LONQUEX 6mg soluție injectabilă prospect medicament

Lonquex 6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Lonquex 6 mg/0,6 ml soluție injectabilă

Fiecare seringă preumplută conține lipegfilgrastim* 6 mg în 0,6 ml soluție.

Fiecare flacon conține lipegfilgrastim* 6 mg în 0,6 ml soluție.

Fiecare mililitru de soluție injectabilă conține lipegfilgrastim 10 mg.

Substanța activă este un conjugat covalent al filgrastim** cu metoxi-polietilenglicol (PEG) prin intermediul unui carbohidrat de legătură (linker).

*Aceasta se bazează numai pe conținutul proteic. Concentrația este de 20,9 mg/ml (adică 12,6 mg într-o seringă preumplută sau într-un flacon) dacă se includ gruparea PEG și carbohidratul de legătură.

**Filgrastim (factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite [G-CSF] metionil recombinant) este produs în celule de Escherichia coli prin tehnologie ADN recombinant.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.

Fiecare seringă preumplută sau flacon conține sorbitol 30 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede, incoloră

Lonquex este indicat la pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste pentru reducerea duratei neutropeniei și a apariției neutropeniei febrile la pacienți tratați cu chimioterapie citotoxică pentru afecțiuni maligne (cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice).

Terapia cu Lonquex trebuie inițiată și supravegheată de către medici specialiști oncologi sau hematologi.

Pentru fiecare ciclu de chimioterapie, doza recomandată este de 6 mg de lipegfilgrastim (0,6 ml într-o singură seringă preumplută sau într-un singur flacon) de Lonquex, administrată la aproximativ 24 de ore după chimioterapia citotoxică.

Adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste

La pacienții copii și adolescenți, doza recomandată de Lonquex se bazează pe greutatea corporală, conform tabelului de mai jos:

Tabelul 1: Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste

Greutate corporală Doza (pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată la (kg) aproximativ 24 de ore după chimioterapia citotoxică) < 10 0,6 mg (0,06 ml) ≥ 10 și < 20 1,5 mg (0,15 ml) ≥ 20 și < 30 2,5 mg (0,25 ml) ≥ 30 și < 45 4,0 mg (0,40 ml) ≥ 45 6,0 mg (0,60 ml)

Pentru copiii cu greutatea de 45 kg și peste, Lonquex se poate utiliza sub formă de flacon sau seringă preumplută.

În studiile clinice efectuate cu un număr limitat de pacienți vârstnici nu s-a constatat nicio diferență relevantă asociată vârstei, cu privire la profilurile de eficacitate sau siguranță ale lipegfilgrastimului.

Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienți pediatrici (copii cu vârsta sub 2 ani)

Siguranța și eficacitatea Lonquex la copiii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Soluția trebuie injectată subcutanat (s.c.). Injecțiile trebuie administrate la nivelul abdomenului, părții superioare a brațului sau al coapsei.

Autoadministrarea Lonquex trebuie efectuată numai de către pacienți care sunt bine motivați, instruiți adecvat și care au acces la sfatul unui specialist. Prima injecție cu Lonquex trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în fișa pacientului.

Siguranța și eficacitatea Lonquex nu au fost studiate la pacienții tratați cu doze mari de chimioterapie.

Lonquex nu trebuie utilizat pentru a crește doza de chimioterapie citotoxică peste schema de tratament prestabilită.

Reacții alergice și imunogenitate

Pacienții cu hipersensibilitate la G-CSF sau derivați prezintă și risc de reacții de hipersensibilitate la lipegfilgrastim, din cauza reactivității încrucișate posibile. Nu trebuie inițiată terapia cu lipegfilgrastim la acești pacienți, din cauza riscului de reacții încrucișate.

Majoritatea medicamentelor biologice determină un anumit nivel de răspuns în anticorpi anti-medicament. Acest răspuns în anticorpi poate duce, în unele cazuri, la reacții adverse sau la pierderea eficacității. Dacă un pacient nu răspunde la tratament, respectivul pacient trebuie supus evaluării suplimentare.

Dacă apare o reacție alergică gravă, trebuie administrat tratament adecvat, iar pacientul trebuie urmărit îndeaproape timp de câteva zile.

Sistemul hematopoietic

Tratamentul cu lipegfilgrastim nu previne trombocitopenia și anemia cauzate de chimioterapia mielosupresoare. Lipegfilgrastim poate cauza, de asemenea, trombocitopenie reversibilă (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și a hematocritului.

Trebuie luate măsuri speciale de precauție la administrarea, în monoterapie sau în asociere, a medicamentelor chimioterapice despre care se știe că determină trombocitopenie severă.

Poate apărea leucocitoză (vezi pct. 4.8). Nu s-au raportat evenimente adverse care să poată fi atribuite direct leucocitozei. Creșterea numărului de leucocite (LEU) este în concordanță cu efectele farmacodinamice ale lipegfilgrastimului. Din cauza efectelor clinice ale lipegfilgrastimului și potențialului de leucocitoză, numărătoarea LEU trebuie efectuată la intervale periodice pe parcursul terapiei. Dacă numărul LEU depășește limita inferioară preconizată de 50 x 109/l, administrarea lipegfilgrastimului trebuie oprită imediat.

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creștere, a fost asociată cu rezultate pozitive tranzitorii la explorarea imagistică a sistemului osos. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

Pacienți cu leucemie mieloidă sau sindroame mielodisplazice

Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite poate favoriza creșterea celulelor mieloide și a unora dintre celulele non-mieloide in vitro.

Siguranța și eficacitatea Lonquex nu au fost studiate la pacienții cu leucemie mieloidă cronică, sindroame mielodisplazice sau leucemie mieloidă acută secundară; prin urmare, acesta nu trebuie utilizat la acești pacienți. Trebuie acordată o atenție specială diagnosticului diferențial între transformarea blastică a leucemiei mieloide cronice și leucemia mieloblastică acută.

Sindrom mielodisplazic și leucemie mieloidă acută la pacienți cu cancer de sân și cancer pulmonar

În cadrul unui studiu observațional de după punerea pe piață, sindromul mielodisplastic (SMD) și leucemia mieloidă acută (LMA) au fost asociate cu utilizarea pegfilgrastimului, un G-CSF alternativ, în combinație cu chimioterapia și/sau radioterapia la pacienți cu cancer de sân și cancer pulmonar. Nu se cunoaște o asociere similară între lipegfilgrastim și SMD/LMA. Cu toate acestea, pacienții cu cancer mamar și pacienții cu cancer pulmonar trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de

SMD/LMA.

Reacții adverse splenice

După administrarea de lipegfilgrastim s-au raportat cazuri de splenomegalie, în general asimptomatică (vezi pct. 4.8), iar după administrarea de G-CSF sau derivați s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de ruptură splenică, incluzând cazuri letale (vezi pct. 4.8). Prin urmare, dimensiunile splinei trebuie atent monitorizate (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la pacienții cu durere în partea stângă a etajului abdominal superior sau durere la nivelul vârfului umărului.

După administrarea lipegfilgrastimului s-au raportat reacții adverse pulmonare, în special pneumonie interstițială (vezi pct. 4.8). Pacienții cu antecendente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta un risc mai mare.

Debutul unor simptome pulmonare, cum sunt tuse, febră și dispnee, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției pulmonare, însoțite de creșterea numărului de neutrofile pot reprezenta semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8).

În această situație, administrarea Lonquex trebuie întreruptă conform deciziei medicului și se va administra tratamentul adecvat.

Reacții adverse vasculare

După administrarea de G-CSF sau derivați s-a raportat sindrom de permeabilitate capilară care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentrație. Pacienții care au dezvoltat simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita măsuri de terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea

G-CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, stare de rău, lombalgie, creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF. Vezi și pct. 4.8.

Pacienți cu anemie falciformă

La pacienții cu anemie falciformă, au fost asociate crize de siclemie cu utilizarea G-CSF sau a derivaților (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicii trebuie să ia măsuri de precauție când administrează

Lonquex la pacienții cu anemie falciformă, să monitorizeze parametrii clinici adecvați și rezultatele analizelor de laborator și să fie atenți la posibila asociere a lipegfilgrastimului cu splenomegalia și crizele vaso-ocluzive.

Hipokaliemie

Poate apărea hipokaliemie (vezi pct. 4.8). La pacienții cu risc crescut de hipokaliemie din cauza bolii subiacente sau a medicamentelor administrate concomitent, se recomandă monitorizarea cu atenție a concentrațiilor plasmatice ale potasiului și substituția de potasiu, dacă acest lucru este necesar.

A fost raportată glomerulonefrită la pacienți cărora li s-a administrat filgrastim, lenograstim sau pegfilgrastim. În general, evenimentele de glomerulonefrită s-au remis după reducerea dozei sau oprirea administrării filgrastimului, lenograstimului sau a pegfilgrastimului. Se recomandă monitorizarea sumarului de urină (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține sorbitol. Trebuie luat în calcul efectul cumulat al produselor ce conțin sorbitol (sau fructoză) utilizate concomitent, precum și aportul de sorbitol (sau fructoză) din dietă.

Acest medicament conține sodiu, <1 mmol (23 mg) pe seringă preumplută sau pe flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Din cauza sensibilității potențiale a celulelor mieloide cu diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică,

Lonquex trebuie administrat la aproximativ 24 ore după administrarea chimioterapiei citotoxice.

Utilizarea concomitentă a lipegfilgrastimului cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluată la pacienți. În modelele animale, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de G-CSF și 5-fluorouracil (5-FU) sau alți antimetaboliți a potențat mielosupresia.

Siguranța și eficacitatea Lonquex nu au fost evaluate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie asociată cu mielosupresie întârziată, de exemplu nitrozuree.

Potențialul interacțiunii cu litiul, care favorizează, de asemenea, eliberarea de neutrofile, nu a fost studiat în mod specific. Nu există nicio dovadă că o astfel de interacțiune ar avea efecte dăunătoare.

Datele privind utilizarea lipegfilgrastimului la femeile gravide sunt foarte limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Lonquex în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă lipegfilgrastim/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii alăptați. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu

Lonquex.

Nu sunt disponibile date. Studiile la animale efectuate cu G-CSF și derivați nu au evidențiat efecte dăunătoare asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Lonquex nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt durerile musculo-scheletale și greața.

În cazul administrării tardive a tratamentului s-a raportat sindromul de permeabilitate capilară cu risc vital, în principal la pacienții neoplazici cărora li s-a efectuat chimioterapie după administrarea de

G-CSF sau derivați (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8).

Siguranța lipegfilgrastimului a fost evaluată pe baza rezultatelor din studii clinice care au inclus 506 pacienți și 76 voluntari sănătoși, tratați cu lipegfilgrastim cel puțin o dată.

Reacțiile adverse enumerate mai jos în tabelul 2 sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacția adversă

Tulburări hematologice și Frecvente Trombocitopenie* limfatice Mai puțin frecvente Leucocitoză*, Splenomegalie*

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente Reacții de hipersensibilitate* imunitar

Tulburări metabolice și de Frecvente Hipokaliemie* nutriție

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Tulburări vasculare Cu frecvență necunoscută Sindrom de permeabilitate capilară*, aortită*

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Hemoptizie și mediastinale Mai puțin frecvente Reacții adverse pulmonare*, sângerare pulmonară

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greață*

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Reacții cutanate* țesutului subcutanat Mai puțin frecvente Reacții la locul de injectare*

Tulburări musculo-scheletice și Foarte frecvente Dureri musculo-scheletale* ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Durere toracică locului de administrare

Investigații diagnostice Mai puțin frecvente Valori crescute al fosfatazei alcaline sanguine*, valori crescute ale lactat-dehidrogenazei sanguine*

*Vezi pct. 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos

S-au raportat trombocitopenie și leucocitoză (vezi pct. 4.4).

S-a raportat splenomegalie, în general asimptomatică (vezi pct. 4.4).

Pot apărea reacții de hipersensibilitate, cum sunt reacțiile alergice cutanate, urticaria, angioedemul și reacțiile alergice grave.

S-a raportat hipokaliemie (vezi pct. 4.4).

S-au raportat reacții adverse pulmonare, în special pneumonie interstițială (vezi pct. 4.4). Aceste reacții adverse pulmonare pot include și edem pulmonar, infiltrate pulmonare, fibroză pulmonară, insuficiență respiratorie sau SDRA (vezi pct. 4.4).

Greața a fost observată foarte frecvent la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie.

Pot apărea reacții cutanate, cum sunt eritemul și erupția cutanată tranzitorie.

Pot apărea reacții la locul de injectare, cum sunt indurația la locul de injectare și durerea la locul de injectare.

Cele mai frecvente reacții adverse includ durerile musculo-scheletice, cum sunt durerea osoasă și mialgia. Durerile musculo-scheletice sunt, în general, de severitate ușoară până la moderată, tranzitorii și, la majoritatea pacienților, au putut fi controlate cu analgezice standard. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de dureri musculo-scheletice severe (în principal dureri osoase și dorsalgie), inclusiv cazuri care au dus la spitalizare.

Pot apărea creșteri reversibile, ușoare până la moderate, ale valorilor fosfatazei alcaline și ale lactat-dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate. Creșterile valorilor fosfatazei alcaline și ale lactat-dehidrogenazei sunt determinate cel mai probabil de creșterea neutrofilelor.

Nu au fost observate anumite reacții adverse la utilizarea lipegfilgrastim, însă acestea sunt în general acceptate ca putând fi atribuite G-CSF și derivaților:

- Ruptură splenică, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.4)

- Crize de siclemie la pacienții cu anemie falciformă (vezi pct. 4.4)

- Sindrom de permeabilitate capilară

După administrarea de G-CSF sau derivați, în perioada de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea au apărut în general la pacienții cu boli maligne avansate, sepsis, cărora li se administrau mai multe medicamente chimioterapice sau cărora li se efectua afereză (vezi pct. 4.4).

- Aortită (vezi pct. 4.4).

- Dermatoză neutrofilică febrilă acută (Sindrom Sweet)

- Vasculită cutanată

- Glomerulonefrită (vezi pct. 4.4)

Evaluarea siguranței la pacienții copii și adolescenți este limitată la datele clinice provenind din următoarele studii:

- un studiu de fază I la care au participat 21 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani cu tumori din familia Ewing sau cu rabdomiosarcom, cărora le-a fost administrat lipegfilgrastim după un singur ciclu de chimioterapie (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

- un studiu de fază II la care au participat 21 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani cu tumori din familia Ewing sau cu rabdomiosarcom, cărora le-a fost administrată o doză de lipegfilgrastim după fiecare ciclu de chimioterapie, timp de 4 cicluri consecutive (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

În general, profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți a părut similar celui observat la adulți în cadrul studiilor clinice cu pacienți adulți. În cadrul studiilor clinice, anumite tulburări ale sistemelor circulator și limfatic (anemie, limfopenie, trompocitopenie) și tulburări gastrointestinale (vărsături) au fost observate cu o frecvență mai mare la pacienții copii și adolescenți, față de pacienții adulți (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există experiență privind supradozajul cu lipegfilgrastim. În caz de supradozaj, trebuie efectuată periodic numărătoarea LEU și a trombocitelor, iar dimensiunea splinei trebuie monitorizată cu atenție (de exemplu examinare clinică, ecografie).

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, factori de stimulare a coloniilor, codul ATC: L03AA14

Lipegfilgrastim este un conjugat covalent al filgrastimului cu o singură moleculă de metoxi-polietilenglicol (PEG) prin intermediul unui carbohidrat de legătură (linker) care constă din glicină, acid N-acetilneuraminic și N-acetilgalactozamină. Masa moleculară medie este de aproximativ 39 kDa, din care gruparea proteică reprezintă aproximativ 48 %. G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea de neutrofile funcționale din măduva osoasă. Filgrastim este un

G-CSF uman metionil recombinant neglicozilat. Lipegfilgrastim este o formă cu durată de acțiune prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus. Lipegfilgrastim se leagă la receptorul

G-CSF uman la fel ca filgrastim și pegfilgrastim.

Lipegfilgrastim și filgrastim au determinat creșterea marcată a numărului de neutrofile în circulația periferică în decurs de 24 ore, însoțită de creșteri minore ale monocitelor și/sau ale limfocitelor.

Aceste rezultate sugerează că gruparea G-CSF a lipegfilgrastimului conferă activitatea preconizată a acestui factor de creștere: stimularea proliferării celulelor progenitoare hematopoietice, diferențierea în celule mature și eliberarea în sângele periferic. Acest efect include nu numai linia neutrofilelor, ci se extinde și la alte linii unice și linii multiple de celule progenitoare și celule stem hematopoietice pluripotente. G-CSF determină și creșteri ale activităților antibacteriene ale neutrofilelor, incluzând fagocitoza.

A fost investigată administrarea lipegfilgrastimului o dată pe ciclu în cadrul a două studii clinice pivot randomizate, dublu-orb, la pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie mielosupresoare.

Primul studiu clinic pivot (de fază III) XM22-03 a fost un studiu controlat cu substanță activă, efectuat la 202 pacienți cu cancer mamar stadiile II-IV, cărora li s-au administrat până la 4 cicluri de chimioterapie constând din doxorubicină și docetaxel. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra 6 mg de lipegfilgrastim sau 6 mg de pegfilgrastim. Studiul a demonstrat non-inferioritatea a 6 mg de lipegfilgrastim comparativ cu 6 mg pegfilgrastim din punct de vedere al criteriului final primar, durata neutropeniei severe (DNS) în primul ciclu de chimioterapie (vezi tabelul 3).

Tabelul 3: DNS, neutropenia severă (NS) și neutropenia febrilă (NF) în ciclul 1 al studiului XM22-03 (IdT) Pegfilgrastim 6 mg Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101) (n = 101)

DNS

Valoarea medie ± AS (z) 0,9 ± 0,9 0,7 ± 1,0

Δ mediilor CMMP -0,186

IÎ 95 % între -0,461 și 0,089

NS

Incidență (%) 51,5 43,6

NF

Incidență (%) 3,0 1,0

IdT = populația cu intenție de tratament (toți pacienții randomizați)

AS = abaterea standard z = zile

IÎ = interval de încredere

Δ mediilor CMMP (diferența dintre mediile celor mai mici pătrate pentru lipegfilgrastim - pegfilgrastim) și IÎ din analiza de regresie Poisson multivariabilă

Al doilea studiu clinic pivot (de fază III) XM22-04 a fost un studiu controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici, cărora li s-au administrat 4 cicluri de chimioterapie constând din cisplatină și etopozidă. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra 6 mg de lipegfilgrastim sau placebo. Rezultatele studiului sunt prezentate în tabelul 4. La încheierea studiului principal, incidența deceselor a fost de 7,2 % (placebo) și 12,5 % (6 mg de lipegfilgrastim), cu toate că după perioada de urmărire de 360 zile, incidența globală a deceselor a fost similară pentru placebo și lipegfilgrastim (44,8 % și 44,0 %; populația de siguranță).

Tabelul 4: DNS, NS și NF în ciclul 1 al studiului XM22-04 (IdT) Placebo Lipegfilgrastim 6 mg (n = 125) (n = 250)

NF

Incidență (%) 5,6 2,4

IÎ 95 % între 0,121 și 1,260 valoarea p 0,1151

DNS

Valoarea medie ± AS (z) 2,3 ± 2,5 0,6 ± 1,1

Δ mediilor CMMP -1,661

IÎ 95 % între -2,089 și -1,232 valoarea p < 0,0001

NS

Incidență (%) 59,2 32,1

Raportul probabilităților 0,325

IÎ 95 % între 0,206 și 0,512 valoarea p < 0,0001

Δ mediilor CMMP (diferența dintre mediile celor mai mici pătrate pentru lipegfilgrastim - placebo),

IÎ și valoarea p din analiza de regresie Poisson multivariabilă

Raportul probabilităților (lipegfilgrastim/placebo), IÎ și valoarea p din analiza de regresie logistică multivariabilă

S-a efectuat un studiu post-autorizare, privind siguranța (XM22-ONC-40041), pentru a colecta date privind progresia bolii și mortalitatea la pacienți cu cancer pulmonar scuamos sau non-scuamos avansat, cărora li s-a administrat lipegfilgrastim în plus față de chimioterapia pe bază de platină. Nu s-a observat un risc crescut de progresie a bolii sau deces în urma administrării de lipegfilgrastim.

S-a efectuat o analiză a anticorpilor anti-medicament la 579 pacienți și voluntari sănătoși cărora li s-a administrat lipegfilgrastim, la 188 pacienți și voluntari sănătoși cărora li s-a administrat pegfilgrastim și la 121 pacienți cărora li s-a administrat placebo. La 0,86 % dintre subiecții la care s-a administrat lipegfilgrastim, la 1,06 % dintre subiecții la care s-a administrat pegfilgrastim și la 1,65 % dintre subiecții la care s-a administrat placebo au apărut anticorpi specifici medicamentului. Nu s-au observat anticorpi neutralizanți la lipegfilgrastim.

Au fost efectuate două studii clinice (XM22-07 și XM22-08) la pacienții copii și adolescenți cu lipegfilgrastim în tratarea neutropeniei induse de chimioterapie și prevenirea neutropeniei febrile induse de chimioterapie. În ambele studii, lipegfilgrastimul a fost disponibil în flacoane din sticlă cu lipegfilgrastim 10 mg în 1 ml de soluție injectabilă pentru administrare subcutanată.

În studiul de fază I (XM22-07), s-a administrat lipegfilgrastim la 21 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani, cu tumori din familia Ewing sau cu rabdomiosarcom, sub forma unei doze unice subcutanate de 100 μg/kg (până la maxim 6 mg, ceea ce reprezintă doza fixă pentru adulți) după 24 ore de la încheierea ultimului tratament de chimioterapie în săptămâna 1 a schemei. Schemele de chimioterapie au constat în: vincristină, ifosfamidă, doxorubicină și etoposidă (VIDE); vincristină, dactinomicină și ciclofosfamidă (VAC); sau ifosfamidă, vincristină și dactinomicină (IVA). Incidența

NF a variat în funcție de vârstă (de la 14,3 % la 71,4 %), cea mai crescută frecvență înregistrându-se în grupul cu vârsta cea mai înaintată. Utilizarea a trei scheme de chimioterapie diferite, cu efecte mielosupresoare și distribuții de vârstă diferite a complicat efectuarea comparației cu privire la eficacitatea în rândul grupelor de vârstă.

În studiul de fază II (XM22-08), la 42 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, cu tumori din familia Ewing sau cu rabdomiosarcom, s-au administrat, pe parcursul a 4 cicluri de chimioterapie consecutive, într-un raport randomizat de 1:1, fie lipegfilgrastim în doză de 100 μg/kg (până la maxim 6 mg, 1 doză în fiecare ciclu), fie filgrastim în doză de 5 μg/kg (o dată pe zi timp de cel puțin 5 zile consecutive per ciclu [maximum 14 zile]. Schemele de chimioterapie au constat în: VIDE; VAC; IVA; vincristină, doxorubicină și ciclofosfamidă, alternativ cu ifosfamidă și etoposidă (VDC/IE); sau ifosfamidă, vincristină, dactinomicină și doxorubicină (IVADo). Criteriul final principal de evaluare a fost durata neutropeniei severe (DNS) în ciclul 1. DNS (media [abaterea standard]) în ciclul 1 a fost de 2,7 (2,25) zile în grupul de tratament cu lipegfilgrastim și de 2,5 (2,09) zile în grupul de tratament cu filgrastim (setul de analiză per protocol [PP]). Incidența globală a neutropeniei febrile a fost de 35% în grupul de tratament cu lipegfilgrastim și de 42% în grupul de tratament cu filgrastim (setul de analiză PP). Studiul nu a fost suficient de consolidat pentru testarea formală a ipotezei. Prin urmare, rezultatele acestui studiu trebuie interpretate cu prudență.

Voluntari sănătoși

În 3 studii XM22-01, XM22-05, XM22-06) efectuate la voluntari sănătoși, concentrația sanguină maximă a fost atinsă după o perioadă mediană de 30 până la 36 ore, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost cuprins între 32 și 62 ore după administrarea unei singure injecții subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim.

După administrarea injecției subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în trei locuri diferite (partea superioară a brațului, abdomen și coapsă) la voluntari sănătoși, biodisponibilitatea (concentrația maximă și aria de sub curbă [ASC]) a fost mai redusă după injecția subcutanată la nivelul coapsei comparativ cu injecția subcutanată la nivelul abdomenului și părții superioare a brațului. În acest studiu limitat XM22-06, biodisponibilitatea lipegfilgrastimului și diferențele observate între locurile de injectare au fost mai crescute la subiecții de sex masculin comparativ cu subiecții de sex feminin. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice au fost similare și independente de sex și de locul de injectare.

Lipegfilgrastimul este metabolizat prin degradare intracelulară sau extracelulară de către enzimele proteolitice. Lipegfilgrastimul este internalizat de către neutrofile (proces non-linear), apoi degradat în interiorul celulei de către enzimele proteolitice endogene. Calea lineară se datorează probabil degradării extracelulare a proteinelor de către elastaza neutrofilelor și de către alte proteaze plasmatice.

Datele in vitro indică faptul că lipegfilgrastimul are efecte directe sau mediate de sistemul imunitar reduse sau inexistente asupra activității CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și a

CYP3A4/5. Prin urmare, există o probabilitate redusă ca lipegfilgrastimul să afecteze metabolizarea prin intermediul enzimelor citocromului P450 uman.

Pacienți cu cancer

În 2 studii (XM22-02 și XM22-03) efectuate la pacienți cu cancer mamar cărora li s-a administrat chimioterapie constând din doxorubicină și docetaxel, valoarea medie a concentrațiilor sanguine maxime de 227 și 262 ng/ml a fost atinsă după perioade de timp mediane până la concentrația maximă (tmax) de 44 și 48 ore. Valoarea medie a timpilor de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 29 și 31 ore după administrarea unei singure injecții subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în primul ciclu de chimioterapie. După administrarea unei singure injecții subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, concentrațiile sanguine maxime au fost mai reduse decât cele observate în primul ciclu (valori medii de 77 și 111 ng/ml) și au fost atinse după o valoare mediană a tmax de 8 ore. Valoarea medie a timpilor de înjumătățire plasmatică prin eliminare în cel de-al patrulea ciclu a fost de aproximativ 39 și 42 ore.

Într-un studiu (XM22-04) efectuat la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici cărora li se administra chimioterapie constând din cisplatin și etopozidă, valoarea medie a concentrațiilor sanguine maxime de 317 ng/ml a fost atinsă după o valoare mediană a tmax de 24 ore, iar valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 28 ore după administrarea unei singure injecții subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în primul ciclu de chimioterapie. După administrarea unei singure injecții subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, valoarea medie a concentrațiilor sanguine maxime de 149 ng/ml a fost atinsă după o valoare mediană a tmax de 8 ore, iar valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 34 ore.

Lipegfilgrastim pare să fie eliminat în principal prin clearance-ul mediat de neutrofile, care devine saturat la doze mari. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentrația serică de lipegfilgrastim scade lent la limita inferioară tranzitorie a numărului de neutrofile indusă de chimioterapie și scade rapid la debutul revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi figura 1).

Figura 1: Profilul valorii mediane a concentrației serice de lipegfilgrastim și valoarea mediană a

NAN la pacienții tratați cu chimioterapie după o singură injecție cu 6 mg de lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim

NAN Zilele de studiu, injectarea lipegfilgrastimului în ziua 0

Datorită mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se preconizează ca farmacocinetica lipegfilgrastimului să fie afectată de insuficiența renală sau hepatică.

Date limitate provenind de la pacienți arată că farmacocinetica lipegfilgrastimului la pacienții vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani) este similară cu cea de la pacienții mai tineri. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienți cu vârsta ≥ 75 ani.

Într-un studiu de fază I (vezi pct. 5.1), media geometrică a concentrațiilor sanguine maxime (Cmax) a fost de 243 ng/ml la grupa cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani, 255 ng/ml la grupa cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și 224 ng/ml la grupa cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, după administrarea unei injecții subcutanate unice de 100 μg/kg (maxim 6 mg) de lipegfilgrastim cu primul ciclu de

Valoarea mediană a concentraţiei serice de lipegfilgrastim (ng/ml)

Valoarea mediană a NAN (x 109 celule/l) chimioterapie. Concentrațiile sanguine maxime au fost atinse după un timp median (tmax) de 23,9 ore, 30,0 ore și respectiv 95,8 ore.

Modelarea FC-FD a datelor de la copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani până la 18 ani, cărora le-a fost administrată doza de 100 μg/kg), inclusiv datele suplimentare din studiul de fază II (vezi pct. 5.1) coroborate cu datele farmacocinetice anterioare de la adulți, susțin faptul că expunerile serice la lipegfilgrastim obținute la pacienții copii și adolescenți au fost comparabile cu cele obținute la pacienții adulți și că parametrii FC și FD au fost comparabili de-a lungul intervalelor de greutate corporală studiate la copii și adolescenți și corespund recomandării de doze în funcție de intervalul de greutate corporală pentru pacienții copii și adolescenți.

S-a observat o tendință de scădere a expunerii la lipegfilgrastim odată cu creșterea în greutate. Aceasta poate duce la răspunsuri farmacodinamice mai scăzute la pacienții cu greutate mare (> 95 kg). Pe baza datelor disponibile în prezent nu se poate exclude o scădere subsecventă a eficacității la acești pacienți.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze unice și repetate și toleranța locală.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la iepure, s-a observat creșterea incidenței pierderilor post-implantare și a avorturilor spontane la doze mari de lipegfilgrastim, care sunt cauzate, probabil, de efectul farmacodinamic exagerat, specific pentru iepure. Nu există dovezi potrivit cărora lipegfilgrastim ar fi teratogen. Aceste constatări sunt în concordanță cu rezultatele referitoare la G-CSF și derivați. Informațiile publicate cu privire la G-CSF și derivați nu reflectă dovezi ale unor efecte adverse asupra fertilității și dezvoltării embrio-fetale la șobolan sau ale unor efecte pre/post-natale altele decât cele asociate și toxicității materne. Există dovezi care arată că este posibil ca filgrastimul și pegfilgrastimul să fie transportate în mică măsură în placentă la șobolan, însă nu sunt disponibile informații pentru lipegfilgrastim. La om, relevanța acestor date nu este cunoscută.

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține seringa preumplută sau flaconul în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Lonquex poate fi scos din frigider și păstrat la temperaturi sub 25 °C pentru o perioadă unică de până la 7 zile. Odată scos din frigider, medicamentul trebuie utilizat în acest interval de timp sau trebuie eliminat.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu dop cu piston [cauciuc bromobutilic cu înveliș de poli(etilenă-co-tetrafluoroetilenă)] și ac pentru injecție fixat (oțel inoxidabil, 29G [0,34 mm] sau 27G [0,4 mm] x 0,5 inch [12,7 mm]).

Fiecare seringă preumplută conține 0,6 ml de soluție.

Mărimi de ambalaj cu 1 și 4 seringi preumplute, cu dispozitiv de siguranţă (care împiedică vătămarea prin înţepare cu acul şi reutilizarea) sau 1 seringă preumplută fără dispozitiv de siguranță.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flacon din sticlă de tip I transparentă, borosilicată, cu dop din cauciuc bromobutilic și o capsă etanșantă din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă.

Fiecare flacon conține 0,6 ml de soluție.

Mărime a ambalajului de 1 sau 6 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluția trebuie examinată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluțiile limpezi, incolore, fără particule.

Soluția trebuie lăsată să ajungă la o temperatură confortabilă (15 °C - 25 °C) pentru injectare.

Trebuie evitată agitarea puternică. Agitarea excesivă poate agrega lipegfilgrastim, făcându-l biologic inactiv.

Lonquex nu conține conservanți. În scopul prevenirii riscului posibil de contaminare microbiană, seringile sau flacoanele cu Lonquex sunt numai de unică folosință. Orice cantitate neutilizată din fiecare flacon trebuie aruncată în mod corespunzător. Nu păstrați cantitățile neutilizate pentru administrări ulterioare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem

Olanda

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

EU/1/13/856/003

EU/1/13/856/004

EU/1/13/856/005

Data primei autorizări: 25 iulie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 aprilie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.