LOKELMA 5g pulbere pentru suspensie orală prospect medicament

Lokelma 5 g pulbere pentru suspensie orală

Lokelma 10 g pulbere pentru suspensie orală

Lokelma 5 g pulbere pentru suspensie orală

Fiecare plic conține ciclosilicat de zirconiu sodic 5 g

Fiecare plic de 5 g conține sodiu aproximativ 400 mg.

Lokelma 10 g pulbere pentru suspensie orală

Fiecare plic conține ciclosilicat de zirconiu sodic 10 g

Fiecare plic de 10 g conține sodiu aproximativ 800 mg.

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulbere albă până la gri.

Lokelma este indicat pentru tratamentul hiperkaliemiei la adulți (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Adulți, inclusiv vârstnici

Faza de corecție

Doza de Lokelma recomandată pentru inițiere este 10 g, administrată oral de trei ori pe zi. Când se obținenormalizarea valorii potasiului seric trebuie urmat un regim de întreținere (a se vedea mai jos).

În general, normalizarea valorii potasiului seric se obține în 24 - 48 de ore. Dacă pacienții sunt încă hiperkalemici după 48 de ore de tratament, același regim poate fi continuat timp de încă 24 de ore. Dacă nu se obține o valoare normală a potasiului seric după 72 ore de tratament, trebuie luate în considerare alte abordări terapeutice.

Atunci când valoarea normală a potasiului seric a fost obținută, trebuie stabilită doza minimă eficace de

Lokelma pentru prevenirea recurenței hiperkaliemiei. Este recomandată o doză inițială de 5 g o dată pe zi, cu posibilitatea de titrare până la 10 g o dată pe zi, sau prin scădere la 5 g din două în două zile, la nevoie, pentru menținerea valorii normale a potasiului. Pentru terapia de întreținere nu trebuie utilizate mai mult de 10 g o dată pe zi.

Valorile potasiului seric trebuie să fie monitorizate în mod regulat în timpul tratamentului. Frecvența de monitorizare va depinde de o varietate de factori, inclusiv alte medicamente, progresia bolii renale cronice și aportul dietetic de potasiu.

În cazul în care apare hipokaliemie severă, trebuie întrerupt tratamentul cu Lokelma, iar pacientul trebuie reevaluat.

Pacienți hemodializați cronic

Pentru pacienții dializați, Lokelma trebuie administrat doar în zilele fără dializă. Doza inițială recomandatăeste de 5 g o dată pe zi. Pentru a se obține valoarea normală a potasemiei (4,0-5,0 mmol/l), doza poate fi ajustată săptămânal prin creșterea sau scăderea ei în funcție de valoarea potasemiei pre-dializă dupăintervalul interdialitic lung (“long inter-dialytic interval”, LIDI). Doza poate fi ajustată la intervale de câte o săptămână prin creșteri cu câte 5 g până la 15 g o dată pe zi, în zilele fără dializă. Se recomandămonitorizarea săptămânală a potasemiei în timpul ajustării dozei; o dată obținută normokaliemia, potasemiatrebuie monitorizată periodic (de exemplu, lunar sau mai frecvent, pe baza evaluării clinice, incluzând modificări ale aportului de potasiu alimentar sau ale medicamentelor care afectează valoarea potasemiei).

Dacă un pacient omite o doză, trebuie instruit să ia doza următoare obișnuită la momentul stabilit.

Nu este necesară modificarea dozelor obișnuite la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Eficacitatea și siguranța Lokelma la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare orală.

Suspensia poate fi administrată cu sau fără alimente.

Pentru instrucțiuni privind prepararea suspensiei, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă.

Potasiul seric trebuie monitorizat atunci când este indicat din punct de vedere clinic, inclusiv după ce sunt efectuate modificări ale tratamentului cu medicamente care influențează potasemia (de exemplu, inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) sau diuretice) și după ce doza de Lokelma este titrată.

Hipokaliemia

Hipokaliemia poate fi observată (vezi pct 4.8). Titrarea dozei, așa cum este descrisă la faza de întreținere, poate fi necesară în astfel de cazuri pentru prevenirea hipokaliemiei moderate sau severe. La pacienții cu hipokaliemie severă, tratamentul cu Lokelma trebuie întrerupt și pacientul reevaluat.

În timpul fazei de corecție a hiperkaliemiei, poate fi observată o prelungire a intervalului QT ca rezultatfiziologic al reducerii concentrației de potasiu seric.

Riscul de interacțiune cu razele X

Ciclosilicatul de zirconiu și sodiu poate fi opac la razele X. În cazul în care pacientul face o radiografie abdominală, radiologii trebuie să aibă în vedere acest lucru.

Perforația intestinală

În prezent, riscul de perforație intestinală din cauza utilizării Lokelma este necunoscut. Nu a fost raportat niciun caz de perforație intestinală determinat de Lokelma. Deoarece a fost raportată perforație intestinală cauzată de polimeri care acționează în tractul gastrointestinal, trebuie acordată o atenție specială semnelor și simptomelor legate de perforația intestinală.

Acest medicament conține aproximativ 400 mg sodiu într-o doză de 5 g, echivalent cu 20% din aportul zilnic maxim de sodiu recomandat de către OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Se consideră că Lokelma are un conținut crescut de sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere în special în cazul celor care urmează o dietă hiposodată.

Hiperkaliemia severă

Există experiență limitată la pacienții cu concentrații ale potasiului seric mai mari de 6,5 mmol/l.

Expunerea pe termen lung

Studiile clinice cu Lokelma nu au inclus expunere mai mare de un an.

Efectul altor medicamente asupra ciclosilicatului de zirconiu sodic

Deoarece ciclosilicatul de zirconiu sodic nu este absorbit sau metabolizat în organism, nu există efecte anticipate ale altor medicamente asupra acțiunii farmacologice a ciclosilicatului de zirconiu sodic.

Efectul ciclosilicatului de zirconiu sodic asupra altor medicamente

Deoarece ciclosilicatul de zirconiu sodic nu este absorbit sau metabolizat în organism și nu se leagă semnificativ de alte medicamente, efectele asupra altor medicamente sunt limitate. Ciclosilicatul de zirconiu sodic poate determina creșterea tranzitorie a pH-ului gastric prin absorbția ionilor de hidrogen și modificarea solubilității și cineticii absorbției medicamentelor administrate concomitent cu biodisponibilitate dependentăde pH. Într-un studiu clinic care a evaluat interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat ciclosilicat de zirconiu sodic concomitent cu amlodipină, clopidogrel, atorvastatină, furosemid, glipizidă, warfarină, losartan sau levotiroxină, nu au rezultat interacțiuni medicamentoase semnificative. În mod similar cu administrarea concomitentă a dabigatran cu alți modificatori ai acidității gastrice, valorile

Cmax și ASC pentru dabigatran au fost cu aproximativ 40% mai mici când a fost administrat în același timp cu ciclosilicat de zirconiu sodic. Nu este necesară ajustarea dozei sau separarea momentelor administrării pentru niciunul dintre aceste medicamente. Totuși, ciclosilicatul de zirconiu sodic trebuie administrat cu 2 ore înainte de sau după administrarea orală a medicamentelor cu biodisponibilitate dependentă de pH-ul gastric.

Exemple de medicamente care trebuie administrate cu două ore înainte de sau după ciclosilicatul de zirconiu sodic pentru a evita posibilele interacțiuni cauzate de pH-ul gastric crescut sunt azolii antifungici (ketoconazol, itraconazol și posaconazol), medicamente antiretrovirale (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, raltegravir, ledipasvir și rilpivirină) și inhibitori ai tirozin-kinazei (erlotinib, dasatinib și nilotinib).

Ciclosilicatul de zirconiu sodic poate fi administrat concomitent fără a separa momentele de administrare, cumedicamentele cu administrare orală care nu au biodisponibilitate dependentă de pH.

Nu există date privind utilizarea ciclosilicatului de zirconiu sodic la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra aparatului reproducător (vezipct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Lokelma în timpul sarcinii.

Într-un studiu postpartum la șobolani, expunerea femelelor la ciclosilicat de zirconiu sodic nu a avut niciun efect asupra dezvoltării puilor după naștere. Datorită proprietăților fizico-chimice, ciclosilicatul de zirconiu sodic nu este absorbit sistemic și nu se anticipează să fie excretat în lapte. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născutului/copilului mic alăptat deoarece expunerea sistemică la ciclosilicat de zirconiu sodic a femeii care alăptează este neglijabilă. Lokelma poate fi administrat pe perioada alăptării.

Nu există efecte adverse asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolani sau iepuri tratați.

Lokelma nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse au fost hipokaliemia (4,1%) și evenimentele asociate cu prezența edemelor (5,7%).

Profilul de siguranță al Lokelma a fost evaluat în studiile clinice incluzând 1760 de pacienți, cu 507 pacienți expuși pe o perioadă de un an.

Reacțiile adverse identificate din studiile clinice sunt evidențiate în Tabelul 1. Următoarea convenție a fost utilizată pentru frecvența reacțiilor adverse: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvențănecunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabelul 1. Lista reacțiilor adverse în studiile clinice

Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvente

Tulburări de metabolism și nutriție Hipokaliemie

Tulburări generale și la nivelul locului de Evenimente asociate administrare prezenței edemelor

Hipokaliemia

În studiile clinice, 4,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu Lokelma au dezvoltat hipokaliemie, cu o valoare a potasiului seric mai mică de 3,5 mmol/l, care a fost corectată prin ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului cu Lokelma.

Reacții asociate cu edemul

Reacțiile asociate cu edemele, inclusiv supraîncărcarea lichidiană, retenția de lichide, edemele generalizate, hipervolemia, edemul localizat, edemul, edemul periferic și edemațierea periferică au fost raportate de 5,7% dintre pacienții tratați cu Lokelma. Reacțiile au fost observate doar în faza de întreținere și au fost maifrecvente la pacienții tratați cu 15 g. Până la 53% dintre acestea au fost gestionate prin inițierea unui diuretic sau ajustarea dozei de diuretic; restul nu au necesitat tratament.

Expunerea pe termen lung

În două studii clinice cu protocol deschis, cu expunere la Lokelma pe o perioadă de până la un an, la 874 de pacienți, următoarele evenimente au fost raportate de investigatori ca fiind legate de administrareamedicamentului: evenimente gastrointestinale [constipație (2,9%), diaree (0,9%), durere/distensie abdominală (0,5%), greață (1,6%) și vărsături (0,5%)]; și reacții de hipersensibilitate [erupții (0,3%) și prurit (0,1%)]. Aceste evenimente au fost ușoare până la moderate, niciunul nu a fost raportat ca fiind sever și, în general, au fost soluționate în timpul continuării tratamentului. Din cauza protocolului de tip deschis al studiului, nu s-a putut stabili în mod cert o relație de cauzalitate între aceste evenimente și Lokelma.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu ciclosilicat de zirconiu sodic poate determina hipokaliemie. Trebuie evaluat potasiul seric și trebuie suplimentat potasiul, conform necesităților.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul hiperkaliemiei și hiperfosfatemiei,codul ATC: V03AE10

Ciclosilicatul de zirconiu sodic este o pulbere anorganică non-absorbabilă, non-polimerică, cu o structură uniformă de micropori, care captează în mod preferențial potasiul la schimb cu cationii de hidrogen și sodiu.

In vitro, ciclosilicatul de zirconiu sodic este înalt selectiv pentru ionii de potasiu, chiar și în prezența altor cationi, cum sunt cei de calciu și magneziu. Ciclosilicatul de zirconiu sodic captează potasiul de la nivelul întregului tract gastrointestinal (GI) și reduce concentrația potasiului liber în lumenul GI, reducând astfel valorile serice de potasiu și crescând excreția de potasiu în materiile fecale, pentru tratarea hiperkaliemiei.

Ciclosilicatul de zirconiu sodic începe să scadă valorile concentrațiilor de potasiu din prima oră de laadministrare și în general, normalizarea concentrației potasiului seric se obține în 24 - 48 de ore.

Ciclosilicatul de zirconiu sodic nu influențează concentrațiile serice de calciu sau magneziu sau excreția urinară de sodiu. Există o strânsă legătură între valoarea serică inițială de potasiu și mărimea efectului; pacienții cu valori serice inițiale crescute prezintă reduceri mai mari ale potasiului seric. Există o reducere în excreția urinară de potasiu care este o consecință a scăderii concentrației potasiului seric. Într-un studiu la voluntari sănătoși care au primit Lokelma 5 g sau 10 g o dată pe zi timp de patru zile, reducerea dependentă de doză a concentrației serice de potasiu și excreția urinară totală de potasiu au fost asociate cu creșteri medii ale excreției de potasiu în materiile fecale. Nu au fost observate modificări semnificative statistic ale excreției urinare de sodiu.

Nu au fost realizate studii care să investigheze parametrii farmacodinamici atunci când ciclosilicatul de zirconiu sodic este administrat cu sau fără alimente.

S-a demonstrat că ciclosilicatul de zirconiu sodic se leagă de amoniu in vitro și in vivo, îndepărtând astfel amoniul și crescând valorile serice de bicarbonat. Pacienții tratați cu Lokelma au prezentat creșterea concentrației de bicarbonat cu 1,1 mmol/l după 5 g o dată pe zi, 2,3 mmol/l după 10 g o dată pe zi și 2,6 mmol/l după 15 g o dată pe zi, comparativ cu o creștere medie de 0,6 mmol/l în cazul celor care au primit placebo. Într-un mediu unde alți factori care influențează renina și aldosteronul nu au fost controlați,

Lokelma a demonstrat o modificare independentă de doză a concentrației plasmatice medii de aldosteron (interval: -30% până la -31%) comparativ cu grupul placebo (+14%). Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra tensiunii arteriale sistolice sau diastolice.

În plus, au fost observate reduceri medii ale ureei sangvine (BUN) în grupurile care au primit 5 g (-1,1 mg/dl) și 10 g (-2,0 mg/dl) de trei ori pe zi comparativ cu creșteri medii de mică amploare în grupurile cu placebo (0,8 mg/dl) și ciclosilicat de zirconiu sodic în doză mică (0,3 mg/dl).

Efectele Lokelma de reducere a valorilor potasiului au fost demonstrate în trei studii clinice randomizate, cu protocol dublu-orb, controlate placebo, la pacienți cu hiperkaliemie. Toate cele trei studii au evaluat efectul inițial al Lokelma de corecție a hiperkaliemiei în timpul unei perioade de 48 de ore și două studii au evaluat, de asemenea, menținerea valorilor normale obținute ale potasemiei. Studiile cu tratament de întreținere au inclus pacienți cu boală renală cronică (58%), insuficiență cardiacă (10%), diabet zaharat (62%) și tratament cu un inhibitor al SRAA (68%). În plus, două studii cu tratament de întreținere, cu protocol deschis, au evaluat siguranța pe termen lung a Lokelma. Aceste cinci studii au inclus 1760 de pacienți care au primit

Lokelma; 507 au fost expuși cel puțin 360 de zile. În plus, eficacitatea și siguranța administrării Lokelma aufost studiate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 196 de pacienți cu hiperkaliemie hemodializați cronic, cărora li s-au administrat doze de Lokelma timp de 8 săptămâni. În studii, Lokelma a redus potasiul seric și a determinat menținerea valorilor serice normale de potasiu indiferent de cauza principală a hiperkaliemiei, vârstă, sex, rasă, comorbidități sau utilizarea concomitentă a inhibitorilor SRAA. Nu a fost impusă nicio restricție dietetică; pacienții au fost instruiți să își continue dieta lor obișnuită, fără nicio modificare specifică.

Un studiu clinic cu două faze, controlat placebo, pentru corecție și întreținere

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu două faze, la 753 de pacienți (vârsta medie 66 de ani, interval 22 - 93 de ani) cu hiperkaliemie (5,0 până la ≤ 6,5 mmol/l, valoare medie inițială a potasiului 5,3 mmol/l) a inclus pacienți cu boală renală cronică, insuficiență cardiacă, diabet zaharat și cei cu terapie cu inhibitori SRAA.

În timpul fazei de corecție, pacienții au fost randomizați să primească Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g sau 10 g) sau placebo, administrate de trei ori pe zi în primele 48 de ore (Tabelul 2).

Tabelul 2. Faza de corecție (Studiu 1): procentul subiecților cu valori normale ale potasiului seric după48 de ore de tratament cu Lokelma

Doza Lokelma (de trei ori pe zi)

Placebo 1,25 g 2,5 g 5 g 10 g

N 158 154 1457 143

Potasiu seric inițial, mmol/l 5,3 5,4 5,4 5,3 5,3

Potasiu seric normal după 48 de ore, % 48 51 68 78 86

Valoarea p vs. placebo NS <0,001 <0,001 <0,001

NS: nesemnificativ

Lokelma 10 g administrat de trei ori pe zi a redus valoarea serică a potasiului cu -0,7 mmol/l la 48 de ore (p<0,001 vs placebo); a fost observată o reducere semnificativă statistic cu 14% a valorii potasiului la 1 oră după prima doză. Pacienții cu valori inițiale mai mari de potasiu au prezentat un răspuns mai bun la

Lokelma. Pacienții cu valori ale potasiului mai mari de 5,5 mmol/l (valoare medie inițială 5,8 mmol/l) înainte de tratament au prezentat o reducere medie de 1,1 mmol/l la 48 de ore, iar cei cu valori inițiale ale potasiuluide 5,3 mmol/l sau mai mici au prezentat o reducere medie de 0,6 mmol/l cu doza cea mai mare.

Pacienții care au obținut valori normale de potasiu după administrarea Lokelma în timpul fazei de corecție au fost randomizați să primească o dată pe zi placebo sau Lokelma în aceeași doză pe care au primit-o de trei ori pe zi în timpul fazei de corecție (Tabelul 3).

Tabelul 3. Faza de întreținere (12 zile, Studiu 1): numărul mediu de zile cu valori serice normale alepotasiului

Faza de întreținere a tratamentului (o dată pe zi)

Placebo Lokelma Valoarea p vs. placebo

Doza Lokelma în perioada de n Zile n Zilecorecție1,25 g de trei ori pe zi 41 7,6 49 7,2 NS2,5 g de trei ori pe zi 46 6,2 54 8,6 0,0085 g de trei ori pe zi 68 6,0 64 9,0 0,00110 g de trei ori pe zi 61 8,2 63 10,2 0,005

NS: nesemnificativ

La finalul perioadei de menținere, când Lokelma nu a mai fost administrat, valorile medii ale potasiului au crescut aproape la valorile inițiale.

Un studiu clinic multifazic, controlat placebo, de întreținere, cu o fază suplimentară cu protocol deschis

În faza de corecție a studiului, 258 de pacienți cu hiperkaliemie (valoarea medie inițială 5,6, interval 4,1 - 7,2 mmol/l) au primit Lokelma 10 g administrat de trei ori pe zi timp de 48 de ore. Reducerile concentrațiilor de potasiu au fost observate la 1 oră după prima doză de Lokelma 10 g. Timpul median până la normalizarea concentrației de potasiu a fost 2,2 ore, 66% dintre pacienți obținând o valoare normală a potasiului la 24 de ore și 88% la 48 de ore. Răspunsurile au fost mai importante la pacienții cu hiperkaliemie mai severă; potasiul seric a scăzut cu 0,8, 1,2 și 1,5 mmol/l la pacienții cu valori serice inițiale ale potasiului <5,5, 5,5-5,9 și, respectiv, ≥6 mmol/l.

Pacienții care au obținut o valoare normală a potasiului (valori ale potasiului între 3,5 și 5 mmol/l) au fost randomizați după un protocol dublu-orb să primească una dintre cele trei doze de Lokelma [5 g (n=45), 10 g (n=51) sau 15 g (n=56)] sau placebo (n=85) administrat o dată pe zi timp de 28 de zile (perioada de întrerupere a dozei, cu protocol randomizat, dublu-orb).

Proporția pacienților cu valori medii ale potasemiei <5,1 mmol/l din Ziua 8 de studiu până în Ziua 29 (pe o perioadă de trei săptămâni) a fost mai mare pentru Lokelma 5 g, 10 g și 15 g o dată pe zi (80%, 90% și, respectiv, 94%), comparativ cu placebo (46%). A existat o scădere medie a potasiului seric de -0,77 mmol/l,

- 1,10 mmol/l, -1,19 mmol/l și, respectiv, -0,44 mmol/l, iar procentul de pacienți cu valori normale alepotasiului a fost de 71%, 76%, 85% în grupurile de tratament cu Lokelma 5 g, 10 g, 15 g o dată pe zi și, respectiv, de 48% în grupul cu administrare de placebo.

Rezultatele fazei de întreținere cu titrarea dozei de Lokelma (protocol deschis): 123 de pacienți au intrat în faza de 11 luni cu protocol deschis. Procentul pacienților cu valori medii ale potasemiei <5,1 mmol/l a fost de 88%, valoarea medie a potasiului seric a fost de 4,66 mmol/l și procentul pacienților cu valori ale potasiului seric sub 3,5 mmol/l a fost mai mic de 1%; între 3,5 și 5,1 mmol/l a fost de 77%; iar între 3,5 și 5,5 mmol/l a fost de 93%, indiferent de alți factori care ar putea influența potasiul seric. Tratamentul a fost întrerupt la ieșirea din studiu (Ziua 365).

Estimările Kaplan-Meier cu privire la timpul până la recidivă pentru faza de întreținere au arătat dependența dozei de timpul până la recidivă, cu durata medie pentru doza de 5 g variind de la 4 la 21 de zile, în funcție de valorile inițiale ale concentrației plasmatice a potasiului. Potasiul seric trebuie să fie monitorizat periodic, iar doza de Lokelma titrată conform descrierii de la pct. 4.2 Doze și mod de administrare.

Figura 1 ilustrează valorile medii ale potasiului seric în fazele de corecție și întreținere ale studiului.

Figura 1. Fazele de corecție și întreținere (Studiul 2): valorile serice medii de potasiu în timp, IÎ 95%

Exit=ultima vizită de studiu, în interval de o zi după ultima doză din medicația de studiu, EOS=Finalul studiului (7 zile +/- 1 zi după ultima doză dinmedicația de studiu)

*Administrare de trei ori pe zi

Studiul 3

Un studiu la pacienți cu boală renală cronică și hiperkaliemie

Acesta a fost un studiu dublu-orb, controlat placebo, de creștere a dozei, la nouăzeci (90) de pacienți (60 de pacienți în grupul cu Lokelma; 30 în grupul de control) cu RFGe inițială de 30 - 60 ml/min/1,73 m2 și hiperkaliemie (valoare serică medie inițială de potasiu 5,2 mmol/l, interval 4,6 - 6,0 mmol/l). Pacienții au fost randomizați să primească doze crescătoare de Lokelma (0,3 g, 3 g și 10 g) sau placebo, administrate de trei ori pe zi la momentul meselor, pe o perioadă de două până la patru zile. Obiectivul principal a fost rata modificării potasiului seric de la momentul inițial pe toată perioada primelor 2 zile de tratament. Studiul a atins obiectivul primar de eficacitate pentru dozele de Lokelma 3 g și 10 g comparativ cu placebo. Lokelma în doze de 10 g și 3 g a determinat reduceri medii maximale de 0,92 mmol/l și, respectiv, 0,43 mmol/l.

Analiza probelor de urină colectate pe 24 de ore a arătat că Lokelma a redus excreția urinară de potasiu față de momentul inițial cu -15,8 mmol/24 ore comparativ cu placebo, creștere cu 8,9 mmol/24 ore (p < 0,001).

Excreția de sodiu a fost nemodificată comparativ cu placebo (10 g, creștere cu 25,4 mmol/24 ore comparativ cu placebo, creștere cu 36,9 mmol/24 ore (NS)).

Studiul 4

Un studiu de fază 2, de eficacitate și siguranță, multicentric, cu protocol deschis, cu doze repetate

În acest studiu au fost evaluate efectele pe termen lung (până la 12 luni) ale Lokelma la 751 de pacienți cu hiperkaliemie (valoare medie inițială 5,59 mmol/l; interval 4,3-7,6 mmol/l). Comorbiditățile au inclus boală renală cronică (65%), diabet zaharat (64%), insuficiență cardiacă (15%) și hipertensiune arterială (83%).

Utilizarea diureticelor și a inhibitorilor SRAA a fost raportată de 51% și, respectiv, 70% dintre pacienți. În timpul fazei de corecție s-a administrat Lokelma 10 g de trei ori pe zi pentru cel puțin 24 de ore, până la 72de ore. Pacienții la care s-a obținut normalizarea valorii potasiului seric (3,5-5,0 mmol/l, inclusiv), în intervalul de până la 72 de ore, au intrat în faza de întreținere a studiului. La toți pacienții din faza de întreținere s-a administrat Lokelma în doză inițială de 5 g o dată pe zi, doza putând fi crescută cu 5 g o dată pe zi (până la maxim 15 g o dată pe zi) sau scăzută (până la minim 5 g o dată la două zile) în funcție de regimul de titrare.

Normokaliemia a fost obținută la 494/748 (66%), 563/748 (75%) și 583/748 (78%) dintre pacienți după 24, 48 și 72 de ore în faza de corecție, cu o reducere medie a potasemiei cu 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l și 1,10 mmol/l la 24 (n=748), 48 (n=104) și, respectiv, 72 (n=28) de ore. Normokaliemia a fost dependentă de valorile inițiale ale potasemiei, pacienții cu cele mai mari valori inițiale ale concentrației potasiului seric au avut cea mai remarcabilă scădere după inițierea medicației de studiu, dar cu cel mai mic procent de pacienți la care s-a obținut normokaliemie. O sută douăzeci și șase de pacienți au avut valori inițiale ale potasiului seric ≥ 6,0 mmol/l (valoarea medie inițială a potasiului seric 6,28 mmol/l). Acești pacienți au avut o reducere medie de 1,37 mmol/l la finalul fazei de corecție.

Tabelul 4. Faza de corecție (Studiul 4): procentul de pacienți cu concentrația serică a potasiului între 3,5 și 5,0 mmol/l, inclusiv sau între 3,5 și 5,5 mmol/l, inclusiv, în funcție de ziua de studiu din faza de corecție - populația ITT

Lokelma 10 g de trei ori pe zi (N=749)

Faza de corecție (CP) Potasiu seric 3,5 la 5,0 mmol/l, inclusiv Potasiu seric 3,5 la 5,5 mmol/l, inclusivn/N Proporția IÎ 95% n/N Proporția IÎ 95%

CP la 24 de ore 494/748 0,660 0,625, 0,694 692/748 0,925 0,904, 0,943

CP la 48 de ore 563/748 0,753 0,720, 0,783 732/748 0,979 0,965, 0,988

CP la 72 de ore/CP 583/748 0,779 0,748, 0,809 738/748 0,987 0,976, 0,994ultima zi

Notă: un pacient a avut o valoare post-doză la mai mult de o zi după administrarea ultimei doze. Așadar, pacientul a fost eligibil pentru Populația ITT din Faza de Corecție; însă momentul evaluării a fost exclus din analiză.

Normokaliemia s-a menținut atât timp cât pacienții au urmat tratamentul, valorile medii ale potasemieicrescând după întreruperea tratamentului. Dintre pacienții care utilizau inhibitori SRAA la momentul inițial, 89% nu au întrerupt tratamentul cu inhibitori SRAA, 74% au putut să mențină aceeași doză în timpul fazei de întreținere, iar dintre cei care nu utilizau inhibitori SRAA la începutul studiului, la 14% a fost posibilă inițierea acestei terapii. În timpul fazei de întreținere, la 75,6% dintre pacienți s-a menținut normokaliemia, în pofida utilizării inhibitorilor SRAA.

Figura 2 ilustrează valorile medii ale potasiului seric în fazele de corecție și de întreținere ale studiului.

Figura 2: Fazele de corecție și de întreținere într-un studiu cu protocol deschis cu durata de 12 luni(Studiul 4) - valorile medii ale potasiului seric în timp, cu IÎ 95%

CPBL=valorile inițiale pentru Faza de Corecție, MPBL=valorile inițiale pentru Faza de Întreținere

Exit=ultima vizită de studiu, în interval de o zi după ultima doză din medicația de studiu, EOS=Finalul studiului (7 zile +/- 1 zi după ultima doză din medicația de studiu)

Studiul 5

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo la pacienții hemodializați cronic

În acest studiu, 196 de pacienți (cu vârsta medie 58 de ani, interval între 20 și 86 de ani) cu boală renală în stadiu final, aflați în dializă stabilă timp de cel puțin 3 luni și cu hiperkaliemie persistentă pre-dializă, au fost randomizați să primească Lokelma 5 g sau placebo o dată pe zi, în zilele fără dializă. La randomizare, valorile medii ale potasiului seric au fost 5,8 mmol/l (interval 4,2-7,3 mmol/l) în grupul cu administrare de

Lokelma și 5,9 mmol/l (intervalul 4,2-7,3 mmol/l) în grupul căruia i s-a administrat placebo. Pentru a atinge valoarea potasiului seric de dinainte de dializă, între 4,0-5,0 mmol/l în perioada de ajustare a dozei (primele 4 săptămâni), doza a putut să fie ajustată săptămânal, prin creșterea cu 5 g, până la 15 g o dată pe zi, pe baza măsurării potasiului seric din dializa după LIDI. Doza atinsă la sfârșitul perioadei de ajustare a dozei a fost menținută pe parcursul perioadei ulterioare de evaluare de 4 săptămâni. La sfârșitul perioadei de ajustare a dozei, 37%, 43% și 19% dintre pacienți au primit Lokelma 5 g, 10 g și 15 g. Proporția respondenților, definită ca acei subiecți care au menținut o valoare a potasiului seric pre-dializă între 4,0 și 5,0 mmol/l la celpuțin 3 din 4 ședințe de dializă după LIDI și care nu au primit terapie de salvare în perioada de evaluare, a fost de 41% în grupul Lokelma și 1% în grupul placebo (p <0,001) (vezi Figura 3).

În analizele post-hoc, frecvența la care pacienții au avut potasiul seric între 4,0 și 5,0 mmol/l după LIDI în perioada de evaluare a fost mai mare în grupul Lokelma. 24% dintre pacienți s-au încadrat în acest interval la toate cele 4 vizite în grupul Lokelma și niciunul în grupul placebo. Analiza post-hoc a arătat că proporția pacienților la care valoarea potasiului seric s-a menținut între 3,5 și 5,5 mmol/l la cel puțin 3 din 4 tratamente de dializă după LIDI în perioada de evaluare a fost de 70% în grupul Lokelma și 21% în grupul placebo.

La sfârșitul perioadei de tratament, valoarea medie a potasiului seric după dializă a fost de 3,6 mmol/l (interval 2,6-5,7 mmol/l) în grupul Lokelma și 3,9 mmol/l (interval 2,2-7,3 mmol/l) în grupul placebo. Nu au existat diferențe între grupurile Lokelma și placebo în ceea ce privește creșterea în greutate în perioada interdialitică ('interdialytic weight gain”, IDWG). IDWG a fost definită ca greutatea pre-dializă minus greutatea post-dializă de la ședința anterioară de dializă și a fost măsurată după LIDI.

Figura 3: Valorile medii ale potasiului seric pre-dializă în funcție de timp la pacienții dializați cronic

Lokelma

Placebo

Selecție (ziua) Ajustarea dozei (ziua) Evaluare (ziua) F/U (ziua)

Subjecți (n)

Lokelma

Placebo

F/U- perioada de urmărire

Barele de eroare afișate corespund unor intervale de încredere de 95%.n = Numărul pacienților fără valori lipsă ale potasiului la o anumită vizită

Nivel potasiu seric cu IÎ 95% (mmol/l)

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lokelma la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți, de sex masculin și feminin, de la naștere până la vârsta de 18 ani, cu hiperkaliemie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Ciclosilicat de zirconiu sodic este un compus anorganic, insolubil, care nu este metabolizat enzimatic. În plus, studiile clinice au arătat că nu se absoarbe la nivel sistemic. Un studiu in vivo de evaluare a echilibrului maselor, efectuat la șobolani, a arătat că ciclosilicatul de zirconiu sodic a fost recuperat în materiile fecale, fără nicio dovadă a absorbției sistemice. Datorită acestor factori și a insolubilității sale, nu au fost realizate studii in vivo sau in vitro care să evalueze efectele asupra enzimelor citocromului P450 (CYP450) sau a activității transportorilor.

Ciclosilicat de zirconiu sodic este eliminat în materiile fecale.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Fără excipienți

Nu este cazul

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Plicuri din laminat de PE/aluminiu/LLDPE sau PE/PEJD/aluminiu/EAA/LLDPE conținând 5 g sau 10 g pulbere

Mărimea ambalajului: 3, 28 sau 30 de plicuri

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Întregul conținut al plicului trebuie golit într-un pahar care conține aproximativ 45 ml apă și trebuie amestecat bine. Lichidul insipid trebuie băut cât timp este tulbure. Pulberea nu se va dizolva. Dacă pulberea se depune, lichidul trebuie amestecat din nou și administrat. Dacă este necesar, se clătește paharul cu mai multă apă pentru a asigura administrarea întregului conținut.

Fără cerințe speciale privind eliminarea reziduurilor.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/17/1173/001

EU/1/17/1173/002

EU/1/17/1173/003

EU/1/17/1173/004

EU/1/17/1173/005

EU/1/17/1173/006

EU/1/17/1173/007

EU/1/17/1173/008

EU/1/17/1173/009

EU/1/17/1173/010

EU/1/17/1173/011

EU/1/17/1173/012

Data primei autorizări: 22 Martie 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.