Merkblatt LIVTENCITY 200mg filmtabletten

LIVTENCITY 200 mg Filmtabletten.

Eine Tablette enthält 200 mg Maribavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Blaue, oval geformte, konvexe, 15,5 mm lange Tablette mit der Prägung 'SHP“ auf einer Seite und'620“ auf der anderen Seite.

LIVTENCITY wird zur Behandlung einer Cytomegalievirus(CMV)-Infektion und/oder -Erkrankungangewendet, die refraktär ist (mit oder ohne Resistenz) gegenüber einer oder mehrerenvorhergehenden Therapien, einschließlich mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet,bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, die sich einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer Transplantation solider Organe (SOT) unterzogen haben.

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtetwerden.

Die Behandlung mit LIVTENCITY sollte durch eine Ärztin oder einen Arzt eingeleitet werden, dieoder der über Erfahrungen in der Behandlung von Patientinnen und Patienten verfügt, die einer

Transplantation solider Organe oder einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogenwurden.

Die empfohlene Dosis von LIVTENCITY beträgt 400 mg (zwei Tabletten mit je 200 mg) zweimaltäglich, d. h. eine Tagesdosis von 800 mg für 8 Wochen. Je nach der klinischen Situation der einzelnen

Patientin/des einzelnen Patienten kann eine Individualisierung der Behandlungsdauer erforderlichwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit den starken Cytochrom-P450-3A(CYP3A)-

Induktoren Rifampicin, Rifabutin oder Johanniskraut wird nicht empfohlen, da es zu einer

Verringerung der Wirksamkeit von Maribavir kommen kann.

Falls eine gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit anderen starken oder mäßigen CYP3A-

Induktoren (z. B. Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital und Phenytoin) nicht vermieden werdenkann, sollte die LIVTENCITY-Dosis auf 1200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Patientinnen und Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass, wenn eine Dosis LIVTENCITYvergessen wird und die nächste Dosis innerhalb der nächsten 3 Stunden eingenommen werden sollte,die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortgefahren werdensoll. Patientinnen und Patienten sollten die nächste Dosis nicht verdoppeln oder mehr LIVTENCITYals verordnet einnehmen.

Bei Patientinnen und Patienten über einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Für Patientinnen und Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren

Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von LIVTENCITY notwendig. Es liegen keine

Studien zur Anwendung von LIVTENCITY bei Patientinnen und Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz (ESRD) vor, einschließlich bei Dialysepatientinnen und -patienten. Aufgrund derhohen Plasmaproteinbindung von Maribavir (siehe Abschnitt 5.2) sind bei Dialysepatientinnen und -patienten voraussichtlich keine Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Patientinnen und Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung von LIVTENCITYnotwendig. Es liegen keine Studien zur Anwendung von LIVTENCITY bei Patientinnen und Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) vor. Es ist nicht bekannt, ob sich die

Maribavir-Exposition bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung signifikanterhöhen würde. Somit ist bei Anwendung von LIVTENCITY an Patientinnen und Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVTENCITY bei Patientinnen und Patienten unter einem Altervon 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

LIVTENCITY ist ausschließlich zur Einnahme bestimmt. Es kann mit oder ohne eine Mahlzeiteingenommen werden. Die Filmtablette kann im Ganzen eingenommen oder zerdrückt werden. Diezerdrückte Filmtablette kann auch über eine nasogastrale oder orogastrale Sonde gegeben werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Ganciclovir oder Valganciclovir (siehe Abschnitt 4.5).

Während und nach der Behandlung mit LIVTENCITY kann es zu virologischem Versagen kommen.

Virologische Rückfälle während der Nachbehandlung traten in der Regel innerhalb von 4-8 Wochennach Beendigung der Behandlung auf. Einige mit einer Maribavir-Resistenz assoziierten pUL97-

Substitutionen führen zu einer Kreuzresistenz gegenüber Ganciclovir und Valganciclovir. Bei

Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, ist die CMV-DNA-Konzentration zu überwachenund der Patient auf mögliche Resistenzmutationen zu untersuchen. Die Behandlung sollte abgebrochenwerden, wenn Maribavir-Resistenzmutationen festgestellt werden.

Es liegen keine Studien zu LIVTENCITY bei Patientinnen und Patienten mit CMV-Infektion des

Zentralnervensystems vor. Basierend auf präklinischen Daten wird für Maribavir eine niedrige ZNS-

Penetration im Vergleich zu den Plasmawerten erwartet (siehe Abschnitte 5.2 und 5.3). Eine

Wirksamkeit von LIVTENCITY zur Behandlung von CMV-Infektionen des ZNS (z. B.

Meningoenzephalitis) wird somit nicht erwartet.

LIVTENCITY hat das Potenzial, die Konzentration von Immunsuppressiva zu erhöhen, die

Cytochrom-P450 (CYP)3A/P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (einschließlich

Tacrolimus, Cyclosporin, Sirolimus und Everolimus). Die Plasma-Konzentration solcher

Immunsuppressiva muss während der Behandlung mit LIVTENCITY engmaschig überwacht werden,insbesondere nach Beginn und Absetzen der Behandlung mit LIVTENCITY, und die Dosierung ist bei

Bedarf anzupassen (siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.8 und 5.2).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zubekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kannes zu folgenden Auswirkungen kommen:

- mögliche klinisch signifikante Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition gegenübergleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln

- verminderte therapeutische Wirkung von LIVTENCITY

In Tabelle 1 sind Maßnahmen zur Vorbeugung von oder Handhabung solcher bekannten oderpotenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit entsprechenden Dosierungsempfehlungenangegeben (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Maribavir wird vorrangig über CYP3A metabolisiert. Somit wird erwartet, dass Arzneimittel, die

CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren sind, Auswirkungen auf die Clearance von Maribavir haben(siehe Abschnitt 5.2).

Eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir und Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind,kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maribavir führen (siehe Abschnitt 5.2). Es ist jedochkeine Dosisanpassung erforderlich, wenn Maribavir zusammen mit CYP3A-Inhibitoren angewendetwird.

Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A-

Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und

Johanniskraut) die Maribavir-Plasmakonzentration signifikant verringert, was zu einer Abnahme der

Wirksamkeit führen kann. Deshalb sollten alternative Arzneimittel in Betracht gezogen werden, diekeine CYP3A-Induktoren sind.

Die gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit den starken Cytochrom-P450-3A (CYP3A)-

Induktoren Rifampicin, Rifabutin oder Johanniskraut wird nicht empfohlen.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit anderen starken oder mittelstarken CYP3A-

Induktoren (z. B. Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital und Phenytoin) nicht vermieden werdenkann, sollte die Maribavir -Dosis auf 1200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit Valganciclovir/Ganciclovir ist kontraindiziert.

Maribavir kann die antivirale Wirkung von Ganciclovir und Valganciclovir antagonisieren, indem esdie vom humanen CMV durch das Gen UL97 exprimierte Serin-/Threoninkinase inhibiert, die für die

Aktivierung/Phosphorylierung von Ganciclovir und Valganciclovir erforderlich ist (siehe

Abschnitte 4.3 und 5.1).

Basierend auf Ergebnissen aus In-vitro-Untersuchungen und klinischen Studien zu Wechselwirkungensind bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten,wenn Maribavir zusammen mit Substraten von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 und3A4, UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 und 2B7, Gallensalzexportpumpe (BSEP), Multiarzneimittel und

Toxin Extrusions-Protein (MATE)/2K, organischem Anionentransporter (OAT)1, organischem

Kationentransporter (OCT)1 und OCT2 oder organischem Anionen-transportierendem Polypeptid(OATP)1B1 und OATP1B3 angewendet wird (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.2).

Maribavir wirkte in vitro als Induktor des CYP1A2-Enzyms. Es liegen keine klinischen Daten vor, umein Interaktionsrisiko über eine CYP1A2-Induktion in vivo auszuschließen. Daher sollte diegleichzeitige Anwendung von Maribavir und Arzneimitteln, die empfindliche Substrate von CYP1A2mit einem engen therapeutischen Fenster sind (z. B. Tizanidin und Theophyllin), vermieden werden,da ein Risiko für eine mangelnde Wirksamkeit von CYP1A2-Substraten besteht.

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Maribavir erhöhte sich die Plasmakonzentration von

Tacrolimus (siehe Tabelle 1). Bei einer gleichzeitigen Anwendung der Immunsuppressiva Tacrolimus,

Cyclosporin, Everolimus oder Sirolimus zusammen mit Maribavir sollte die Wirkstoffkonzentrationder Immunsuppressiva während der gesamten Behandlung mit Maribavir engmaschig überwachtwerden, insbesondere nach Beginn und Absetzen von Maribavir. Die Dosis ist bei Bedarf anzupassen(siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).

In klinisch relevanter Konzentration war Maribavir in vitro ein Inhibitor des P-gp-Transporters. Ineiner klinischen Studie erhöhte sich bei einer gleichzeitigen Anwendung von Maribavir die

Plasmakonzentration von Digoxin (siehe Tabelle 1). Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendungvon Maribavir zusammen mit empfindlichen P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran) Vorsichtgeboten. Die Digoxin-Konzentration im Serum sollte überwacht und die Digoxin-Dosis bei Bedarfreduziert werden (siehe Tabelle 1).

In klinisch relevanter Konzentration war Maribavir in vitro ein Inhibitor des BCRP-Transporters.

Deshalb wird davon ausgegangen, dass eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit sensitiven

BCRP-Substraten, wie z. B. Rosuvastatin, zu einer erhöhten Exposition und somit zu Nebenwirkungenführen kann.

In vitro ist Maribavir ein OAT3-Inhibitor. Deshalb könnten sich Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, erhöhen (z. B. Ciprofloxacin, Imipenem und

Cilastatin).

In vitro ist Maribavir ein MATE1-Inhibitor. Es liegen keine klinischen Daten dazu vor, ob diegleichzeitige Anwendung von Maribavir mit empfindlichen MATE1-Substraten (z. B. Metformin)potenziell klinisch relevante Wechselwirkungen verursachen könnte.

Falls aufgrund einer Anwendung von Maribavir Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln vorgenommen werden, sollten die Dosierungen nach Beendigung der Anwendung von

Maribavir wieder neu angepasst werden. Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziellklinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen. Die aufgeführten

Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien, die mit Maribavir durchgeführt wurden, odersind zu erwartende Arzneimittelwechselwirkungen, die unter Maribavir auftreten können (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendungmit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wirkung auf das geometrische Empfehlungen bei gemeinsamertherapeutischem Bereich Mittelverhältnis (90 %-KI) Anwendung mit Maribavir(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Säurereduzierende Arzneimittel

Antazida (Aluminium- und ↔ Maribavir Keine Dosisanpassung

Magnesiumhydroxid als AUC 0,89 (0,83; 0,96) erforderlich.

Lösung zum Einnehmen) Cmax 0,84 (0,75; 0,94)(20 ml Einzeldosis, Maribavir100 mg Einzeldosis)

Famotidin Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Erwartet: erforderlich.↔ Maribavir

Pantoprazol Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Erwartet: erforderlich.↔ Maribavir

Omeprazol ↔ Maribavir Keine Dosisanpassung↑ Konzentrationsverhältnis erforderlich.

Omeprazol im Plasma/5-Hydroxyomeprazol1,71 (1,51; 1,92) 2 Stundennach der Dosis(CYP2C19-Inhibition)

Arzneimittel nach Wirkung auf das geometrische Empfehlungen bei gemeinsamertherapeutischem Bereich Mittelverhältnis (90 %-KI) Anwendung mit Maribavir(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antiarrhythmika

Digoxin ↔ Digoxin Bei gemeinsamer Anwendung von(0,5 mg Einzeldosis, Maribavir AUC 1,21 (1,10; 1,32) Maribavir und Digoxin ist400 mg zweimal täglich) Cmax 1,25 (1,13; 1,38) Vorsicht geboten. Die Digoxin-(P-gp-Inhibition) Konzentration im Serum ist zuüberwachen. Bei einergleichzeitigen Anwendung mit

Maribavir muss die Dosisempfindlicher P-gp-Substrate wie

Digoxin möglicherweise verringertwerden.

Antibiotika

Clarithromycin Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Erwartet: erforderlich.↑ Maribavir(CYP3A-Inhibition)

Antikonvulsiva

Carbamazepin Interaktion nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Phenobarbital Erwartet: diesen Antikonvulsiva wird eine

Phenytoin ↓ Maribavir Dosisanpassung von Maribavir auf(CYP3A-Induktion) 1 200 mg zweimal täglichempfohlen.

Antimykotika

Ketoconazol ↑ Maribavir Keine Dosisanpassung(400 mg Einzeldosis, Maribavir AUC 1,53 (1,44; 1,63) erforderlich.400 mg Einzeldosis) Cmax 1,10 (1,01; 1,19)(CYP3A- und P-gp-Inhibition)

Voriconazol Erwartet: Keine Dosisanpassung(200 mg zweimal täglich, ↑ Maribavir erforderlich.

Maribavir 400 mg zweimal (CYP3A-Inhibition)täglich) ↔ Voriconazol

AUC 0,93 (0,83; 1,05)

Cmax 1,00 (0,87; 1,15)(CYP2C19-Inhibition)

Diltiazem Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Erwartet: erforderlich.↑ Maribavir(CYP3A-Inhibition)

Arzneimittel gegen Mykobakterien

Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Aufgrund einer möglichen

Erwartet: Verringerung der Wirksamkeit von↓ Maribavir Maribavir wird eine gleichzeitige(CYP3A-Induktion) Anwendung von Maribavir und

Rifabutin nicht empfohlen.

Rifampicin ↓ Maribavir Aufgrund einer möglichen(600 mg einmal täglich, AUC 0,40 (0,36; 0,44) Verringerung der Wirksamkeit von

Maribavir 400 mg zweimal Cmax 0,61 (0,52; 0,72) Maribavir wird eine gleichzeitigetäglich) Ctrough 0,18 (0,14; 0,25) Anwendung von Maribavir und(CYP3A- und CYP1A2- Rifampin nicht empfohlen.

Induktion)

Arzneimittel nach Wirkung auf das geometrische Empfehlungen bei gemeinsamertherapeutischem Bereich Mittelverhältnis (90 %-KI) Anwendung mit Maribavir(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Antitussiva

Dextromethorphan ↔ Dextrorphan Keine Dosisanpassung(30 mg Einzeldosis, Maribavir AUC 0,97 (0,94; 1,00) erforderlich.400 mg zweimal täglich) Cmax 0,94 (0,88; 1,01)(CYP2D6-Inhibition)

ZNS-Stimulanzien

Kräuterpräparate

Johanniskraut (Hypericum Interaktion nicht untersucht. Aufgrund einer möglichenperforatum) Erwartet: Verringerung der Wirksamkeit von↓ Maribavir Maribavir wird eine gleichzeitige(CYP3A-Induktion) Anwendung von Maribavir und

Johanniskraut nicht empfohlen.

HIV-Virostatika

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Etravirin Erwartet: diesen nicht-nukleosidischen

Nevirapin ↓ Maribavir Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(CYP3A-Induktion) wird eine Dosisanpassung von

Maribavir auf 1 200 mg zweimaltäglich empfohlen.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovirdisoproxil Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Tenofoviralafenamid Erwartet: erforderlich.

Abacavir ↔ Maribavir

Lamivudin ↔ Nukleosidische Reverse-

Emtricitabin Transkriptase-Inhibitoren

Proteaseinhibitoren

Mit Ritonavir geboosterte Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Proteaseinhibitoren Erwartet: erforderlich.(Atazanavir, Darunavir, ↑ Maribavir

Lopinavir) (CYP3A-Inhibition)

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Erwartet: erforderlich.↔ Maribavir↔ Dolutegravir

Atorvastatin Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassung

Fluvastatin Erwartet: erforderlich.

Simvastatin ↑ HMG-CoA-Reduktase-

Hemmer(BCRP-Inhibition)

Rosuvastatina Interaktion nicht untersucht. Patientinnen und Patienten sollten

Erwartet: engmaschig auf Rosuvastatin-↑ Rosuvastatin bedingte Nebenwirkungen(BCRP-Inhibition) überwacht werden, insbesondereauf das Auftreten von Myopathieund Rhabdomyolyse.

Arzneimittel nach Wirkung auf das geometrische Empfehlungen bei gemeinsamertherapeutischem Bereich Mittelverhältnis (90 %-KI) Anwendung mit Maribavir(wahrscheinlicher

Wirkmechanismus)

Ciclosporina Interaktion nicht untersucht. Die Konzentrationen von

Everolimusa Erwartet: Ciclosporin, Everolimus und

Sirolimusa ↑ Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus sind engmaschig zu

Sirolimus überwachen, insbesondere nach(CYP3A/P-gp-Inhibition) der Einleitung und dem Absetzenvon Maribavir. Die Dosis ist bei

Bedarf anzupassen.

Tacrolimusa ↑ Tacrolimus Die Konzentration von Tacrolimus

AUC 1,51 (1,39; 1,65) ist engmaschig zu überwachen,

Cmax 1,38 (1,20; 1,57) insbesondere nach der Einleitung

Ctrough 1,57 (1,41; 1,74) und dem Absetzen von Maribavir.(CYP3A/P-gp-Inhibition) Die Dosis ist bei Bedarfanzupassen.

Orale Antikoagulanzien

Warfarin ↔ S-Warfarin Keine Dosisanpassung(10 mg Einzeldosis, Maribavir AUC 1,01 (0,95; 1,07) erforderlich.400 mg zweimal täglich) (CYP2C9-Inhibition)

Orale kontrazeptive Steroide Interaktion nicht untersucht. Keine Dosisanpassungmit systemischer Wirkung Erwartet: erforderlich.

↔ orale kontrazeptive Steroide(CYP3A-Inhibition)

Sedativa

Midazolam ↔ Midazolam Keine Dosisanpassung(0,075 mg/kg Einzeldosis, erforderlich.

Maribavir 400 mg zweimal AUC 0,89 (0,79; 1,00)täglich für 7 Tage) Cmax 0,82 (0,70, 0,96)↑ = Anstieg, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung

KI = Konfidenzintervall,

*AUC0-∞ für die Einzeldosis, AUC0-12 für die zweimal tägliche Dosierung

Hinweis: Die Tabelle ist nicht vollständig, zeigt aber Beispiele für klinisch relevante Wechselwirkungen.a Siehe betreffende Fachinformation.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Maribavir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von LIVTENCITY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es wird nicht davon ausgegangen, dass Maribavir die Plasmakonzentrationen von oralenkontrazeptiven Steroiden mit systemischer Wirkung beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist nicht bekannt, ob Maribavir/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

LIVTENCITY unterbrochen werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit LIVTENCITY am Menschen durchgeführt. Bei Ratten wurdenin einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung keine Auswirkungen aufdie Fertilität oder Reproduktionsleistung festgestellt. Allerdings wurde bei Dosen ≥ 100 mg/kg/Tag(was schätzungsweise weniger als der humanen Exposition bei der empfohlenen humanen Dosis[recommended human dose, RHD] entspricht) eine Verringerung der Lineargeschwindigkeit der

Spermien beobachtet. In präklinischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Auswirkungen aufdie Reproduktionsorgane bei männlichen oder weiblichen Tieren festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

LIVTENCITY hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Angaben zu Nebenwirkungen wurden während der Behandlungsphase und der Follow-up-Phase der

Phase-3-Studie bis Studienwoche 20 erhoben (siehe Abschnitt 5.1). Die mittlere Exposition gegenüber

LIVTENCITY betrug 48,6 Tage (Standardabweichung [SD] 13,82 Tage) mit einer maximalen

Behandlungsdauer von 60 Tagen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mindestens10 % der Teilnehmenden in der LIVTENCITY-Gruppe auftraten, waren: Geschmacksstörung (46 %),

Übelkeit (21 %), Diarrhö (19 %), Erbrechen (14 %) und Ermüdung (12 %). Die am häufigstenberichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (2 %) sowie Übelkeit,

Gewichtsabnahme, Ermüdung, erhöhte Wirkstoffkonzentration des Immunsuppressivums und

Erbrechen (alle bei < 1 %).

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) oder sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2: Unter LIVTENCITY beschriebene Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Geschmacksstörung*

Häufig Kopfschmerz

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Häufig Schmerzen im Oberbauch

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Müdigkeit

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Appetitminderung

Untersuchungen Häufig Arzneimittelkonzentration des

Immunsuppressivums erhöht*,

Gewichtsabnahme

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen*

Geschmacksstörungen (Ageusie, Dysgeusie, Hypogeusie, Geschmacksstörung) traten bei 46 % der mit

LIVTENCITY behandelten Patientinnen und Patienten auf. Diese Ereignisse führten in seltenen Fällenzum Abbruch der Behandlung mit LIVTENCITY (0,9 %) und klangen bei den meisten Patientinnenund Patienten während der Fortsetzung der Therapie (37 %) oder innerhalb eines Medians von7 Tagen (Kaplan-Meier-Schätzung, 95 %-KI: 4-8 Tage) nach dem Absetzen der Therapie ab.

Eine erhöhte Arzneimittelkonzentration des Immunsuppressivums trat bei 9 % der mit LIVTENCITYbehandelten Patientinnen und Patienten auf. LIVTENCITY hat das Potenzial, die

Arzneimittelkonzentration von Immunsuppressiva zu erhöhen, die Cytochrom-CYP3A- und/oder

P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (einschließlich Tacrolimus, Cyclosporin,

Sirolimus und Everolimus). (Siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2.)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Studie 303 erhielt 1 der mit LIVTENCITY behandelten Teilnehmenden an Tag 13 versehentlicheine Überdosis in Form einer zusätzlichen Einzeldosis (d. h. eine Tagesdosis von insgesamt1 200 mg). Nebenwirkungen wurden nicht gemeldet.

In Studie 202 erhielten 40 Teilnehmende Dosen von 800 mg zweimal täglich und 40 Teilnehmende

Dosen von 1200 mg zweimal täglich für eine mittlere Dauer von etwa 90 Tagen. In Studie 203erhielten 40 Teilnehmende Dosen von 800 mg zweimal täglich und 39 Teilnehmende Dosen von1200 mg zweimal täglich für eine Dauer von maximal 177 Tagen. Es wurden keine nennenswerten

Unterschiede im Sicherheitsprofil in einer der Studien im Vergleich zur Gruppe mit 400 mg zweimaltäglich in Studie 303 festgestellt, in der die Teilnehmenden maximal 60 Tage lang Maribavir erhielten.

Es ist kein spezifisches Antidot für Maribavir bekannt. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen,die Patientin oder den Patienten auf Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignetesymptomatische Behandlung einzuleiten. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Maribavirist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer nennenswerten Verringerung der

Plasmakonzentration von Maribavir führen wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende

Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX10.

Maribavir ist ein kompetitiver Inhibitor der UL97-Proteinkinase. Die UL97-Inhibition erfolgt währendder Replikationsphase der Virus-DNA. Dabei wird die UL97 Serin-/Threoninkinase mittelskompetitiver Inhibition der Bindung von ATP an die ATP-Bindungsstelle der Kinase gehemmt, ohnedass der Reifungsprozess der Concatemere beeinträchtigt wird. Durch Beseitigung der

Phosphotransferase werden Replikation und Reifung, Enkapsidierung und Kernausschleusung der

CMV-DNA inhibiert.

Maribavir hemmte die Replikation von humanem CMV im Virusausbeute-, DNA-Hybridisierungs-und Plaquereduktionstest in den Zelllinien MRC-5 (menschliche Lungenfibroblastenzellen), HEK(menschliche embryonale Nierenzellen) und MRHF (menschliche Vorhautfibroblasten). Die EC50-

Werte lagen zwischen 0,03 und 2,2 µm, je nach Zelllinie und Endpunkt des jeweiligen Testverfahrens.

Die antivirale Aktivität von Maribavir in der Zellkultur wurde auch bei klinischen CMV-Isolatenuntersucht. Die medianen EC50-Werte lagen im DNA-Hybridisierungs- bzw. Plaquereduktionstest beijeweils 0,1 μm (n = 10, Spanne 0,03-0,13 μm) bzw. 0,28 μm (n = 10, Spanne 0,12-0,56 μm). Eswurde kein signifikanter Unterschied zwischen den EC50-Werten der vier Glykoprotein-B-Genotypendes humanen CMV (N = 2, 1, 4 bzw. 1 für gB1, gB2, gB3 bzw. gB4) festgestellt.

Bei In-vitro-Kombinationstests von Maribavir mit anderen antiviralen Wirkstoffen wurde eine starkantagonistische Wirkung mit Ganciclovir nachgewiesen.

In Kombination mit Cidofovir, Foscarnet und Letermovir wurde keine antagonistische Wirkungfestgestellt.

Maribavir wirkt sich nicht auf die UL54-kodierte DNA-Polymerase aus, die bei bestimmten

Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet und/oder Cidofovir führt.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Maribavir führen, wurden auf dem UL97-Gen identifiziert:

L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L und

Y617del. Diese Mutationen führen zu einer Resistenz mit einem 3,5- bis > 200-fachen Anstieg der

EC50-Werte. UL27-Genvarianten (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop,

W362stop, 218delC und 301311del) führten nur zu einer leichten Resistenz gegenüber Maribavir (< 5-facher Anstieg der EC50-Werte), während L335P zu einer starken Resistenz gegenüber Maribavirführte.

In den Phase-2-Studien 202 und 203 wurde Maribavir bei 279 HSCT- oder SOT-Empfängernuntersucht. Genotypisierungsdaten von pUL97 nach der Behandlung von 23 von 29 Patientinnen und

Patienten, die zunächst eine Virämie-Freiheit erreicht hatten und später unter der Maribavir-Therapieein Rezidiv der CMV-Infektion erlitten, zeigten bei 17 Patientinnen und Patienten die Mutationen

T409M oder H411Y und bei 6 Patientinnen und Patienten die Mutation C480F. Von 25 Patientinnenund Patienten, die nicht auf eine > 14 tägige Maribavir-Therapie ansprachen, wiesen 9 die Mutationen

T409M oder H411Y und 5 die Mutation C480F auf. Eine zusätzliche Genotypisierung von pUL27wurde bei 39 Patientinnen und Patienten in Studie 202 und 43 Patientinnen und Patienten in

Studie 203 durchgeführt. Die einzige mit einer Resistenz in Verbindung gebrachte

Aminosäuresubstitution in pUL27, die bei Studienbeginn nicht festgestellt wurde, war G344D.

Phänotypische Analysen rekombinanter pUL27 und pUL97 zeigten eine jeweils 78-fache, 15-fachebzw. 224-fache Erhöhung der EC50 von Maribavir im Vergleich zum Wildtyp-Stamm bei pUL97-

Mutationen T409M, H411Y und C480F. Bei pUL27-Mutation G344D war jedoch kein Unterschieddes EC50-Werts von Maribavir im Vergleich zum Wildtyp-Stamm nachweisbar.

In der Phase-3-Studie 303 zur Untersuchung von Maribavir bei Patientinnen und Patienten mitphänotypischer Resistenz gegenüber Valganciclovir/Ganciclovir wurde eine DNA-Sequenzanalyse dervollständigen kodierenden Regionen von pUL97 und pUL27 anhand von 134 gepaarten Sequenzenaus mit Maribavir behandelten Patientinnen und Patienten durchgeführt. Die behandlungsbedingtenpUL97-Substitutionen F342Y (4,5-Fach), T409M (78-Fach), H411L/N/Y (69-, 9- bzw. 12-Fach)und/oder C480F (224-Fach) wurden bei 60 Teilnehmenden nachgewiesen und waren mit einem

Nichtansprechen assoziiert (47 Teilnehmende waren Behandlungsversager und 13 Teilnehmendehatten ein Rezidiv). Ein/e Teilnehmende/r mit pUL27-L193F-Substitution (2,6-fach verringerte

Empfindlichkeit gegenüber Maribavir) zu Beginn der Studie erreichte nicht den primären Endpunktder Studie. Darüber hinaus waren die folgenden multiplen Mutationen mit einem Nichtansprechen aufdie Behandlung assoziiert: F342Y+T409M+H411N (78-Fach), C480F+H411L+H411Y (224-Fach),

F342Y+H411Y (56-Fach), T409M+C480F (224-Fach) und H411Y+C480F (224-Fach).

In Zellkulturen und klinischen Studien wurde eine Kreuzresistenz zwischen Maribavir und

Ganciclovir/Valganciclovir (vGCV/GCV) beobachtet. In der Phase-3-Studie 303 kam es bei insgesamt44 Patienten im Maribavir-Arm zu einer behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Substitution(RAS) nach einer von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordneten Therapie (investigator assigned anti-

CMV treatment, IAT). Von diesen hatten 24 behandlungsbedingte C480F- oder F342Y-RAS. Beidesind kreuzresistent gegenüber sowohl Ganciclovir/Valganciclovir als auch Maribavir. Von diesen24 Patienten erreichte 1 (4 %) den primären Endpunkt. Insgesamt erreichten nur acht dieser44 Patienten den primären Endpunkt.

pUL97-Substitutionen, die mit einer vGCV/GCV-Resistenz in Verbindung gebracht werden, sind

F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L und Y617del. Diese verringern die

Empfindlichkeit gegenüber Maribavir um das > 4,5-Fache. Andere Arten von vGCV/GCV-

Resistenzen wurden nicht auf eine Kreuzresistenz gegenüber Maribavir untersucht. pUL54-DNA-

Polymerase-Substitutionen, die zu einer Resistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnetführen, waren weiterhin empfindlich gegenüber Maribavir.

Bei den Substitutionen pUL97 F342Y und C480F handelt es sich um Resistenz-assoziierte

Substitutionen durch die Behandlung mit Maribavir, die zu einer > 1,5-fach verringerten

Empfindlichkeit gegenüber vGCV/GCV führen. Diese wird mit einer phänotypischen Resistenz gegenvGCV/GCV in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Kreuzresistenz gegenübervGCV/GCV für die genannten Substitutionen ist nicht bekannt. Das Maribavir-resistente Virus bliebgegenüber Cidofovir und Foscarnet empfindlich. Darüber hinaus liegen keine Berichte über pUL27-

Substitutionen vor, die mit einer Maribavir-Resistenz in Verbindung gebracht werden und auf eine

Kreuzresistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnet untersucht werden. In Anbetrachtdes Fehlens Resistenz-assoziierter pUL27-Substitutionen in diesen Arzneimitteln ist eine

Kreuzresistenz für pUL27-Maribavir-Substitutionen nicht zu erwarten.

In einer multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Open Label-Überlegenheitsstudie der

Phase 3 (Studie SHP620-303) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer LIVTENCITY-Therapieim Vergleich zu einer von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordneten Therapie (IAT) bei 352 HSCT-und SOT-Empfängerinnen und -Empfängern mit CMV-Infektionen bewertet, die auf eine Behandlungmit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir nicht angesprochen hatten, einschließlich

CMV-Infektionen mit oder ohne bestätigte Resistenz gegen 1 oder mehrere anti-CMV-Wirkstoffe.

Eine refraktäre CMV-Infektion wurde definiert als dokumentiertes Ausbleiben einer Verringerung der

CMV-DNA-Konzentration im Vollblut oder Plasma um > 1 log10 nach mindestens 14-tägiger

Behandlung mit intravenösem Ganciclovir/peroralem Valganciclovir, intravenösem Foscarnet oderintravenösem Cidofovir. Die Definition galt für die zum Untersuchungszeitpunkt bestehende CMV-

Infektion und das zuletzt angewendete Arzneimittel gegen CMV.

Die Patientinnen und Patienten wurden nach Art der Transplantation (HSCT oder SOT) und der CMV-

DNA-Konzentration beim Screening stratifiziert und im Verhältnis 2:1 für eine 8-wöchige

Behandlungsphase und eine 12-wöchige Nachbeobachtungsphase auf eine Behandlung mit

LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich oder einer IAT (Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder

Cidofovir) randomisiert.

Das mittlere Alter der Studienteilnehmenden betrug 53 Jahre. Die meisten Teilnehmer waren männlich(61 %), weiß (76 %), nicht hispanisch oder lateinamerikanisch (83 %) und gleichmäßig auf die beiden

Behandlungsarme verteilt. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie sind in Tabelle 3zusammengefasst.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Krankheitsmerkmale der Studienpopulation zu Beginn von

Studie 303

Merkmala IAT LIVTENCITY400 mg zweimaltäglich(N = 117) (N = 235)

IAT vor der Randomisierung, n (%)b

Ganciclovir/Valganciclovir 98 (84) 204 (87)

Foscarnet 18 (15) 27 (12)

Cidofovir 1 (1) 4 (2)

IAT nach der Randomisierung, n (%)

Foscarnet 47 (41) k. A.

Ganciclovir/Valganciclovir 56 (48) k. A.

Cidofovir 6 (5) k. A.

Foscarnet + Ganciclovir/Valganciclovir 7 (6) k. A.

Art der Transplantation, n (%)

HSCT 48 (41) 93 (40)

SOTc 69 (59) 142 (60)

Niered 32 (46) 74 (52)

Lunged 22 (32) 40 (28)

Herzd 9 (13) 14 (10)

Mehrere Organed 5 (7) 5 (4)

Leberd 1 (1) 6 (4)

Pankreasd 0 2 (1)

Darmd 0 1 (1)

Kategorie der CMV-DNA-Konzentration gemäß

Zentrallabor, n (%)ehoch 7 (6) 14 (6)mittel 25 (21) 68 (29)niedrig 85 (73) 153 (65)

Symptomatische CMV-Infektion zu Studienbeginnfnein 109 (93) 214 (91)jaf 8 (7) 21 (9)

CMV-Syndrom (nur SOT), n (%)d, f, g 7 (88) 10 (48)

Gewebeinvasive Erkrankung, n (%)f, d, g 1 (13) 12 (57)

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure (deoxyribonucleic acid), HSCT = hämatopoetische

Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant), IAT = von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordnete CMV-

Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment), max = Maximum, min = Minimum, N = Anzahl Patientinnen und

Patienten, SOT = Transplantation solider Organe (solid organ transplant)a Definition des Ausgangswerts als letzter Wert am oder vor dem Datum der ersten Dosis der für die Studie zugeordneten

Therapie bzw. als Datum der Randomisierung bei Patientinnen und Patienten, die keine für die Studie zugeordnete Therapieerhielten.b Prozentsatz basierend auf der Anzahl der Teilnehmenden im randomisierten Datensatz innerhalb jeder Spalte; Bestätigungdes Eignungskriteriums in Bezug auf die refraktäre Infektion anhand des letzten angewendeten CMV-Wirkstoffs.c Letzte Transplantation.d Prozentsatz basierend auf der Anzahl an Patienten innerhalb der jeweiligen Kategorie.

e Definition der Viruslast für die Analyse anhand der qPCR-Ergebnisse des zentralen Speziallabors für CMV-DNA im

Plasma bei Studienbeginn als hoch (≥ 91.000 I.E./ml), mittel (≥ 9.100 und < 91.000 I.E./ml) und niedrig (< 9.100 I.E./ml).f Bestätigung durch den Ausschuss für die Endpunktbeurteilung (Endpoint Adjudication Committee, EAC).g Gleichzeitig bestehendes CMV-Syndrom und gewebeinvasive Erkrankung war möglich.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war eine bestätigte vollständige CMV-Virämie-Clearance(CMV-DNA-Konzentration im Plasma unterhalb der Nachweisgrenze [< LLOQ, lower limit ofquantification], d. h. < 137 I.E./ml) in Woche 8, unabhängig davon, ob eine der für die Studiezugewiesenen Therapien vor dem Ende der vorgesehenen 8 Behandlungswochen abgebrochen wurde.

Wichtigster sekundärer Endpunkt war die vollständige CMV-Virämie-Clearance und eine

Symptomkontrolle der CMV-Infektion in Woche 8 mit anhaltendem Behandlungseffekt bis

Studienwoche 16. Die Symptomkontrolle der CMV-Infektion war als Abheilung oder Verbesserungder gewebeinvasiven Erkrankung oder des CMV-Syndroms bei Patientinnen und Patienten mitbestehender Symptomatik bei Studienbeginn bzw. kein Auftreten neuer Symptome bei Patientinnenund Patienten, die bei Studienbeginn asymptomatisch waren, definiert.

In Bezug auf den primären Endpunkt war LIVTENCITY der IAT überlegen (56 % vs. 24 %,p < 0,001). In Bezug auf den wichtigsten sekundären Endpunkt erreichten 19 % der Patientinnen und

Patienten unter LIVTENCITY im Vergleich zu 10 % unter der IAT sowohl ein vollständiges Abheilender CMV-Virämie als auch eine Symptomkontrolle der CMV-Infektion (p = 0,013, siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Analyse des primären und des wichtigsten sekundären Endpunkts für die

Wirksamkeit (randomisierter Datensatz) in Studie 303

LIVTENCITY400 mg zweimal

IAT täglich(N = 117) (N = 235)n (%) n (%)

Primärer Endpunkt: Vollständiges Abheilen der CMV-Virämie in Woche 8

Gesamt

Responder 28 (24) 131 (56)

Bereinigte Differenz des Anteils an Respondern (95 %-KI)a 32,8 (22,8; 42,7)p-Wert: bereinigta < 0,001

Wichtigster sekundärer Endpunkt: Vollständiges Abheilen der CMV-Virämie und

Symptomkontrolle der CMV-Infektionb in Woche 8 mit Anhalten des Effekts bis Woche 16b

Gesamt

Responder 12 (10) 44 (19)

Bereinigte Differenz des Anteils an Respondern (95 %-KI)a 9,45 (2,0; 16,9)p-Wert: bereinigta 0,013

KI = Konfidenzintervall, CMV = Cytomegalievirus, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation (haematopoieticstem cell transplant), IAT = von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordnete CMV-Therapie (investigator assigned anti-CMVtreatment), N = Anzahl Patientinnen und Patienten, SOT = Transplantation solider Organe (solid organ transplant)a Für die Berechnung der bereinigten Differenz des Anteils an Respondern (Maribavir - IAT), des entsprechenden 95 %-KIund des p-Werts nach Bereinigung für die Art der Transplantation und den Ausgangswert für die CMV-DNA-Konzentrationim Plasma wurde ein Ansatz mit Bildung des gewichteten Durchschnitts gemäß Cochran-Mantel-Haenszel gewählt.b Die Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion war als Abheilung oder Verbesserung der gewebeinvasiven Erkrankungoder des CMV-Syndroms bei Patientinnen und Patienten mit bestehender Symptomatik bei Studienbeginn bzw. kein

Auftreten neuer Symptome bei Patientinnen und Patienten, die bei Studienbeginn asymptomatisch waren, definiert.

Der Behandlungseffekt war je nach Art der Transplantation, Altersgruppe und Vorliegen eines

CMV-Syndroms/einer CMV-Erkrankung bei Studienbeginn gleichbleibend. LIVTENCITY warjedoch bei Teilnehmenden mit erhöhter CMV-DNA-Konzentration (≥ 50 000 I.E./ml) und

Patientinnen und Patienten mit fehlender genotypischer Resistenz weniger wirksam (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Prozent Responder nach Untergruppen in Studie 303

IAT LIVTENCITY 400 mg(N = 117) zweimal täglich(N = 235)n/N % n/N %

SOT 18/69 26 79/142 56

HSCT 10/48 21 52/93 56

CMV-DNA-Viruslast bei Studienbeginn

Niedrig 21/85 25 95/153 62

Intermediär/hoch 7/32 22 36/82 44

Genotypische Resistenz gegenüber anderen CMV-Therapien

Ja 14/69 20 76/121 63

Nein 11/34 32 42/96 44

CMV-Syndrom/-Erkrankung bei Studienbeginn

Yes 1/8 13 10/21 48

No 27/109 25 121/214 57

Altersgruppe18 bis 44 Jahre 8/32 25 28/55 5145 bis 64 Jahre 19/69 28 71/126 56≥ 65 Jahre 1/16 6 32/54 59

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure (deoxyribonucleic acid), HSCT = hämatopoetische

Stammzelltransplantation (haematopoietic stem cell transplant), SOT = Transplantation solider Organe (solid organtransplant)

Der sekundäre Endpunkt eines Rezidivs der CMV-Virämie wurde bei 57 % der Teilnehmenden in der

Maribavir-Gruppe und 34 % der Teilnehmenden in der IAT-Gruppe berichtet. Von diesen kam es bei18 % der Teilnehmenden in der Maribavir-Gruppe zu einem Rezidiv der CMV-Virämie während der

Behandlung, im Vergleich zu 12 % in der IAT-Gruppe. Ein Rezidiv der CMV-Virämie während der

Follow-up-Phase wurde bei 39 % der Teilnehmenden in der Maribavir-Gruppe und 22 % der

Teilnehmenden in der IAT-Gruppe beobachtet.

Gesamtmortalität: Die Mortalität jeglicher Ursache wurde für die gesamte Studiendauer beurteilt. Einvergleichbarer Prozentsatz von Teilnehmenden in den beiden Behandlungsgruppen verstarb währendder Studie (LIVTENCITY 11 % [27/235], IAT 11 % [13/117]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LIVTENCITY eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Behandlung einer Cytomegalievirus-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakologische Aktivität von Maribavir wird auf das ursprüngliche Arzneimittel zurückgeführt.

Die Pharmakokinetik von Maribavir wurde nach peroraler Gabe an gesunde Teilnehmende und

Transplantationspatientinnen und -patienten charakterisiert. Die Maribavir-Exposition stieg in einerannähernd dosisproportionalen Weise an. Bei gesunden Teilnehmenden lagen die geometrischen

Mittelwerte im Steady-State der AUC0-t-, Cmax- und Ctrough-Werte nach einer Maribavir-Dosierung von400 mg zweimal täglich bei jeweils 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml und 2,89 µg/ml.

Die Maribavir-Exposition im Steady-State bei Transplantationsempfängerinnen und -empfängern nachzweimal täglicher peroraler Gabe von 400 mg basierend auf einer populationspharmakokinetischen

Analyse ist unten dargestellt. Der Steady-State wurde nach 2 Tagen erreicht, mit einem

Akkumulationsverhältnis von 1,47 für die AUC und 1,37 für die Cmax. Die intraindividuelle (< 22 %)und interindividuelle Variabilität (< 37 %) der PK-Parameter von Maribavir sind niedrig bismittelhoch.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Eigenschaften von Maribavir bei

Transplantationsempfängerinnen und -empfängern basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse

GM des Parameters (%VK) AUC0-tau Cmax Ctroughµg*h/ml µg/ml µg/ml

Maribavir 400 mg zweimal täglich 142 (48,5 %) 20,1 (35,5 %) 5,43 (85,9 %)

GM = geometrischer Mittelwert, %VK = geometrischer Variationskoeffizient

Maribavir wurde rasch resorbiert mit einem Erreichen der maximalen Plasmakonzentration 1,0 bis3,0 Stunden nach der Dosierung. Die Exposition gegenüber Maribavir wird durch ein Zerdrücken der

Tablette, die Anwendung einer zerdrückten Tablette über eine nasogastrale (NG)/orogastrale Sondeoder die gleichzeitige Anwendung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI), Histamin-H2-Rezeptor-

Antagonisten (H2-Blocker) oder Antazida nicht beeinflusst.

Bei gesunden Teilnehmenden führte die Einnahme von 400 mg Maribavir als Einzeldosis mit einerfettreichen, kalorienreichen Mahlzeit zu keiner Veränderung der Gesamtexposition (AUC) und zueiner Verringerung der Cmax von Maribavir um 28 %, die nicht als klinisch relevant angesehen wurde.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das apparente

Verteilungsvolumen im Steady-State auf 24,9 l geschätzt.

In vitro werden im Konzentrationsbereich von 0,05-200 μg/ml 98,0 % des Maribavirs an menschliche

Plasmaproteine gebunden. Ex vivo entsprach die Proteinbindung von Maribavir (98,5 % - 99,0 %) denin vitro gemessenen Daten, wobei keine offensichtlichen Unterschiede zwischen gesunden

Teilnehmenden, Teilnehmenden mit (mittelschwerer) Leberfunktionsstörung oder (leichter,mittelschwerer oder schwerer) Nierenfunktionsstörungen, HIV-Patientinnen und -Patienten oder

Transplantationspatientinnen und -patienten beobachtet wurden.

Maribavir könnte beim Menschen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Es wird jedoch eine niedrige

ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmawerten erwartet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Maribavir ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), Breast

Cancer Resistance Protein (BCRP) und des organischen Kationentransporters 1 (organic cationtransporter 1, OCT1) ist. Veränderungen von Maribavir-Konzentrationen im Plasma aufgrund einer

Inhibition von P-gp/BCRP/OCT1 waren nicht klinisch relevant.

Maribavir wird vorwiegend über den Leberstoffwechsel durch CYP3A4 eliminiert (primärer

Stoffwechselweg, metabolisierter Anteil schätzungsweise mindestens 35 %). Einen sekundären Anteilhat CYP1A2 (metabolisierter Anteil schätzungsweise nicht mehr als 25 %). Der Hauptmetabolit von

Maribavir wird mittels N-Dealkylierung des Isopropylanteils gebildet und als pharmakologisch inaktivbetrachtet. Das Stoffwechselverhältnis für diesen Hauptmetaboliten im Plasma lag bei 0,15 zu 0,20.

Verschiedene UGT-Enzyme, namentlich UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 und möglicherweise

UGT1A9, sind an der Glucuronidierung von Maribavir beim Menschen beteiligt. Der Anteil der

Glucuronidierung an der Gesamt-Clearance von Maribavir ist gemäß In-vitro-Daten jedoch gering.

Basierend auf In-vitro-Studien wird der Metabolismus von Maribavir nicht über CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 oder UGT2B15 vermittelt.

Die Eliminationshalbwertszeit von Maribavir wird bei transplantierten Patientinnen und Patienten auf4,3 Stunden und die orale Clearance auf 2,67 l/h geschätzt. Nach Anwendung einer peroralen

Einzeldosis mit [14C]-Maribavir fanden sich etwa 61 % der Radioaktivität im Urin und etwa 14 % inden Fäzes wieder, hauptsächlich als Haupt- und inaktiver Metabolit. Die Ausscheidung vonunverändertem Maribavir mit dem Urin ist minimal.

Nach einer Einzeldosis mit 400 mg Maribavir wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungeneiner leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (gemessene Kreatinin-Clearancezwischen 12 und 70 ml/min) auf die PK-Parameter von Maribavir insgesamt festgestellt. Der

Unterschied zwischen den PK-Parametern bei Teilnehmenden mit leichter/mittelschwerer oderschwerer Nierenfunktionsstörung und Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion betrug < 9 %. Da

Maribavir in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden wird, ist es unwahrscheinlich, dass es inentscheidender Weise durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt wird.

Nach einer Einzeldosis mit 200 mg Maribavir wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungeneiner mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Wert von 7 bis 9) auf die PK-

Parameter von Maribavir insgesamt oder ungebundenem Maribavir festgestellt. Im Vergleich zu dengesunden Kontrollpersonen waren die AUC und Cmax bei Teilnehmenden mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung um jeweils 26 % bzw. 35 % höher. Es ist nicht bekannt, ob sich die Maribavir-

Exposition bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erhöhen würde.

Basierend auf populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hatten Alter (18-79 Jahre),

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Schwarze, Asiaten oder andere), Ethnizität(hispanisch/lateinamerikanisch oder nicht hispanisch/lateinamerikanisch) und Körpergewicht (36-141 kg) keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Maribavir.

Die Art der Transplantation (HSCT vs. SOT), die verschiedenen Arten einer SOT (Leber, Lunge,

Niere oder Herz) oder der Nachweis einer gastrointestinalen (GI) Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR)hatten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die PK von Maribavir.

Bei Ratten und Affen wurde eine regenerative Anämie und eine Hyperplasie der Schleimhautzellen im

Verdauungstrakt, begleitend mit einer Dehydration, festgestellt, die klinisch mit weichem bisflüssigem Stuhl und Elektrolytveränderungen (nur bei Affen) einhergingen. Bei Affen konnte kein

NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der Wert lag bei < 100 mg/kg/Tag, dasheißt bei etwa 0,25 der humanen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosis(recommended human dose, RHD). Bei Ratten lag der NOAEL bei 25 mg/kg/Tag. Dies entsprichteiner Exposition des 0,05- bzw. 0,1-Fachen der humanen Exposition bei der RHD bei jeweils Männernund Frauen.

In vitro wurde für Maribavir keine Phototoxizität nachgewiesen. Das Phototoxizitätspotential beim

Menschen wird somit als unwahrscheinlich betrachtet.

Maribavir wurde in geringer Konzentration im Plexus choroideus von Ratten sowie im Gehirn und

Liquor von Affen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Bei Ratten wurde bei einer Dosierung von bis zu 100 mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzialnachgewiesen. Bei dieser Dosis entsprach die Exposition bei männlichen Tieren dem 0,2-Fachen undbei weiblichen Tieren dem 0,36-Fachen der humanen Exposition bei der RHD. Bei männlichen

Mäusen wurde bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag eine nicht eindeutig nachgewiesene Erhöhungder Inzidenz von Hämangiomen, Hämangiosarkomen und kombinierten

Hämangiomen/Hämangiosarkomen in mehreren Geweben gezeigt. Die Relevanz dieser Befunde im

Hinblick auf eine Übertragung des Risikos auf den Menschen ist ungewiss, da bei weiblichen Mäusenoder Ratten nach 104-wöchiger Verabreichung keine Auswirkungen zu verzeichnen waren. Zudemwurde bei männlichen und weiblichen Mäusen nach 13-wöchiger Verabreichung keine neoplastischeproliferative Wirkung verzeichnet; die Untersuchungen auf Genotoxizität waren negativ und die

Verabreichungsdauer beim Menschen ist in der Regel deutlich kürzer. Bei der nächstniedrigeren Dosisvon 75 mg/kg/Tag, die in etwa der 0,35-fachen Exposition bei Männern und etwa der 0,25-fachen

Exposition bei Frauen bei der RHD entspricht, wurden keine kanzerogenen Befunde nachgewiesen.

Maribavir war weder im bakteriellen Rückmutationstest mutagen, noch im Knochenmark-

Mikrokerntest klastogen. In Lymphomtests an Mäusen zeigte Maribavir bei fehlender

Stoffwechselaktivierung ein mutagenes Potenzial. Bei Stoffwechselaktivierung waren die Ergebnissejedoch nicht eindeutig. Insgesamt lässt die vorhandene Evidenz darauf schließen, dass Maribavir keingenotoxisches Potential aufweist.

In kombinierten Studien zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung bei Ratten zeigte Maribavirkeinen Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurde bei Dosierungen von≥ 100 mg/kg/Tag (was schätzungsweise weniger als der humanen Exposition bei der RHD entspricht)jedoch eine Verringerung der Lineargeschwindigkeit der Spermien beobachtet, die sich allerdingsnicht auf die männliche Fertilität auswirkte.

In einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung bei Ratten war Maribavirnicht teratogen und wirkte sich bei Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag nicht auf das embryofetale

Wachstum oder die embryofetale Entwicklung aus. Bei allen untersuchten Maribavir-Dosen, die auchfür das Muttertier toxisch waren, wurde eine Verringerung der Anzahl lebensfähiger Feten aufgrundeiner Zunahme vorzeitiger Resorptionen und von Postimplantationsverlusten beobachtet. Dieniedrigste Dosis entsprach in etwa der Hälfte der humanen Exposition bei der RHD. In der Studie zurprä- und postnatalen Toxizität an Ratten wurden bei Maribavir-Dosen ≥ 150 mg/kg/Tag eine

Verringerung des Überlebens der Nachkommen aufgrund einer mangelhaften Versorgung durch die

Mutter und eine verringerte Körpergewichtszunahme in Verbindung mit einer Verzögerung der

Entwicklungsmeilensteine (Ablösung der Ohrmuschel, Augenöffnung und Vorhautlösung) beobachtet.

Bei 50 mg/kg/Tag war die postnatale Entwicklung nicht beeinträchtigt. Fertilität und Paarungsleistungder F1-Generation und deren Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Trächtigkeit und lebende

Nachkommen zu gebären wurden bis zu einer Dosis von 400 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt.

Bei Kaninchen war Maribavir bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag (etwa dem 0,45-Fachen der humanen

Exposition bei der RHD) nicht teratogen.

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol (Polyethylenglykol) (E1521)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Brillantblau-FCF-Aluminiumlack (EU) (E133)

Nicht zutreffend.

36 Monate.

Nicht über 30 °C lagern.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherem Verschluss.

Packungsgrößen mit 28, 56 oder 112 (2 Flaschen mit je 56) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.