Merkblatt LOKELMA 5g pulver zur herstellung einer suspension zum einnehmen

Lokelma 5 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Lokelma 10 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Lokelma 5 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jeder Beutel enthält 5 g Natriumzirconiumhydrogencyclohexasilicat-Hydrat (3:2:1:1:x)*

Jeder 5-g-Beutel enthält etwa 400 mg Natrium.

Lokelma 10 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jeder Beutel enthält 10 g Natriumzirconiumhydrogencyclohexasilicat-Hydrat (3:2:1:1:x)*

Jeder 10-g-Beutel enthält etwa 800 mg Natrium.

* im Nachfolgenden als 'Natriumzirconiumcyclosilicat“ bezeichnet.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weißes bis graues Pulver.

Lokelma ist indiziert zur Behandlung einer Hyperkaliämie bei erwachsenen Patienten (siehe

Abschnitt 4.4 und 5.1).

Erwachsene einschließlich älterer Patienten

Korrekturphase

Die empfohlene Anfangsdosis von Lokelma beträgt 10 g, dreimal täglich oral als Suspension in

Wasser eingenommen. Wenn eine Normokaliämie erreicht ist, sollte das Erhaltungsregimeeingehalten werden (siehe unten).

Üblicherweise wird eine Normokaliämie binnen 24 bis 48 Stunden erreicht. Falls Patienten nach48 Behandlungsstunden noch immer hyperkaliämisch sind, kann dasselbe Regime für weitere24 Stunden fortgeführt werden. Falls eine Normokaliämie nach 72 Behandlungsstunden nichterreicht wurde, sollten andere Behandlungsansätze in Betracht gezogen werden.

Erhaltungsphase

Nach Erreichen einer Normokaliämie sollte die kleinste wirksame Lokelma-Dosis zur Vorbeugungeines Wiederauftretens einer Hyperkaliämie etabliert werden. Es wird eine Anfangsdosis von 5 geinmal täglich empfohlen. Je nach Bedarf ist ein Auftitrieren auf bis zu 10 g einmal täglich oder ein

Abtitrieren auf einmal 5 g jeden zweiten Tag möglich, um einen normalen Kaliumspiegelaufrechtzuerhalten. Es sollten nicht mehr als 10 g einmal täglich für eine Erhaltungstherapieangewendet werden.

Die Serumkaliumspiegel sollten während der Behandlung in regelmäßigen Abständen überwachtwerden. Die Häufigkeit der Überwachung ist von einer Vielzahl von Faktoren abhängig, darunteranderweitige medikamentöse Behandlung, Progression einer chronischen Nierenerkrankung undernährungsbedingter Kaliumaufnahme.

Sollte eine schwere Hypokaliämie auftreten, sollte Lokelma abgesetzt und der Patient erneutuntersucht werden.

Dialysepflichtige Patienten

Bei dialysepflichtigen Patienten sollte Lokelma nur an Tagen ohne Dialyse gegeben werden. Dieempfohlene Initialdosis beträgt 5 g einmal täglich. Um eine Normokaliämie (4,0-5,0 mmol/l) zuerreichen, kann die Dosis wöchentlich herauf- oder herabtitriert werden, basierend auf demprädialytischen Serumkaliumwert gemessen nach dem langen interdialytischen Intervall (LIDI). Die

Dosis kann gegebenenfalls in Intervallen von einer Woche an Tagen ohne Dialyse in Schritten von5 g bis auf 15 g einmal täglich angepasst werden. Es wird empfohlen, das Serumkalium während der

Dosisanpassung wöchentlich zu überwachen; sobald eine Normokaliämie erreicht ist, sollte das

Kalium regelmäßig gemessen werden (z. B. monatlich oder häufiger auf Grundlage der klinischen

Beurteilung, einschließlich Änderungen der Kaliumaufnahme über die Nahrung oder Arzneimittel,die das Serumkalium beeinflussen).

Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis versäumt hat, sollte er seine nächste übliche Dosis zurgeplanten Zeit einnehmen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren-/Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktionerforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lokelma bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Suspension kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Für die Anleitung zur Zubereitung der Suspension, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Serumkaliumspiegel

Der Kaliumspiegel im Serum sollte, wenn klinisch indiziert, überwacht werden. Unter anderem nachder Umstellung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Kaliumkonzentration im Serum haben(z. B. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) oder Diuretika), und nach

Titration der Lokelma-Dosis.

Hypokaliämie

Hypokaliämie kann auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Zur Vorbeugung einer mäßigen bis schweren

Hypokaliämie kann in solchen Fällen eine Dosistitration erforderlich sein, wie sie im Abschnitt zur

Dosierung für die Erhaltungstherapie beschrieben wird. Bei Patienten mit schwerer Hypokaliämiesollte Lokelma abgesetzt und der Patient erneut untersucht werden.

Während der Normalisierungsphase der Hyperkaliämie-Behandlung kann eine Verlängerung des

QT-Intervalls als physiologische Folge der Senkung der Kaliumkonzentration im Serum beobachtetwerden.

Risiko von Wechselwirkungen im Rahmen von Röntgenuntersuchungen

Natriumzirconiumcyclosilicat kann zu Röntgenopazität führen. Falls bei einem Patienten eineabdominale Röntgenuntersuchung durchgeführt wird, sollte dies vom Radiologen beachtet werden.

Intestinale Perforation

Derzeit ist ein Risiko für eine intestinale Perforation bei Anwendung von Lokelma nicht bekannt.

Bisher wurden keine Fälle von intestinaler Perforation unter Lokelma gemeldet. Da intestinale

Perforation unter Polymeren, die im Verdauungstrakt wirken, gemeldet wurde, sollten Anzeichenund Symptome, die mit einer intestinalen Perforation in Zusammenhang stehen, besondere

Aufmerksamkeit erhalten.

Dieses Arzneimittel enthält etwa 400 mg Natrium pro 5-g-Dosis, entsprechend 20 % der von der

WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Lokelma ist reich an Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter(natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Limitierung der klinischen Daten

Schwere Hyperkaliämie

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Serumkaliumkonzentrationen über 6,5 mmol/lvor.

Langzeitanwendung

Klinische Studien mit Lokelma schlossen keine Expositionen ein, die länger als ein Jahr andauerten.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Natriumzirconiumcyclosilicat

Da Natriumzirconiumcyclosilicat vom Körper weder resorbiert noch metabolisiert wird, sind keine

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die pharmakologische Wirkung von

Natriumzirconiumcyclosilicat zu erwarten.

Wirkungen von Natriumzirconiumcyclosilicat auf andere Arzneimittel

Da Natriumzirconiumcyclosilicat vom Körper weder resorbiert noch metabolisiert wird und es keineanderen Arzneimittel bedeutend bindet, hat es begrenzte Auswirkungen auf andere Arzneimittel.

Durch eine Resorption von Wasserstoffionen kann es unter Natriumzirconiumcyclosilicat zu einervorübergehenden Erhöhung des pH-Werts im Magen kommen. Dies kann zu einer Veränderung der

Löslichkeit und Absorptionskinetik gleichzeitig angewendeter Arzneimittel mit pH-Wert-abhängiger

Bioverfügbarkeit führen. In einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie an gesunden Probandenführte eine gleichzeitige Gabe von Natriumzirconiumcyclosilicat und Amlodipin, Clopidogrel,

Atorvastatin, Furosemid, Glipizid, Warfarin, Losartan oder Levothyroxin nicht zu klinischbedeutsamen Arzneimittel-Wechselwirkungen. Wie auch bei der gleichzeitigen Anwendung von

Dabigatran und anderen die Magensäure beeinflussenden Arzneimitteln waren die Cmax- und

AUC-Werte von Dabigatran ca. 40 % niedriger bei gleichzeitiger Einnahme von

Natriumzirconiumcyclosilicat. Es sind weder Dosisanpassungen noch getrennte Dosierungszeiten füreines dieser Arzneimittel notwendig. Natriumzirconiumcyclosilicat sollte jedoch mindestens2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der oralen Einnahme von Arzneimitteln angewendet werden,deren Bioverfügbarkeit klinisch bedeutsam vom gastrischen pH-Wert abhängt.

Beispiele von Arzneimitteln, die 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von

Natriumzirconiumcyclosilicat angewendet werden sollten, um eine mögliche

Arzneimittelwechselwirkung aufgrund einer pH-Wert-Erhöhung im Magen zu verhindern, sind Azol-

Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol und Posaconazol), Arzneimittel gegen HIV (Atazanavir,

Nelfinavir, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Raltegravir, Ledipasvir und Rilpivirin) sowie

Tyrosinkinase-Inhibitoren (Erlotinib, Dasatinib und Nilotinib).

Natriumzirconiumcyclosilicat kann gleichzeitig, ohne zeitlichen Abstand zwischen den Dosierungen,mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die keine pH-Wert-abhängige Bioverfügbarkeit aufweisen,angewendet werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Natriumzirconiumcyclosilicat bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkt oder indirektschädliche Auswirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Natriumzirconiumcyclosilicat während der

Schwangerschaft vermieden werden.

In einer postnatalen Studie an Ratten hatte eine mütterliche Exposition mit

Natriumzirconiumcyclosilicat keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung. Aufgrund seinerphysikalisch-chemischen Eigenschaften wird Natriumzirconiumcyclosilicat nicht systemischresorbiert und ein Übergang in die Muttermilch ist nicht zu erwarten. Wirkungen auf das gestillte

Neugeborene/den Säugling sind nicht zu erwarten, da die systemische Lokelma-Konzentration beider stillenden Mutter vernachlässigbar ist. Lokelma kann während der Stillzeit angewendet werden.

Bei behandelten Ratten oder Kaninchen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf dieembryofetale Entwicklung festgestellt.

Lokelma hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hypokaliämie (4,1 %) und Ereignisse, diemit Ödemen in Zusammenhang gebracht wurden (5,7 %).

Das Sicherheitsprofil von Lokelma wurde in klinischen Studien an 1.760 Patienten untersucht, wobei507 Patienten ein Jahr lang exponiert waren.

Die in kontrollierten Studien festgestellten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei den

Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen wird folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Liste der Nebenwirkungen in klinischen Studien

Systemorganklasse Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypokaliämie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ereignisse im Zusammenhang

Verabreichungsort mit Ödemen

Hypokaliämie

In klinischen Studien entwickelten 4,1 % der Lokelma-Patienten mit Serumkaliumwerten vonweniger als 3,5 mmol/l eine Hypokaliämie, die sich nach einer Dosisanpassung oder nach dem

Absetzen von Lokelma normalisierte.

Ereignisse im Zusammenhang mit Ödemen

Ereignisse, die mit Ödemen in Zusammenhang gebracht wurden, einschließlich

Flüssigkeitsüberschuss, Flüssigkeitsretention, generalisiertes Ödem, Hypervolämie, lokalisiertes

Ödem, Ödem, periphere Ödeme und periphere Schwellungen, wurden von 5,7 % der mit Lokelmabehandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse wurden ausschließlich während der Erhaltungsphasebeobachtet. Sie wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die mit 15 g behandelt wurden. Bei bis zu53 % konnten diese Ereignisse mit der Einleitung einer diuretischen Therapie bzw. mit einer

Dosisanpassung des Diuretikums behandelt werden. Die übrigen Patienten benötigten keine

Langzeitanwendung

Im Rahmen von 2 offenen klinischen Studien, bei denen 874 Patienten bis zu 1 Jahr lang Lokelmaerhielten, wurden von den Prüfärzten die folgenden Ereignisse als im Zusammenhang stehendberichtet: gastrointestinale Ereignisse [Obstipation (2,9 %), Diarrhö (0,9 %), abdominaler

Schmerz/Distension (0,5 %), Übelkeit (1,6 %) und Erbrechen (0,5 %)] und

Überempfindlichkeitsreaktionen [Ausschlag (0,3 %) und Pruritus (0,1 %)]. Diese Ereignisse warenleichter bis mittelschwerer Natur, keines wurde als schwerwiegend gemeldet und sie verschwandenim Allgemeinen im weiteren Verlauf der Behandlung des Patienten. Aufgrund des offenen

Studiendesigns kann ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und Lokelma nichteindeutig nachgewiesen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Natriumzirconiumcyclosilicat kann zu Hypokaliämie führen. Die

Kaliumwerte im Serum sollten überwacht und Kalium bei Bedarf ergänzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und

Hyperphosphatämie, ATC-Code: V03AE10

Natriumzirconiumcyclosilicat ist ein nicht resorbiertes, nicht polymeres, anorganisches Pulver mitgleichmäßiger mikroporöser Struktur, das vorzugsweise Kalium im Austausch gegen Wasserstoff-und Natrium-Kationen aufnimmt. In vitro ist Natriumzirconiumcyclosilicat hochselektiv für

Kaliumionen, selbst in Anwesenheit anderer Kationen wie Kalzium und Magnesium.

Natriumzirconiumcyclosilicat nimmt Kalium im gesamten Verdauungstrakt auf und verringert die

Konzentration des freien Kaliums im Magen-Darm-Lumen. Hierdurch wird der Kaliumspiegel im

Serum gesenkt und die Kaliumausscheidung im Stuhl erhöht, um eine Hyperkaliämie zu behandeln.

Unter Natriumzirconiumcyclosilicat tritt eine Senkung der Serumkaliumkonzentration bereits1 Stunde nach der Einnahme ein. Normokaliämie kann üblicherweise innerhalb von 24 bis48 Stunden erreicht werden. Natriumzirconiumcyclosilicat hat keine Auswirkungen auf die Kalzium-oder Magnesiumkonzentrationen im Serum oder auf die Natriumausscheidung über den Harn. Esbesteht ein enger Zusammenhang zwischen der Serumkaliumkonzentration zu Beginn der

Behandlung und dem Ausmaß der Wirkung: Patienten mit höheren Kaliumkonzentrationen zu

Beginn der Behandlung haben eine stärkere Kaliumsenkung im Serum. Es besteht eine reduzierte

Kaliumausscheidung über den Harn, was auf die reduzierte Kaliumkonzentration im Serumzurückzuführen ist. In einer Studie an gesunden Probanden, die vier Tage lang einmal täglich

Lokelma 5 g oder 10 g erhielten, ging eine dosisabhängige Senkung der Kaliumkonzentration im

Serum und Kaliumausscheidung im Urin insgesamt mit einer mittleren Erhöhung der

Kaliumausscheidung im Stuhl einher. Es wurden keine statistisch signifikanten Veränderungen der

Natriumausscheidung im Harn beobachtet.

Es wurden keine Studien durchgeführt, die einen Unterschied in Bezug auf die Pharmakokinetik bei

Einnahme von Natriumzirconiumcyclosilicat mit oder ohne Nahrung untersuchen.

Es zeigte sich außerdem, dass Natriumzirconiumcyclosilicat nachweislich Ammonium in vitro undin vivo bindet, wodurch Ammonium entfernt und der Bicarbonatspiegel im Serum erhöht wird. Beimit Lokelma behandelten Patienten wurde ein Anstieg des Bicarbonatspiegels um 1,1 mmol/l bei 5 geinmal täglich, 2,3 mmol/l bei 10 g einmal täglich und 2,6 mmol/l bei 15 g einmal täglichverzeichnet, im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 0,6 mmol/l bei Patienten, die Placeboerhielten. In Situationen, bei denen andere Faktoren, die die Renin- und Aldosteronwerte betrafen,nicht kontrolliert wurden, zeigte Lokelma eine dosisunabhängige Änderung der mittleren

Aldosteronwerte im Serum (Bereich: -30 % bis -31 %) im Vergleich zur Placebogruppe (+14 %).

Eine anhaltende Auswirkung auf den systolischen und diastolischen Blutdruck wurde nichtbeobachtet.

Zudem wurde eine mittlere Verringerung des Blut-Harnstoff-Stickstoff-Wertes (BUN) festgestellt inden Gruppen, die dreimal täglich 5 g Lokelma (1,1 mg/dl) und 10 g Lokelma (2,0 mg/dl) erhielten,im Vergleich zu einer geringen mittleren Erhöhung in den Gruppen, die Placebo (0,8 mg/dl) und

Natriumzirconiumcyclosilicat in niedriger Dosis (0,3 mg/dl) erhielten.

Die kaliumsenkende Wirkung von Lokelma wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien an Patienten mit Hyperkaliämie nachgewiesen. In allen drei Studienwurde die initiale Wirkung von Lokelma zur Korrektur der Hyperkaliämie innerhalb eines

Zeitraumes von 48 Stunden untersucht. Zwei Studien untersuchten außerdem die Aufrechterhaltungdes erreichten normokaliämischen Effekts. Die Erhaltungsstudien umfassten Patienten mitchronischer Nierenerkrankung (58 %), Herzinsuffizienz (10 %), Diabetes mellitus (62 %) sowie

Patienten unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren (68 %). Darüber hinaus wurde in zwei offenen

Erhaltungsstudien die Langzeitsicherheit von Lokelma untersucht. In diesen fünf Studien erhielten1.760 Patienten Lokelma; 507 von ihnen waren mindestens 360 Tage lang exponiert. Darüber hinauswurden Sicherheit und Wirksamkeit von Lokelma in einer doppelblinden, placebokontrollierten

Studie mit 196 dialysepflichtigen Patienten mit Hyperkaliämie untersucht, die Lokelma-Dosen übereinen Zeitraum von 8 Wochen erhielten. In den Studien senkte Lokelma den Kaliumspiegel im

Serum und sorgte für normale Kaliumkonzentrationen im Serum, unabhängig von derzugrundeliegenden Ursache der Hyperkaliämie, dem Alter, Geschlecht, der ethnischen

Zugehörigkeit, Komorbiditäten oder der gleichzeitigen Verwendung von RAAS-Hemmern. Den

Patienten wurden keine Einschränkungen bei der Ernährung auferlegt. Sie wurden angewiesen, sichwie gewohnt ohne spezifische Veränderungen zu ernähren.

Zweiphasige placebokontrollierte Korrektur- und Erhaltungsstudie

In eine zweiphasige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie an753 Patienten (mittleres Alter 66 Jahre, Bereich 22 bis 93 Jahre) mit Hyperkaliämie (5 bis≤ 6,5 mmol/l, durchschnittlicher Kaliumwert bei der Baseline 5,3 mmol/l) wurden Patienten mitchronischer Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und RAAS-Hemmer-Therapieeingeschlossen.

Während der Korrekturphase wurden die Patienten auf Lokelma (1,25 g; 2,5 g; 5 g oder 10 g) oder

Placebo randomisiert, die in den ersten 48 Stunden dreimal täglich angewendet wurden (Tabelle 2).

Tabelle 2. Korrekturphase (Studie 1): Prozentsatz der Patienten mit Normokaliämie nach48 Stunden Lokelma-Therapie

Lokelma-Dosis (dreimal täglich)

Placebo 1,25 g 2,5 g 5 g 10 g

N 158 154 141 157 143

Kalium im Serum bei Baseline, in 5,3 5,4 5,4 5,3 5,3mmol/l

Normokaliämie nach 48 Stunden, in % 48 51 68 78 86p-Wert gegenüber Placebo NS < 0,001 < 0,001 < 0,001

NS: nicht signifikant

Lokelma 10 g, dreimal täglich angewendet, senkte den Kaliumspiegel im Serum um 0,7 mmol/l nach48 Stunden (p < 0,001 gegenüber Placebo). Eine Stunde nach der ersten Dosis wurde eine statistischsignifikante Senkung des Kaliumspiegels um 14 % festgestellt. Patienten mit höheren Kaliumwertenzu Beginn der Behandlung sprachen stärker auf Lokelma an. Bei Patienten mit Kaliumwerten über5,5 mmol/l vor der Behandlung (durchschnittlicher Baseline-Wert 5,8 mmol/l) wurde nach48 Stunden eine durchschnittliche Senkung um 1,1 mmol/l festgestellt, während bei Patienten, diemit Kaliumwerten unter oder gleich 5,3 mmol/l begannen, die durchschnittliche Senkung bei derhöchsten Dosis bei 0,6 mmol/l lag.

Patienten mit Normokaliämie wurden nach der Lokelma-Behandlung in der Korrekturphase erneutrandomisiert und erhielten einmal täglich Placebo oder Lokelma in derselben Dosis, die sie währendder Korrekturphase dreimal täglich erhalten hatten (Tabelle 3).

Tabelle 3. Erhaltungsphase (12 Tage, Studie 1): Mittlere Anzahl der Tage mit Normokaliämie

Behandlung in der Erhaltungsphase (einmal täglich)

Placebo Lokelma p-Wert gegenüber

Placebo

Lokelma-Dosis in der Korrekturphase n Tage n Tage1,25 g dreimal täglich 41 7,6 49 7,2 NS2,5 g dreimal täglich 46 6,2 54 8,6 0,0085 g dreimal täglich 68 6,0 64 9,0 0,00110 g dreimal täglich 61 8,2 63 10,2 0,005

NS: nicht signifikant

Am Ende der Erhaltungsphase, nachdem Lokelma nicht mehr angewendet wurde, erhöhten sich diedurchschnittlichen Kaliumwerte wieder auf Werte nahe der Baseline-Werte.

Mehrphasige, placebokontrollierte Erhaltungsstudie mit einer zusätzlichen offenen Phase

In der Korrekturphase der Studie erhielten 258 Patienten mit Hyperkaliämie(Baseline-Durchschnittswert 5,6; Bereich 4,1-7,2 mmol/l) 48 Stunden lang dreimal täglich 10 g

Lokelma. 1 Stunde nach der ersten 10-g-Lokelma-Dosis wurde eine Kaliumsenkung beobachtet. Diemittlere Dauer bis zur Normokaliämie betrug 2,2 Stunden, wobei 66 % der Patienten die

Normokaliämie nach 24 Stunden und 88 % der Patienten nach 48 Stunden erreichten. Bei Patientenmit schwerwiegenderer Hyperkaliämie wurde ein stärkeres Ansprechen verzeichnet. Bei Patientenmit Serumkaliumwerten von < 5,5; 5,5-5,9 und ≥ 6 mmol/l bei der Baseline wurde der

Kaliumspiegel im Serum auf jeweils 0,8; 1,2 bzw. 1,5 mmol/l gesenkt.

Patienten, die eine Normokaliämie erreichten (Kaliumwerte zwischen 3,5 und 5 mmol/l) wurdendoppelt verblindet auf eine von drei Lokelma-Dosen (5 g (n=45), 10 g (n=51) oder 15 g (n=56)) oder

Placebo (n=85) einmal täglich für 28 Tage randomisiert (doppelt verblindete, randomisierte

Absetzphase).

In den Gruppen mit 5 g, 10 g und 15 g Lokelma einmal täglich wiesen von Studientag 8 bis 29(dreiwöchige Periode) mehr Teilnehmer durchschnittliche Serumkaliumwerte < 5,1 mmol/l auf(jeweils 80 %, 90 % bzw. 94 %) als bei Placebo (46 %). Die mittlere Reduktion des Serumkaliums inden Patientengruppen unter Behandlung mit Lokelma 5 g, 10 g und 15 g einmal täglich bzw. Placebobetrug 0,77 mmol/l; 1,10 mmol/l; 1,19 mmol/l bzw. 0,44 mmol/l, und der Anteil von Teilnehmern,die eine Normokaliämie beibehielten, betrug 71 %, 76 %, 85 % bzw. 48 %.

Ergebnisse der Erhaltungsphase unter Lokelma-Titration (unverblindet): 123 Patienten wurden in die11-monatige unverblindete Phase aufgenommen. Der Anteil von Teilnehmern mit einemdurchschnittlichen Serumkaliumspiegel < 5,1 mmol/l betrug 88 %. Der durchschnittliche

Serumkaliumspiegel betrug 4,66 mmol/l und der Anteil von Serumkalium-Werten von unter3,5 mmol/l betrug weniger als 1 %. Bei 77 % lag der Serumkaliumspiegel zwischen 3,5 und5,1 mmol/l oder bei 93 % zwischen 3,5 und 5,5 mmol/l, unabhängig von anderen Faktoren, die das

Serumkalium beeinflussen könnten. Die Behandlung wurde am Tag des Austritts aus der Studieabgesetzt (Tag 365).

Kaplan-Meier-Schätzungen des Zeitraums bis zum Rezidiv in der Erhaltungsphase zeigten eine

Dosisabhängigkeit bei der 5-g-Dosis für den Zeitraum bis zum Rezidiv im Bereich vondurchschnittlich 4 bis 21 Tagen, abhängig von Serumkaliumspiegeln bei Baseline. Das Serumkaliumsollte in regelmäßigen Abständen überwacht und die Lokelma-Dosis wie in Abschnitt 4.2 Dosierungund Art der Anwendung beschrieben titriert werden.

Abbildung 1 zeigt die durchschnittlichen Serumkaliumspiegel in der Korrektur- und Erhaltungsphaseder Studie.

Abbildung 1. Korrektur- und Erhaltungsphase (Studie 2): durchschnittliche Kaliumwerte im

Serum über die Zeit mit 95%-KI10 g* Placebo 5 g Titrierte Dosis10 g 15 g nicht mehr in

EOS

Korrekturphase (Std.) Erhaltung feste Dosis (Tag) Erhaltung titirierte Dosis (Tag)

Exit=Letzter Besuch innerhalb 1 Tages nach der letzten Dosis, EOS=Studienende (End of Study [7 Tage +/- 1 Tag nach der letzten Dosis])

*3-mal täglich angewendet

Studie 3

Studie an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Hyperkaliämie

Es handelte sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Eskalationsstudie an 90 Patienten(60 Lokelma-Patienten, 30 Kontroll-Patienten) mit einer Baseline eGFR zwischen30-60 ml/min/1,73 m2 und Hyperkaliämie (Kaliumwert im Serum bei Baseline 5,2 mmol/l, Bereich4,6-6 mmol/l). Die Patienten wurden für zwei bis vier Tage auf Lokelma in ansteigender Dosis(0,3 g, 3 g und 10 g) oder Placebo zur dreimal täglichen Einnahme mit einer Mahlzeit randomisiert.

Primärer Endpunkt war die Rate der Veränderung des Serumkaliumwerts von der Baseline währendder ersten 2 Tage der Behandlung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der 3- und10-g-Dosis Lokelma im Vergleich zu Placebo erreicht. Lokelma in der Dosierung von 10 g und 3 gführte zu einer mittleren maximalen Verringerung von jeweils 0,92 mmol/l bzw. 0,43 mmol/l. Im24-Stunden-Sammelurin zeigte sich eine Verringerung der Kaliumausscheidung im Urin im

Vergleich zur Baseline mit Lokelma um 15,8 mmol/24 Std. im Vergleich zu Placebo mit einem

Anstieg um 8,9 mmol/24 Std. (p < 0,001). Die Natriumausscheidung war im Vergleich zu Placebounverändert (10 g, Anstieg um 25,4 mmol/24 Std. im Vergleich zu Placebo mit einem Anstieg um36,9 mmol/24 Std. [NS]).

Studie 4

Exit

Eine zweiphasige, multizentrische, offene Studie mit Mehrfachdosierung zu Sicherheit und

Die Langzeitwirkungen (bis zu 12 Monate) von Lokelma wurden in dieser Studie mit 751 Patientenmit Hyperkaliämie (Durchschnitt 5,59 mmol/l bei Baseline; Bereich 4,3-7,6 mmol/l) beurteilt.

Komorbiditäten umfassten chronische Nierenerkrankung (65%), Diabetes mellitus (64%),

Herzinsuffizienz (15%) und Hypertonie (83%). Die Anwendung von Diuretika und RAAS-

Mittlerer Serumkaliumwert mit 95%-KI (mmol/l)

Inhibitoren wurde bei 51% bzw. 70% der Patienten berichtet. Während der Korrekturphase wurden10 g Lokelma dreimal täglich über mindestens 24 Stunden und bis zu 72 Stunden verabreicht.

Patienten, die innerhalb von 72 Stunden eine Normokaliämie erreichten (3,5-5,0 mmol/leinschließlich) wurden in die Erhaltungsphase der Studie aufgenommen. In der Erhaltungsphaseerhielten alle Patienten Lokelma mit einer Anfangsdosis von 5 g einmal täglich. Je nach

Titrationsregime konnte diese schrittweise um 5 g einmal täglich (bis zu einer Maximaldosis von15 g einmal täglich) erhöht oder reduziert werden (bis zu einem Minimum von 5 g einmal jedenzweiten Tag).

Eine Normokaliämie wurde bei 494/748 (66 %), 563/748 (75 %) und 583/748 (78 %) der Patientennach 24, 48 bzw. 72 Stunden Dosierung während der Korrekturphase erreicht. Die durchschnittliche

Reduzierung des Serumkaliumspiegels betrug 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l und 1,10 mmol/l nach24 (n=748), 48 (n=104) bzw. 72 (n=28) Stunden. Die Normokaliämie war abhängig von der

Kaliumkonzentration bei der Baseline, wobei die Patienten mit der höchsten

Serumkaliumkonzentration bei der Baseline die deutlichste Abnahme nach Beginn der

Studienmedikation erreichten. Sie wiesen aber auch den geringsten Anteil an Patienten auf, die eine

Normokaliämie erreichten. Einhundertsechsundzwanzig Patienten hatten bei der Baseline einen

Serumkaliumwert von ≥ 6,0 mmol/l (mittlerer Baseline-Kaliumwert 6,28 mmol/l). Am Ende der

Korrekturphase betrug bei diesen Patienten die mittlere Reduktion 1,37 mmol/l.

Tabelle 4. Korrekturphase (Studie 4): Anteil an Patienten mit Serumkaliumkonzentrationen von 3,5 biseinschließlich 5,0 mmol/l oder von 3,5 bis einschließlich 5,5 mmol/l am Studientag der Korrekturphase -

ITT-Population

Lokelma 10 g dreimal täglich (N=749)

Korrekturphase Serumkalium 3,5 bis 5,0 mmol/l, Serumkalium 3,5 bis 5,5 mmol/l,(correction phase, CP) einschließlich einschließlichn/N Anteil 95%-KI n/N Anteil 95%-KI

CP nach 24 hours 494/748 0,660 0,625; 0,694 692/748 0,925 0,904; 0,943

CP nach 48 hours 563/748 0,753 0,720; 0,783 732/748 0,979 0,965; 0,988

CP nach 72 hours/

CP zuletzt 583/748 0,779 0,748; 0,809 738/748 0,987 0,976; 0,994

Hinweis: Bei einem Patienten wurde der Wert nach der letzten Dosierung später als 1 Tag nach derletzten Dosierung ermittelt. Deshalb war der Patient für die Korrekturphasen-ITT-Populationgeeignet; allerdings wurde der Zeitpunkt von der Analyse ausgenommen.

Eine Normokaliämie konnte, während die Patienten das Arzneimittel einnahmen, aufrechterhaltenwerden. Nach Absetzen stieg die mittlere Serumkaliumkonzentration jedoch wieder an. Unter den

Patienten, die RAAS-Inhibitoren bei der Baseline anwendeten, setzten 89 % die RAAS-Inhibitor-

Therapie nicht ab, 74 % konnten während der Erhaltungsphase dieselbe Dosis beibehalten. Von den

Patienten, die bei der Baseline keine RAAS-Inhibitor-Therapie erhielten, konnten 14 % eine solche

Therapie beginnen. Während der Erhaltungsphase wurde bei 75,6 % der Patienten trotz Anwendungvon RAAS-Inhibitoren die Normokaliämie aufrechterhalten.

Abbildung 2 veranschaulicht die mittlere Serumkaliumkonzentration während der Korrektur- und

Erhaltungsphase der Studie.

Abbildung 2: Korrektur- und Erhaltungsphasen in der 12-monatigen offenen Studie (Studie 4)- mittlere Serumkaliumkonzentration über die Zeit mit einem 95%-KI

CPBL=Baseline Korrekturphase (Correction Phase Baseline), MPBL=Baseline bei Erhaltungsphase (Maintenance Phase Baseline)

Exit= letzter Besuch innerhalb eines Tages der letzten Dosis, EOS=Studienende (End of Study, 7 Tage +/- 1 Tag nach der letzten Dosis)

Studie 5

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit dialysepflichtigen Patienten

In dieser Studie wurden 196 Patienten (mittleres Alter 58 Jahre, Bereich 20 bis 86 Jahre) mitterminaler Niereninsuffizienz für die einmal tägliche Gabe von 5 g Lokelma oder Placebo an Tagenohne Dialyse randomisiert, die seit mindestens 3 Monaten eine stabile Dialyse erhielten und einepersistierende prädialytische Hyperkaliämie hatten. Bei der Randomisierung betrugen die mittleren

Kaliumspiegel 5,8 mmol/l (Bereich 4,2-7,3 mmol/l) in der Lokelma-Gruppe und 5,9 mmol/l (Bereich4,2-7,3 mmol/l) in der Placebo-Gruppe. Um einen prädialytischen Serumkaliumspiegel zwischen4,0 und 5,0 mmol/l während der Dosisanpassungsphase (initial 4 Wochen) zu erreichen, konnte die

Dosis wöchentlich in 5-g-Schritten bis auf 15 g einmal täglich auf Basis der prädialytischen

Kaliummessung nach dem LIDI angepasst werden. Die Dosis, die am Ende der

Dosisanpassungsphase erreicht war, wurde über die gesamte nachfolgende 4-wöchige

Evaluationsphase beibehalten. Am Ende der Dosisanpassungsphase erhielten 37 %, 43 % bzw. 19 %der Patienten Lokelma 5 g, 10 g bzw. 15 g. Der Anteil der ansprechenden Patienten wurde definiertals die Patienten, die einen prädialytischen Serumkaliumspiegel zwischen 4,0 und 5,0 mmol/lwährend mindestens 3 von 4 Dialysebehandlungen nach dem LIDI beibehielten und die keine

Rescue-Therapie während der Evaluationsphase erhalten hatten. Er betrug 41 % in der Lokelma-

Gruppe und 1 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001) (siehe Abbildung 3).

In post-hoc-Analysen war die Häufigkeit des Auftretens von Serumkaliumwerten zwischen 4,0 und5,0 mmol/l nach dem LIDI während der Evaluationsphase höher in der Lokelma-Gruppe. 24 % der

Patienten in der Lokelma-Gruppe waren bei allen 4 Untersuchungen innerhalb dieses Bereiches undniemand in der Placebo-Gruppe. Die post-hoc Analyse zeigte, dass der Patientenanteil, der einen

Serumkaliumspiegel zwischen 3,5 und 5,5 mmol/l an mindestens 3 von 4 Dialysebehandlungen nachdem LIDI während der Evaluationsphase aufwies, 70 % in der Lokelma-Gruppe und 21 % in der

Placebo-Gruppe betrug.

Bei Behandlungsende betrug der mittlere postdialytische Serumkaliumspiegel 3,6 mmol/l (Bereich2,6-5,7 mmol/l) in der Lokelma-Gruppe und 3,9 mmol/l (Bereich 2,2-7,3 mmol/l) in der

Placebo-Gruppe. Es gab keine Unterschiede zwischen der Lokelma- und Placebo-Gruppe in Bezugauf interdialytische Gewichtszunahme (interdialytic weight gain, IDWG). Die IDWG wurde definiertals prädialytisches Gewicht minus des postdialytischen Gewichtes bei der vorhergegangenen

Dialysesitzung, gemessen nach dem LIDI.

Abbildung 3: Mittlere prädialytische Serumkaliumspiegel über die Zeit beidialysepflichtigen Patienten

Lokelma

Placebo

Screening (Tag) Dosisanpassungsphase (Tag) Evaluationsphase (Tag) F/U (Tag)

Patienten (n)

Lokelma

Placebo

F/U - follow-up period (Nachbeobachtungsphase)

Die dargestellten Fehlerbalken entsprechen den 95%-Konfidenzintervallen.n = Anzahl Patienten mit nicht-fehlenden Kaliummessungen bei der jeweiligen Untersuchung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lokelma eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Jungenund Mädchen ab der Geburt bis zu einem Alter von unter 18 Jahren mit Hyperkaliämie gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Natriumzirconiumcyclosilicat ist eine anorganische, nicht lösliche Substanz, die keinem

Enzymstoffwechsel unterliegt. Klinische Studien haben zudem gezeigt, dass Lokelma nichtsystemisch resorbiert wird. In einer In-vivo-Massenbilanzstudie an Ratten wurde

Natriumzirconiumcyclosilicat im Stuhl nachgewiesen, ohne dass es Anzeichen für eine systemische

Resorption gab. Aufgrund der genannten Faktoren und der Nichtlöslichkeit der Substanz wurdenkeine In-vivo- oder In-vitro-Studien zur Untersuchung des Effekts auf

Cytochrom-P450 (CYP450)-Enzyme oder Transporteraktivität durchgeführt.

Die Ausscheidung von Natriumzirconiumcyclosilicat erfolgt über den Stuhl.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Serumkalium mit 95%-KI (mmol/l)

Keine

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Beutel aus PET/Alu/LLDPE-Laminatfolie oder PET/LDPE/Alu/EAA/LLDPE-Laminatfolie mit 5 goder 10 g Pulver.

Packungsgrößen: 3, 28 oder 30 Beutel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der gesamte Inhalt des Beutels sollte in ein Trinkglas mit ungefähr 45 ml Wasser gegeben und gutumgerührt werden. Die geschmacksfreie Flüssigkeit sollte getrunken werden, solange sie noch trübist. Das Pulver löst sich nicht auf. Wenn sich das Pulver absetzt, sollte die Flüssigkeit nochmalsumgerührt und getrunken werden. Falls nötig, das Glas mit weiterem Wasser nachspülen umsicherzustellen, dass der gesamte Inhalt eingenommen wird.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/17/1173/001

EU/1/17/1173/002

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EU/1/17/1173/008

EU/1/17/1173/009

EU/1/17/1173/010

EU/1/17/1173/011

EU/1/17/1173/012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. März 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.