den 13-wöchigen und 26-wöchigen Toxizitätsstudienbei wiederholter Gabe einer 50:50-Mischung aus Voclosporin und dessen cis-Isomer in oralen Dosenvon 25 mg/kg/Tag bzw. 10 mg/kg/Tag (oder dem 18-Fachen bzw. 7-Fachen der MRHD bezogen auf

Arzneimittel-Exposition [AUC]) beobachtet. In der 26-wöchigen Studie mit wiederholter Gabe lag der

NOAEL bei diesen Effekten bei 2,5 mg/kg/Tag (ungefähr das 1-Fache der MRHD bezogen auf

Arzneimittel-Exposition [AUC]).

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden mit der 50:50-Mischung aus Voclosporin und dessencis-Isomer sowohl bei Ratten als auch Kaninchen und mit Voclosporin bei Kaninchen durchgeführt.

Eine embryo-fetale Toxizität wurden nur bei Dosen beobachtet, die auch maternal toxische Wirkungenzeigten (Dosen, die bei Ratten bzw. Kaninchen ungefähr dem 15-Fachen bzw. 1-Fachen der MRHD,bezogen auf Arzneimittel-Exposition [AUC], entsprachen). Die maternalen Auswirkungenbeinhalteten Änderungen beim Körpergewicht und/oder geschwollene Milchdrüsen, während diefetalen Auswirkungen in einer leichten Verringerung des Körpergewichts und damit verbundenenskelettalen Entwicklungsvariationen bestanden. In den Studien wurden keine Fehlbildungenbeobachtet. Der NOAEL lag bei Ratten bei 10 mg/kg/Tag bzw. bei Kaninchen bei 1 mg/kg/Tag(ungefähr das 7-Fache bzw. 0,01-Fache der MRHD bezogen auf Arzneimittel-Exposition [AUC] bei

Ratten bzw. Kaninchen).

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten verzögerte eine maternale Toxizität, diebei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag einer 50:50-Mischung aus Voclosporin und dessen cis-Isomer(ungefähr das 17-Fache der MRHD bezogen auf Arzneimittel-Exposition [AUC]) auftrat, den

Geburtsvorgang (Dystokie), was zu einer Verringerung der mittleren Gesamtzahl der geborenen

Jungtiere und überlebenden Jungtiere pro Wurf führte. Diese Dosis ging einher mit maternaler

Toxizität in Form einer verringerten Körpergewichtszunahme. Bei Dosierungen, die ungefähr dem 3-

Fachen der MRHD und weniger entsprachen (bezogen auf Arzneimittel-Exposition [AUC] beimaternaler oraler NOAEL-Dosis von 10 mg/kg/Tag), wurden bei Muttertieren oder deren Jungtierenkeine Nebenwirkungen beobachtet. Es kam zu keinen Auswirkungen auf die Verhaltens- undkörperliche Entwicklung oder das Fortpflanzungsvermögen der männlichen oder weiblichen Jungtiere.

Die Dosis, die keine Auswirkung auf Geburt und Überleben der Jungtiere hatte, betrug 10 mg/kg/Tag.

Nach oraler Gabe von [14C]-Voclosporin an säugende Ratten fand sich die vom Arzneimittelstammende Radioaktivität rasch in der Muttermilch wieder. Wenn ein Arzneimittel in tierischer

Muttermilch vorhanden ist, ist es wahrscheinlich, dass es auch in menschlicher Muttermilchvorkommt.

Tocofersolan

Polysorbat 40

Mittelkettige Triglyceride

Gelatine

Sorbitol

Glycerol

Gereinigtes Wasser

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Verarbeitungshilfsstoffe(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja)

Nicht zutreffend

3 Jahre

In der Originalblisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Weichkapseln sind erhältlich in kaltgeformten Aluminium-Blisterpackungen, deren beschichtete

Rückseite und Vorderseite mit Hitze verschweißt sind. Jede Blisterpackung enthält 18 Weichkapseln.

Ein Umkarton enthält 180 oder 576 Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 2921101 CT Amsterdam

Niederlande

EU/1/22/1678/001 (180 Weichkapseln)

EU/1/22/1678/002 (576 Weichkapseln)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.