Prospect LUNSUMIO 45mg soluție injectabilă
Indicat în: limfom
Cale de administrare: injectabilă
Substanța: mosunetuzumab (anticorp monoclonal)
ATC: L01FX25 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi | Alți anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi)
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Mosunetuzumab este un anticorp monoclonal utilizat pentru tratamentul anumitor tipuri de limfom non-Hodgkin, inclusiv limfomul folicular recidivant sau refractar. Acesta acționează prin activarea celulelor T ale sistemului imunitar pentru a ataca celulele canceroase.
Medicamentul este administrat prin perfuzie intravenoasă și este utilizat în cazurile în care alte tratamente nu au avut succes. Este eficient în reducerea dimensiunii tumorilor și în prelungirea supraviețuirii pacienților.
Reacțiile adverse pot include sindromul de eliberare a citokinelor, febră, oboseală, greață și infecții. Monitorizarea atentă este esențială pentru a gestiona eventualele complicații.
Consultați medicul pentru a discuta beneficiile și riscurile tratamentului cu Mosunetuzumab. Acest medicament trebuie administrat sub supravegherea unui specialist oncolog.
Date generale despre LUNSUMIO 45mg
- Substanța: mosunetuzumab
- Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2026
- Codul comercial: W71596001
- Concentrație: 45mg
- Forma farmaceutică: soluție injectabilă
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: flac din sticla de tip i cu dop din cauciuc laminat cu fluororezina si un sigiliu din al cu capac detasabil din plastic de culoare maro continÂnd 45mg de mosunetuzumab sol inj
- Tip produs: original
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru mosunetuzumab
Concentrațiile disponibile pentru mosunetuzumab
- 1mg
- 30mg
- 45mg
- 5mg
Prospect LUNSUMIO 45mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul LUNSUMIO 45mg soluție injectabilă
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lunsumio 5 mg soluție injectabilă
Lunsumio 45 mg soluție injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lunsumio 5 mg soluție injectabilă
Fiecare flacon conţine mosunetuzumab 5 mg în 0,5 ml la o concentraţie de 10 mg/ml.
Lunsumio 45 mg soluție injectabilă
Fiecare flacon conţine mosunetuzumab 45 mg în 1 ml la o concentraţie de 45 mg/ml.
Mosunetuzumab este un anticorp monoclonal anti-CD20/CD3 umanizat complet de tip imunoglobulina (Ig)G1, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Excipient cu efect cunoscutFiecare flacon de 5 mg conține 0,3 mg de polisorbat 20.
Fiecare flacon de 45 mg conține 0,6 mg de polisorbat 20.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă
Lichid limpede, incolor până la galben-maroniu deschis, fără conservanți și pH 5,8. Osmolalitatea a 5 mg mosunetuzumab este de 260-360 mOsm/kg, iar osmolalitatea a 45 mg mosunetuzumab este de 275-375 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lunsumio în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom folicular (LF) recidivat sau refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două tratamente sistemice anterioare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Lunsumio trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea tratamentelor antineoplazice, într-un spaţiu cu dotări medicale corespunzătoare pentru gestionarea reacţiilor severe, precum sindromul eliberării de citokine (SEC) și sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome -
ICANS) (vezi mai jos și pct. 4.4).
Este important să verificați etichetele medicamentului pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată în doză fixă), așa cum a fost prescrisă. Lunsumio formularea pentru administrare subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată.
DozeProfilaxie şi premedicaţie
Lunsumio pentru injecție subcutanată trebuie administrat pacienților bine hidratați.
În Tabelul 1 sunt furnizate detalii cu privire la premedicaţia recomandată pentru SEC.
Tabelul 1 Premedicaţie care trebuie administrată pacienţilor înainte de injecția subcutanată cu Lunsumio
Pacienţi care necesită premedicaţie Premedicație
Corticoterapie intravenoasă sau orală: dexametazonă în
Ciclul 1: toţi pacienţii doză de 20 mg (preferată) sau metilprednisolon în doză de 80 mg.
Începând cu ciclul 2: pacienţii care Antihistaminica: clorhidrat de difenhidramină în doză de 50-au manifestat SEC de orice grad 100 mg sau un echivalent oral sau un antihistaminic pe cale după administrarea primei doze intravenoasă
Antipiretica: Paracetamol în doză de 500-1000 mg aAntihistaminicele și antipireticele sunt opționale în ciclul 1 și în ciclul următor
Doza recomandată de Lunsumio injecție subcutanată pentru fiecare dintre ciclurile de 21 de zile este specificată în Tabelul 2.
Tabelul 2 Doza de Lunsumio injecție subcutanată pentru pacienţii cu limfom folicular recidivat sau refractar
Ziua de tratament Doza de Lunsumio
Ciclul 1 Ziua 1 5 mg
Ziua 8 45 mg
Ziua 15 45 mg
Începând cu ciclul 2 Ziua 1 45 mg
Durata tratamentuluiLunsumio injecție subcutanată trebuie administrat timp de 8 cicluri, cu excepţia cazului în care apar toxicităţi inacceptabile sau se înregistrează progresia bolii.
La pacienţii care obţin răspuns complet la tratament nu este necesară continuarea acestuia mai mult de 8 cicluri. La pacienţii cu răspuns parţial sau la care boala se stabilizează ca răspuns la tratamentul cu
Lunsumio după 8 cicluri, tratamentul ar trebui continuat timp de încă 9 cicluri (17 cicluri în total), cu excepţia situaţiei în care pacientul are reacţii toxice inacceptabile sau prezintă progresia bolii.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelorTabelul 3 Recomandări pentru reînceperea tratamentului cu Lunsumio injecție subcutanată după întârzierea administrării dozei
Ultima doză Durata de timp de la ultima Acțiune pentru doza (dozele) administrată doză administrată următoare 5 mg Între 1 săptămână și 2 Administrați 45 mg (Ciclul 1 Ziua 8)*,
Ciclul 1 Ziua 1 săptămâni apoi reluați schema de tratament planificată > 2 săptămâni Se repetă administrarea a 5 mg (Ciclul 1 Ziua 1)*, apoi se administrează 45 mg (Ciclul 1
Ziua 8)* și se reia schema de tratament planificată 45 mg Între 1 săptămână și mai puțin Administrați 45 mg (Ciclul 1
Ciclul 1 Ziua 8 de 6 săptămâni Ziua 15)*, apoi reluați schema de tratament planificată ≥ 6 săptămâni Se repetă administrarea dozei de 5 mg*, apoi se administrează doza de 45 mg (Ciclul 1, Ziua 15)* 7 zile mai târziu și se reia schema de tratament planificată 45 mg Între 1 săptămână și mai puțin Administrați 45 mg (Ciclul 2 Ziua 1),
Ciclul 1 Ziua 15 de 6 săptămâni apoi reluați schema de tratament planificată ≥ 6 săptămâni Se repetă administrarea a 5 mg (Ciclul 2, Ziua 1)*, apoi se administrează 45 mg (Ciclul 2,
Ziua 8)* urmat de 45 mg în Ziua 1 a ciclurilor ulterioare 45 mg Între 3 săptămâni și mai puțin Administrați 45 mg, apoi reluați
Ciclul 2 și ulterior de 6 săptămâni schema de tratament planificată ≥ 6 săptămâni Se repetă administrarea dozei de 5 mg* în Ziua 1 în timpul următorului ciclu, apoi se administrează doza de 45 mg* în Ziua 8, urmată de 45 mg în
Ziua 1 a ciclurilor ulterioare
* Administrați premedicația conform Ciclului 1
Rețineți că toate referirile la Ciclu și Zi se referă la Ciclul și Ziua nominale.
Modificarea dozeiÎn cazul pacienţilor care prezintă reacţii adverse de gradul 3 sau 4 (de exemplu, infecţie gravă, exacerbare tumorală, sindrom de liză tumorală), tratamentul trebuie oprit temporar până la remiterea simptomelor (vezi pct. 4.4).
Sindromul eliberării de citokineSEC trebuie identificat pe baza manifestărilor clinice (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie evaluaţi şi trataţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţia/sepsisul. În cazul în care se suspectează SEC, pacienţii trebuie trataţi conform recomandărilor din Tabelul 4.
Tabelul 4 Gradele de severitate SEC1 şi gestionarea corespunzătoare
Gradul de severitate Gestionarea SEC2 Următoarea injecție al SEC programată cu Lunsumio
Gradul 1 Simptomele trebuie tratate Asigurați-vă că simptomele s- au remis timp de cel puțin 72
F ebră ≥ 38ºC Dacă CRS durează > 48 ore după de ore înainte de următoarea tratamentul simptomatic: doză
* Trebuie luată în considerare dexametazona3 și/sau tocilizumab4,5. Se va lua în considerare administrarea premedicației cu antihistaminice, medicație antipiretică și se va monitoriza cu atenție apariția
SECGrad 2 Simptomele trebuie tratate Simptomele trebuie să dispară cu cel puțin 72 de ore înainte
Febră ≥ 38°C și/sau Dacă nu apare nicio ameliorare după de următoarea injecție hipotensiune arterială tratament simptomatic: care nu necesită * Trebuie luată în considerare Premedicația trebuie vasopresoare dexametazona3 și/sau tocilizumab4,5. maximizată în mod adecvat7 și/sau hipoxie care iar pacienții trebuie necesită m onitorizați mai frecvent oxigen cu debit scăzut6 prin canulă nazală sau ventilaţie mecanică
Grad 3 Simptomele trebuie tratate Simptomele trebuie să dispară Trebuie administrat dexametazonă3 și cu cel puțin 72 de ore înainte
Febră ≥ 38°C și/sau tocilizumab4,5 de următoarea injecție hipotensiune arterială care necesită un Dacă SEC este refractar la dexametazonă și Pacienții trebuie monitorizați vasopresor tocilizumab: mai frecvent și spitalizați (cu sau fără * Trebuie administrate intravenos pentru administrarea dozei vasopresină) imunosupresoare9 alternative și următoare și/sau metilprednisolon 1000 mg/zi, până la hipoxie care necesită ameliorarea clinică Premedicația trebuie flux de oxigen cu debit maximizată în mod ridicat8 prin canulă corespunzător7 nazală, mască facială, mască non- Dacă SEC a apărut după 5 mg recirculatoare sau sau 45 mg, doza următoare mască Venturi trebuie să fie 5 mg. Schema de tratament trebuie reluată după recuperare.
Gradul de severitate Gestionarea SEC2 Următoarea injecție al SEC programată cu Lunsumio
În cazul apariției SEC de gradul 3 la administrarea următoarelor doze, se oprește definitiv tratamentul.
Gradul 4 * Trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu Lunsumio injecție subcutanată
Febră ≥ 38ºC * Trebuie tratate simptomele şi/sau hipotensiune * Trebuie administrate dexametazonă3 şi tocilizumab4,5 arterială necesitând Dacă SEC este refractar la tratamentul cu dexametazonă şi tocilizumab: administrarea mai * Trebuie administrate tipuri alternative de imunosupresoare9 şi multor metilprednisolon în doză de 1000 mg/zi pe cale intravenoasă până la vasopresoare ameliorarea clinică (cu excepţia vasopresinei) şi/sau hipoxie necesitând administrare de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, CPAP,
BiPAP, intubaţie şi ventilaţie mecanică) 1 ASTCT = Societatea Americană pentru Transplant şi Terapie Celulară (American Society for
Transplantation and Cellular Therapy). Premedicaţia poate masca febra, prin urmare, dacă manifestările clinice sunt sugestive pentru SEC, vă rugăm să urmaţi aceste instrucțiuni privind gestionarea lor 2 Dacă SEC este refractar la tratament, luaţi în considerare alte etiologii, cum ar fi limfohistiocitoza hemofagocitară 3 Dexametazona trebuie administrată în doze de 10 mg pe cale intravenoasă la fiecare 6 ore (sau doze echivalente) până la ameliorarea clinică 4 În studiul GO29781, tocilizumab a fost administrat pe cale intravenoasă în doze de 8 mg/kg (a nu se depăşi 800 mg de perfuzie), așa cum este necesar pentru gestionarea SEC 5 Dacă nu se observă nicio ameliorare clinică a semnelor şi simptomelor de SEC după administrarea primei doze, se poate administra intravenos o a doua doză de tocilizumab de 8 mg/kg, la interval de minimum 8 ore de la prima doză (maxim 2 doze per eveniment de SEC). În cadrul fiecărei perioade de 6 săptămâni de tratament cu Lunsumio, cantitatea totală de tocilizumab, nu trebuie să depăşească 3 doze 6 Oxigenul cu flux scăzut este definit ca oxigen cu debit < 6 l/minut 7 Pentru informaţii suplimentare, consultaţi Tabelul 1 8 Oxigenul cu flux crescut este definit ca oxigen cu debit ≥ 6 l/minut 9 Riegler L et al. (2019)
Gradele de severitate asociate sindromului de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) şi gestionarea corespunzătoare
SNCEI trebuie identificat pe baza datelor clinice (vezi pct 4.4). Eliminați alte cauze pentru simptomele neurologice. Dacă este suspectată apariția SNCEI acesta trebuie gestionat în conformitate cu recomandările din Tabelul 5.
Tabelul 5 Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) (Immune
Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome - ICANS)
Grada Acțiuni
Gradul 1 Se întrerupe injectarea subcutanată cu Lunsumio și se monitorizează simptomele de toxicitate
ECIb 7-9 sau nivel scăzut al conștienței, dar neurologică până la remiterea SNCEI.c,d se trezește spontan
Asigurați tratament suportiv și luați în considerare consultul și evaluarea neurologică.
Luați în considerare administrarea unei doze unice de 10 mg dexametazonă, dacă pacientului nu i se administrează alți corticosteroizi.
Luați în considerare administrarea medicamentelor anticonvulsivante ne-sedative (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor.
Gradul 2 Se întrerupe injectarea subcutanată cu Lunsumio și se monitorizează simptomele de toxicitate
ECIb 3-6 sau nivel scăzut al conștienței, dar neurologică până la remiterea SNCEI.c,d se trezește la auzul vocii
Asigurați tratament suportiv și luați în considerare consultul și evaluarea neurologică.
Tratați cu dexametazonă 10 mg administrată intravenos la fiecare 6 ore, dacă pacientului nu i se administrează alți corticosteroizi, până la progresia la Gradul 1, apoi reduceți treptat doza.
Luați în considerare administrarea medicamentelor anticonvulsivante ne-sedative (de exemplu, levetiracetam) pentru profilaxia convulsiilor.
Gradul 3 Se întrerupe injectarea subcutanată cu Lunsumio și se monitorizează simptomele de toxicitate
ECIb 0-2 sau nivel scăzut al conștienței, dar neurologică până la remiterea SNCEI.d,e se trezește la stimuli tactili sau orice convulsie clinică care se rezolvă rapid sau Asigurați tratament suportiv care poate include apariția edemului local/focal la imagistica terapie intensivă și luați în considerare consultul și neurologică. evaluarea neurologică.
Tratați cu dexametazonă 10 mg administrată intravenos la fiecare 6 ore, dacă pacientului nu i se administrează alți corticosteroizi, până la progresia la Gradul 1, apoi reduceți treptat doza.
Luați în considerare administrarea medicamentelor anticonvulsivante ne-sedative pentru profilaxia convulsiilor până la remisia SNCEI. Administrați medicația anticonvulsivantă pentru controlul convulsiilor după cum este necesar.
Grada Acțiuni
În cazul reapariției SNCEI de grad 3 luați în considerare întreruperea definitivă a Lunsumio.
Gradul 4 Se întrerupe definitiv injectarea subcutanată cu Lunsumio.
ECIb este 0 sau pacientul nu poate fi trezit sau necesită aplicarea de stimuli tactili Asigurați tratament suportiv care poate include viguroși sau repetitivi, sau apariția terapie intensivă și luați în considerare consultul și convulsiei prelungite amenințătoare de evaluarea neurologică. viață (> 5 minute) sau convulsii repetitive fără revenire la starea initială sau Tratați cu dexametazonă 10 mg administrată slăbiciune motorie focală pronunțată sau intravenos la fiecare 6 ore, dacă pacientului nu i se apariția edemului cerebral difuz la administrează alți corticosteroizi, până la progresia imagistica neurologică. la Gradul 1, apoi reduceți treptat doza.
Alternativ, luați în considerare administrarea intravenoasă a metilprednisolonului în doză de 1000 mg pe zi timp de 3 zile, dacă simptomele se ameliorează gestionați cazul așa cum este menționat mai sus.
Luați în considerare administrarea medicamentelor anticonvulsivante ne-sedative pentru profilaxia convulsiilor până la remisia SNCEI. Administrați medicația anticonvulsivantă pentru controlul convulsiilor după cum este necesar.
a Criteriile de gradare prin consens ale Societății Americane pentru Transplant şi Terapie Celulară (American Society for Transplantion and Cellular Therapy - ASTCT). b Dacă pacientul poate fi trezit și poate urma evaluarea pentru encefalopatia asociată celulelor efectoare imune (ECI) (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy - ICE), evaluați: orientarea (anul, luna, orașul, spitalul = 4 puncte); recunoașterea (denumește 3 obiecte, de exemplu arată ceasul, stiloul, nasturele = 3 puncte); execută comenzi (de exemplu “arată-mi 2 degete” sau “ închide ochii și scoate limba” = 1 punct); scrierea (abilitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct); și atenția (numără în sens invers de la 100 câte zece = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu este capabil să efectueze evaluarea ICE (Gradul 4 SNCEI) = 0 puncte. c Luați în considerare tipul toxicității neurologice înainte de a decide să întrerupeți injectarea subcutanată cu Lunsumio. d A se vedea Omiterea sau întârzierea administrării dozelor pentru recomandări privind reintroducerea injectării subcutanate cu Lunsumio după întârzierea administrării dozelor. e Evaluați raportul risc/beneficiu înainte de reintroducerea injectării subcutanate Lunsumio.
Grupe speciale de pacienţiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Lunsumio injecție subcutanată la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renalăLunsumio injecție subcutanată nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pe baza datelor farmacocinetice, ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepaticăLunsumio injecție subcutanată nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Pe baza datelor farmacocinetice, ajustările dozei nu sunt considerate necesare (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţiSiguranța și eficacitatea Lunsumio injecție subcutanată la copii cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost încă stabilită.
Mod de administrareDozele de 5 mg și 45 mg trebuie administrate numai sub formă de injecție subcutanată. Injecția trebuie administrată subcutanat în țesutul de la nivelul abdomenului sau coapsei, schimbând locul injectării cu fiecare doză și niciodată în zone în care pielea are tatuaje, alunițe sau cicatrici sau în zone în care pielea este roșie, învinețită, sensibilă, întărită sau nu este intactă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Sindromul eliberării de citokine (SEC)La pacienţii cărora li s-a administrat Lunsumio injecție subcutanată au apărut reacţii ce pun în pericol viaţa, inclusiv SEC (vezi pct. 4.8). Semnele şi simptomele au inclus pirexie, hipotensiune arterială și hipoxie. Evenimentele SEC au survenit preponderent în Ciclul 1 şi au fost asociate în special cu dozele administrate în zilele 1 şi 8. Cele mai frecvente semne și simptome ale SEC raportate la ≥ 10% dintre pacienții tratați cu Lunsumio injecție subcutanată care au prezentat evenimente CRS de orice grad conform ASTCT 2019 (36 de pacienți) au fost pirexia, hipotensiunea arterială, hipoxia, frisoanele, tahicardia și cefaleea.
Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie constând în corticosteroizi, antipiretice şi antihistaminice cel puţin până în ciclul 1. Înainte de administrarea Lunsumio injecție subcutanată, pacienții trebuie să primească o hidratare corespunzătoare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de SEC. Pacienții trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă şi în orice moment apar semne sau simptome de SEC. Medicii trebuie să instituie tratament de susţinere, cu administrare de tocilizumab şi/sau corticosteroizi, după cum este indicat (vezi pct. 4.2).
Infecţiile graveLa pacienţii trataţi cu Lunsumio injecție subcutanată au apărut infecţii grave precum pneumonia,
COVID-19 şi sepsisul, unele dintre acestea punând în pericol viaţa sau fiind soldate cu deces (vezi pct. 4.8). După administrarea Lunsumio injecție subcutanată au fost înregistrate cazuri de neutropenie febrilă.
Lunsumio injecție subcutanată nu trebuie administrat în prezenţa infecţiilor active. Trebuie exercitată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea Lunsumio injecție subcutanată la pacienţii cu infecţii cronice sau recurente în antecedente (de exemplu, infecţie cronică, activă, cu virusul Epstein-
Barr), cu afecţiuni subiacente care îi pot face susceptibili la infecţii sau care au fost trataţi anterior intensiv cu imunosupresoare. Pacienților trebuie să li se administreze profilactic medicamente antibacteriene, antivirale şi/sau antifungice, în funcţie de caz. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie, atât înainte cât şi după administrarea Lunsumio injecție subcutanată şi trataţi corespunzător. În cazul apariţiei neutropeniei febrile, pacienții trebuie evaluați pentru prezenţa unei infecţii şi controlată prin tratament cu antibiotice, administrare de lichide şi alte măsuri de susţinere, conform ghidurilor locale.
Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)
La pacienţii trataţi cu Lunsumio injecție subcutanată a apărut SNCEI, care include și reacții adverse grave, care pot pune viața în pericol. Debutul SNCEI poate fi în același timp cu SEC, după ameliorarea SEC sau în absența SEC. Manifestările SNCEI raportate în studiile clinice au inclus starea confuzională, letargia, encefalopatia, scăderea nivelului conștienței și afectarea memoriei. Majoritatea cazurilor a apărut în timpul Ciclului 1 de tratament.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de SNCEI după administrarea
Lunsumio injecție subcutanată. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală dacă apar semne sau simptome în orice moment (vezi Cardul pacientului mai jos).
Pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți (sau să evite aceste activități dacă sunt simptomatici) în cazul conducerii vehiculelor, mersului pe bicicletă sau utilizării mașinilor și utilajelor grele sau potențial periculoase (vezi pct 4.7).
La apariția primelor semne sau simptome de SNCEI, gestionați cazul în conformitate cu ghidul SNCEI din Tabelul 5. Tratamentul cu Lunsumio injecție subcutanată trebuie întrerupt temporar sau oprit permanent așa cum este recomandat.
Limfohistiocitoză hemofagocitarăLa pacienții cărora li s-a administrat Lunsumio, s-a raportat limfohistiocitoză hemofagocitară (LHH), inclusiv cazuri letale. LHH este un sindrom care pune viața în pericol, caracterizat prin febră, hepatomegalie și citopenie. LHH trebuie luată în considerare atunci când manifestarea SEC este atipică sau prelungită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor clinice de LHH (vezi pct. 4.2). În cazul suspectării LHH, trebuie întreruptă administrarea Lunsumio și trebuie inițiat tratamentul pentru LHH.
Exacerbarea tumoralăLa pacienţii trataţi cu Lunsumio injecție subcutanată au fost raportate cazuri de exacerbare tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările au inclus apariţia sau agravarea revărsatului pleural, durere localizată, tumefiere la nivelul leziunilor limfomatoase şi inflamaţie tumorală. În concordanţă cu mecanismul de acţiune a Lunsumio injecție subcutanată, exacerbarea tumorală este probabil cauzată de influxul de limfocite T la nivelul sediilor tumorii în urma administrării Lunsumio injecție subcutanată.
Nu au fost identificaţi factori de risc specifici asociaţi cu exacerbarea tumorală; cu toate acestea, la pacienţii cu tumori voluminoase localizate în proximitatea căilor respiratorii şi/sau organelor vitale, există un risc de compromitere a funcţiei acestora şi de morbiditate din cauza efectului de masă produs de tumoră secundar exacerbării tumorale. Pacienţii trataţi cu Lunsumio injecție subcutanată trebuie monitorizați şi evaluați pentru eventuale exacerbări tumorale în regiunile anatomice critice.
Sindromul de liză tumorală (SLT)La pacienţii trataţi cu Lunsumio injecție subcutanată au fost raportate cazuri de SLT (vezi pct. 4.8).
Înainte de administrarea Lunsumio injecție subcutanată pacienților trebuie să li se asigure o hidratare corespunzătoare. Pacienților li se va administra preventiv tratament antihiperuricemic (de exemplu, alopurinol, rasburicază). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor sau simptomelor de
SLT, în special pacienţii cu încărcătură tumorală mare sau cu tumori care proliferează rapid şi pacienţii cu funcţie renală scăzută. Pacienții trebuie monitorizați pentru parametrii biochimici sanguini şi orice anomalii trebuie gestionate cu promptitudine.
ImunizăriNu trebuie administrate vaccinuri cu virus viu și/sau viu-atenuat concomitent cu Lunsumio injecție subcutanată. Nu au fost efectuate studii la pacienţi imunizaţi cu vaccinuri vii.
Cardul pacientuluiMedicul prescriptor trebuie să discute riscurile tratamentului cu Lunsumio cu pacientul. Pacientului trebuie să i se furnizeze un card al pacientului şi să fie instruit să îl păstreze permanent asupra sa.
Cardul pacientului include o descriere a semnelor şi simptomelor de SEC și ICANS, inclusiv instrucţiuni privind situaţiile în care pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală.
Excipienți cu efect cunoscutAcest medicament conține polisorbat 20. Fiecare flacon de Lunsumio 5 mg soluție injectabilă conține 0,3 mg de polisorbat 20 și fiecare flacon de Lunsumio 45 mg soluție injectabilă conține 0,6 mg de polisorbat 20, care este echivalent cu 0,6 mg/ml.
Polisorbații pot provoca reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
Nu se poate exclude un efect tranzitoriu relevant din punct de vedere clinic asupra substraturilor
CYP450 cu interval terapeutic îngust (de exemplu, warfarina, voriconazol, ciclosporină, etc), având în vedere că iniţierea tratamentului cu Lunsumio injecție subcutanată cauzează o creştere temporară a nivelurilor de citokine, care ar putea determina inhibarea enzimelor CYP450. Atunci când se iniţiază tratamentul cu Lunsumio injecție subcutanată la pacienţii trataţi cu substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust, trebuie luată în considerare monitorizarea terapiei şi ajustată doza medicamentului concomitent după cum este necesar.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu Lunsumio injecție subcutanată şi încă 3 luni după administrarea ultimei perfuzii de
Lunsumio injecție subcutanată.
SarcinaDatele provenite din utilizarea Lunsumio injecție subcutanată la femeile gravide sunt inexistente.
Studiile la animale privind utilizarea Lunsumio injecție subcutanată sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Lunsumio nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
AlăptareaNu se cunoaşte dacă mosunetuzumab/metaboliții săi se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Lunsumio injecție subcutanată.
FertilitateaNu sunt disponibile date cu privire la efectele asupra fertilităţii la om. În studiile de toxicitate cu durata de 26-săptămâni efectuate la maimuţe cynomolgus, nu s-au observat efecte asupra organelor reproducătoare masculine sau feminine la niveluri de expunere (ASC) similare cele ale pacienţilor cărora li s-a administrat doza recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lunsumio injecție subcutanată are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza posibilității de apariție a SNCEI, pacienții care sunt tratați cu Lunsumio injecție subcutanată au un risc de scădere a nivelului conștienței (vezi pct 4.4). Din cauza posibilității de apariție a SNCEI, pacienții trebuie sfătuiți să fie precauți (sau să evite aceste activități dacă sunt simptomatici) în cazul conducerii vehiculelor, mersului pe bicicletă sau utilizării mașinilor și utilajelor grele sau potențial periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse descrise în această secţiune au fost identificate în cadrul studiului clinic pivot
GO29781 la pacienţi trataţi cu doza intravenoasă recomandată (n=218) și cu doza subcutanată recomandată (n=139). Pacienţii aveau limfom folicular (51,8%), limfom difuz cu celule B mari (26,9%), limfom folicular transformat (9,8%) limfom cu celule în manta (7,3%), transformare richteriană (3,9%) şi alte histologii (0,3%). Numărul median al ciclurilor de tratament cu Lunsumio administrat subcutanat a fost de 8 (interval 1 -17), 47,% dintre pacienţi au primit 8 cicluri şi 16,6% au primit mai mult de 8 cicluri, până la 17 cicluri.
Pacienții cărora li s-a administrat doza recomandată intravenoasă (n=218) și subcutanată (n=139) sunt incluși în eșantionul complet (n=357) pentru această populație de siguranță. În această populație comună de siguranță, reacţiile adverse cel mai frecvent (≥ 20%) observate au fost sindromul eliberării de citokine, neutropenia, erupțiile cutanate tranzitorii și infecție a tractului respirator superior și reacțiile la locul de injectare la cei tratați cu mosunetuzumab subcutanat. Reacţiile adverse grave cel mai frecvent (≥ 2%) observate au fost sindromul eliberării de citokine (SEC) (17% conform sistemului
ASTCT de clasificare pe grade de severitate), pirexia (3%), sepsis (3%), infecție a tractului respirator superior (3%) şi pneumonia (5%). Întreruperea permanentă a tratamentului cu Lunsumio din cauza unei reacții adverse a apărut la 5,8% (21/357) dintre pacienți. La pacienții cărora li s-a administrat doza subcutanată recomandată (n=139), reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului la mai mult de un pacient au fost COVID-19 1,4% (2/139) și pneumonia COVID-19 3,6% (5/139).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabelReacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe clase MedDRA de aparate, sisteme şi organe (ASO) şi pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 6 Reacţiile adverse apărute la pacienţii trataţi cu Lunsumio
Clasa de aparate, sisteme şi organe/Toate gradele de termen preferat sau reacţie adversă severitate19 Gradul 3- 4
Infecţii şi infestăriInfecție la nivelul tractului respirator Foarte frecvente superior1 Frecvente
Infecţie la nivelul tractului urinar2 Frecvente Frecvente
Pneumonie3 Frecvente Frecvente
Infecție la nivelul tractului respirator Frecvente inferior4 Mai puţin frecvente
Sepsis5 Frecvente Frecvente
Neoplasme benigne, maligne şi de tip nedeterminat (inclusiv chisturi şi polipi)
Exacerbare tumorală6 Frecvente Mai puțin frecvente
Tulburări hematologice şi limfaticeNeutropenie7 Foarte frecvente Foarte frecvente
Anemie Foarte frecvente Frecvente
Trombocitopenie8 Foarte frecvente Frecvente
Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente
Tulburări ale sistemului imunitarSindrom al eliberării de citokine9 Foarte frecvente Frecvente
Limfohistiocitoză hemofagocitară10,17 Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări metabolice şi de nutriţieHipofosfatemie11 Foarte frecvente Foarte frecvente
Hipopotasemie12 Foarte frecvente Frecvente
Hipomagneziemie13 Frecvente Foarte rare
Sindrom de liză tumorală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Clasa de aparate, sisteme şi organe/Toate gradele de termen preferat sau reacţie adversă severitate19 Gradul 3- 4
Tulburări ale sistemului nervosCefalee14 Foarte frecvente Mai puţin frecvente
Amețeală15 Frecvente Mai puţin frecvente
Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune16,17 Frecvente Foarte rare
Tulburări gastro-intestinaleDiaree Foarte frecvente Mai puţin frecvente
Greață Foarte frecvente Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatErupţie cutanată tranzitorie18 Foarte frecvente Frecvente
Prurit Foarte frecvente Foarte rare
Xerodermie Foarte frecvente Foarte rare
Exfoliere cutanată Frecvente Foarte rare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrarePirexie Foarte frecvente Frecvente
Frisoane Foarte frecvente Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnosticeValori crescute ale alaninaminotransferazei Frecvente Frecvente
Valori crescute ale aspartataminotransferazei Frecvente Frecvente 1 Infecția la nivelul tractului respirator superior include infecție la nivelul tractului respirator superior, infecție virală a tractului respirator superior, rinofaringită, sinuzită, infecție cu rinovirus, sinuzită bacteriană, sinuzită virală, infecție la nivelul tractului respirator, infecție virală COVID-19 și infecție virală a tractului respirator 2 Infecția la nivelul tractului urinar (ITU) include ITU, ITU cu Escherichia, pielonefrita acută 3 Pneumonia include pneumonie și pneumonie COVID-19 4 Infecția la nivelul tractului respirator inferior include infecție a tractului respirator inferior și bronșită 5 Sepsisul include sepsis, șoc septic, bacteriemie, sepsis cu Candida 6 Exacerbarea tumorală include exacerbare tumorală, revărsat pleural, inflamaţia tumorii și durere de flanc 7 Neutropenia include neutropenie și scădere a numărului de neutrofile 8 Trombocitopenia include trombocitopenie și scădere a numărului de trombocite 9 Limfohistocitoza hemofagocitară (LHH) include LHH 10 Conform Societăţii Americane pentru Transplant și Terapie Celulară 11 Hipofosfatemia include hipofosfatemie și valori scăzute ale fosforului în sânge 12 Hipopotasemia include hipopotasemie și valori scăzute ale potasiemiei 13 Hipomagneziemia include hipomagneziemie și scăderea concentrației sanguine de magneziu 14 Cefaleea include cefalee, migrenă și disconfort la nivelul capului 15 Amețelile includ amețeli și vertij 16 În acord cu conceptul medical de SNCEI conform Societăţii Americane pentru Transplant şi Terapie
Celulară și include stare confuzională, SNCEI, letargie, encefalopatie, scăderea nivelului conștienței, și afectarea memoriei 17 Calculul frecvenței se bazează pe studii clinice suplimentare 18 Erupția cutanată tranzitorie include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată exfoliativă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată pustuloasă, eritem, eritem palmar, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită de contact, eritrodisestezie palmo-plantară și erupție cutanată morbiliformă 19 EA de gradul 5 au apărut numai în cazul termenilor ADR LHH, pneumonie, sepsis și URTI (adică
COVID-19) în cazul injecției subcutanate cu mosuntezumab (câte 1 fiecare) și în cazul termenilor
ADR pneumonie și sepsis în cazul perfuziei intravenoase cu mosunetuzumab (câte 1 fiecare)
Descrierea reacţiilor adverse selectateSindromul eliberării de citokine (SEC)
La pacienții tratați cu Lunsumio injecție subcutanată, SEC (sistem de clasificare ASTCT) de orice grad a apărut la 26% (36/139) dintre pacienți, gradul 2 apărând la 7,2%, gradul 3 apărând la 1,4% dintre pacienții tratați.
SEC de orice grad a apărut la 15,8% dintre pacienți după doza din Ciclul 1, Ziua 1; 11,7% după doza din Ciclul 1, Ziua 8; 2,2% după doza din Ciclul 1, Ziua 15, 0,8% au apărut la pacienți după Ciclul 2 și 0% în Ciclurile 3 și ulterior. Timpul median până la debutul SEC de la începutul administrării în
Ciclul 1 Ziua 1 a fost de 17,62 ore (interval: 7,2-33,4 ore), Ciclul 1 Ziua 8 a fost de 51,5 ore (interval: 30,3-112,5 ore), Ciclul 1 Ziua 15 a fost de 46,7 ore (interval: 23,2-61,5 ore) și Ciclul 2 Ziua 1 a fost de 34,85 ore (interval: 34,8-34,8 ore). SEC s-a remis la toți pacienții, iar durata mediană a evenimentelor
SEC a fost de 2 zile (interval 1-15 zile).
Dintre cei 36 de pacienți care au manifestat SEC, cele mai frecvente semne și simptome ale SEC au inclus pirexie (97,2%), hipotensiune arterială (22%), hipoxie (19,4%), frisoane (13,9%), cefalee (11,1%) și tahicardie (11,1%).
Tocilizumab și/sau corticosteroizii au fost utilizați pentru tratamentul unui eveniment SEC la 12% dintre pacienți: 5,7% au primit numai tocilizumab, 4,3% au primit numai corticosteroizi și 1,4% au primit atât tocilizumab , cât și corticosteroizi. Pacienților cu SEC de gradul 3 li s-au administrat tocilizumab, corticosteroizi, vasopresoare și/sau suplimente de oxigen.
Spitalizările cauzate de SEC au apărut la 11,5% dintre pacienți, iar durata mediană a spitalizării pentru evenimentele grave de SEC a fost de 4,0 zile (interval 1-34 zile).
NeutropeniaLa pacienții tratați cu Lunsumio perfuzie intravenoasă sau injecție subcutanată, neutropenia de orice grad a apărut la 26,1% (93/357) dintre pacienți, inclusiv 22,7% cu evenimente de grad 3-4. Intervalul median până la debutul primelor evenimente de neutropenie/scădere a numărului de neutrofile a fost de 50 zile (interval: 1-280 zile), iar durată mediană a acestora a fost de 8 zile (interval: 1-487 zile). La 68% (63/93) dintre cei 93 de pacienți care au prezentat evenimente de neutropenie/scădere a numărului de neutrofile s-a administrat tratament cu G-CSF pentru tratarea evenimentelor.
Infecţiile graveLa pacienții tratați cu Lunsumio perfuzie intravenoasă sau injecție subcutanată, infecțiile grave de orice grad au apărut la 17% (60/357) dintre pacienți. Cinci (1,4%) dintre pacienți au prezentat infecții grave concomitent cu neutropenie de gradul 3-4. Intervalul median până la debutul primei infecții grave a fost de 92 de zile (interval: 1-408 zile), iar durata mediană a infecţiei a fost de 15,5 zile (interval: 2-174 zile). Evenimentele de gradul 5 au fost înregistrate la 2,5% (9/357) dintre pacienţi şi au inclus pneumonie COVID-19, COVID-19, pneumonie, șoc septic şi sepsis.
Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune
În cadrul unei populații mai extinse din studii clinice, sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) a apărut la 2,1% (20/949) dintre pacienți, 19 pacienți au avut evenimente de grad 1-2 și un pacient a avut un eveniment de grad 3. Majoritatea evenimentelor au apărut în cursul primului ciclu de tratament. Majoritatea cazurilor au fost rezolvate. Timpul mediu de debut de la administrarea dozei inițiale a fost de 17 zile (interval: 1 până la 48 zile). Durata medie a fost de 3 zile (interval: 1-20 zile). Evaluarea scorului encefalopatiei asociate celulelor efectoare imune (ECFI) nu a fost efectuată sistematic în cadrul populației de referință a studiului.
Exacerbarea tumoralăLa pacienții tratați cu Lunsumio perfuzie intravenoasă sau injecție subcutanată, cazurile de exacerbare tumorală (incluzând revărsat pleural şi inflamaţia tumorii) au fost înregistrate la 3,1% (11/357) dintre pacienţi, dintre care 1,4% au prezentat evenimente de gradul 2 şi 1,4%, evenimente de gradul 3.
Intervalul median până la debut a fost de 13 zile (interval de 2-84 zile), iar durata mediană a evenimentelor a fost de 36 zile (interval de 15-105 zile).
Sindromul de liză tumorală (SLT)La pacienții tratați cu Lunsumio perfuzie intravenoasă sau injecție subcutanată, SLT a survenit la 0,6% (2/357) dintre pacienţi, concomitent cu SEC. A existat un pacient cu limfom folicular în fază leucemică care a prezentat SLT de gradul 4. SLT a debutat în zilele 2 şi 24 şi s-a remis în 3 şi, respectiv, 6 zile.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi trebuie instituit tratamentului simptomatic corespunzător.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici; Alți anticorpi monoclonali și conjugați de conjugați de medicamente cu anticorpi, codul ATC: L01FX25
Mecanism de acţiuneMosunetuzumab este un anticorp bispecific anti-CD20/CD3 de mobilizare a limfocitelor-T cu acţiune ţintită asupra celulelor-B ce exprimă markerul CD20. Este un agonist cu activare condiţionată; distrugerea celulelor-B vizate se produce numai în contextul legării simultane la markerul CD20 de pe suprafaţa celulelor-B şi la markerul CD3 de pe suprafaţa celulelor-T. Conectarea ambelor braţe ale mosunetuzumab are ca rezultat formarea unei sinapse imunologice între celula B ţintă şi limfocitul T citotoxic, determinând activarea acestuia din urmă. Eliberarea subsecventă şi dirijată a perforinei şi granzimelor de la nivelul celulelor-T activate prin sinapsa imunologică induce liza celulelor-B, urmată de distrugerea acestora.
Lunsumio a cauzat depleţia celulelor B (definită printr-un număr al celulelor-B CD19 < 5 celule/µl) după ciclul inițial de administrare (până în Ziua 1 a Ciclului 2) atât pe cale intravenoasă cât și subcutanată la majoritatea pacienților (95,2% și respectiv, 94,1%), iar depleția s-a menținut pe toată durata tratamentului.
Eficacitatea şi siguranţa clinicăLimfom non-Hodgkin cu celule B recidivat sau refractar
A fost derulat un studiu clinic deschis, multicentric, cu mai multe cohorte (GO29781) pentru evaluarea
Lunsumio s.c. la pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule B, recidivat sau refractar. În cohorta pacienților cu limfom folicular (LF), cu administrare subcutanată (n=94), la pacienții cu LF recidivat sau refractar (gradul 1-3A) o cerinţă preliminară pentru pacienţii cu LF recidivat sau refractar (gradul 1-3A) a fost tratamentul anterior cu cel puţin două terapii sistemice, printre care un anticorp monoclonal anti-CD20 şi un agent alchilant.
Au fost excluşi din studiu pacienții cu boală autoimună activă, infecții active (adică infecţie activă cronică cu EBV, hepatită C acută sau cronică, hepatită B, infecție cu HIV), leucoencefalopatie multifocală progresivă, limfom SNC actual sau în antecedente sau implicare SNC, sindrom de activare macrofagică/limfohistiocitoză hemofagocitară în antecedente, transplant alogen de celule stem sau transplant de organ efectuate anterior.
Pacienților li s-a administrat Lunsumio pe cale subcutanată în cadrul unui ciclu de 21 zile, după cum urmează:
* Ziua 1 a ciclului 1: 5 mg
* Ziua 8 a ciclului 1: 45 mg
* Ziua 15 a ciclului 1: 45 mg
* Ziua 1 a ciclului 2 şi ulterior: 45 mg
Numărul median al ciclurilor de tratament a fost de 8, 63% dintre pacienţi au primit 8 cicluri și 14,9% au primit peste 8 până la 17 cicluri.
Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 65 ani (interval de la 35 la 84 ani), 50% dintre aceştia au avut vârsta > 65 ani și 12,8% dintre aceştia au avut vârsta ≥ 75 ani. Cincizeci și șase la sută dintre pacienți au fost de sex masculin, 85% au fost de rasă caucaziană, 11% de rasă mongoloidă, 2% erau de rasă negroidă, 100% au avut un status de performanță ECOG de 0 sau 1 și 25% au avut tumori voluminoase (cel puțin o leziune > 6 cm). Numărul median al tratamentelor administrate anterior a fost de 3 (interval: 2-9): 47% dintre pacienţi primiseră 2 tratamente anterioare, 19% primiseră 3 tratamente anterioare şi 34% mai mult de 3 tratamente anterioare.
Toţi pacienţii fuseseră trataţi anterior cu anticorpi anti-CD20 şi agenţi alchilanţi, la 20% se efectuase anterior transplant autolog de celule stem, 12% fuseseră trataţi cu inhibitori PI3K, 16% cu rituximab plus lenalidomidă şi 4% cu terapii CAR-T. Șaizeci și șapte la sută dintre pacienţi aveau boală refractară la terapia cu anticorpi monoclonali anti-CD20 şi 46% boală refractară la terapia atât cu anticorpi monoclonali anti-CD20, cât şi cu agenţi alchilanţi. Șaizeci și trei la sută dintre pacienţi aveau boală refractară la ultima terapie administrată anterior şi la 44% se înregistrase progresia bolii în interval de 24 de luni de la prima terapie sistemică.
Criteriul principal de evaluare în această cohortă a fost demonstrarea non-inferiorității farmacocinetice (PKNI) a Lunsumio administrat ca injecție subcutanată comparativ cu Lunsumio administrat ca perfuzie intravenoasă, pe baza criteriilor finale de expunere ASC0-84 zile și Cmin (Ciclul 3). Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 7.
Tabelul 7 Rezumatul datelor de eficacitate la pacienţii cu LF recidivat/refractar
Parametru de eficacitate Lunsumio injecție subcutanată
N=94
Timpul median de observație 20,7 luni (interval 1 - 34 luni)
Răspuns complet (RC), n (%), 55 (58,5) ( IÎ 95%) (47,9, 68,6)
Rata de răspuns obiectiv (RRO), n (%) 70 (74,5) (IÎ 95%) (64,4, 82,9)
Răspuns parțial (RP) n (%) 15 (16,0) (IÎ 95%) (9,2, 25,0)
Durata răspunsului (DR)1 N=70
Pacienți cu eveniment, n (%) 26 (37,1)
Mediana în luni (IÎ 95%) 22,4 (16,8, 22,8)
Proporţia pacienţilor fără evenimente pe curba K-M, la 12 luni 69,9 (IÎ 95%) (58,5, 81,4) la 18 luni 59,6 (IÎ 95%) (45,8, 73,3)
Durata răspunsului complet (DRC)2 N=55
Pacienți cu eveniment, n (%) 19 (34,5)
Mediana în luni (IÎ 95%) 20,8 (18,8, NR)
Proporţia pacienţilor fără evenimente pe curba K-M, la 12 luni 72,4 (IÎ 95%) (59,9, 84,8) la 18 luni 65,6 (IÎ 95%) (51,0, 80,2)
IÎ=interval de încredere; K-M=Kaplan-Meier; NA= nu a fost atinsă.
Momentul limită pentru colectarea datelor: 1 februarie 2024 1 DR este definită prin intervalul de timp de la prima apariţie a unui RC sau RP documentat până la momentul la care survine un eveniment (progresia documentată a bolii sau decesul, oricare eveniment are loc primul). 2 DRC este definită prin intervalul de timp de la prima apariţie a unui RC sau RP documentat până la momentul la care survine un eveniment (progresia documentată a bolii sau decesul, oricare eveniment are loc primul).
Perioada mediană de monitorizare pentru DR a fost de 16,0 luni. Rezultatele exploratorii suplimentare privind eficacitatea au inclus timpul median până la primul răspuns (2,8 luni, interval: 1-16) și timpul median până la primul răspuns complet (2,9 luni, interval: 1-14).
ImunogenitateaImunogenitatea mosunetuzumab a fost evaluată cu ajutorul testului de absorbţie imuno-enzimatică (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Niciun pacient nu a avut rezultate pozitive la testul pentru anticorpi anti-mosunetuzumab dintre cei 216 pacienţi evaluabili pentru ADA (anticorpi anti-medicament) care au fost trataţi cu Lunsumio în monoterapie, tratament subcutanat, în grupele D și F din cadrul studiului GO27981. Relevanţa clinică a anticorpilor anti mosunetuzumab nu a putut fi evaluată pe baza informaţiilor disponibile.
Copii şi adolescenţiAgenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lunsumio la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor cu celule-B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Aprobare condiţionatăAcest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.
Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Schema de administrare în monoterapie a Lunsumio cu administrare subcutanată 5/45/45 mg s-a dovedit a fi non-inferioară din punct de vedere farmacocinetic schemei de administrare în monoterapie a Lunsumio perfuzie intravenoasă 1/2/60/30 mg la pacienții cu limfom folicular recidivat sau refractar cu ≥ 2 terapii anterioare. Raportul mediei geometrice pentru administrarea subcutanată intravenoasă (IÎ 90 %) a fost de 1,39 (1,20-1,61) pentru CminCYC3_OBS și de 1,06 (0,92-1,21) pentru ASC0-84.
Similar perfuziei intravenoase cu Lunsumio, expunerea farmacocinetică la injecția subcutanată cu
Lunsumio a crescut într-un mod aproximativ proporțional cu doza în intervalele de doze studiate. În comparație cu calea intravenoasă, calea subcutanată a menținut o biodisponibilitate relativă ridicată și a avut o absorbție mai lentă, ceea ce a dus la o Cmax mai mică și un Tmax întârziat.
După primul ciclu (mai exact, 21 de zile) de tratament cu mosunetuzumab, concentrația serică atinge valoarea Cmax înainte de ziua 1 a ciclului 2 a schemei de administrare subcutanată cu mosunetuzumab, cu o medie a concentrației maxime de 3,81 µg/ml și %CV de 53,9%. Expunerile farmacocinetice sunt rezumate în Tabelul 8.
Tabelul 8 Parametrii de expunere pentru mosunetuzumab injecție subcutanată ASC prezisă de Cmax prezisă de Cmin prezisă de model (zi·µg/ml)1 model (µg/ml)1 model (µg/ml)1
Ciclul 1 (0 - 21 zile) 36,7 (57,0) 3,81 (53,9) 3,45 (54,1)
Ciclul 2 (21 - 42 zile) 82,3 (50,9) 5,16 (50,3) 2,52 (55,7)
Starea de echilibru2 72,8 (34,5) 4,40 (36,7) 2,41 (34,2) 1 Valorile reprezintă media geometrică cu CV geometric % 2 Valorile la starea de echilibru sunt aproximate în Ciclul 4 (63-84 zile)
AbsorbţieLunsumio se administrează subcutanat. Tmax a fost atins după în jur de 4 până la 7 zile.
Biodisponibilitatea relativă (F) a regimului de injectare subcutanată în raport cu regimul de perfuzie intravenoasă la starea de echilibru a fost de 0,898 (IÎ 95%: 0,828 - 0,975).
DistribuţieVolumul estimat de distribuţie în compartimentul central pentru mosunetuzumab la nivelul populaţiei a fost de 5,49 l după administrarea în perfuzie intravenoasă a Lunsumio și injecție subcutanată a
Lunsumio. Deoarece mosunetuzumab este un anticorp nu s-au efectuat studii privind capacitatea de legare la proteinele plasmatice.
MetabolizareCalea de metabolizare a mosunetuzumab nu a fost studiată în mod direct. La fel ca în cazul altor proteine de uz terapeutic, se anticipează că mosunetuzumab va fi degradat în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice.
EliminarePe baza analizei farmacocinetice populaţionale, valorile medii estimate ale CLss şi ale clearance-ului iniţial (CLbase) au fost de 1,08 l/zi şi, respectiv, de 0,584 l/zi. Timpul de înjumătăţire terminal estimat pentru mosunetuzumab subcutanat a fost de 16,8 zile la starea de echilibru, pe baza estimărilor generate de modelul farmacocinetic populaţional.
VârstniciVârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii mosunetuzumab, pe baza analizei farmacocinetice populaţionale care a inclus pacienţi cu vârsta între 18 şi 88 de ani (n=228). Nu a fost observat niciun efect legat de vârstă asupra absorbției mosunetuzumab pentru pacienţii din acest grup de vârstă.
Greutate corporalăLa fel ca în cazul altor proteine de uz terapeutic, a existat o asociere pozitivă între greutatea corporală şi clearance-ul şi volumul de distribuţie estimate pentru mosunetuzumab. Cu toate acestea, pe baza analizei expunere-răspuns și a marjelor de expunere clinică, luând în considerare expunerile la pacienții cu greutatea 'scăzută” (<50 kg) sau 'mare” (≥112 kg), nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de greutatea corporală a pacientului.
SexPe baza analizei farmacocinetice populaţionale, clearance-ul la starea de echilibru pentru mosunetuzumab este uşor mai scăzut la femei (~13%) comparativ cu bărbaţii. Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de sexul pacientului, conform analizei relaţiei doză-răspuns.
RasăRasa (mongoloidă vs non-mongoloidă) nu a fost identificată drept covariabilă care influenţează farmacocinetica mosunetuzumab.
Insuficienţă renalăNu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficienţei renale asupra farmacocineticii mosunetuzumab. Eliminarea pe cale renală a mosunetuzumab intact, având în vedere că acesta este un anticorp monoclonal tip IgG, este de aşteptat să fie redusă şi de importanţă minoră.
Analiza farmacocinetică FC populaţională a mosunetuzumab administrat subcuranat a indicat faptul că farmacocinetica acestuia nu este influenţată de clearance-ul creatininei (ClCr). Farmacocinetica mosunetuzumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (ClCr între 60 și 89 ml/min, n=92) sau moderată (ClCr între 30 și 59 ml/min, n=41) a fost similară cu cea a pacienţilor cu funcţie renală normală (ClCr ≥ 90 ml/min, n=88). Datele farmacocinetice de la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr de 15 până la 29 ml/min) sunt limitate (n=1) şi nu permit formularea unor recomandări privind dozele. Injectarea subcutanată cu Lunsumio nu a fost studiată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal şi/sau trataţi prin dializă.
Insuficienţă hepaticăNu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii mosunetuzumab. IgG sunt eliminate în special prin mecanisme catabolice intracelulare şi, prin urmare, nu este anticipată o influenţă a insuficienţei hepatice asupra clearance-ului mosunetuzumab.
Analiza FC populaţională a mosunetuzumab a indicat faptul că insuficienţa hepatică nu afectează farmacocinetica mosunetuzumab. Farmacocinetica mosunetuzumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină totală > LSVN până la 1 x LSVN sau AST > LSVN, n=35) a fost similară cu cea înregistrată la pacienţii cu funcţie hepatică normală (n=191). Numărul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5-3 x LSVN, orice valori AST, n=1) sau insuficienţă hepatică severă (bilirubină totală > 3-10 x LSVN, orice valori AST, n=2) este limitat.
Copii şi adolescenţiNu s-au efectuat studii pentru investigarea farmacocineticii mosunetuzumab la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Principalele rezultate non-clinice pentru mosunetuzumab din studiile de toxicitate după doze unice şi doze repetate, cu durata de până la 26 săptămâni, au inclus evenimente tranzitorii de SEC post-administrare limitate la prima doză, infiltrate celulare inflamatorii vasculare/perivasculare, identificate în special la nivelul SNC şi mai puţin la nivelul altor organe, cel mai probabil secundare eliberării de citokine şi activării celulelor imune, precum şi o creştere a susceptibilităţii la infecţie în urma administrării pe termen lung, din cauza depleţiei prelungite de celule B.
Toate acestea au fost considerate efecte mediate farmacologic, de natură reversibilă. În toate studiile a fost înregistrat un singur caz de apariţie a convulsiilor la un animal, la valori Cmax şi expuneri ASC (calculate ca valoare medie pe un interval de 7 zile) de 3,3- şi, respectiv, 1,8- ori mai mari decât cele înregistrate la pacienţii trataţi cu Lunsumio la doza şi conform schemei recomandate în studiul
GO29781.
Efecte asupra fertilităţii
Un studiu privind toxicitatea după expunere prelungită, cu durata de 26 săptămâni, în care s-au administrat doze intravenoase la maimuţe cynomolgus mature sexual, a inclus şi o evaluare a efectelor asupra organelor reproducătoare masculine şi feminine. Mosunetuzumab nu a avut efecte nici asupra organelor reproducătoare masculine, nici asupra celor feminine, la expuneri (ASC) similare cu expunerile (ASC) pacienţilor care au primit doza recomandată.
Efecte toxice asupra funcţiei de reproducereNu s-au efectuat studii cu mosunetuzumab care să evalueze efectele toxice ale acestuia asupra dezvoltării. Având în vedere gradul scăzut de transfer placentar al anticorpilor în primul trimestru de sarcină, mecanismul de acţiune şi datele disponibile despre mosunetuzumab, precum şi datele referitoare la clasa anticorpilor anti-CD20, riscul de teratogenitate este scăzut. Studiile efectuate cu mosunetuzumab la animale negestante au demonstrat că depleţia prelungită a limfocitelor B poate determina o creştere a riscului de infecţii oportuniste, care pot cauza pierderi fetale. SEC tranzitoriu asociat cu administrarea Lunsumio poate avea, de asemenea, efecte nocive asupra sarcinii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
L-histidină
L-metionină
Acid acetic (cu ajustarea pH-ului)
SucrozăPolisorbat 20 (E 432)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu au fost observate incompatibilități între Lunsumio forma farmaceutică pentru administrare subcutanată și materialul seringii din polipropilenă sau policarbonat sau acele de transfer și cele de injectare din oțel inoxidabil și dopurile Luer conice din polietilenă.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis 3 ani.
Seringă pregătită pentru administrare
Odată transferată din flacon în seringă, Lunsumio soluție injectabilă trebuie injectată imediat, deoarece medicamentul nu conține niciun conservant antimicrobian. Dacă nu este utilizată imediat, intervalul şi condiţiile de păstrare după deschiderea flaconului şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească în mod normal 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazului în care pregătirea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.
Dacă Lunsumio soluție injectabilă este transferată din flacon în seringă în condiții aseptice controlate și validate, medicamentul din seringa cu capac poate fi păstrat în frigider la temperaturi de 2°C până la 8°C timp de până la 28 de zile, protejat de lumină și/sau la temperaturi de 9°C până la 30°C timp de până la 24 de ore la lumină ambientală.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8 °C).
A nu se congela.
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
5 mg soluție injectabilă
Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc laminat cu fluororezină și un sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din plastic de culoare maro, conținând 5 mg de soluție injectabilă.
Cutie cu un flacon.
45 mg soluție injectabilă
Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc laminat cu fluororezină și un sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din plastic de culoare maro, conținând 45 mg de soluție injectabilă.
Ambalaj cu un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru a preveni erorile de medicație, verificați etichetele flaconului pentru a vă asigura că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Lunsumio pentru injecție subcutanată și nu Lunsumio pentru perfuzie intravenoasă.
Lunsumio nu conţine conservanţi şi este conceput pentru administrarea unei singure doze. Pe parcursul manipulării acestui medicament trebuie respectate tehnice aseptice corespunzătoare. A nu se agita.
Lunsumio injecție subcutanată trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a vă asigura că nu conține particule sau nu prezintă modificări de culoare. Flaconul trebuie aruncat dacă prezintă particule.
Fiecare flacon de Lunsumio este gata de utilizare pentru o injecție subcutanată și nu trebuie diluat. de
Lunsumio soluție pentru injecție subcutanată trebuie extrasă folosind un ac de transfer de dimensiuni adecvate (se recomandă un ac de calibrul între 18G și 21G). Se îndepărtează acul de transfer și se atașează un ac pentru injecție de dimensiuni corespunzătoare (se recomandă atașarea unui ac de calibrul între 25G și 30G). Trebuie utilizată cea mai mică seringă care poate furniza volumul de injectare cu exactitate.
Pe seringă trebuie aplicată eticheta detașabilă din prospect.
EliminareTrebuie redusă la minimum eliminarea medicamentelor neutilizate în mediu. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere şi trebuie evitată eliminarea acestora pe calea reziduurilor menajere.
Trebuie respectate cu stricteţe punctele următoare referitoare la utilizarea şi eliminarea seringilor şi altor obiecte medicale ascuţite:
* Acele şi seringile nu trebuie reutilizate în nicio circumstanţă.
* Puneţi toate acele şi seringile utilizate într-un recipient pentru obiecte ascuţite (recipient de unică folosinţă rezistent la perforare).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.