LONQUEX 6mg injektionslösung merkblatt medikamente

Lonquex 6 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Lonquex 6 mg/0,6 ml Injektionslösung

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 6 mg Lipegfilgrastim* in 0,6 ml Lösung.

Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 6 mg Lipegfilgrastim* in 0,6 ml Lösung.

Ein ml Injektionslösung enthält 10 mg Lipegfilgrastim.

Der Wirkstoff ist ein kovalentes Konjugat von Filgrastim** mit Methoxypolyethylenglycol (PEG)über einen Kohlenhydrat-Linker.

*Beruht nur auf dem Proteingehalt. Die Konzentration beträgt 20,9 mg/ml (d. h. 12,6 mg je

Fertigspritze oder Durchstechflasche), wenn der PEG-Anteil und der Kohlenhydrat-Linkereingerechnet sind.

**Filgrastim (rekombinanter methionylierter humaner Granulozyten-koloniestimulierender Faktor[G-CSF]) wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Zellen von Escherichia coli hergestellt.

Die Stärke dieses Arzneimittels sollte nicht mit der Stärke anderer pegylierter oder nicht-pegylierter

Proteine der gleichen therapeutischen Klasse verglichen werden. Weitere Informationen siehe

Abschnitt 5.1.

Jede Fertigspritze oder Durchstechflasche enthält 30 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare, farblose Lösung

Lonquex wird angewendet zur Reduktion der Dauer der Neutropenie und der Inzidenz von febriler

Neutropenie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren, die mit einer zytotoxischen Chemotherapie fürmaligne Erkrankungen behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie undmyelodysplastischen Syndromen).

Die Behandlung mit Lonquex sollte durch Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die in der

Onkologie oder Hämatologie erfahren sind.

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg (0,6 ml Lösung in einer einzigen Fertigspritze oder

Durchstechflasche) Lonquex je Chemotherapiezyklus, die ungefähr 24 Stunden nach derzytotoxischen Chemotherapie zu geben ist.

Kinder ab 2 Jahren

Die empfohlene Dosis von Lonquex bei Kindern und Jugendlichen richtet sich nach dem

Körpergewicht und ist in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle 1: Empfohlene Dosis für Kinder ab 2 Jahren

Körpergewicht (kg) Dosis (je Chemotherapiezyklus, gegeben ungefähr 24 Stunden nachder zytotoxischen Chemotherapie)< 10 0,6 mg (0,06 ml)≥ 10 bis < 20 1,5 mg (0,15 ml)≥ 20 bis < 30 2,5 mg (0,25 ml)≥ 30 bis < 45 4,0 mg (0,40 ml)≥ 45 6,0 mg (0,60 ml)

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr kann Lonquex als Durchstechflasche oder

Fertigspritze angewendet werden.

In klinischen Studien mit einer begrenzten Anzahl älterer Patienten ergaben sich keine relevantenaltersspezifischen Unterschiede hinsichtlich des Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofils von

Lipegfilgrastim. Daher ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kannjedoch nicht gegeben werden.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kannjedoch nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche (Kinder unter 2 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lonquex bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Die Lösung ist subkutan (s. c.) zu injizieren. Die Injektion sollte im Bereich von Abdomen, Oberarmoder Oberschenkel erfolgen.

Fertigspritze

Nur Patienten, die gut motiviert sind, ausreichend geschult wurden und Zugang zu professioneller

Beratung haben, sollten sich Lonquex selbst injizieren. Die erste Injektion sollte unter unmittelbarerärztlicher Aufsicht erfolgen.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lonquex wurden bei Patienten unter einer

Hochdosischemotherapie nicht untersucht. Lonquex sollte nicht angewendet werden, um die Dosiseiner zytotoxischen Chemotherapie über das etablierte Dosisregime hinaus zu erhöhen.

Allergische Reaktionen und Immunogenität

Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen G-CSF bzw. Derivate besteht angesichts einerpotentiellen Kreuzreaktivität auch ein Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen

Lipegfilgrastim. Aufgrund des Risikos einer Kreuzreaktion sollte bei diesen Patienten keine Therapiemit Lipegfilgrastim eingeleitet werden.

Die meisten biologischen Arzneimittel induzieren eine gewisse gegen das Arzneimittel gerichtete

Antikörperreaktion. Diese Antikörperreaktion kann in einigen Fällen zu Nebenwirkungen oder einem

Wirksamkeitsverlust führen. Falls sich bei einem Patienten kein Therapieansprechen zeigt, solltenweitere Untersuchungen vorgenommen werden.

Falls es zu einer schweren allergischen Reaktion kommt, sollte eine geeignete Therapie in Verbindungmit einer engmaschigen Beobachtung des Patienten über mehrere Tage erfolgen.

Hämatopoetisches System

Die Behandlung mit Lipegfilgrastim schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämieinfolge einer myelosuppressiven Chemotherapie nicht aus. Lipegfilgrastim kann auch eine reversible

Thrombozytopenie herbeiführen (siehe Abschnitt 4.8). Eine regelmäßige Kontrolle der

Thrombozytenzahl und des Hämatokrits wird empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, wennchemotherapeutische Arzneimittel, in Mono- oder Kombinationstherapie, angewendet werden, vondenen bekannt ist, dass sie eine schwere Thrombozytopenie induzieren.

Es kann zu einer Leukozytose kommen (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen keine Berichte überunerwünschte Ereignisse vor, die direkt auf eine Leukozytose zurückzuführen waren. Eine Erhöhungder Leukozytenzahl (WBC) steht mit den pharmakodynamischen Wirkungen von Lipegfilgrastim in

Einklang. In Anbetracht der klinischen Wirkungen von Lipegfilgrastim und der Möglichkeit einer

Leukozytose sollte während der Behandlung in regelmäßigen Abständen eine Bestimmung der

Leukozytenzahlen erfolgen. Falls die Leukozytenzahl nach dem erwarteten Nadir 50 x 109/l übersteigt,ist Lipegfilgrastim unverzüglich abzusetzen.

Die erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks in Reaktion auf die Therapie mit

Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in Knochenaufnahmen, die mittelsbildgebender Verfahren erstellt wurden, in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der

Ergebnisse von Knochenaufnahmen berücksichtigt werden.

Patienten mit myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen

Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren können das Wachstum myeloischer Zellen undbestimmter nichtmyeloischer Zellen in vitro fördern.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lonquex wurden bei Patienten mit chronisch-myeloischer

Leukämie, myelodysplastischen Syndromen oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie nichtuntersucht; daher sollte es bei solchen Patienten nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht isthinsichtlich der Differentialdiagnose einer Blastentransformation einer chronisch-myeloischen

Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und

Lungenkrebs

In einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde Pegfilgrastim, ein alternativer G-CSF,in Zusammenhang mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung einesmyelodysplastischen Syndroms (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Brust- und

Lungenkrebspatienten in Verbindung gebracht. Ein ähnlicher Zusammenhang für Lipegfilgrastim mit

MDS/AML ist nicht bekannt. Dennoch sollten Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs auf Anzeichenund Symptome von MDS/AML überwacht werden.

Die Milz betreffende Nebenwirkungen

Über allgemein asymptomatische Fälle einer Splenomegalie wurde nach Anwendung von

Lipegfilgrastim berichtet (siehe Abschnitt 4.8) und über Milzrupturen, teilweise mit tödlichem

Verlauf, wurde nach Anwendung von G-CSF bzw. Derivaten gelegentlich berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Milzgröße sollte daher sorgfältig überwacht werden (z. B. durch klinische

Untersuchungen, Ultraschall). Bei Patienten mit Schmerzen im linken Oberbauch oder Schmerzen im

Schulterbereich sollte die Diagnose einer Milzruptur in Betracht gezogen werden.

Die Lunge betreffende Nebenwirkungen

Nach Anwendung von Lipegfilgrastim wurde über pulmonale Nebenwirkungen berichtet,insbesondere über interstitielle Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Lungeninfiltratenoder Pneumonie in der jüngeren Vorgeschichte könnte das Risiko erhöht sein.

Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mitradiologischen Hinweisen auf Lungeninfiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler

Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein

Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) sein (siehe Abschnitt 4.8). In solchen

Fällen sollte Lonquex nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitetwerden.

Die Gefäße betreffende Nebenwirkungen

Nach Anwendung von G-CSF bzw. Derivaten wurde über Kapillarlecksyndrom (capillary leaksyndrome) berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentrationcharakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschigüberwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeiteiner Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Anwendung von G-CSF wurde bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten Aortitisberichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein,

Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z. B. C-reaktives Protein und Anzahl weißer

Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klangnach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Patienten mit Sichelzellanämie

Bei Patienten mit Sichelzellanämie wurden Sichelzellkrisen mit der Anwendung von G-CSF bzw.

Derivaten in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten daher Lonquex bei Patientenmit Sichelzellanämie mit Vorsicht anwenden, geeignete klinische Parameter und Laborwerteüberwachen und den möglichen Zusammenhang zwischen Lipegfilgrastim und Milzvergrößerungsowie vasookklusiven Krisen im Auge behalten.

Hypokaliämie

Es kann zu einer Hypokaliämie kommen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit einem erhöhten

Hypokaliämierisiko infolge einer Grunderkrankung oder bestimmter Begleitmedikationen wirdempfohlen, die Serumkaliumspiegel sorgfältig zu überwachen und bei Bedarf eine

Kaliumsupplementierung vorzunehmen.

Bei Patienten, die Filgrastim, Lenograstim oder Pegfilgrastim erhielten, wurden Fälle von

Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen verschwanden Ereignisse einer Glomerulonephritisnach einer Dosisreduktion oder nach Absetzen von Filgrastim, Lenograstim oder Pegfilgrastim. Eine

Überwachung mittels Urinanalyse wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder

Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung istzu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze oder

Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Aufgrund der potentiellen Empfindlichkeit von sich rasch teilenden myeloischen Zellen gegenüberzytotoxischen Chemotherapien sollte Lonquex ungefähr 24 Stunden nach Gabe einer zytotoxischen

Chemotherapie angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Lipegfilgrastim mit einem

Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen hat sich bei gleichzeitiger

Anwendung von G-CSF mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliten eine verstärkte

Myelosuppression gezeigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lonquex bei Patienten unter einer Chemotherapie, die mit einerverzögerten Myelosuppression einhergeht, z. B. Nitrosoharnstoffe, wurden nicht untersucht.

Das Potential einer Wechselwirkung mit Lithium, das ebenfalls die Freisetzung von Neutrophilenfördert, wurde nicht speziell untersucht. Es deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine solche

Wechselwirkung mit Risiken verbunden wäre.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der

Anwendung von Lipegfilgrastim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von

Lonquex während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Lipegfilgrastim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Lonquexunterbrochen werden.

Es liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien mit G-CSF und Derivaten ergaben keine

Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Lonquex hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Übelkeit.

Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglicherfolgt, wurde hauptsächlich bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterzogen, nach

Behandlung mit G-CSF bzw. Derivaten berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8.)

Die Sicherheit von Lipegfilgrastim wurde auf Grundlage der Ergebnisse von klinischen Studien mit506 Patienten und 76 gesunden Freiwilligen beurteilt, die mindestens einmal mit Lipegfilgrastimbehandelt wurden.

Die nachstehend in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasseklassifiziert. Die Häufigkeitsgruppen wurden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und Häufig Thrombozytopenie*des Lymphsystems Gelegentlich Leukozytose*, Splenomegalie*

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen*

Immunsystems

Stoffwechsel- und Häufig Hypokaliämie*

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen

Nervensystems

Gefäßerkrankungen Nicht bekannt Kapillarlecksyndrom*,

Aortitis*

Erkrankungen der Atemwege, Häufig Hämoptysedes Brustraums und Gelegentlich Pulmonale Nebenwirkungen*,

Mediastinums Lungenhämorrhagie

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit*

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautreaktionen*

Unterhautgewebes Gelegentlich Reaktionen an der Injektionsstelle*

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und

Bindegewebs- und Skelettsystems*

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Schmerzen im Brustraum

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gelegentlich Anstieg der alkalischen Phosphatase im

Blut*, Anstieg der Lactatdehydrogenaseim Blut*

*Siehe nachstehenden Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Es liegen Berichte über Thrombozytopenie und Leukozytose vor (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über eine in der Regel asymptomatische Splenomegalie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie allergischen Hautreaktionen, Urtikaria, Angioödemund schweren allergischen Reaktionen kommen.

Es liegen Berichte über Hypokaliämie vor (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über pulmonale Nebenwirkungen berichtet, insbesondere über interstitielle Pneumonie(siehe Abschnitt 4.4). Diese pulmonalen Nebenwirkungen können auch Lungenödem,

Lungeninfiltrate, Lungenfibrose, respiratorische Insuffizienz oder ARDS umfassen (siehe

Abschnitt 4.4).

Übelkeit wurde sehr häufig bei Patienten unter Chemotherapie beobachtet.

Es kann zu Hautreaktionen wie Erythem und Ausschlägen kommen.

Es können sich Reaktionen an der Injektionsstelle wie Verhärtung und Schmerzen an der

Injektionsstelle entwickeln.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems wie

Knochenschmerzen und Myalgie. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems sind generell leichterbis mittelstarker Ausprägung, vorübergehend und können bei den meisten Patienten mit Standard-

Analgetika beherrscht werden. Allerdings wurde auch über Fälle von schweren Schmerzen des

Muskel- und Skelettsystems (überwiegend Knochen- und Rückenschmerzen) berichtet, darunter Fälle,die eine Hospitalisierung nach sich zogen.

Es kann zu reversiblen leichten bis moderaten Anstiegen der alkalischen Phosphatase und

Lactatdehydrogenase kommen. Diese gehen jedoch nicht mit klinischen Wirkungen einher. Diese

Anstiege der alkalischen Phosphatase und Lactatdehydrogenase sind höchstwahrscheinlich Folge eines

Anstiegs der Neutrophilen.

Einige Nebenwirkungen wurden unter Behandlung mit Lipegfilgrastim noch nicht beobachtet, werdenjedoch generell auf G-CSF und Derivate zurückgeführt:

- Milzruptur, teilweise mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4)

- Sichelzellkrise bei Patienten mit Sichelzellanämie (siehe Abschnitt 4.4)

- Kapillarlecksyndrom

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von G-CSF bzw. Derivaten über Fälle von

Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mitfortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrerechemotherapeutische Arzneimittel erhalten oder sich einer Apherese unterzogen haben (siehe

Abschnitt 4.4).

- Aortitis (siehe Abschnitt 4.4)

- Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)

- Kutane Vaskulitis

- Glomerulonephritis (siehe Abschnitt 4.4)

Die Sicherheitsbeurteilung bei Kindern und Jugendlichen ist auf die klinischen Studiendaten derfolgenden Studien begrenzt:

- eine Phase-I-Studie mit 21 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 16 Jahren mit Tumorender Ewing-Familie oder Rhabdomyosarkomen, die Lipegfilgrastim nach einem einzelnen

Chemotherapiezyklus erhielten (siehe auch Abschnitt 5.1)

- eine Phase-II-Studie mit 21 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren mit

Tumoren der Ewing-Familie oder Rhabdomyosarkomen, die eine Dosis Lipegfilgrastim je

Chemotherapiezyklus über 4 aufeinanderfolgende Zyklen erhielten (siehe auch Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen schien insgesamt dem in klinischen Studien mit

Erwachsenen beobachteten Profil ähnlich zu sein. Einige Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems (Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie) und Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts (Erbrechen) wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger beobachtet als inden klinischen Studien mit Erwachsenen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Lipegfilgrastim vor. Im Fall einer

Überdosierung sollte eine regelmäßige Bestimmung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl erfolgen,darüber hinaus sollte die Milzgröße sorgfältig überwacht werden (z. B. durch klinische Untersuchung,

Ultraschall).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, koloniestimulierende Faktoren, ATC-Code:

L03AA14

Lipegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat von Filgrastim mit einem einzelnen

Methoxypolyethylenglycol(PEG)-Molekül über einen Kohlenhydrat-Linker, der aus Glycin,

N-Acetylneuraminsäure und N-Acetylgalactosamin besteht. Die durchschnittliche Molekülmassebeträgt ungefähr 39 kDa, wovon die Proteinfraktion etwa 48 % ausmacht. Der humane G-CSF ist ein

Glycoprotein, das die Bildung funktioneller neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem

Knochenmark reguliert. Filgrastim ist ein nicht-glycosylierter rekombinanter methionylierter humaner

G-CSF. Lipegfilgrastim ist eine Form von Filgrastim mit verlängerter Verweildauer, die auf einerverminderten renalen Clearance beruht. Lipegfilgrastim bindet wie Filgrastim und Pegfilgrastim anden humanen G-CSF-Rezeptor.

Lipegfilgrastim und Filgrastim induzieren innerhalb von 24 Stunden einen deutlichen Anstieg der

Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder

Lymphozyten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der G-CSF-Anteil von Lipegfilgrastim diesem

Wachstumsfaktor seine erwartete Aktivität verleiht: Stimulation der Proliferation hämatopoetischer

Vorläuferzellen, Differenzierung in reife Zellen und Freisetzung ins periphere Blut. Dieser Effektumfasst nicht nur die Zelllinie der Neutrophilen, sondern erstreckt sich auch auf andere

Vorläuferzellen für einzelne oder mehrere Zelllinien sowie pluripotente hämatopoetische

Stammzellen. Zudem verstärkt G-CSF die antibakterielle Aktivität von Neutrophilen einschließlichder Phagozytose.

Die Anwendung von Lipegfilgrastim einmal je Chemotherapiezyklus wurde in zwei randomisierten,doppelblinden klinischen zulassungsrelevanten Studien an Patienten untersucht, die sich einermyelosuppressiven Chemotherapie unterzogen.

Bei der ersten klinischen, zulassungsrelevanten (Phase-III-)Studie XM22-03 handelte es sich um eineaktiv kontrollierte Studie an 202 Patientinnen mit Brustkrebs des Stadiums II-IV, die bis zu 4 Zykleneiner Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel erhielten. Die Patientinnen wurden per

Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 6 mg Lipegfilgrastim oder6 mg Pegfilgrastim zugeteilt. In der Studie hat sich die Nichtunterlegenheit von 6 mg Lipegfilgrastimgegenüber 6 mg Pegfilgrastim hinsichtlich des primären Endpunkts gezeigt, d. h. der Dauer einerschweren Neutropenie (DSN) im ersten Chemotherapiezyklus (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: DSN, schwere Neutropenie (SN) und febrile Neutropenie (FN) in Zyklus 1 der

Studie XM22-03 (ITT)

Pegfilgrastim 6 mg Lipegfilgrastim 6 mg(n = 101) (n = 101)

DSN

Mittel ± SD (T) 0,9 ± 0,9 0,7 ± 1,0

Δ LS-Mittel -0,18695%-KI -0,461 bis 0,089

SN

Inzidenz (%) 51,5 43,6

FN

Inzidenz (%) 3,0 1,0

ITT = Intent-to-treat-Population (alle randomisierten Patienten)

SD = Standardabweichung

T = Tage

KI = Konfidenzintervall

Δ LS-Mittel (Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts für Lipegfilgrastim - Pegfilgrastim)und KI aus einer multivariaten Poisson-Regressionsanalyse

Bei der zweiten klinischen, zulassungsrelevanten (Phase-III-)Studie XM22-04 handelte es sich umeine placebokontrollierte Studie an 375 Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, die biszu 4 Zyklen einer Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid erhielten. Die Patienten wurden per

Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit entweder 6 mg Lipegfilgrastim oder Placebozugewiesen. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 dargestellt. Als die Hauptstudie beendet war,betrug die Inzidenz von Todesfällen 7,2 % (Placebo) bzw. 12,5 % (6 mg Lipegfilgrastim), wenngleichdie Gesamtinzidenz von Todesfällen nach der 360-tägigen Nachbeobachtungsphase in den Gruppenmit Placebo bzw. Lipegfilgrastim ähnlich ausfiel (44,8 % bzw. 44,0 %; Sicherheitspopulation).

Tabelle 4: DSN, SN und FN in Zyklus 1 der Studie XM22-04 (ITT)

Placebo Lipegfilgrastim 6 mg(n = 125) (n = 250)

FN

Inzidenz (%) 5,6 2,495%-KI 0,121 bis 1,260p-Wert 0,1151

DSN

Mittel ± SD (T) 2,3 ± 2,5 0,6 ± 1,1

Δ LS-Mittel -1,66195%-KI -2,089 bis -1,232p-Wert < 0,0001

SN

Inzidenz (%) 59,2 32,1

Odds Ratio 0,32595%-KI 0,206 bis 0,512p-Wert < 0,0001

Δ LS-Mittel (Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts für Lipegfilgrastim - Placebo), KI undp-Wert aus einer multivariaten Poisson-Regressionsanalyse

Odds Ratio (Lipegfilgrastim/Placebo), KI und p-Wert aus einer multivariaten logistischen

Regressionsanalyse

Nach der Zulassung wurde eine Unbedenklichkeitsprüfung (XM22-ONC-40041) durchgeführt, um

Daten zu Krankheitsprogression und Mortalität von Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithel-oder Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge zu sammeln, die Lipegfilgrastim zusätzlich zurplatinbasierten Chemotherapie erhielten. Es wurde kein erhöhtes Risiko für Krankheitsprogressionoder Tod mit Lipegfilgrastim beobachtet.

Es wurde eine Analyse der Bildung von gegen das Arzneimittel gerichteten Antikörpern mit579 Patienten und gesunden Freiwilligen unter Behandlung mit Lipegfilgrastim, 188 Patienten undgesunden Freiwilligen unter Behandlung mit Pegfilgrastim sowie 121 Patienten unter Placebodurchgeführt. Arzneimittelspezifische Antikörper, die sich nach Beginn der Behandlung bildeten,wurden bei 0,86 % der Teilnehmer unter Lipegfilgrastim, bei 1,06 % der Teilnehmer unter

Pegfilgrastim und bei 1,65 % der Teilnehmer unter Placebo festgestellt. Neutralisierende Antikörpergegen Lipegfilgrastim wurden nicht beobachtet.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden zwei klinische Studien (XM22-07 und XM22-08) mit

Lipegfilgrastim zur Behandlung der chemotherapieinduzierten Neutropenie und der Vorbeugung einerchemotherapieinduzierten febrilen Neutropenie durchgeführt. In beiden Studien wurde Lipegfilgrastimin Durchstechflaschen aus Glas mit 10 mg Lipegfilgrastim in einer 1-ml-Lösung zur subkutanen

Injektion dargereicht.

In der Phase-I-Studie (XM22-07) erhielten 21 Kinder und Jugendliche zwischen 2 und 16 Jahren mit

Tumoren der Ewing-Familie oder Rhabdomyosarkomen Lipegfilgrastim als subkutane Einzeldosisvon 100 μg/kg (bis zu maximal 6 mg, was der Fixdosis bei Erwachsenen entspricht) 24 Stunden nach

Ende der letzten chemotherapeutischen Behandlung in Woche 1 des Behandlungsschemas. Die

Chemotherapieschemata bestanden aus: Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid (VIDE);

Vincristin, Actinomycin D und Cyclophosphamid (VAC); oder Ifosfamid, Vincristin und

Actinomycin D (IVA). Die Inzidenz von FN war je nach Alter unterschiedlich (zwischen 14,3 % und71,4 %), wobei die Häufigkeit in der Gruppe mit den ältesten Studienteilnehmern am größten war. Der

Vergleich der Wirksamkeit zwischen den Altersgruppen wurde durch die Anwendung von dreiverschiedenen Chemotherapieschemata, mit unterschiedlichen myelosuppressiven Wirkungen und

Altersverteilungen, erschwert.

In der Phase-II-Studie (XM22-08) erhielten 42 Kinder und Jugendliche zwischen 2 und < 18 Jahrenmit Tumoren der Ewing-Familie oder Rhabdomyosarkomen für 4 aufeinanderfolgende

Chemotherapiezyklen im Randomisierungsverhältnis 1:1 entweder Lipegfilgrastim in einer Dosis von100 µg/kg (bis zu maximal 6 mg, 1 Dosis pro Zyklus) oder Filgrastim in einer Dosis von 5 µg/kg(einmal täglich an mindestens 5 Tagen hintereinander pro Zyklus [über höchstens 14 Tage]). Die

Chemotherapieschemata bestanden aus: VIDE; VAC; IVA; Vincristin, Doxorubicin und

Cyclophosphamid im Wechsel mit Ifosfamid und Etoposid (VDC/IE); oder Ifosfamid, Vincristin,

Actinomycin D und Doxorubicin (IVADo). Primärer Endpunkt war die Dauer der schweren

Neutropenie (DSN) in Zyklus 1. Die DSN (Mittelwert [Standardabweichung]) in Zyklus 1 betrug 2,7(2,25) Tage in der Lipegfilgrastim-Gruppe und 2,5 (2,09) Tage in der Filgrastim-Gruppe (Per-

Protocol[PP]-Analysepopulation). Die Gesamtinzidenz für febrile Neutropenie betrug 35 % in der

Lipegfilgrastim-Gruppe und 42 % in der Filgrastim-Gruppe (PP-Analysepopulation). Die Studieverfügte nicht über die zur Prüfung einer formellen Hypothese benötigte Teststärke. Die Ergebnissedieser Studie sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.

Gesunde Freiwillige

In 3 Studien (XM22-01, XM22-05, XM22-06) an gesunden Freiwilligen wurde die

Höchstkonzentration im Blut nach einer subkutanen Einzelinjektion von 6 mg Lipegfilgrastim nacheinem Median von 30 bis 36 Stunden erreicht, und die mittlere terminale Halbwertszeit lag in einem

Bereich von etwa 32 bis 62 Stunden.

Nach einer subkutanen Injektion von 6 mg Lipegfilgrastim an drei verschiedenen Stellen (Oberarm,

Abdomen und Oberschenkel) bei gesunden Freiwilligen war die Bioverfügbarkeit(Spitzenkonzentration und Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC]) nach subkutaner

Injektion in den Oberschenkel niedriger als nach subkutaner Injektion in das Abdomen oder in den

Oberarm. In dieser begrenzten Studie XM22-06 fielen die Bioverfügbarkeit von Lipegfilgrastim unddie beobachteten Unterschiede in Bezug auf die Injektionsstellen bei Männern höher aus als bei

Frauen. Die pharmakodynamischen Wirkungen waren jedoch vergleichbar und haben sich alsunabhängig von Geschlecht und Injektionsstelle erwiesen.

Metabolismus

Lipegfilgrastim wird über intra- oder extrazellulären Abbau durch proteolytische Enzymemetabolisiert. Lipegfilgrastim wird von Neutrophilen internalisiert (nichtlinearer Prozess) und danachin der Zelle durch endogene proteolytische Enzyme abgebaut. Der lineare Stoffwechselweg beruhtwahrscheinlich auf dem extrazellulären Proteinabbau durch Neutrophilen-Elastase und andere

Plasmaproteasen.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Lipegfilgrastim nur wenige oder keine direkten oderimmunsystemvermittelten Wirkungen auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 und CYP3A4/5 ausübt. Daher dürfte Lipegfilgrastim keinen Einfluss auf die

Metabolisierung durch humane Cytochrom- P450-Enzyme haben.

Krebspatienten

In 2 Studien (XM22-02 und XM22-03) an Brustkrebspatientinnen, die eine Chemotherapie mit

Doxorubicin und Docetaxel erhielten, wurden die mittleren Spitzenkonzentrationen im Blut von 227und 262 ng/ml nach einer medianen tmax (Zeit bis zur Spitzenkonzentration) von 44 bzw. 48 Stundenerreicht. Die mittlere terminale Halbwertszeit nach einer subkutanen Einzelinjektion von 6 mg

Lipegfilgrastim während des ersten Chemotherapiezyklus lag bei ungefähr 29 bzw. 31 Stunden. Nacheiner subkutanen Einzelinjektion von 6 mg Lipegfilgrastim während des vierten Zyklus fielen die

Spitzenkonzentrationen im Blut niedriger aus als nach Gabe im ersten Zyklus (Mittelwerte 77 und111 ng/ml) und wurden nach einer medianen tmax von 8 Stunden erreicht. Die mittlere terminale

Halbwertszeit im vierten Zyklus belief sich auf rund 39 bzw. 42 Stunden.

In einer Studie (XM22-04) an Patienten mit einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, die eine

Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid erhielten, wurde die mittlere Spitzenkonzentration im Blutvon 317 ng/ml nach einer subkutanen Einzelinjektion von 6 mg Lipegfilgrastim während des ersten

Chemotherapiezyklus nach einer medianen tmax von 24 Stunden erreicht, und die mittlere terminale

Halbwertszeit betrug etwa 28 Stunden. Nach einer subkutanen Einzelinjektion von 6 mg

Lipegfilgrastim während des vierten Zyklus stellte sich die mittlere Spitzenkonzentration im Blut von149 ng/ml nach einer medianen tmax von 8 Stunden ein. Die mittlere terminale Halbwertszeit lag beiungefähr 34 Stunden.

Lipegfilgrastim scheint vorwiegend durch eine Neutrophilen-vermittelte Clearance eliminiert zuwerden, die unter höheren Dosen eine Sättigung erreicht. Entsprechend dem selbstregulierenden

Clearance-Mechanismus kommt es während des chemotherapieinduzierten vorübergehenden

Neutrophilen-Nadirs zu einem langsamen Absinken und während der anschließenden Erholung der

Neutrophilen zu einem schnellen Absinken der Serumkonzentration von Lipegfilgrastim (siehe

Abbildung 1).

Abbildung 1: Profil der medianen Serumkonzentration von Lipegfilgrastim und der medianen ANZ bei

Patienten unter Chemotherapie nach einer Einzelinjektion von 6 mg Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim

ANZ

Studientage, Injektion von Lipegfilgrastim an Tag 0

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Aufgrund des Neutrophilen-vermittelten Clearance-Mechanismus dürfte die Pharmakokinetik von

Lipegfilgrastim durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst werden.

Begrenzte Patientendaten deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Lipegfilgrastim bei älteren

Patienten (65 - 74 Jahre) ähnlich ausfällt wie bei jüngeren Patienten. Es liegen keine Daten zur

Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren vor.

In einer Phase-I-Studie (siehe Abschnitt 5.1) betrugen die geometrischen Mittelwerte der

Spitzenkonzentrationen im Blut (Cmax) nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 100 μg/kg(maximal 6 mg) Lipegfilgrastim mit dem ersten Chemotherapiezyklus 243 ng/ml in der Altersgruppe2 bis < 6 Jahre, 255 ng/ml in der Gruppe 6 bis < 12 Jahre und 224 ng/ml in der Gruppe der 12- bisunter 18-Jährigen. Die Spitzenkonzentrationen im Blut wurden nach einer medianen Zeit (tmax) von23,9 Stunden, 30,0 Stunden bzw. 95,8 Stunden erreicht.

Ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches (PK/PD) Modell der Daten von Kindern und

Jugendlichen (im Alter von 2 bis < 18 Jahren, die Dosen von 100 µg/kg erhielten), einschließlichzusätzlicher Daten aus der Phase-II-Studie (siehe Abschnitt 5.1) zusammen mit früheren PK Datenvon Erwachsenen zeigen, dass bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten vergleichbare

Serumkonzentrationen von Lipegfilgrastim erreicht wurden und dass die PK und PD Parameter in denuntersuchten Gewichtsklassen der Kinder und Jugendlichen vergleichbar waren, und stützen diegewichtsbasierte Dosierungsempfehlung bei Kindern und Jugendlichen.

Übergewichtige Patienten

Mit zunehmendem Körpergewicht wurde ein Trend hin zu einer Verminderung der Lipegfilgrastim-

Exposition beobachtet. Dies könnte bei schweren Patienten (> 95 kg) zu vermindertenpharmakodynamischen Reaktionen führen. Auf Grundlage der gegenwärtig vorliegenden Daten kannein dementsprechender Wirksamkeitsverlust bei diesen Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Mediane Serumkonzentration von Lipegfilgrastim (ng/ml)

Mediane ANZ (x 109 Zellen/l)

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaligerund wiederholter Gabe und örtlichen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Kaninchen wurde unter hohen Dosenvon Lipegfilgrastim eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten und Aborten beobachtet,wahrscheinlich aufgrund eines für Kaninchen spezifischen übermäßigen pharmakodynamischen

Effekts. Es liegen keine Hinweise vor, die für eine Teratogenität von Lipegfilgrastim sprechen. Diese

Befunde stehen in Einklang mit den zu G-CSF und Derivaten vorliegenden Ergebnissen. Aus denpublizierten Daten zu G-CSF und Derivaten gehen keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen aufdie Fertilität und embryofetale Entwicklung bei Ratten oder prä-/postnatale Effekte hervor, mit

Ausnahme von Effekten, die auch mit maternaler Toxizität in Verbindung stehen. Es gibt Hinweisedarauf, dass Filgrastim und Pegfilgrastim bei Ratten in geringem Maß plazentagängig sein können, für

Lipegfilgrastim stehen diesbezüglich jedoch keine Informationen zur Verfügung. Die Relevanz dieser

Befunde für den Menschen ist unbekannt.

Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung)

Sorbitol (E 420)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze oder Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Lonquex kann aus dem Kühlschrank genommen und einmalig über einen maximalen Zeitraum von biszu 7 Tagen bei unter 25 °C aufbewahrt werden. Sobald das Arzneimittel aus dem Kühlschrankgenommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums verwendet oder entsorgt werden.

Fertigspritze

Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einem Kolbenstopfen [Poly(ethylen-co-tetrafluorethylen)-beschichteter

Brombutylkautschuk] und einer fixierten Injektionsnadel (Edelstahl; 29 G [0,34 mm] oder 27 G[0,4 mm] x 0,5 Zoll [12,7 mm]).

Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Lösung.

Packungsgrößen mit 1 und 4 Fertigspritzen mit Schutzvorrichtung (verhindert Nadelstichverletzungenund mehrmaligen Gebrauch) oder 1 Fertigspritze ohne Schutzvorrichtung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Durchstechflasche

Klare Durchstechflasche aus Borosilikatglas (Typ I) mit einem Stopfen aus Brombutylkautschuk undeiner Bördelkappe aus Aluminium mit Flip-off-Schnappdeckel aus Polypropylen.

Jede Durchstechflasche enthält 0,6 ml Lösung.

Packungsgrößen mit 1 oder 6 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung ist die Lösung visuell zu prüfen. Nur klare, farblose, partikelfreie Lösungendürfen verwendet werden.

Die Lösung sollte vor der Anwendung eine Temperatur erreichen, die eine angenehme Injektionermöglicht (15 °C - 25 °C).

Starkes Schütteln sollte vermieden werden. Übermäßiges Schütteln kann zur Aggregation von

Lipegfilgrastim führen, wodurch es biologisch inaktiv wird.

Lonquex enthält keine Konservierungsmittel. Angesichts des möglichen Risikos einer mikrobiellen

Kontamination sind die Lonquex-Spritzen oder Durchstechflaschen nur zum Einmalgebrauchbestimmt. Unverbrauchte Reste in einer Durchstechflasche sind ordnungsgemäß zu entsorgen.

Unverbrauchte Reste nicht für spätere Anwendungen aufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Teva B.V.

Swensweg 52031 GA Haarlem

Niederlande

Fertigspritze

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

EU/1/13/856/003

Durchstechflasche

EU/1/13/856/004

EU/1/13/856/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Juli 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.