LIVTENCITY 200mg comprimate filmate prospect medicament

LIVTENCITY 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține maribavir 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat convex de culoare albastră, de formă ovală, cu dimensiunea de 15,5 mm, marcat cu 'SHP” pe o față și cu '620” pe cealaltă față.

LIVTENCITY este indicat pentru tratamentul infecției cu citomegalovirus (CMV) și/sau bolii induse de citomegalovirus (CMV) care sunt refractare (cu sau fără rezistență) la una sau mai multe terapii anterioare, incluzând ganciclovir, valganciclovir, cidofovir sau foscarnet la pacienții adulți care au fost supuși unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) sau unui transplant de organe solide (TOS).

Trebuie să se țină cont de recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a agenților antivirali.

Administrarea medicamentului LIVTENCITY trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratamentul pacienților care au fost supuși unui transplant de organe solide sau unui transplant de celule stem hematopoietice.

Doza recomandată de LIVTENCITY este de 400 mg (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi, rezultând o doză zilnică de 800 mg, timp de 8 săptămâni. Durata tratamentului poate să fie adaptată în funcție de caracteristicile clinice ale fiecărui pacient.

Administrarea concomitentă cu inductorii CYP3A

Nu se recomandă administrarea concomitentă a LIVTENCITY cu inductorii puternici ai citocromului

P450 3A (CYP3A) rifampicină, rifabutină sau sunătoare, din cauza potențialului de scădere a eficacității maribavir.

În cazul în care administrarea concomitentă a LIVTENCITY cu alți inductori puternici sau moderați ai

CYP3A (de exemplu, carbamazepină, efavirenz, fenobarbital și fenitoină) nu poate fi evitată, doza de

LIVTENCITY trebuie crescută la 00 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Pacienții trebuie să primească instrucțiuni ca, în cazul în care au uitat să ia o doză de LIVTENCITY și următoarea doză ar trebui luată în următoarele 3 ore, să renunțe să mai ia doza uitată și să continue tratamentul după programul stabilit. Pacienții nu trebuie să dubleze următoarea doză sau să ia mai mult decât doza prescrisă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de LIVTENCITY la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu a fost studiată administrarea LIVTENCITY în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal (BRST), inclusiv al pacienților care necesită dializă. Nu sunt preconizate ajustări ale dozei la pacienții care necesită dializă, ca urmare a faptului că maribavir se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de LIVTENCITY la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B). Nu a fost studiată administrarea

LIVTENCITY la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Nu se știe dacă expunerea la maribavir va crește semnificativ la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când LIVTENCITY este administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea LIVTENCITY la pacienții cu vârsta de sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

LIVTENCITY este destinat exclusiv administrării pe cale orală și poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatul filmat poate fi administrat sub formă de comprimat întreg, comprimat zdrobit sau comprimat zdrobit administrat printr-o sondă nazogastrică sau orogastrică.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu ganciclovir sau valganciclovir (vezi pct. 4.5).

Eșecul virologic în timpul tratamentului și recidiva după tratament

Eșecul virologic poate apărea în timpul și după tratamentul cu LIVTENCITY. Recidiva virologică în perioada de după tratament a apărut de obicei la 4-8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Unele substituții asociate rezistenței la maribavir pUL97 conferă rezistență încrucișată la ganciclovir și valganciclovir. Nivelurile de ADN al CMV trebuie monitorizate și la pacienții care nu răspund la tratament trebuie investigate mutațiile ce determină rezistența. Tratamentul trebuie întrerupt dacă sunt detectate mutații ce determină rezistență la maribavir.

Boala indusă de CMV cu afectare a SNC

LIVTENCITY nu a fost studiat la pacienții cu infecție cu CMV la nivelul SNC. Pe baza datelor nonclinice, se estimează că penetrarea maribavir la nivelul SNC va fi scăzută, în comparație cu concentrațiile plasmatice (pct. 5.2 și 5.3). Prin urmare, nu este preconizat ca LIVTENCITY să fie eficace în tratarea infecțiilor cu CMV la nivelul SNC (de exemplu, meningoencefalită).

Utilizarea cu imunosupresoare

LIVTENCITY are potențialul de a crește concentrațiile plasmatice ale imunosupresoarelor care sunt substraturi ale citocromului P450 (CYP)3A/P-gp, cu intervale terapeutice înguste (inclusiv tacrolimus, ciclosporină, sirolimus și everolimus). Concentrațiile plasmatice ale acestor imunosupresoare trebuie monitorizate frecvent pe toată durata tratamentului cu LIVTENCITY, în special după inițierea și după întreruperea tratamentului cu LIVTENCITY, iar dozele trebuie ajustate, dacă este necesar (vezi pct. 4.5, pct. 4.8 și 5.2).

Risc de reacții adverse sau de reducere a efectului terapeutic din cauza interacțiunilor dintre medicamente.

Utilizarea concomitentă a LIVTENCITY și a anumitor medicamente poate avea ca rezultat interacțiuni medicamentoase cunoscute sau potențial semnificative, dintre care unele pot duce la:

- posibile reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic, ca urmare a unei expuneri mai mari la medicamentele administrate concomitent.

- efect terapeutic redus al LIVTENCITY.

Vezi tabelul 1 cu privire la pașii pentru prevenirea sau abordarea acestor interacțiuni medicamentoase cunoscute sau potențial semnificative, inclusiv recomandările privind dozele (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectul altor medicamente asupra maribavir

Maribavir este metabolizat în principal de CYP3A, iar medicamentele care induc sau inhibă CYP3A sunt susceptibile să afecteze clearance-ul maribavir (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de maribavir și medicamente care inhibă CYP3A poate avea ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice ale maribavir (vezi pct. 5.2). Totuși, nu este necesară ajustarea dozei atunci când maribavir este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A.

Administrarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A (cum sunt rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz și sunătoare) se așteaptă să reducă semnificativ concentrațiile plasmatice ale maribavir, ceea ce poate duce la scăderea eficacității. Prin urmare, trebuie luată în considerare utilizarea de medicamente alternative, fără potențial de inducere a

CYP3A. Nu se recomandă administrarea concomitentă a maribavir cu inductorii puternici ai citocromului P450 3A (CYP3A) rifampicină, rifabutină sau sunătoare.

Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă a maribavir cu alți inductori puternici sau moderați ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, efavirenz, fenobarbital și fenitoină), trebuie crescută doza de maribavir la 00 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Efectul maribavir asupra altor medicamente

Administrarea concomitentă de maribavir cu valganciclovir/ganciclovir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Maribavir poate antagoniza efectul antiviral al ganciclovirului și valganciclovirului prin inhibarea serin-treonin-kinazei umane CMV UL97, care este necesară pentru activarea/fosforilarea ganciclovirului și valganciclovirului (vezi pct. 4.3 și 5.1).

La concentrații terapeutice, nu sunt așteptate interacțiuni relevante din punct de vedere clinic atunci când maribavir este administrat concomitent cu substraturile CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 și 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pompa de export a sărurilor biliare (BSEP); proteina polimedicament și de extruziune a toxinelor (MATE)/2K; transportori de anioni organici (OAT)1; transportori de cationi organici (OCT)1 și OCT2; polipeptidul de transport al anionilor organici (OATP)1B1 și OATP1B3, pe baza rezultatelor interacțiunii in vitro și clinice (tabelul 1 și pct. 5.2).

Maribavir a acționat ca un inductor al enzimei CYP1A2 in vitro. Nu există date clinice disponibile pentru a exclude un risc de interacțiune prin inducerea CYP1A2 in vivo. Prin urmare, administrarea concomitentă de maribavir și medicamente care sunt substraturi sensibile CYP1A2, cu indice terapeutic îngust (de exemplu, tizanidină și teofilină) trebuie evitată, din cauza riscului de lipsă a eficacității substraturilor CYP1A2.

Administrarea concomitentă de maribavir a crescut concentrațiile plasmatice ale tacrolimusului (vezi tabelul 1). Atunci când imunosupresoarele tacrolimus, ciclosporină, everolimus sau sirolimus sunt administrate concomitent cu maribavir, trebuie monitorizate frecvent concentrațiile plasmatice ale imunosupresoarelor, pe toată durata tratamentului cu maribavir, în special după inițierea și după întreruperea tratamentului cu maribavir și doza se ajustează, după caz (vezi pct. 4.4 și tabelul 1).

Maribavir a inhibat transportorul P-gp in vitro, la concentrații relevante clinic. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de maribavir a crescut concentrațiile plasmatice ale digoxinei (vezi tabelul 1). Prin urmare, maribavir și substraturile sensibile P-gp (de exemplu, digoxina, dabigatran)pt fi administrate concomitent cu prudență. Concentrațiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate și poate fi necesară reducerea dozei de digoxină, după caz (vezi tabelul 1).

Maribavir a inhibat transportorul BCRP in vitro, la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Prin urmare, este de așteptat ca administrarea concomitentă de maribavir cu substraturi sensibile ale

BCRP, cum este rosuvastatina, să crească expunerea la aceste medicamente și să ducă la reacții adverse.

In vitro, maribavir inhibă OAT3, prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3 (de exemplu, ciprofloxacină, imipenem și cilastatină) pot fi crescute.

In vitro, maribavir inhibă MATE1. Nu sunt disponibile date clinice care să indice dacă administrarea concomitentă de maribavir cu substraturi sensibile MATE1 (de exemplu, metformină) poate duce la interacțiuni relevante clinic.

Dacă, din cauza tratamentului cu maribavir, se fac ajustări ale dozelor de medicamente administrate concomitent, dozele trebuie reajustate după terminarea tratamentului cu maribavir. Tabelul 1 prezintă o listă cu interacțiunile medicamentoase stabilite sau potențial semnificative din punct de vedere clinic. Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studii efectuate cu maribavir sau sunt interacțiuni medicamentoase preconizate care pot apărea în cazul utilizării de maribavir (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Tabelul 1: Interacțiuni și recomandări de doze în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente.

Medicament în funcție de Efectul asupra raportului Recomandări cu privire la domeniul terapeutic mediei geometrice (interval de administrarea concomitentă cu încredere de 90%) maribavir (mecanism de acțiune posibil) Agenți reducători ai acidității gastrice antiacid (suspensie orală de ↔ maribavir Nu este necesară ajustarea dozei. hidroxid de aluminiu și ASC 0,89 (0,83, 0,96) magneziu) Cmax 0,84 (0,75, 0,94) (doză unică de 20 ml, doză unică de 100 mg maribavir) famotidină Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei.

interacțiunile.

Așteptat: ↔ maribavir pantoprazol Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei. interacțiunile.

Așteptat: ↔ maribavir omeprazol ↔ maribavir Nu este necesară ajustarea dozei. ↑ raportului concentrației plasmatice omeprazol/5-hidroxiomeprazol 1,71 (1,51, 1,92) la 2 ore după administrarea dozei (inhibare CYP2C19)

Antiaritmice digoxină ↔ digoxină Se vor lua măsuri de precauție (doză unică de 0,5 mg, ASC 1,21 (1,10, 1,32) atunci când maribavir și digoxina maribavir 400 mg de două ori Cmax 1,25 (1,13, 1,38) sunt administrate concomitent. Se pe zi) (inhibare P-gp) monitorizează concentrațiile plasmatice de digoxină. Este posibil să fie necesară reducerea dozei substraturilor sensibile P-gp, precum digoxina, atunci când se administrează concomitent cu maribavir.

Antibiotice claritromicină Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei. interacțiunile.

Așteptat: ↑ maribavir (inhibare CYP3A)

Medicament în funcție de Efectul asupra raportului Recomandări cu privire la domeniul terapeutic mediei geometrice (interval de administrarea concomitentă cu încredere de 90%) maribavir (mecanism de acțiune posibil)

Anticonvulsivante carbamazepină Nu s-au efectuat studii privind O ajustare a dozei de maribavir la fenobarbital interacțiunile. 00 mg de două ori pe zi este fenitoină Așteptat: recomandată la administrarea ↓ maribavir concomitentă cu aceste (inducere CYP3A) anticonvulsivante.

Antifungice ketoconazol ↑ maribavir Nu este necesară ajustarea dozei. (doză unică de 400 mg, doză ASC 1,53 (1,44, 1,63) unică de 400 mg maribavir) Cmax 1,10 (1,01, 1,19) (inhibare CYP3A și P-gp) voriconazol Așteptat: Nu este necesară ajustarea dozei. (200 mg de două ori pe zi, ↑ maribavir maribavir 400 mg de două ori (inhibare CYP3A) pe zi) ↔ voriconazol

ASC 0,93 (0,83, 1,05)

Cmax 1,00 (0,87, 1,15) (inhibare CYP2C19)

Antihipertensive diltiazem Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei. interacțiunile.

Așteptat: ↑ maribavir (inhibare CYP3A)

Antimicobacteriene rifabutină Nu s-au efectuat studii privind Nu se recomandă administrarea interacțiunile. concomitentă de maribavir și

Așteptat: rifabutină, din cauza potențialului ↓ maribavir de scădere a eficacității maribavir. (inducere CYP3A) rifampicină ↓ maribavir Nu se recomandă administrarea (600 mg o dată pe zi, maribavir ASC 0,40 (0,36, 0,44) concomitentă de maribavir și 400 mg de două ori pe zi) Cmax 0,61 (0,52, 0,72) rifampină, din cauza potențialului

Cmin 0,18 (0,14, 0,25) de scădere a eficacității maribavir. (inducere CYP3A și CYP1A2)

Antitusive dextrometorfan ↔ dextrorfan Nu este necesară ajustarea dozei. (doză unică de 30 mg, ASC 0,97 (0,94, 1,00) maribavir 400 mg de două ori Cmax 0,94 (0,88, 1,01) pe zi) (inhibare CYP2D6)

Stimulante ale SNC

Produse pe bază de plante sunătoare (Hypericum Nu s-au efectuat studii privind Nu se recomandă administrarea perforatum) interacțiunile. concomitentă de maribavir și

Așteptat: sunătoare, din cauza potențialului ↓ maribavir de scădere a eficacității maribavir. (inducere CYP3A)

Medicament în funcție de Efectul asupra raportului Recomandări cu privire la domeniul terapeutic mediei geometrice (interval de administrarea concomitentă cu încredere de 90%) maribavir (mecanism de acțiune posibil)

Agenți antivirali HIV

Inhibitori non-nucleozidici de transcriptază inversă

Efavirenz Nu s-au efectuat studii privind O ajustare a dozei de maribavir la

Etravirină interacțiunile. 00 mg de două ori pe zi este

Nevirapină Așteptat: recomandată la administrarea ↓ maribavir concomitentă cu acești inhibitori (inducere CYP3A) non-nucleozidici de transcriptază inversă.

Inhibitori nucleozidici de transcriptază inversă

Tenofovir disoproxil Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei.

Tenofovir alafenamidă interacțiunile.

Abacavir Așteptat:

Lamivudină ↔ maribavir

Emtricitabină ↔ inhibitori nucleozidici de transcriptază inversă

Inhibitori de protează inhibitori de protează cu Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei. ritonavir (atazanavir, darunavir, interacțiunile. lopinavir) Așteptat:

↑ maribavir (inhibare CYP3A)

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei dolutegravir Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei. interacțiunile.

Așteptat: ↔ maribavir ↔ dolutegravir

Inhibitori de reductază HMG-CoA atorvastatină Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei. fluvastatină interacțiunile. simvastatină Așteptat:

↑ Inhibitori de reductază

HMG-CoA (inhibare BCRP) rosuvastatinăa Nu s-au efectuat studii privind Pacientul trebuie monitorizat interacțiunile. îndeaproape pentru evenimentele

Așteptat: legate de rosuvastatină, în special ↑ rosuvastatină apariția miopatiei și a (inhibare BCRP) rabdomiolizei.

Imunosupresoare ciclosporinăa Nu s-au efectuat studii privind Se monitorizează frecvent everolimusa interacțiunile. concentrațiile plasmatice de sirolimusa Așteptat: ciclosporină, everolimus și ↑ ciclosporină, everolimus, sirolimus, în special după inițierea sirolimus și după întreruperea tratamentului (inhibare CYP3A/P-gp) cu maribavir și se ajustează doza, după caz. tacrolimusa ↑ tacrolimus Se monitorizează frecvent

ASC 1,51 (1,39, 1,65) concentrațiile plasmatice de

Cmax 1,38 (1,20, 1,57) tacrolimus, în special după

Cmin 1,57 (1,41, 1,74) inițierea și după întreruperea (inhibare CYP3A/P-gp) tratamentului cu maribavir și se ajustează doza, după caz.

Medicament în funcție de Efectul asupra raportului Recomandări cu privire la domeniul terapeutic mediei geometrice (interval de administrarea concomitentă cu încredere de 90%) maribavir (mecanism de acțiune posibil)

Anticoagulante orale warfarină ↔ S-warfarină Nu este necesară ajustarea dozei. (doză unică de 10 mg, ASC 1,01 (0,95, 1,07) maribavir 400 mg de două ori (inhibare CYP2C9) pe zi)

Contraceptive orale steroizi contraceptivi orali cu Nu s-au efectuat studii privind Nu este necesară ajustarea dozei. acțiune sistemică interacțiunile.

Așteptat: ↔ steroizi contraceptivi orali (inhibare CYP3A)

Sedative midazolam ↔ midazolam Nu este necesară ajustarea dozei. (doză unică de 0,075 mg/kg, maribavir 400 mg de două ori ASC 0,89 (0,79, 1,00) pe zi timp de 7 zile) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare

IÎ = interval de încredere

*ASC0-∞ pentru doză unică, ASC0-12 pentru o doză zilnică de două ori pe zi.

Observație: tabelul nu este cuprinzător, dar oferă exemple de interacțiuni relevante din punct de vedere clinic. a Consultați informațiile de prescriere respective.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Nu există date cu privire la utilizarea maribavir la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). LIVTENCITY nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu este de așteptat ca maribavir să afecteze concentrațiile plasmatice ale steroizilor contraceptivi orali cu acțiune sistemică (vezi pct. 4.5).

Nu se cunoaște dacă maribavir sau metaboliții acestuia sunt excretați în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu LIVTENCITY.

Nu au fost efectuate studii de fertilitate la oameni în ceea ce privește LIVTENCITY. Nu au fost observate efecte asupra fertilității sau a performanțelor de reproducere la șobolani într-un studiu combinat de fertilitate și dezvoltare embriofetală; cu toate acestea, s-a observat o scădere a vitezei spermatozoizilor în linie dreaptă la doze ≥ 100 mg/kg/zi (care este estimată a fi de < 1 ori expunerea la om la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Nu au existat efecte asupra organelor aparatului reproducător, nici la masculi, nici la femele, în studiile nonclinice efectuate la șobolani și maimuțe (vezi pct. 5.3).

LIVTENCITY nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiul de fază 3, evenimentele adverse au fost colectate în timpul fazei de tratament și al fazei de monitorizare până în săptămâna 20 a studiului (vezi pct. 5.1). Expunerile medii (DS) pentru

LIVTENCITY au fost de 48,6 (13,82) de zile din maximum 60 de zile. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent, care au apărut la cel puțin 10% dintre pacienții din grupul de tratament cu LIVTENCITY au fost: tulburări de gust (46%), greață (21%), diaree (19%), vărsături (14%) și oboseală (12%).

Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost diareea (2%) și greața, scăderea în greutate, oboseala, creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentului imunosupresor și vărsăturile (toate acestea au apărut la < 1%).

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00) sau foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 2: Reacții adverse identificate la LIVTENCITY

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Disgeuzie*

Frecvente Cefalee

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, greață, vărsături

Frecvente Durere abdominală superioară

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Fatigabilitate locului de administrare Frecvente Apetit alimentar scăzut

Investigații diagnostice Frecvente Concentrații plasmatice crescute ale medicamentului imunosupresor administrat concomitent*, greutate scăzută

Descrierea reacțiilor adverse selectate*

Tulburări de gust

Tulburările de gust (alcătuite din termenii preferați raportați ageuzie, disgeuzie, hipogeuzie și tulburare de gust) au apărut la 46% dintre pacienții tratați cu LIVTENCITY. Aceste evenimente au dus rareori la întreruperea tratamentului cu LIVTENCITY (0,9%) și, pentru majoritatea pacienților, s-au remis în timp ce pacienții au continuat terapia (37%) sau într-o perioadă mediană de 7 zile (estimare Kaplan-

Meier, interval de încredere de 95%: 4-8 zile) după întreruperea tratamentului.

Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent

Creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentului imunosupresor administrat concomitent (alcătuit din termenii preferați concentrații plasmatice ale medicamentului imunosupresor administrat concomitent crescuteși concentrații plasmatice ale medicamentului administrat concomitent crescute) a apărut la 9% dintre pacienții tratați cu LIVTENCITY. LIVTENCITY are potențialul de a crește concentrațiile plasmatice ale imunosupresoarelor care sunt substraturi ale CYP3A și/sau P-gp, cu intervale terapeutice înguste (incluzând tacrolimus, ciclosporină, sirolimus și everolimus). (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiul 303 s-a produs un supradozaj accidental în cazul utilizării unei singure doze suplimentare la 1 pacient tratat cu LIVTENCITY în ziua 13 (00 mg doza zilnică totală). Nu au fost raportate reacții adverse.

În studiul 202, 40 de pacienți au fost expuși la doze de 800 mg de două ori pe zi și 40 de pacienți au fost expuși la doze de 00 mg de două ori pe zi, pentru o perioadă medie de aproximativ 90 de zile.

În studiul 203, 40 de pacienți au fost expuși la doze de 800 mg de două ori pe zi și 39 de pacienți au fost expuși la doze de 00 mg de două ori pe zi, pentru o perioadă de maximum 177 de zile. Nu au existat diferențe apreciabile în ceea ce privește profilul de siguranță în niciunul dintre studii, comparativ cu grupul de tratament cu doza de 400 mg de două ori pe zi din studiul 303, în care pacienți au utilizat maribavir timp de maximum 60 de zile.

Nu se cunoaște un antidot specific pentru maribavir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat cu privire la reacții adverse și să se instituie un tratament simptomatic adecvat. Ca urmare a faptului că maribavir se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să reducă semnificativ concentrațiile plasmatice de maribavir.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC:

J05AX10.

Maribavir este un inhibitor competitiv al proteinkinazei UL97. Inhibarea UL97 are loc în faza de replicare a ADN-ului viral, inhibând serin-treonin-kinaza UL97 prin inhibarea competitivă a legării

ATP la locul de legare la ATP al kinazei, fără a afecta procesul de maturare a concatemerului, abolind fosfotransferaza care inhibă replicarea și maturarea ADN-ului CMV, incapsularea ADN-ului CMV și ieșirea din nucleu a ADN-ului CMV.

Maribavir a inhibat replicarea CMV la om în testele de reducere a randamentului virusului, de hibridizare a ADN-ului și de reducere a plăcii în linia celulară de fibroblaste pulmonare umane (MRC-5), în celule de rinichi embrionar uman (HEK) și în celule de fibroblaste de prepuț uman (MRHF). Valorile EC50 au variat de la 0,03 la 2,2 µm în funcție de linia celulară și de criteriul de evaluare al testului. Activitatea antivirală a maribavirului în culturi celulare a fost, de asemenea, evaluată în raport cu izolatele clinice de CMV. Valorile mediane ale EC50 au fost de 0,1 μm (n = 10, interval 0,03-0,13 μm) și 0,28 μm (n = 10, interval 0,12-0,56 μm) utilizând testele de hibridizare a

ADN-ului și, respectiv, de reducere a plăcii. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă în ceea ce privește valorile EC50 pentru cele patru genotipuri ale glicoproteinei B a CMV întâlnite la om (N = 2, 1, 4 și 1 pentru gB1, gB2, gB3 și gB4, respectiv).

Activitate antivirală combinată

Atunci când maribavir a fost testat in vitro în asociere cu alți compuși antivirali, s-a observat un antagonism puternic cu ganciclovir.

Nu a fost observat niciun antagonism în cazul asocierii cu cidofovir, foscarnet și letermovir.

Rezistență virală

În cultura celulară

Maribavir nu afectează polimeraza ADN codificată UL54 care, atunci când prezintă anumite mutații, conferă rezistență la ganciclovir/valganciclovir, foscarnet și/sau cidofovir. Pe gena UL97 au fost identificate mutații care conferă rezistență la maribavir: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R,

T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L și Y617del. Aceste mutații conferă o rezistență care variază de la o creștere de 3,5 ori până la o creștere > 200 de ori a valorilor EC50. Variantele genei

UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC și 301311del) au conferit doar o rezistență redusă la maribavir (< creștere de 5 ori în ceea ce privește

EC50), în timp ce L335P a conferit o rezistență crescută la maribavir.

În studiul 202 de fază 2 și studiul 203, care evaluează maribavir la 279 de pacienți cu TCSH sau TOS, datele de genotipare pUL97 după tratament obținute de la 23 din 29 de pacienți la care s-a obținut inițial clearance-ul viremiei și care ulterior au prezentat o infecție recurentă cu CMV în timpul tratamentului cu maribavir au indicat 17 pacienți cu mutațiile T409M sau H411Y și 6 pacienți cu mutația C480F. Printre cei 25 de pacienți care nu au răspuns la terapia cu maribavir > 14 zile, 9 au avut mutațiile T409M sau H411Y, iar 5 pacienți au avut mutația C480F. Genotiparea suplimentară a pUL27 a fost efectuată la 39 de pacienți în studiul 202 și la 43 de pacienți în studiul 203. Singura substituție de aminoacizi asociată cu rezistența în pUL27 care nu a fost detectată la momentul inițial a fost G344D. Analiza fenotipică a recombinanților pUL27 și pUL97 a arătat că mutațiile pUL97

T409M, H411Y și C480F au conferit creșteri de 78, 15 și, respectiv, 224 de ori ale valorii EC50 a maribavir, în comparație cu tulpina de tip sălbatic, în timp ce mutația pUL27 G344D nu a prezentat nicio diferență în ceea ce privește valoarea EC50 a maribavir, în comparație cu tulpina de tip sălbatic.

În cadrul studiului 303 de fază 3, care evaluează maribavir la pacienții cu rezistență fenotipică la valganciclovir/ganciclovir, a fost efectuată analiza secvenței ADN a tuturor regiunilor codificatoare ale pUL97 și pUL27 pe 134 de secvențe împerecheate de la pacienții tratați cu maribavir. La 60 de pacienți au fost depistate substituțiile pUL97 F342Y (de 4,5 ori), T409M (de 78 de ori), H411L/N/Y (de 69, 9 și, respectiv, 12 ori) și/sau C480F (de 224 de ori), care au apărut în timpul tratamentului și au fost asociate cu absența răspunsului (eșec terapeutic la 47 de pacienți, iar la 13 pacienți s-a constatat recidiva). Un pacienți cu substituția pUL27 L193F (sensibilitate la maribavir redusă de 2,6 ori) la momentul inițial nu a îndeplinit criteriul principal de evaluare. În plus, următoarele mutații multiple au fost asociate cu absența răspunsului: F342Y+T409M+H411N (de 78 de ori), C480F+H411L+H411Y (de 224 de ori), F342Y+H411Y (de 56 de ori), T409M+C480F (de 224 de ori) și H411Y+C480F (224 de ori).

Rezistența încrucișată între maribavir și ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) a fost observată în cultura celulară și în studiile clinice. În Studiul 303 de fază 3, un total de 44 de pacienți din brațul de tratament cu maribavir au prezentat substituții asociate rezistenței emergente (RAS) la tratamentul atribuit de investigator (TAI). Dintre aceștia, 24 au prezentat RAS C480F sau F342Y apărut în urma tratamentului, ambele având rezistență încrucișată, atât la ganciclovir/valganciclovir, cât și la maribavir. Dintre acești 24 de pacienți, 1 (4%) a atins criteriul principal de evaluare. Per total, doar opt dintre acești 44 de pacienți au atins criteriul principal de evaluare.

Substituțiile F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L și Y617del asociate rezistenței la pUL97 vGCV/GCV reduc sensibilitatea la maribavir > 4,5 ori. Alte căi de rezistență la vGCV/GCV nu au fost evaluate în ceea ce privește rezistența încrucișată la maribavir. Substituțiile polimerazei ADN pUL54 care conferă rezistență la vGCV/GCV, cidofovir sau foscarnet au rămas sensibile la maribavir.

Substituțiile pUL97 F342Y și C480F sunt substituții asociate rezistenței după tratamentul cu maribavir care conferă o sensibilitate redusă > 1,5 ori la vGCV/GCV, o reducere de un număr de ori care este asociată cu rezistența fenotipică la vGCV/GCV. Nu a fost stabilită semnificația clinică a acestei rezistențe încrucișate la vGCV/GCV pentru aceste substituții. Virusul rezistent la maribavir a rămas susceptibil la cidofovir și foscarnet. În plus, nu există rapoarte cu privire la nicio substituție asociată rezistenței la maribavir pUL27 care să fie evaluată pentru rezistența încrucișată la vGCV/GCV, cidofovir sau foscarnet. Având în vedere lipsa substituțiilor asociate rezistenței pentru aceste medicamente care se referă la pUL27, nu se așteaptă rezistență încrucișată pentru substituțiile maribavir pUL27.

Un studiu de superioritate de fază 3, multicentric, randomizat, deschis, controlat activ (Studiul

SHP620-303) a evaluat eficacitatea și siguranța tratamentului cu LIVTENCITY în comparație cu tratamentul atribuit de Investigator (TAI) la 352 de pacienți cu TCSH și TOS, cu infecții cu CMV, care au fost refractari la tratamentul cu ganciclovir, valganciclovir, foscarnet sau cidofovir, inclusiv infecții cu CMV cu sau fără rezistență confirmată la 1 sau mai multe medicamente anti-CMV. Infecția

CMV refractară a fost definită ca eșecul documentat de a obține o scădere > 1 log10 a nivelului de

ADN al CMV în sângele integral sau în plasmă după o perioadă de tratament de 14 zile sau mai mult cu ganciclovir administrat intravenos/valganciclovir administrat oral, foscarnet administrat intravenos sau cidofovir administrat intravenos. Această definiție s-a aplicat infecției CMV actuale și medicamentului anti-CMV administrat cel mai recent.

Pacienții au fost stratificați în funcție de tipul de transplant (TCSH sau TOS) și de nivelurile ADN

CMV de screening și apoi au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra

LIVTENCITY 400 mg de două ori pe zi sau TAI (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet sau cidofovir) pentru o perioadă de tratament de 8 săptămâni și o fază de urmărire de 12 săptămâni.

Vârsta medie a pacienților studiului a fost de 53 de ani, iar majoritatea pacienților au fost de sex masculin (61%), aparțineau rasei caucaziene (76%) și nu erau hispanici sau latino-americani (83%), cu distribuții similare între cele două brațe de tratament. Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt rezumate în tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Rezumat al caracteristicilor bolii la momentul inițial pentru populația studiată în studiul 303.

Caracteristicăa TAI LIVTENCITY 400 mg de două ori pe zi (N=117) (N=235)

Tratament TAI prealabil randomizării, n (%)b

Ganciclovir/valganciclovir 98 (84) 204 (87)

Foscarnet 18 (15) 27 (12)

Cidofovir 1 (1) 4 (2)

Tratament TAI ulterior randomizării, n (%)

Foscarnet 47 (41) n/a

Ganciclovir/valganciclovir 56 (48) n/a

Cidofovir 6 (5) n/a

Foscarnet + ganciclovir/valganciclovir 7 (6) n/a

Tip transplant, n (%)

TCSH 48 (41) 93 (40)

TOSc 69 (59) 142 (60)

Rinichid 32 (46) 74 (52)

Plămând 22 (32) 40 (28)

Inimăd 9 (13) 14 (10)

Multiplud 5 (7) 5 (4)

Ficatd 1 (1) 6 (4)

Pancreasd 0 2 (1)

Intestind 0 1 (1)

Categoria de niveluri ADN CMV raportate de laboratorul central, n (%)e

Crescută 7 (6) 14 (6)

Intermediară 25 (21) 68 (29)

Redusă 85 (73) 153 (65)

Infecție CMV simptomatică la momentul inițialf

Nu 109 (93) 214 (91)

Daf 8 (7) 21 (9)

Sindrom CMV (doar TOS), n (%)d, f, g 7 (88) 10 (48)

Boala tisulară invazivă, n (%)f, d, g 1 (13) 12 (57)

CMV = citomegalovirus, ADN = acid dezoxiribonucleic, TCSH = transplant de celule stem hematopoietice, TAI = tratament anti-CMV atribuit de investigator, max = maximum, min = minimum, N = număr de pacienți, TOS = transplant de organe solide. a Valoarea inițială a fost definită ca fiind ultima valoare la sau înainte de data primei doze a tratamentului atribuit în cadrul studiului sau data randomizării pentru pacienții care nu au utilizat tratamentul atribuit în cadrul studiului. b Procentajele sunt bazate pe numărul de subiecți din setul randomizat din cadrul fiecărei coloane. Cel mai recent medicament anti-CMV, folosit pentru a confirma criteriile de eligibilitate refractară. c Cel mai recent transplant. d Procentajele sunt bazate pe numărul de pacienți din cadrul categoriei. e Încărcătura virală a fost definită pentru analiză în funcție de rezultatele de la momentul inițial ale qPCR de ADN CMV din plasmă, oferite de laboratorul central de specialitate, ca fiind crescută (≥ 900 UI/ml), intermediară (≥ 9 100 și < 900 UI/ml) și redusă (< 9 100 UI/ml). f Confirmat de Comitetul de evaluare a rezultatelor finale (EAC). g Pacienții ar putea avea sindrom CMV și boală tisulară invazivă.

Principalul criteriu de evaluare a eficacității a fost clearance-ul confirmat al viremiei CMV (concentrația plasmatică de ADN CMV sub limita inferioară de cuantificare (< LLOQ; adică < 137 UI/ml)) în săptămâna 8, indiferent dacă oricare dintre tratamentele atribuite în cadrul studiului a fost întrerupt înainte de sfârșitul celor 8 săptămâni de tratament stipulate. Criteriul-cheie secundar de evaluare a fost clearance-ul viremiei CMV și controlul simptomelor infecției CMV în săptămâna 8, cu menținerea acestui efect al tratamentului până în săptămâna 16 a studiului. Controlul simptomelor infecției cu CMV a fost definit ca fiind remisiunea sau ameliorarea bolii tisulare invazive sau a sindromului CMV la pacienții simptomatici la momentul inițial sau absența unor noi simptome pentru pacienții care erau asimptomatici la momentul inițial.

Pentru criteriul principal de evaluare, LIVTENCITY a fost superior TAI (56% comparativ cu 24%, respectiv, p < 0,001). Pentru criteriul-cheie secundar de evaluare, 19% dintre pacienți, comparativ cu 10% au obținut atât clearance-ul viremiei CMV, cât și controlul simptomelor infecției cu CMV în grupul de tratament cu LIVTENCITY și, respectiv, TAI (p = 0,013). (Vezi tabelul 4).

Tabelul 4: Analiza criteriilor-cheie principale și secundare de evaluare a eficacității (set randomizat) în studiul 303

LIVTENCITY 400 mg de două ori

TAI pe zi (N=117) (N=235) n (%) n (%)

Criteriu principal de evaluare: răspuns cu privire la clearance-ul viremiei CMV în săptămâna 8

Per total

Respondenți 28 (24) 131 (56)

Diferența ajustată în proporția de respondenți (interval de 32,8 (22,8, 42,7) încredere de 95%)a valoare p: ajustatăa < 0,001

Criteriu-cheie secundar de evaluare: obținerea clearance-ului viremiei CMV și controlul simptomelor infecției cu CMVb în săptămâna 8, cu menținere până în săptămâna 16b

Per total

Respondenți 12 (10) 44 (19)

Diferența ajustată în proporția de respondenți (interval de 9,45 (2,0, 16,9) încredere de 95%)a valoare p: ajustatăa 0,013

IÎ= interval de încredere; CMV = citomegalovirus; TCSH = transplant de celule stem hematopoietice; TAI = tratament anti-CMV atribuit de investigator; N = număr de pacienți; TOS = transplant de organe solide. a Abordarea mediei ponderate Cochran-Mantel-Haenszel a fost utilizată pentru diferența ajustată în proporție (maribavir-TAI), intervalul de încredere de 95% corespunzător și valoarea p după ajustarea pentru tipul de transplant și nivelul plasmatic de ADN CMV la momentul inițial. b Controlul simptomelor infecției cu CMV a fost definit ca fiind remisiunea sau ameliorarea bolii tisulare invazive sau a sindromului CMV pentru pacienții simptomatici la momentul inițial sau absența unor noi simptome pentru pacienții care erau asimptomatici la momentul inițial.

Efectul tratamentului a fost consecvent pentru subgrupurile diferențiate în funcție de tipul de transplant, grupa de vârstă și prezența sindromului/infecției cu CMV la momentul inițial. Cu toate acestea, LIVTENCITY a fost mai puțin eficient la pacienții cu niveluri crescute de ADN CMV (≥ 50 000 UI/ml) și la pacienții cu absență a rezistenței genotipice (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Procentul de respondenți în cadrul Studiului 303 în funcție de subgrup TAI LIVTENCITY 400 mg de (N=117) două ori pe zi (N=235) n/N % n/N %

Tipul transplantului

TOS 18/69 26 79/142 56

TCSH 10/48 21 52/93 56

Încărcătura virală inițială de ADN CMV

Redusă 21/85 25 95/153 62

Intermediară/Crescută 7/32 22 36/82 44

Rezistența genotipică la alte medicamente anti CMV

Da 14/69 20 76/121 63

Nu 11/34 32 42/96 44

Sindromul/infecția CMV la momentul initial

Da 1/8 13 10/21 48

Nu 27/109 25 121/214 57

Grupa de vârstă 18 - 44 ani 8/32 25 28/55 51 45 - 64 ani 19/69 28 71/126 56 ≥ 65 ani 1/16 6 32/54 59

CMV=citomegalovirus, ADN=acid dezoxiribonucleic, TCSH=transplant de celule stem hematopoietice, TOS=transplant de organe solide

Recurență

Criteriul secundar de evaluare a recurenței viremiei CMV a fost raportat la 57% dintre pacienții tratați cu maribavir și la 34% dintre pacienții tratați cu TAI. Dintre aceștia, 18% din grupul de tratament cu maribavir au prezentat recurență a viremiei CMV în timpul tratamentului, comparativ cu 12% din grupul cu TAI. Recurența viremiei CMV în timpul urmăririi a fost observată la 39% dintre pacienții din grupul de tratament cu maribavir și la 22% dintre pacienții din grupul TAI.

Mortalitatea generală: mortalitatea de toate cauzele a fost evaluată pentru întreaga perioadă de studiu.

Un procentaj asemănător de subiecți din fiecare grup de tratament a decedat în timpul studiului (LIVTENCITY 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu LIVTENCITY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți pentru tratamentul infecției cu citomegalovirus (vezi pct. 4.2).

Activitatea farmacologică a maribavir se datorează medicamentului-părinte. Farmacocinetica maribavir a fost caracterizată în urma administrării orale la subiecți sănătoși și la pacienți cu transplant. Expunerea la maribavir a crescut în mod aproximativ proporțional cu doza. La subiecți sănătoși, media geometrică a valorilor ASC0-t, Cmax și Cmin la starea de echilibru au fost de 101 µg x oră/ml, 16,4 µg/ml și, respectiv, 2,89 µg/ml, după administrarea orală a dozelor de 400 mg de maribavir de două ori pe zi.

La pacienții cu transplant, expunerea la maribavir la starea de echilibru după administrarea orală a dozelor de 400 mg de două ori pe zi este furnizată mai jos, pe baza unei analize de farmacocinetică a populației. Starea de echilibru a fost atinsă în 2 zile, cu un raport de acumulare de 1,47 pentru ASC și 1,37 pentru Cmax. Variabilitatea intrasubiect (< 22%) și variabilitatea intersubiect (< 37%) a parametrilor farmacocinetici ai maribavir sunt scăzute până la moderate.

Tabelul 6: Proprietăți farmacocinetice ale maribavir la pacienții cu un transplant, bazate pe o analiză farmacocinetică a populației

Parametru MG (% CV) ASC0-tau Cmax Cmin µg x oră/ml µg/ml µg/ml

Maribavir 400 mg de două ori pe zi 142 (48,5%) 20,1 (35,5%) 5,43 (85,9%)

MG: medie geometrică, % CV: coeficient geometric de variație

Maribavir a fost absorbit rapid, cu concentrații plasmatice maxime care au apărut între 1,0 până la 3,0 ore după administrarea dozei. Expunerea la maribavir nu este afectată de zdrobirea comprimatului, de administrarea comprimatului zdrobit prin tuburi nazogastrice (NG)/orogastrice sau de administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP), antagoniști ai receptorilor de histamină H2 (blocante H2) sau antiacide.

La subiecți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de 400 mg de maribavir împreună cu o masă bogată în grăsimi, bogată în calorii, nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra expunerii generale (ASC) și a dus la o scădere cu 28% a Cmax a maribavir, ceea ce nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic.

Pe baza analizelor farmacocinetice ale populației, se estimează că volumul aparent de distribuție la starea de echilibru este de 24,9 l.

Legarea in vitro a maribavir de proteinele plasmatice umane a fost cu 98,0% peste intervalul de concentrație de 0,05-200 μg/ml. Legarea proteică ex vivo a maribavir (98,5%-99,0%) a fost în concordanță cu datele in vitro, fără nicio diferență aparentă observată la subiecți sănătoși, la pacienții cu insuficiență hepatică (moderată) sau insuficiență renală (ușoară, moderată sau severă), la pacienții cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sau la pacienții cu transplant.

Maribavir poate traversa bariera hematoencefalică la om, dar se așteaptă ca penetrarea la nivelul SNC să fie scăzută, în comparație cu concentrațiile plasmatice (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Datele in vitro indică faptul că maribavir este un substrat al glicoproteinei P (P-gp), al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) și al transportatorilor de cationi organici 1 (OCT1). Modificările concentrațiilor plasmatice de maribavir induse de inhibarea P-gp/BCRP/OCT1 nu au fost relevante din punct de vedere clinic.

Maribavir este eliminat în principal prin metabolizare hepatică prin intermediul CYP3A4 (fracțiunea metabolizată prin calea de metabolizare principală estimată a fi de cel puțin 35%), cu o contribuție secundară din partea CYP1A2 (fracțiune metabolizată estimată la cel mult 25%). Principalul metabolit al maribavir se formează prin N-dealchilarea grupării izopropil și este considerat inactiv din punct de vedere farmacologic. Raportul metabolic pentru acest metabolit major în plasmă a fost de 0,15-0,20.

Mai multe enzime UGT, și anume UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 și, posibil, UGT1A9, sunt implicate în glucuronoconjugarea maribavir la om; cu toate acestea, contribuția glucuronoconjugării la eliminarea generală a maribavir este scăzută, pe baza datelor in vitro.

Pe baza studiilor in vitro, metabolizarea maribavir nu este mediată de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 sau UGT2B15.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare și clearance-ul oral ale maribavir sunt estimate la 4,3 ore și, respectiv, 2,67 l/oră, la pacienții cu transplant. După administrarea orală a unei singure doze de [14C]-maribavir, aproximativ 61% și 14% din radioactivitate a fost recuperată în urină și, respectiv, în materiile fecale, în principal ca metabolit major și inactiv. Excreția urinară a maribavir nemodificat este minimă.

Nu a fost observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic al insuficienței renale ușoare, moderate sau severe (clearance-ul creatininei măsurat variază între 12 și 70 ml/min) asupra parametrilor farmacocinetici totali ai maribavir după administrarea unei doze unice de 400 mg de maribavir. Diferența în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai maribavir între pacienții cu insuficiență renală ușoară/moderată sau severă și pacienții cu funcție renală normală a fost de < 9%.

Deoarece maribavir se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca maribavir să fie eliminat în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Nu a fost observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic al insuficienței hepatice moderate (Child-Pugh clasa B, scor 7-9) asupra parametrilor farmacocinetici ai maribavir total sau nelegat după administrarea unei doze unice de 200 mg de maribavir. Comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control, ASC și Cmax au fost cu 26% și, respectiv, 35% mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Nu se știe dacă expunerea la maribavir va crește la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Vârstă, sex, rasă, etnie și greutate

Vârsta (18-79 de ani), sexul, rasa (caucazian, negru, asiatic sau altele), etnia (hispanic/latino-american sau non-hispanic/latino-american) și greutatea corporală (de la 36 până la 141 kg) nu au avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii maribavir pe baza analizei farmacocinetice a populației.

Tipuri de transplant

Tipurile de transplant (TCSH comparativ cu TOS) sau între tipurile de TOS (ficat, plămâni, rinichi sau inimă) sau prezența bolii grefă contra gazdă (BGCG) gastrointestinale (GI) nu au un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii maribavir.

La șobolani și maimuțe s-a observat o anemie regenerativă și o hiperplazie a celulelor mucoasei din tractul intestinal, observate în cazul deshidratării, împreună cu observații clinice privind scaunul moale spre lichid și modificări la nivelul electroliților (numai la maimuțe). Nu a fost stabilită o doză la care nu se observă reacții adverse (NOAEL) la maimuțe iar expunerea a fost de < 100 mg/kg/zi, ceea ce reprezintă aproximativ 0,25 din expunerea la om la doza maximă recomandată la om (DMRO). La șobolani, NOAEL a fost de 25 mg/kg/zi, la valori ale expunerilor de 0,05 la masculi și de 0,1 la femele ori mai mari decât expunerea la om la DMRO.

Maribavir nu a demonstrat fototoxicitate in vitro, prin urmare, potențialul de fototoxicitate la om este considerat improbabil.

Maribavir a fost detectat la niveluri scăzute în plexul coroidian al șobolanilor și în creier și LCR la maimuțe (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu a fost identificat niciun potențial cancerigen la șobolani la expuneri de până la 100 mg/kg/zi, la valori ale expunerii la masculi și femele de 0,2 și, respectiv, de 0,36 ori mai mari decât expunerea la om la DMRO. La șoarecii masculi, o creștere echivocă a incidenței hemangiomului, a hemangiosarcomului și a hemangiomului/hemangiosarcomului combinat în mai multe țesuturi la 150 mg/kg/zi are o relevanță incertă în ceea ce privește transpunerea acestui risc la riscul pentru om, având în vedere lipsa unui efect la șoarecii femele sau la șobolani după 104 săptămâni de administrare, lipsa efectelor proliferative neoplazice la șoarecii masculi și femele după 13 săptămâni de administrare, pachetul negativ de genotoxicitate și diferența de durată de administrare la om. Nu s-au constatat efecte cancerigene la următoarea doză mai mică de 75 mg/kg/zi, care reprezintă valori ale expunerilor de aproximativ 0,35 la masculi și 0,25 la femele ori mai mari decât expunerea la om la

DMRO.

Maribavir nu a fost mutagen într-un test de mutație bacteriană și nici clastogen în testul micronucleului din măduva osoasă. În testele pe limfom la șoareci, maribavir a demonstrat potențial mutagen în absența activării metabolice, iar rezultatele au fost echivoce în prezența activării metabolice. Per total, importanța dovezilor indică faptul că maribavir nu prezintă potențial genotoxic.

Reproducere

În studiul combinat privind fertilitatea și dezvoltarea embriofetală la șobolani, nu au existat efecte ale maribavir asupra fertilității. Cu toate acestea, la șobolanii masculi au fost observate scăderi ale vitezei spermatozoizilor în linie dreaptă, la doze ≥ 100 mg/kg/zi (expunere care se estimează a fi mai mică decât expunerea la om la DMRO), dar fără niciun impact asupra fertilității masculine.

Dezvoltarea prenatală și postnatală

Într-un studiu combinat privind fertilitatea și dezvoltarea embriofetală la șobolani, maribavir nu a fost teratogen și nu a avut niciun efect asupra creșterii sau dezvoltării embriofetale la doze de până la 400 mg/kg/zi. La femelele cărora li s-au administrat doze de maribavir maternotoxice s-a observat o scădere a numărului de fetuși viabili, din cauza creșterii numărului de resorbții timpurii și a pierderilor postimplantare, la toate dozele de maribavir testate. Cea mai mică doză a corespuns cu aproximativ jumătate din expunerea la om la DMRO. În studiul de toxicitate asupra dezvoltării prenatale și postnatale efectuat la șobolani, la doze de maribavir ≥ 150 mg/kg/zi, s-a observat o scădere a ratei de supraviețuire a puilor din cauza îngrijirii materne deficitare și a creșterii reduse a greutății corporale asociate cu o întârziere a etapelor de dezvoltare (desprinderea pavilionului urechii, deschiderea ochilor și separarea prepuțială). Dezvoltarea postnatală nu a fost afectată la 50 mg/kg/zi. Fertilitatea și performanțele de împerechere ale generației F1, precum și capacitatea acestora de a menține sarcina și de a da naștere unor pui vii, nu au fost afectate la doze de până la 400 mg/kg/zi.

La iepuri, maribavir nu a fost teratogen la doze de până la 100 mg/kg/zi (aproximativ de 0,45 ori expunerea la om la DMRO).

Celuloză microcristalină (E460(i))

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol (polietilenglicol) (E1521)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Albastru strălucitor FCF lac de aluminiu (UE) (E133)

Nu este cazul.

36 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac de siguranță pentru copii.

Mărimi de ambalaj de 28, 56 sau 112 (2 flacoane a câte 56) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irlanda

E-mail: medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/22/1672/001

EU/1/22/1672/002

EU/1/22/1672/003

Data primei autorizări: 09 noiembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.