LOJUXTA 20mg capsule prospect medicament

Lojuxta 5 mg capsule

Lojuxta 10 mg capsule

Lojuxta 20 mg capsule

Lojuxta 30 mg capsule

Lojuxta 40 mg capsule

Lojuxta 60 mg capsule

Lojuxta 5 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 5 mg.

Fiecare capsulă conține 70,12 mg de lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 10 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 10 mg.

Fiecare capsulă conține 140,23 mg de lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 20 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 20 mg.

Fiecare capsulă conține 129,89 mg de lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 30 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 30 mg.

Fiecare capsulă conține 194,84 mg de lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 40 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 40 mg.

Fiecare capsulă conține 259,79 mg de lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Lojuxta 60 mg capsule

Fiecare capsulă conține mesilat de lomitapidă, echivalent cu lomitapidă 60 mg.

Fiecare capsulă conține 389,68 mg de lactoză (sub formă de monohidrat) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule.

Lojuxta 5 mg capsule

Capsula are capac portocaliu/corp portocaliu și dimensiunea de 19,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră '5 mg” pe corp și 'A733” pe capac.

Lojuxta 10 mg capsule

Capsula are capac portocaliu/corp alb și dimensiunea de 19,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră '10 mg” pe corp și 'A733” pe capac.

Lojuxta 20 mg capsule

Capsula are capac alb/corp alb și dimensiunea de 19,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră '20 mg” pe corp și 'A733” pe capac.

Lojuxta 30 mg capsule

Capsula are capac portocaliu/corp galben și dimensiunea de 21,6 mm, având imprimate cu cerneală neagră '30 mg” pe corp și 'A733” pe capac.

Lojuxta 40 mg capsule

Capsula are capac galben/corp alb și dimensiunea de 23,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră '40 mg” pe corp și 'A733” pe capac.

Lojuxta 60 mg capsule

Capsula are capac galben/corp galben și dimensiunea de 23,4 mm, având imprimate cu cerneală neagră '60 mg” pe corp și 'A733” pe capac.

Lojuxta este indicat ca adjuvant pentru un regim alimentar hipolipidic și pentru alte medicamente hipolipemiante, cu sau fără afereza lipoproteinei cu densitate mică (LDL), la pacienți adulți cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH).

Trebuie obținută confirmarea genetică a HoFH când este posibil. Trebuie excluse alte forme ale hiperlipoproteinemiei primare și alte cauze secundare ale hipercolesterolemiei (de exemplu, sindrom nefrotic, hipotiroidism).

Tratamentul cu Lojuxta trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea tulburărilor lipidice.

Doza inițială recomandată este de 5 mg o dată pe zi. După 2 săptămâni, în funcție de răspunsul LDL-C și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi mărită la 10 mg, iar apoi, la intervale de minimum 4 săptămâni, la 20 mg, 40 mg și până la doza maximă recomandată de 60 mg (vezi pct. 4.4).

Doza trebuie mărită gradat pentru a reduce la minimum incidența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale și creșterea valorilor aminotransferazei.

Apariția și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale asociate cu utilizarea Lojuxta scad în prezența unui regim alimentar hipolipidic. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie să urmeze un regim alimentar care să furnizeze mai puțin de 20% din energie din lipide, iar acest regim alimentar trebuie continuat pe durata tratamentului. Trebuie oferite recomandări privind regimul alimentar.

Pacienții trebuie să evite consumul de suc de grepfrut și de alcool etilic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pentru pacienții tratați cu doză de întreținere stabilă de Lojuxta cărora li se administrează atorvastatină, fie:

* administrați separat dozele medicamentelor la interval de 12 ore.

SAU

* reduceți la jumătate doza de Lojuxta. Pacienții tratați cu 5 mg trebuie să rămână la 5 mg.

Ulterior poate fi avută în vedere modificarea atentă a dozei în funcție de răspunsul LDL-C și de siguranță/tolerabilitate. La întreruperea administrării atorvastatinei, doza de Lojuxta trebuie mărită în funcție de răspunsul LDL-C și de siguranță/tolerabilitate.

Pentru pacienții tratați cu o doză de întreținere stabilă de Lojuxta cărora li se administrează orice alt inhibitor slab al citocromului P450 (CYP) 3A4, administrați separat dozele medicamentelor (Lojuxta și inhibitorul slab al CYP3A4) la interval de 12 ore. Sunt necesare precauții suplimentare dacă se administrează mai mult de un inhibitor slab al CYP3A4 în asociere cu Lojuxta. Aveți în vedere limitarea dozei maxime de Lojuxta în funcție de răspunsul LDL-C dorit.

Pe baza observațiilor din studiile clinice privind scăderea nivelurilor acizilor grași esențiali și a celor ale vitaminei E, pacienții trebuie să ia zilnic suplimente alimentare care să asigure un aport de 400 UI de vitamina E și aproximativ 200 mg de acid linoleic, 110 mg acid eicosapentaenoic (EPA), 210 mg acid alfa linolenic (ALA) și 80 mg acid docosahexaenoic (DHA) pe zi, pe toată durata tratamentului cu Lojuxta (vezi pct. 4.4).

Există o experiență limitată cu privire la utilizarea lomitapidei la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste. Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială la acești pacienți.

Întrucât schema de tratament recomandată presupune pornirea de la limita inferioară a intervalului de dozare și creșterea prudentă în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului, nu se recomandă o adaptare a schemei de tratament pentru vârstnici.

Lomitapida este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, inclusiv la pacienții cu teste anormale, persistente și inexplicabile, ale funcției hepatice. (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) nu trebuie să depășească 40 mg zilnic.

Pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă nu trebuie să depășească 40 mg zilnic (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea lomitapidei la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite și, prin urmare, este contraindicată utilizarea acestui medicament la copii și adolescenți. Nu sunt disponibile date.

Administrarea împreună cu alimente poate crește expunerea la lomitapidă. Aceasta trebuie luată pe stomacul gol, la cel puțin 2 ore după masa de seară, deoarece conținutul lipidic al unei mese recente poate avea un efect negativ asupra tolerabilității gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă și cei cu teste anormale, persistente și inexplicabile ale funcției hepatice (vezi pct. 4.2).

* Pacienți cunoscuți cu boală intestinală semnificativă sau cronică, cum sunt boala inflamatorie intestinală sau malabsorbția.

* Administrarea concomitentă a > 40 mg de simvastatină (vezi pct. 4.5).

* Utilizarea concomitentă a Lojuxta cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 [de exemplu, antifungice azolice cum sunt itraconazol, fluconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol; antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina; antibiotice ketolide cum este telitromicina; inhibitori ai proteazei HIV; blocantele canalelor de calciu diltiazem și verapamil și antiaritmicul dronedaronă (vezi pct. 4.5)].

* Sarcina (vezi pct. 4.6)

Anomalii ale enzimelor hepatice

Lomitapida poate produce creșteri ale valorilor enzimelor hepatice alanin-aminotransferază [ALT] și aspartat-aminotransferază [AST] și steatoză hepatică (vezi pct. 5.1). Nu au survenit creșteri concomitente sau ulterioare, semnificative din punct de vedere clinic, ale valorilor serice ale bilirubinei, ale raportului normalizat internațional (International Normalized Ratio, INR) sau fosfatazei alcaline. Nu se cunoaște măsura în care steatoza hepatică asociată lomitapidei favorizează creșterea valorilor aminotransferazei. Modificările valorilor enzimelor hepatice pot surveni în orice moment în timpul tratamentului, însă cel mai adesea apar în timpul creșterii dozei.

Deși nu au fost raportate cazuri de disfuncție hepatică (valori crescute ale aminotransferazei asociate cu creșterea bilirubinemiei sau a valorii INR) sau cu insuficiență hepatică, există motive de îngrijorare cu privire la faptul că lomitapida ar putea induce steatohepatita care, în decurs de câțiva ani, poate evolua la ciroză. Ar fi fost puțin probabil ca studiile clinice care susțin siguranța și eficacitatea lomitapidei în HoFH să detecteze acest rezultat advers, date fiind dimensiunile și durata acestora.

Monitorizarea testelor funcției hepatice

Înainte de inițierea tratamentului cu Lojuxta, se determină ALT, AST, fosfataza alcalină, bilirubina totală, gamma-glutamil transferaza (gamma-GT) și albumina serică. Medicamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă și la cei cu teste anormale, persistente și inexplicabile, ale funcției hepatice. În cazul în care valorile inițiale ale testelor hepatice sunt anormale, trebuie să aveți în vedere inițierea administrării medicamentului după investigarea adecvată efectuată de un gastroenterolog și după ce se găsește o explicație pentru valorile anormale inițiale sau după ce acestea se remit.

În timpul primului an, se măsoară valorile testelor hepatice (cel puțin ALT și AST) înainte de fiecare creștere a dozei sau lunar, oricare dintre aceste situații survine mai întâi. După primul an, se realizează aceste teste cel puțin o dată la 3 luni și înainte de orice creștere a dozei. Reduceți doza de Lojuxta dacă se observă creșteri ale valorilor aminotransferazei și opriți tratamentul în cazul creșterilor persistente sau semnificative clinic (vezi Tabelul 1).

Modificarea dozei pe baza creșterii valorilor aminotransferazelor hepatice

Tabelul 1 centralizează recomandările pentru adaptarea dozei și pentru monitorizarea pacienților care prezintă valori crescute ale aminotransferazei în timpul tratamentului cu Lojuxta.

Tabelul 1: Adaptarea dozei și monitorizarea pacienților cu valori crescute ale aminotransferazelor

ALT sau AST Recomandări pentru tratament și monitorizare* ≥ 3x și < 5x Limita * Confirmați creșterea prin repetarea determinării după o săptămână. superioară a valorilor normale (LSVN) * Dacă aceasta se confirmă, reduceți doza și efectuați teste hepatice suplimentare (cum sunt fosfataza alcalină, bilirubina totală și INR) în cazul în care acestea nu au fost determinate deja.

* Repetați testele săptămânal și opriți administrarea dacă există semne anormale privind funcția hepatică (creșterea bilirubinemiei sau a INR), dacă nivelurile aminotransferazei depășesc de 5x LSVN sau dacă nivelurile aminotransferazei nu scad sub de 3x LSVN în decurs de aproximativ 4 săptămâni. Îndrumați pacienții cu creșteri persistente ale aminotransferazei > 3x LSVN către un gastroenterolog pentru investigații suplimentare.

* Dacă reluați administrarea Lojuxta după ce nivelurile aminotransferazei au remis până la < 3x LSVN, trebuie să aveți în vedere reducerea dozei și monitorizarea mai frecventă a testelor hepatice.

≥ 5x LSVN * Opriți administrarea și efectuați teste hepatice suplimentare (cum sunt fosfataza alcalină, bilirubina totală și INR) în cazul în care nu au fost determinate deja. Dacă nivelurile aminotransferazei nu scad sub de 3x

LSVN în decurs de aproximativ 4 săptămâni, îndrumați pacientul către un gastroenterolog pentru investigații suplimentare.

* Dacă reluați administrarea Lojuxta după ce nivelurile aminotransferazei au remis < 3x LSVN, reduceți doza și monitorizați mai frecvent testele hepatice.

*Recomandări bazate pe o LSVN de aproximativ 30-40 unități internaționale/l.

În cazul în care creșterea valorilor aminotransferazei este însoțită de simptome clinice de afectare hepatică (cum sunt greață, vărsături, durere abdominală, febră, icter, letargie, simptome asemănătoare gripei), creșteri ale bilirubinemiei ≥ 2x LSVN sau afecțiune hepatică activă, întrerupeți tratamentul cu

Lojuxta și îndrumați pacientul către un gastroenterolog pentru investigații suplimentare.

Reluarea tratamentului poate fi avută în vedere dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile asociate cu afecțiunea hepatică potențială.

Steatoza hepatică și riscul de afecțiune hepatică evolutivă

În concordanță cu mecanismul de acțiune al lomitapidei, majoritatea pacienților tratați au prezentat creșteri ale conținutului de lipide de la nivel hepatic. Într-un studiu deschis de fază 3, 18 din 23 de pacienți cu HoFH au dezvoltat steatoză hepatică (lipide hepatice > 5,56%) astfel cum s-a determinat prin spectroscopie prin rezonanță magnetică nucleară (SRM) (vezi pct. 5.1). Creșterea mediană absolută a lipidelor hepatice a fost de 6% atât după 26 de săptămâni, cât și după 78 de săptămâni de tratament, de la 1% la valoarea inițială, determinată prin SRM. Steatoza hepatică reprezintă un factor de risc pentru afecțiunea hepatică evolutivă, inclusiv pentru steatohepatită și pentru ciroză. Nu sunt cunoscute consecințele pe termen lung ale steatozei hepatice asociate tratamentului cu lomitapidă.

Datele clinice sugerează că acumularea de lipide hepatice este reversibilă după oprirea tratamentului cu Lojuxta, însă nu este cunoscut dacă rămân sechele histologice, mai ales după administrare îndelungată.

Monitorizarea pentru dovezi de afecțiune hepatică evolutivă.

Trebuie efectuat un screening regulat pentru steatohepatită/fibroză, la momentul inițial și anual prin următoarele evaluări imagistice și ale bioindicatorilor:

* Imagistică pentru elasticitatea țesuturilor, de exemplu, Fibroscan, elastografie ARFI (Acoustic

Radiation Force Impulse, imagistică prin impulsul de difuziune a forței acustice) sau elastografie prin rezonanță magnetică (RM)

* Gamma-GT și albumina serică pentru detectarea posibilei afectări hepatice

* Cel puțin un marker din fiecare dintre următoarele categorii:

* proteina C reactivă cu sensibilitate ridicată (hs-CRP), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), CK-18 Fragment, NashTest (inflamarea ficatului)

* testul amplificat pentru fibroză hepatică (Enhanced Liver Fibrosis) (ELF), Fibrometer, raportul AST/ALT, scorul Fib-4, Fibrotest (fibroză hepatică)

Realizarea acestor analize și interpretarea lor trebuie să implice colaborarea dintre medicul curant și gastroenterolog. Pacienții cu rezultate care sugerează prezența steatohepatitei sau a fibrozei trebuie avuți în vedere pentru biopsia hepatică.

Dacă un pacient are steatohepatită sau fibroză dovedită pe cale biopsică, trebuie reevaluat raportul beneficiu-risc și, dacă este necesar, tratamentul trebuie oprit.

După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de deshidratare și spitalizare la pacienții tratați cu lomitapidă. Pacienții tratați cu lomitapidă trebuie avertizați în privința riscului posibil de deshidratare în asociere cu reacții adverse gastro-intestinale și trebuie să li se recomande să ia măsuri de precauție pentru a evita depleția hidrică.

Utilizarea concomitentă de inhibitori CYP3A4

Lomitapida pare a fi un substrat sensibil pentru metabolismul CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4 măresc expunerea la lomitapidă, inhibitorii puternici mărind expunerea de aproximativ 27 de ori. Este contraindicată utilizarea concomitentă de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 cu Lojuxta (vezi pct. 4.3). În studiile clinice cu lomitapidă, un pacient cu HoFH a prezentat creșterea apreciabilă a valorilor aminotransferazei (ALT 24x LSVN, AST 13x LSVN) într-un interval de câteva zile de la inițierea administrării claritromicinei, un inhibitor puternic al CYP3A4. Dacă tratamentul cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitat, administrarea Lojuxta trebuie oprită în cursul tratamentului.

Este de așteptat ca inhibitorii slabi ai CYP3A4 să mărească expunerea la lomitapidă când sunt administrați simultan. Atunci când este administrată cu atorvastatină, doza de Lojuxta trebuie fie administrată separat la interval de 12 ore, fie redusă la jumătate (vezi pct. 4.2). Doza de Lojuxta trebuie administrată la interval de 12 ore de orice alt inhibitor slab al CYP3A4.

Utilizarea concomitentă de inductori CYP3A4

Ar fi de așteptat ca medicamentele care induc CYP3A4 să mărească viteza și gradul de metabolizare a lomitapidei. Inductorii CYP3A4 își exercită efectul într-un mod dependent de timp și este posibil ca, după introducerea tratamentului, să dureze cel puțin 2 săptămâni pentru atingerea efectului maxim.

Dimpotrivă, la încetarea tratamentului, inducția CYP3A4 poate necesita cel puțin 2 săptămâni pentru a scădea.

Administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 ar trebui să reducă efectul lomitapidei. Este posibil ca impactul asupra eficacității să fie variabil. Când se administrează concomitent inductori

CYP3A4 (adică aminoglutetimidă, nafcilină, inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază, fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, pioglitazonă, glucocorticoizi, modafinil și fenitoină) cu

Lojuxta, trebuie avută în vedere posibilitatea unei interacțiuni medicamentoase care afectează eficacitatea. Trebuie evitată utilizarea sunătoarei (Hypericum perforatum) în asociere cu Lojuxta.

Se recomandă creșterea frecvenței evaluării LDL-C în timpul unei astfel de utilizări concomitente și să fie avută în vedere creșterea dozei de Lojuxta pentru a se asigura nivelul dorit de eficacitate în cazul în care inductorul CYP3A4 este destinat utilizării cronice. La întreruperea inductorului CYP3A4, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a expunerii și poate fi necesară o reducere a dozei de Lojuxta.

Utilizarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază ('statine”)

Lomitapida mărește concentrațiile plasmatice ale statinelor. Pacienții cărora li se administrează

Lojuxta ca medicație adjuvantă la tratamentul cu o statină trebuie monitorizați pentru evenimentele adverse asociate cu utilizarea dozelor mari de statine. Statinele pot produce ocazional miopatie. În cazuri rare, miopatia poate lua forma rabdomiolizei cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și poate avea evoluție letală. Toți pacienții cărora pe lângă o statină li se administrează lomitapidă trebuie să fie informați cu privire la riscul potențial crescut de miopatie și trebuie să li se spună să raporteze imediat orice durere musculară inexplicabilă, sensibilitate la palpare sau slăbiciune.

Nu trebuie utilizate doze de simvastatină > 40 mg în asociere cu Lojuxta (vezi pct. 4.3).

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut trebuie eliminat din alimentație cât timp pacienții sunt tratați cu Lojuxta.

Riscul de coagulare la doze mai mici sau mai mari decât cele terapeutice în asociere cu anticoagulante pe bază de cumarină

Lomitapida mărește concentrațiile plasmatice ale warfarinei. Creșterea dozei de Lojuxta poate determina anticoagulare mai mare decât nivelul terapeutic, iar scăderea dozei poate determina anticoagulare mai mică decât nivelul terapeutic. Dificultatea în controlarea INR a contribuit la întreruperea timpurie a studiului de fază 3 pentru unul din cinci dintre pacienții cărora li se administra concomitent warfarină. Pacienților cărora li se administrează warfarină trebuie să li se monitorizeze în mod regulat INR-ul, mai ales după orice modificare a dozei de Lojuxta. Doza de warfarină trebuie adaptată astfel cum este indicat din punct de vedere clinic.

Consumul de alcool etilic

Alcoolul etilic poate mări nivelurile lipidelor hepatice și poate induce sau exacerba leziuni hepatice. În studiul de fază 3, 3 din 4 pacienți cu creșteri ale ALT > 5x LSVN au raportat un consum de alcool etilic peste limitele recomandate în protocol. Este contraindicat consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu lomitapidă.

Agenți hepatotoxici

Este necesară precauție când Lojuxta este utilizată în asociere cu alte medicamente cunoscute ca având potențial de hepatotoxicitate, cum sunt isotretinoină, amiodaronă, acetaminofen (> 4 g/zi timp de ≥ 3 zile/săptămână), metotrexat, tetracicline și tamoxifen. Nu se cunoaște efectul administrării concomitente a lomitapidei cu alte medicamente hepatotoxice. Poate fi justificată monitorizarea mai frecventă a analizelor hepatice.

Absorbția redusă a vitaminelor liposolubile și a acizilor grași în ser

Dat fiind mecanismul de acțiune al lomitapidei în intestinul subțire, acesta poate reduce absorbția nutrienților liposolubili. În studiul de fază 3, pacienților li s-au administrat zilnic suplimente alimentare cu vitamina E, acid linoleic, ALA, EPA și DHA. În acest studiu, nivelurile medii serice ale vitaminei E, ALA, acidului linoleic, EPA, DHA și ale acidului arahidonic au scăzut de la momentul inițial până în săptămâna 26, însă s-au menținut peste limita inferioară a intervalului de referință.

Consecințele clinice adverse ale acestor reduceri nu au fost observate în asociere cu tratamentul cu lomitapidă de până la 78 de săptămâni. Pacienții tratați cu Lojuxta trebuie să ia zilnic suplimente care conțin 400 unități internaționale de vitamina E și aproximativ 200 mg de acid linoleic, 210 mg ALA, 110 mg EPA și 80 mg DHA.

Măsuri contraceptive la femeile cu potențial fertil

Înainte de inițierea tratamentului la femeile cu potențial fertil, trebuie oferite recomandări adecvate privind metode contraceptive eficace și trebuie inițiate măsuri contraceptive eficace. Pacientele care iau contraceptive orale pe bază de estrogeni trebuie informate cu privire la posibila pierdere a eficacității acestora din cauza diareii și/sau vărsăturilor (vezi pct. 4.5). Contraceptivele orale care conțin estrogeni sunt inhibitori slabi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).

Pacientele trebuie informate să contacteze imediat medicul curant și să oprească administrarea Lojuxta dacă rămân gravide (vezi pct. 4.6).

Lojuxta conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectele altor medicamente asupra lomitapidei și alte forme de interacțiune

Tabelul 2: Interacțiuni între Lojuxta și alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamente Efectele asupra nivelurilor de Recomandări privind administrarea lomitapidă concomitentă cu Lojuxta

Inhibitori ai CYP3A4 Inhibitori puternici și moderați Inhibitori puternici și moderați Atunci când lomitapida 60 mg a Este contraindicată utilizarea inhibitorilor fost administrată concomitent cu CYP3A4 puternici sau moderați în ketoconazol 200 mg, un inhibitor asociere cu Lojuxta. Dacă nu poate fi puternic al CYP3A4, de două ori evitat tratamentul cu antifungice azolice pe zi, ASC-ul lomitapidei a (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, crescut de aproximativ 27 de ori, fluconazol, voriconazol, posaconazol), cu iar Cmax a crescut de aproximativ antiaritmicul dronedaronă, cu antibiotice 15 ori. macrolide (de exemplu, eritromicină, claritromicină), cu antibiotice ketolide

Nu au fost studiate interacțiunile (de exemplu, telitromicină), cu inhibitori dintre inhibitorii moderați ai ai proteazei HIV și cu blocantele

CYP3A4 și lomitapidă. canalelor de calciu diltiazem și verapamil, terapia cu Lojuxta trebuie

Se preconizează ca inhibitorii întreruptă în timpul tratamentului (vezi moderați ai CYP3A4 să aibă un pct. 4.3 și 4.4). impact substanțial asupra farmacocineticii lomitapidei. Pe Sucul de grepfrut este un inhibitor baza rezultatelor din studiul cu moderat al CYP3A4 și se preconizează să inhibitorul puternic CYP3A4, crească în mod substanțial expunerea la ketoconazol, și a datelor istorice lomitapidă. Pacienții care iau Lojuxta pentru modelul de test CYP3A4 trebuie să evite consumul de suc de cu midazolam, se preconizează grepfrut. ca utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderați ai

CYP3A4 să crească expunerea la lomitapidă de 4-10 ori.

Inhibitori slabi Inhibitori slabi

Este de așteptat ca inhibitorii Atunci când este administrată cu slabi ai CYP3A4 să mărească atorvastatina, doza de Lojuxta trebuie expunerea la lomitapidă atunci administrată separat la interval de 12 ore când sunt administrați sau trebuie redusă la jumătate (vezi concomitent. pct. 4.2). Doza de Lojuxta trebuie administrată separat la interval de 12 ore

Atunci când lomitapida 20 mg a de orice alți inhibitori slabi ai CYP3A4 fost administrată concomitent cu utilizați concomitent. Exemplele de atorvastatina, un inhibitor slab al inhibitori slabi ai CYP3A4 includ:

CYP3A4, ASC-ul și Cmax ale alprazolam, amiodaronă, amlodipină, lomitapidei au crescut de atorvastatină, azitromicină, bicalutamidă, aproximativ 2 ori. Când doza de cilostazol, cimetidină, ciclosporină, lomitapidă a fost luată la interval clotrimazol, fluoxetină, fluvoxamină, de 12 ore de atorvastatină, nu a fosaprepitant, ginkgo, Hydrastis fost observată nicio creștere canadensis, izoniazidă, ivacaftor, semnificativă clinic a expunerii lacidipină, lapatinib, linagliptin, nilotinib, la lomitapidă. contraceptive orale care conțin estrogeni, pazopanib, ulei de mentă, propiverină, ranitidină, ranolazină, roxitromicină,

Medicamente Efectele asupra nivelurilor de Recomandări privind administrarea lomitapidă concomitentă cu Lojuxta

Atunci când lomitapida 20 mg a portocale amare, tacrolimus, ticagrelor, și fost administrată concomitent tolvaptan. Această listă nu are caracter sau la interval de 12 ore cu exhaustiv, iar medicii care prescriu etinilestradiol/norgestimat, un medicamente trebuie să verifice inhibitor slab al CYP3A4, nu a informațiile privind prescrierea fost observată nicio creștere medicamentelor care urmează a fi semnificativă clinic a expunerii administrate în asociere cu Lojuxta la lomitapidă. pentru potențialele interacțiuni mediate de CYP3A4.

Nu a fost testat efectul administrării a mai mult de un inhibitor slab al CYP3A4, însă efectul asupra expunerii la lomitapidă se preconizează a fi mai mare decât în cazul administrării concomitente a inhibitorilor individuali în asociere cu lomitapidă.

Sunt necesare precauții suplimentare dacă se administrează mai mult de un inhibitor slab al CYP3A4 în asociere cu Lojuxta.

Inductori ai CYP3A4 Ar fi de așteptat ca Atunci când se administrează medicamentele care induc concomitent inductori CYP3A4 (adică

CYP3A4 să mărească viteza și aminoglutetimidă, nafcilin, inhibitori gradul de metabolizare a nonnucleozidici de reverstranscriptază, lomitapidei. În consecință, fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, aceasta ar trebui să reducă pioglitazonă, sunătoare, glucocorticoizi, efectul lomitapidei. Impactul modafinil și fenitoină) cu Lojuxta, trebuie asupra eficacității este posibil să avută în vedere posibilitatea unei fie variabil. interacțiuni medicamentoase care afectează eficacitatea. Se recomandă creșterea frecvenței evaluării LDL-C în timpul unei astfel de utilizări concomitente și să se ia în considerare creșterea dozei de Lojuxta pentru a se asigura nivelul dorit de eficacitate în cazul în care inductorul CYP3A4 este destinat utilizării cronice.

Chelatori de acizi Lomitapida nu a fost testată Deoarece chelatorii de acizi biliari pot biliari pentru interacțiuni cu chelatorii interfera cu absorbția medicamentelor de acizi biliari (rășini precum administrate oral, chelatorii de acizi colesevelamul și colestiramina). biliari trebuie luați cu cel puțin 4 ore înainte sau la cel puțin 4 ore după

Lojuxta.

Efectele lomitapidei asupra altor medicamente

Inhibitori de HMG-CoA reductază ('statine”)

Lomitapida mărește concentrațiile plasmatice ale statinelor. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de simvastatină 40 mg, ASC-ul și Cmax ale simvastatinei acide au crescut cu 68% și respectiv 57%. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de atorvastatină 20 mg, ASC-ul și Cmax ale atorvastatinei acide au crescut cu 52% și respectiv 63%. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de rosuvastatină 20 mg, Tmax al rosuvastatinei a crescut de la 1 la 4 ore, ASC-ul a crescut cu 32%, iar Cmax acesteia a rămas neschimbată. Riscul de miopatie asociat cu simvastatina este dependent de doză. Este contraindicată utilizarea Lojuxta la pacienții tratați cu doze mari de simvastatină (> 40 mg) (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Anticoagulante cumarinice

Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru și la 6 zile după administrarea warfarinei 10 mg, INR a crescut de 1,26 ori. ASC pentru R(+) warfarină și pentru S(-) warfarină a crescut cu 25% și respectiv 30%. Cmax pentru R(+) warfarină și pentru S(-) warfarină a crescut cu 14% și respectiv 15%. La pacienții care iau concomitent cumarine (cum este warfarina) și Lojuxta, INR trebuie determinat înainte de a începe tratamentul cu Lojuxta și trebuie monitorizat regulat împreună cu doza de cumarine adaptată cât timp este indicat clinic (vezi pct. 4.4).

Fenofibrat, niacină și ezetimib

Atunci când lomitapida a fost administrată la starea de echilibru înainte de administrarea fenofibratului micronizat 145 mg, niacinei cu eliberare prelungită 00 mg sau a ezetimibului 10 mg, la niciunul din aceste medicamente nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra expunerii. Nu sunt necesare adaptări ale dozei când sunt administrate în asociere cu Lojuxta.

Atunci când lomitapida 50 mg a fost administrată la starea de echilibru împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogeni, nu au fost observate efecte semnificative clinic și nici efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii componentelor contraceptivului oral (etinilestradiol și 17-deacetil norgestimat, metabolitul norgestimatului). Nu se anticipează ca lomitapida să influențeze direct eficacitatea contraceptivelor orale pe bază de estrogeni; diareea și vărsăturile pot reduce însă absorbția hormonului. În cazuri de diaree prelungită sau severă și/sau vărsături care durează mai mult de 2 zile, trebuie utilizate măsuri contraceptive suplimentare timp de 7 zile după ce simptomele s-au remis.

Substraturi P-gp

Lomitapida inhibă P-gp in vitro și poate mări absorbția substraturilor P-gp. Administrarea concomitentă a Lojuxta cu substraturi P-gp (cum sunt aliskiren, ambrisentan, colchicină, dabigatran etexilat, digoxină, everolimus, fexofenadină, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolazină, saxagliptină, sirolimus, sitagliptină, talinolol, tolvaptan, topotecan) poate mări absorbția substraturilor P-gp. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de substrat P-gp atunci când este utilizat în asociere cu Lojuxta.

Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Lomitapida inhibă CYP3A4. Lomitapida nu induce CYP 1A2, 3A4 sau 2B6 și nu inhibă CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 2E1. Lomitapida nu este un substrat P-gp dar inhibă P-gp. Lomitapida nu inhibă proteina de rezistență la antineoplazice din cancerul de sân (breast cancer resistance protein) (BCRP).

Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă

Înaintea inițierii tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată absența sarcinii, trebuie furnizate recomandări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace și trebuie inițiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele care iau contraceptive orale pe bază de estrogeni trebuie informate cu privire la posibila pierdere a eficacității acestora din cauza diareii și/sau a vărsăturilor. Trebuie utilizate măsuri contraceptive suplimentare până la remisia simptomelor (vezi pct. 4.5).

Lojuxta este contraindicat în timpul sarcinii. Nu există date fiabile privind utilizarea medicamentului la femeile gravide. Studiile pe animale au evidențiat efecte toxice asupra dezvoltării (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Nu este cunoscut dacă lomitapida este excretată în laptele matern. Din cauza posibilității de apariție a reacțiilor adverse, identificate pe baza rezultatelor din studiile cu lomitapidă la animale (vezi pct. 5.3), se recomandă luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.

Nu au fost observate reacții adverse asupra fertilității la șobolani masculi și femele cărora li s-a administrat lomitapidă la expuneri sistemice (ASC) estimate a fi de 4 până la de 5 ori mai mari decât la om la doza maximă recomandată pentru om (vezi pct. 5.3).

Lojuxta are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacții adverse în timpul tratamentului au fost valorile anormale ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost tulburările gastro-intestinale. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost raportate de 27 (93%) din 29 de pacienți din studiul clinic de fază 3. Diareea a apărut la 79% din pacienți, greața la 65%, dispepsia la 38%, iar vărsăturile la 34%. Alte reacții raportate la cel puțin 20% din pacienți sunt durere abdominală, disconfort abdominal, distensie abdominală, constipație și flatulență. Reacțiile adverse gastro-intestinale au apărut mai frecvent în timpul fazei de creștere a dozei din cadrul studiului și s-au redus odată ce pentru pacienți s-a stabilit doza maximă tolerată de lomitapidă.

Reacțiile adverse gastro-intestinale de intensitate severă au fost raportate de 6 (21%) din 29 de pacienți din studiul clinic de fază 3, cele mai frecvente fiind diareea (4 pacienți, 14%), vărsăturile (3 pacienți, 10%) și durere abdominală, distensia abdominală și/sau disconfortul abdominal (2 pacienți, 7%).

Reacțiile gastro-intestinale au contribuit la motivele pentru întreruperea timpurie a studiului pentru 4 (14%) pacienți.

Reacțiile adverse de intensitate severă raportate cel mai frecvent au fost diaree (4 pacienți, 14%), vărsături (3 pacienți, 10%) și distensie abdominală și creșterea ALT (câte 2 pacienți fiecare, 7%).

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții fiind menționate primele. Frecvența reacțiilor adverse este definită ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3 enumeră toate reacțiile adverse raportate pentru cei 35 de pacienți tratați în studiul de fază 2

UP1001 și în studiul de fază 3 UP1002/AEGR-733-005 sau în studiul de extensie a acestuia

AEGR-733-012.

Tabelul 3: Frecvența reacțiilor adverse la pacienții cu HoFH

Clasificare pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Infecții și infestări Frecvente Gastroenterită

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Scăderea poftei de mâncare

Cu frecvență Deshidratare necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeli

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree

Disconfort abdominal

Dispepsie

Durere abdominală

Dureri în etajul abdominal superior

Flatulență

Distensie abdominală

Frecvente Gastrită

Tenesme rectale

Aerofagie

Nevoia urgentă de a defeca

Eructație

Hipermotilitate intestinală

Dilatare gastrică

Sindrom de reflux gastroesofagian

Hemoragie hemoroidală

Regurgitare

Tulburări hepatobiliare Frecvente Steatoză hepatică

Hepatomegalie

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Echimoze subcutanat Papule

Erupție cutanată tranzitorie eritematoasă

Xantom

Cu frecvență Alopecie necunoscută

Tulburări musculo-scheletice și ale Cu frecvență Mialgie țesutului conjunctiv necunoscută

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Oboseală locului de administrare

Clasificare pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Investigații diagnostice Foarte frecvente Creșterea valorilor serice ale alanin-aminotransferazei

Creșterea valorilor serice ale aspartat-aminotransferazei

Frecvente Creșterea raportului normalizat internațional

Creșterea fosfatazei alcaline sanguine

Scăderea kaliemiei

Scăderea carotenului

Anomalii ale raportului normalizat internațional

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Creșterea transaminazelor

Scăderea vitaminei E

Scăderea vitaminei K

Tabelul 4 enumeră toate reacțiile adverse pentru pacienții cărora li s-a administrat lomitapidă în monoterapie (N = 291) tratați în studiile de Fază 2 la pacienți cu LDL-C crescut (N = 462).

Tabelul 4: Frecvența reacțiilor adverse la pacienții cu LDL-C crescut

Clasificare pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Infecții și infestări Mai puțin frecvente Gastroenterită

Infecție gastro-intestinală

Gripă

Tulburări hematologice și limfatice Mai puțin frecvente Anemie

Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Scădere a poftei de mâncare

Mai puțin frecvente Deshidratare

Creștere a poftei de mâncare

Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Parestezie

Somnolență

Tulburări oculare Mai puțin frecvente Tumefiere oculară

Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente Vertij

Tulburări respiratorii, toracice și Mai puțin frecvente Leziuni faringiene mediastinale Sindromul tusei de căi aeriene superioare

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree

Flatulență

Frecvente Dureri în etajul abdominal superior

Distensie abdominală

Durere abdominală

Disconfort abdominal

Dispepsie

Eructație

Durere abdominală inferioară

Hipermotilitate intestinală

Clasificare pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Mai puțin frecvente Xerostomie

Materii fecale tari

Sindrom de reflux gastroesofagian

Sensibilitate abdominală

Disconfort epigastric

Dilatare gastrică

Hematemeză

Hemoragie gastro-intestinală inferioară

Reflux esofagian

Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Hepatomegalie

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin frecvente Vezicule subcutanat Xerodermie

Hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice și ale Frecvente Spasme musculare țesutului conjunctiv Mai puțin frecvente Artralgie

Mialgie

Durere la nivelul extremităților

Inflamație a articulațiilor

Spasme musculare

Tulburări renale și ale căilor urinare Mai puțin frecvente Hematurie

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Oboseală locului de administrare Astenie

Mai puțin frecvente Durere toracică

Frisoane

Sațietate precoce

Tulburări de mers

Stare generală de rău

Investigații diagnostice Frecvente Creșterea valorilor serice ale alanin-aminotransferazei

Creșterea valorilor serice ale aspartat-aminotransferazei

Creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Număr de neutrofile scăzut

Număr de leucocite scăzut

Mai puțin frecvente Scădere ponderală

Creșterea concentrației plasmatice a bilirubinei

Valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei

Valori crescute al procentului de neutrofile

Valori anormale ale testelor funcționale pulmonare

Număr de leucocite crescut

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există nici un tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientului trebuie să i se administreze tratament simptomatic și trebuie instituite măsuri de susținere, după caz. Trebuie monitorizate testele funcției hepatice. Este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă, ținând cont de faptul că lomitapida se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

La rozătoare, dozele unice de lomitapidă administrate oral de ≥ 600 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (1 mg/kg) au fost bine tolerate. Doza maximă administrată subiecților umani în studiile clinice a fost de 200 mg sub formă de doză unică; nu au existat reacții adverse.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care modifică profilul lipidic, alte medicamente care modifică profilul lipidic, codul ATC: C10AX12

Lomitapida este un inhibitor selectiv al proteinei de transfer microzomal (MTP), o proteină de transfer intracelular al lipidelor care se găsește în lumenul reticulului endoplasmatic și este responsabilă pentru legarea și deplasarea moleculelor de lipide individuale între membrane. MTP joacă un rol esențial în gruparea lipoproteinelor care conțin apo B din ficat și intestine. Inhibarea MTP reduce secreția de lipoproteine și concentrațiile plasmatice ale lipidelor rezultate din lipoproteine, inclusiv ale colesterolului și ale trigliceridelor.

Un studiu deschis, cu un singur braț (UP1002/AEGR-733-005) a evaluat eficacitatea și siguranța lomitapidei administrate concomitent cu un regim alimentar hipolipidic și cu alte tratamente hipolipemiante la pacienți adulți cu HoFH. La intrarea în studiu, pacienților li s-a indicat să țină un regim alimentar hipolipidic (< 20% calorii din lipide) și tratamentele hipolipemiante, inclusiv afereza, după caz, cu 6 săptămâni înainte de momentul inițial cel puțin până în săptămâna 26. Doza de lomitapidă a fost mărită de la 5 mg la o doză tolerată maximă determinată individual de până la 60 mg.

După săptămâna 26, pacienții au fost menținuți pe lomitapidă pentru a determina efectele tratamentului pe termen lung și li s-a permis să modifice tratamentele hipolipemiante de fond. Studiul a asigurat în total 78 de săptămâni de tratament.

Au fost înrolați 29 de pacienți, din care 23 au ajuns până la final în săptămâna 78. Au fost incluși 16 bărbați (55%) și 13 femei (45%) cu o medie de vârstă de 30,7 ani, cu vârste cuprinse între 18 și 55 de ani. Doza medie de lomitapidă a fost de 45 mg în săptămâna 26 și de 40 mg în săptămâna 78. În săptămâna 26, modificarea procentuală medie a LDL-C de la valoarea inițială a LDL-C a fost de -40% (p < 0,001) în cadrul grupului în intenție de tratament (ITT). În figura 1 este prezentată modificarea procentuală medie de la valoarea inițială până în săptămâna 26 utilizând ultima observație efectuată (last observation carried forward) (LOCF) pentru fiecare evaluare.

Figura 1: Modificările procentuale medii față de valoarea inițială a LDL-C din cadrul studiului principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005 până în săptămâna 26 (obiectivul principal) folosind LOCF pentru fiecare evaluare (N = 29)

- 10 -8

- 25 -25

- 40 -38

- 39 -40

- 45 -43

Săptămâna 0 Săptămâna 2 Săptămâna 6 Săptămâna 10 Săptămâna 14 Săptămâna 18 Săptămâna 22 Săptămâna 26

Săptămâna studiului

Modificările concentrațiilor plasmatice ale lipidelor și ale lipoproteinelor până în săptămâna 26 și până în săptămâna 78 a tratamentului cu lomitapidă sunt prezentate în Tabelul 5.

Modificările procentuale medii faţă de valoarea iniţială a LDL-C

Tabelul 5: Valorile absolute și procentuale ale modificărilor concentrațiilor plasmatice ale lipidelor și lipoproteinelor de la valoarea inițială până în săptămânile 26 și 78 (studiul principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005)

Parametru (unități) Valoare Săptămâna 26/LOCF Săptămâna 78 (N = 23) inițială (N = 29) % %

Medie Medie modific valoare Medie modific valoarea (DS) (DS) are a pb (DS) are pb

LDL-C, direct 336 190 210 (mg/dl) (114) (104) -40 < 0,001 (132) -38 < 0,001

Colesterol total (CT) 430 258 281 (mg/dl) (135) (118) -36 < 0,001 (149) -35 < 0,001

Apolipoproteina B 259 148 151 (apo B) (mg/dl) (80) (74) -39 < 0,001 (89) -43 < 0,001

Trigliceride (TG) (mg/dl)a 92 57 -45 0,009 59 -42 0,012

Colesterol fără lipoproteine cu densitate mare (Non-HDL-C) 386 217 239 (mg/dl) (132) (113) -40 < 0,001 (146) -39 < 0,001

Colesterol lipoproteic cu densitate foarte mică 21 13 16 (VLDL-C) (mg/dl) (10) (9) -29 0,012 (15) -3,013

Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a 66 61 -13 0,094 72 -4 < 0,842

Colesterol lipoproteic cu densitate mare (HDL-C) 44 41 43 (mg/dl) (11) (13) -7 0,072 (12) -4,6 0,246 a Valoare mediană prezentată pentru TG și Lp(a). valoarea-p se bazează pe modificarea procentuală medie b Valoarea-p în modificarea procentuală medie de la valoarea de bază din testul-t împerecheat

Atât în săptămâna 26, cât și în săptămâna 78 au existat reduceri semnificative ale LDL-C, TC, apo B,

TG, non-HDL-C, VLDL-C și modificări ale HDL-C care au tins să scadă în săptămâna 26 și au revenit la nivelurile inițiale în săptămâna 78.

Efectul Lojuxta asupra morbidității și mortalității de cauză cardiovasculară nu a fost determinat.

Inițial, 93% din pacienți urmau un tratament cu o statină, 76% urmau un tratament cu ezetimib, 10% cu niacină, 3% cu un chelator de acizi biliari și la 62% li se aplica afereză. La 15 din 23 de pacienți (65%) li s-a redus tratamentul hipolipemiant în săptămâna 78, inclusiv reducerile/întreruperile planificate și neplanificate. Afereza a fost întreruptă, în săptămâna 26, la 3 din 13 pacienți care urmau această procedură iar frecvența a fost redusă la 3 dintre pacienți cu menținerea nivelurilor scăzute de

LDL-C până în săptămâna 78. Beneficiul clinic al reducerii tratamentului hipolipemiant de fond, inclusiv al aferezei, nu este sigur.

Din cei 23 de pacienți care au ajuns până la final în săptămâna 78, la acel moment 19 (83%) au avut reduceri ale LDL-C ≥ 25% cu 8 (35%) având LDL-C < 100 mg/dl și 1 având LDL-C < 70 mg/dl.

În acest studiu, 10 pacienți au prezentat creșteri ale AST și/sau ale ALT > 3 x LSVN (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Cele mai mari rezultate ale analizelor funcționale hepatice după prima doză (studiul principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005)

Parametru/Anomalie N (%)

ALT

Număr de pacienți cu evaluări 29 > 3 până la ≤ 5 x LSVN 6 (20,7) > 5 până la ≤ 10 x LSVN 3 (10,3) > 10 până la ≤ 20 x LSVN 1 (3,4) > 20 x LSVN 0

AST

Număr de pacienți cu evaluări 29 > 3 până la ≤ 5 x LSVN 5 (17,2) > 5 până la ≤ 10 x LSVN 1 (3,4) > 10 până la ≤ 20 x LSVN 0 > 20 x LSVN 0

Creșterile ALT și/sau AST > 5 x LSVN au fost gestionate prin reducerea dozei sau suspendarea temporară a administrării lomitapidei și toți pacienții au putut să continue tratamentul cu medicamentul studiat. Nu au fost observate creșteri semnificative clinic ale bilirubinemiei sau ale fosfatazei alcaline. Lipidele hepatice au fost determinate prospectiv folosind SRM la toți pacienții eligibili în timpul studiului clinic (Tabelul 7). Datele de la pacienții individuali la care au fost repetate determinările după oprirea tratamentului cu lomitapidă indică faptul că acumularea de lipide hepatice este reversibilă, însă nu se știe dacă rămân sechele din punct de vedere histologic.

Tabelul 7: Modificările maxime absolute ale procentajului lipidelor hepatice (studiul principal privind eficacitatea UP1002/AEGR-733-005)

Creșterea maximă absolută Faza de Faza de Întregul a procentajului lipidelor eficacitate siguranță studiu hepatice Săptămânile Săptămânile Săptămânile 0-26 26-78 0-78

N (%) N (%) N (%)

Numărul de pacienți evaluabili 22 22 23 ≤ 5% 9 (41) 6 (27) 5 (22) > 5% până la ≤ 10% 6 (27) 8 (36) 8 (35) > 10% până la ≤ 15% 4 (18) 3 (14) 4 (17) > 15% până la ≤ 20% 1 (5) 4 (18) 3 (13) > 20% până la ≤ 25% 1 (5) 0 1 (4) > 25% 1 (5) 1 (5) 2 (9)

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lojuxta la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul

HoFH (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Biodisponibilitatea orală absolută a lomitapidei este de 7%. Absorbția nu este limitată de penetrarea substanței active prin bariera intestinală, însă este influențată în mare măsură de un efect de prim pasaj hepatic extins. Concentrațiile plasmatice maxime de lomitapidă au fost atinse la 4-8 ore după administrarea orală. Farmacocinetica lomitapidei este aproximativ proporțională cu doza pentru dozele orale unice în intervalul terapeutic. Dozele mai mari de 60 mg sugerează o tendință de nelinearitate și nu sunt recomandate.

La dozarea multiplă, Cmax și ASC au crescut aproximativ proporțional cu doza de lomitapidă. Cmax și

ASC au crescut fie după o masă bogată în lipide (77% și respectiv 58%), fie după o masă săracă în lipide (70% și respectiv 28%). Acumularea lomitapidei în plasmă a fost în concordanță cu cea preconizată după o doză unică care a urmat administrării orale, o dată pe zi, mai mari de 25 mg timp de până la 4 săptămâni. Variabilitatea interindividuală a ASC-ului lomitapidei a fost de aproximativ 50%.

La starea de echilibru, acumularea lomitapidei a fost de 2,7 la 25 mg și de 3,9 la 50 mg.

După administrarea intravenoasă, volumul distribuției de lomitapidă a fost mare (în medie = 00 litri) în pofida unui grad mare (> 99,8%) al legării de proteinele plasmatice. În studiile pe animale, lomitapida s-a acumulat în concentrații mari (200 de ori) în ficat.

Lomitapida este intens metabolizată, în special de CYP3A4. Izoformele CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 și 2C19 sunt implicate într-o mai mică măsură, iar izoformele 2D6 și 2C9 nu sunt implicate în metabolizarea lomitapidei.

După administrarea unei doze sub formă de soluție orală marcată radioactiv la subiecți sănătoși, 93% din doza administrată s-a regăsit în urină și în materiile fecale. Aproximativ 33% din radioactivitate a fost excretată în urină sub formă de metaboliți. Restul a fost excretat în materiile fecale, în principal sub formă de metaboliți oxidați. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al lomitapidei a fost de aproximativ 29 de ore.

Datele din studiul clinic pivot au fost analizate din punct de vedere al impactului covariatelor potențiale asupra expunerii lomitapidei. Dintre parametrii examinați [rasă, indice al masei corporale (IMC), sex, greutate, vârstă], numai IMC a putut fi clasificat drept covariată potențială.

Vârstă și sex

Nu a existat niciun efect relevant clinic al vârstei (18-64 ani) sau al sexului asupra farmacocineticii lomitapidei. Lomitapida nu a fost studiată la pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste.

Nu este necesară adaptarea dozei la pacienții albi sau latino-americani. Nu există suficiente informații pentru a determina dacă Lojuxta necesită adaptarea dozei la alte rase. Totuși, deoarece medicamentul este administrat în doze crescătoare în concordanță cu siguranța și tolerabilitatea fiecărui pacient în parte, nu se recomandă nicio adaptare a schemei de dozare în funcție de rasă.

La populația cu insuficiență renală, lomitapida a fost studiată numai la pacienți cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST). Un studiu farmacocinetic la pacienți cu IRST cărora li se efectua dializă a demonstrat o creștere cu 36% a concentrației plasmatice medii de lomitapidă comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al lomitapidei nu a fost afectat.

A fost efectuat un studiu deschis, cu doză unică, pentru a evalua farmacocinetica lomitapidei 60 mg la voluntari sănătoși cu funcție hepatică normală, în comparație cu pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) și moderată (Child-Pugh B). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată,

ASC-ul și Cmax ale lomitapidei au fost mai mari cu 164% și respectiv cu 361%, comparativ cu voluntarii sănătoși. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, ASC-ul și Cmax ale lomitapidei au fost mai mari cu 47% și respectiv cu 4%, în comparație cu voluntarii sănătoși. Lojuxta nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh 10-15).

Lomitapida nu a fost studiată la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani.

În studiile toxicologice cu doză orală repetată la rozătoare și câni, principalele rezultate legate de medicament au fost acumularea de lipide în intestinul subțire și/sau ficat asociate cu scăderea nivelurilor colesterolului și/sau ale trigliceridelor serice. Aceste modificări sunt secundare mecanismului de acțiune al lomitapidei. Alte modificări legate de ficat în studiile de toxicitate cu doză repetată la șobolani și câini au inclus creșterea aminotransferazelor serice, inflamație subacută (numai la șobolani) și necroză unicelulară. Într-un studiu cu doză repetată, cu durata de 1 an, la câini, nu au existat modificări microscopice în ficat, deși AST-ul seric a crescut ușor la femele.

Histiocitoza pulmonară a fost observată la rozătoare. Scăderea parametrilor eritrocitari, precum și poikilocitoză și/sau anisocitoză au fost observate la câini. Toxicitatea la nivel testicular a fost observată la câini la de 205 ori expunerea la om (ASC) de 60 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni. Nu au fost observate reacții adverse asupra testiculelor în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la câini, la de 64 de ori expunerea la om de 60 mg.

În cadrul unui studiu de carcinogenitate alimentară la șoareci, lomitapida a fost administrată timp de până la 104 săptămâni la doze cuprinse între 0,3 și 45 mg/kg/zi. Au existat creșteri semnificative din punct de vedere statistic ale incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatice la doze ≥ 1,5 mg/kg/zi la masculi (≥ 2 ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC) și ≥ 7,5 mg/kg/zi la femele (≥ 9 ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC). Incidența carcinoamelor intestinului subțire și/sau a adenoamelor și carcinoamelor combinate (tumori rare la șoareci) a crescut semnificativ la doze ≥ 15 mg/kg/zi la masculi (≥ 26 de ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC) și ≥ 15 mg/kg/zi la femele (≥ 22 de ori expunerea la om de 60 mg zilnic pe baza ASC).

În cadrul unui studiu de carcinogenitate orală la șobolani, lomitapida a fost administrată timp de până la 99 de săptămâni, la doze de până la 7,5 mg/kg/zi la masculi și de 2,0 mg/kg/zi la femele. Fibroza hepatică focală a fost observată la masculi și la femele, iar degenerarea chistică hepatică a fost observată numai la masculi. La masculii tratați cu doze mari, s-a observat o incidență crescută a adenomului celulelor acinare pancreatice la de 6 ori expunerea la om de 60 mg pe baza ASC.

Lomitapida nu a fost mutagenă sau genotoxică în cadrul unei serii de studii in vitro și in vivo.

Lomitapida nu a avut efecte asupra funcției de reproducere la șobolanii femele la doze de până la 1 mg/kg sau la șobolanii masculi la doze de până la 5 mg/kg. Expunerile sistemice la lomitapidă la aceste doze s-au stabilit a fi de 4 ori mai mari (la femele) și de 5 ori mai mari (la masculi) decât expunerea la om de 60 mg pe baza ASC.

Lomitapida a fost teratogenă la șobolan în absența toxicității materne la o expunere (ASC) stabilită a fi dublă față de cea la om de 60 mg. Nu au existat dovezi de toxicitate embrio-fetală la iepuri la de 3 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) de 60 mg pe baza suprafeței corporale. Toxicitatea embrio-fetală a fost observată la iepuri în absența toxicității materne la ≥ 6,5 ori DMRO. La dihori, lomitapida a fost atât toxică pentru mamă, cât și teratogenă la < 1 dată DMRO.

Amidon pregelatinizat (porumb)

Amidonglicolat de sodiu (de tip A)

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Lojuxta 5 mg, 10 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Lojuxta 20 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Lojuxta 30 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Lojuxta 40 mg, 60 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Șhellac

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

A se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEID) prevăzut cu sigiliu cu inducție din poliester/folie de aluminiu/carton și capac din polipropilenă cu filet.

Dimensiunile ambalajului: 28 de capsule

Fără cerințe speciale.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma

Italia

EU/1/13/851/001 - Lojuxta 5 mg capsules

EU/1/13/851/002 - Lojuxta 10 mg capsules

EU/1/13/851/003 - Lojuxta 20 mg capsules

EU/1/13/851/004 - Lojuxta 30 mg capsules

EU/1/13/851/005 - Lojuxta 40 mg capsules

EU/1/13/851/006 - Lojuxta 60 mg capsules

Data primei autorizări: 31 iulie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 Mai 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.