LIVMARLI 9.5mg / ml soluție orală prospect medicament

Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală

Fiecare ml de soluție conține clorură de maralixibat echivalent cu 9,5 mg maralixibat.

Fiecare ml de soluție orală conține propilenglicol 364,5 mg (E1520).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție orală.

Lichid limpede, incolor până la galben deschis.

Livmarli este indicat pentru tratamentul:

* pruritului colestatic la pacienți cu sindrom Alagille (SALG) cu vârsta de 2 luni și peste,

* colestazei intrahepatice familiale progresive (CIFP) la pacienții cu vârsta de 3 luni și peste.

Tratamentul cu Livmarli trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea pacienților cu boli hepatice colestatice.

Sindrom Alagille (SALG)

Doza țintă recomandată este de 380 μg/kg o dată pe zi. Doza inițială este de 190 μg/kg o dată pe zi și trebuie crescută până la 380 μg/kg o dată pe zi după o săptămână. În Tabelul 1 sunt prezentate dozele de soluție în ml care trebuie administrate pentru fiecare interval de greutate. În caz de tolerabilitate slabă, trebuie avută în vedere reducerea dozei de la 380 µg/kg și zi la 190 µg/kg și zi sau întreruperea tratamentului. Se poate încerca din nou creșterea dozei, în funcție de tolerabilitate. Volumul dozei maxime zilnice recomandate la pacienții cu greutatea peste 70 kg este 3 ml (28,5 mg).

Tabelul 1: Volumul individual al dozei în funcție de greutatea pacientului: SALG

Zilele 1-7 Din ziua 8 și după

Greutatea (190 µg/kg o dată pe zi) (380 µg/kg o dată pe zi) pacientului

Volum o dată pe Dimensiunea Volum o dată pe Dimensiunea (kg) zi seringii pentru seringii pentru (ml) administrare zi administrare orală (ml) (ml) orală (ml) 5-6 0,,2 7-9 0,15 0,3 0,5 10-12 0,2 0,45 13-15 0,3 0,5 0,6 16-19 0,35 0,7 20-24 1 0,45 0,9 25-29 0,5 1 30-34 0,6 1,25 35-39 0,7 1,5 40-49 1 0,9 1,75 50-59 3 ,25 60-69 1,25 2,5 70 sau peste 3 1,5 3

Colestază intrahepatică familială progresivă (CIFP)

Doza inițială este de 285 mcg/kg o dată pe zi (QD) și poate fi crescută după 1-2 săptămâni la 285 mcg/kg de două ori pe zi (BID, dimineața și seara). După 1-2 săptămâni, doza poate fi crescută la 570 mcg/kg de două ori pe zi dacă este indicat clinic și în funcție de tolerabilitate. În Tabelul 2 sunt prezentate doza în ml din soluția care trebuie administrată pentru fiecare interval de greutate. În caz de tolerabilitate slabă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Se poate încerca din nou creșterea dozei, în funcție de tolerabilitate. Volumul dozei maxime zilnice recomandate la pacienții cu greutatea peste 50 kg este de 6 ml (57 mg).

Tabelul 2: Volumul individual al dozei în funcție de greutatea pacientului: CIFP 285 mcg/kg 570 mcg/kg

Greutatea pacientului (kg) Volum QD sau Măsura

BID (ml) dozatorului (ml) Volum BID (ml) Măsura dozatorului (ml) 3 0,,2 4 0,,25 5 0,15 0,3 0,5 6-7 0,2 0,4 8-9 0,25 0,5 0,5 10-12 0,35 0,6 13-15 0,4 0,8 1 16-19 0,5 1 20-24 0,6 1,25 25-29 0,8 ,5 30-34 0,9 2 3 35-39 1,25 3 2,25 285 mcg/kg 570 mcg/kg

Greutatea pacientului (kg) Volum QD sau Măsura Măsura dozatorului

BID (ml) dozatorului (ml) Volum BID (ml) (ml) 40-49 1,25 2,75 50-59 1,5 3 60-69 2 3 70-79 2,25 3 80 sau peste 2,5 3

Trebuie avut în vedere un tratament alternativ la pacienții la care nu poate fi stabilit niciun beneficiu al tratamentului după 3 luni de tratament zilnic continuu cu maralixibat.

Dacă se omite o doză, doza trebuie să rămână omisă și, pentru următoarea administrare, se continuă cu schema de administrare începută.

Maralixibatul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită hemodializă. Maralixibatul prezintă concentrații plasmatice minime și excreție renală neglijabilă (vezi pct. 5.2).

SALG: Nu este necesară ajustarea dozei.

CIFP: Doza maximă recomandată de Livmarli la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei CrCl ≥30 și <60 ml/min) este de 285 mcg/kg BID, dat fiind conținutul de propilenglicol.

Livmarli nu trebuie utilizat la pacienții cu CIFP și insuficiență renală severă (clearance al creatininei

CrCl <30 ml/min; vezi pct. 4.3 și 4.4).

Maralixibatul nu a fost studiat suficient la pacienții cu insuficiență hepatică.

SALG: Datorită absorbției minime a maralixibatului, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu boală hepatică în stadiu terminal sau cu evoluție către decompensare.

CIFP: Doza maximă recomandată de Livmarli la pacienții cu insuficiență hepatică moderată este de 285 mcg/kg BID, dat fiind conținutul de propilenglicol. Livmarli nu trebuie utilizat la pacienții cu

CIFP și insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 4.4)

Siguranța și eficacitatea Livmarli la sugari cu vârsta sub 2 luni în SALG, sau mai mică de 3 luni în

CIFP nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza la aceste grupe de vârstă.

SALG (vârsta ≥2 luni): Nu este necesară ajustarea dozei.

CIFP (vârsta ≥3 luni): Doza maximă recomandată de Livmarli la pacienţii cu CIFP sub 5 ani este de 285 mcg/kg BID, dat fiind conţinutul de propilenglicol (vezi pct. 4.4).

Trebuie acordată atenție deosebită pentru a determina exact doza de Livmarli și a comunica explicit recomandările privind doza către aparținători și pacienți, pentru a reduce la minim riscul de eroare în administrarea dozei și supradozajul.

Livmarli se administrează oral cu ajutorul unei seringi pentru administrare orală de către un aparținător sau de către pacient, dimineața, înainte de masă (cu până la 30 minute) sau în timpul mesei în cazul administrării dozei o dată pe zi, sau dimineața și seara pentru administrarea dozei de două ori pe zi.

Amestecarea Livmarli soluție orală direct în alimente sau băuturi înainte de administrare nu a fost studiată și trebuie evitată.

Împreună cu fiecare flacon de Livmarli sunt furnizate seringi pentru administrare orală de trei dimensiuni (0,5 ml, 1 ml și 3 ml). În Tabelul 1 și 2 este prezentată dimensiunea corectă a seringii pentru administrare orală pentru fiecare interval de greutate.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu CIFP care au insuficiență hepatică și/sau renală severă din cauza riscului potențial de toxicitate la excipientul propilenglicol (vezi pct. 4.4).

Maralixibatul acționează prin inhibarea transportorului de acizi biliari ileali (TABI) și întreruperea circulației enterohepatice a acizilor biliari. Prin urmare, afecțiunile, medicamentele sau procedurile chirurgicale care afectează motilitatea gastrointestinală sau circulația enterohepatică a acizilor biliari, inclusiv transportul sărurilor biliare către canaliculii biliari, au potențialul de a reduce eficacitatea maralixibatului.

Din acest motiv, nu este de așteptat ca pacienții cu CIFP2, cu funcție a proteinei pompei de export a sărurilor biliare (BSEP) absentă sau afectată (adică, pacienții cu subtipul BSEP3 al CIFP2), să răspundă la tratamentul cu maralixibat.

Diareea a fost raportată ca o reacție adversă foarte frecventă la administrarea de maralixibat (pct. 4.8).

Diareea poate duce la deshidratare. Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru a asigura o hidratare adecvată în timpul episoadelor de diaree.

Pacienții cu diaree cronică care necesită administrare intravenoasă de lichide sau intervenție nutrițională nu au fost studiați în studii clinice.

Au fost observate cazuri de creștere a enzimelor hepatice ALT și AST la unii pacienți cărora li s-a administrat maralixibat (pct. 4.8). Valorile testelor funcționale hepatice trebuie monitorizate la pacienți înainte de începerea tratamentului cu maralixibat și în timpul acestuia.

Înainte de inițierea administrării Livmarli se recomandă la toți pacienții evaluarea concentrațiilor vitaminelor liposolubile (VLS) (vitaminele A, D, E) și a raportului internațional normalizat (INR), cu monitorizare conform practicilor clinice standard. Dacă se diagnostichează un deficit de VLS, trebuie prescris un tratament suplimentar.

Pacienții cu CIFP cu capacitate de metabolizare și/sau eliminare a propilenglicolului afectată (de exemplu, cei cu insuficiență hepatică și/sau renală, pacienți cu vârsta <5 ani) prezintă risc crescut de a dezvolta toxicitate la propilenglicol atunci când li se administrează doze mari de Livmarli. La acești pacienți se recomandă scăderea dozei de Livmarli (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4 'Propilenglicolul și riscul potențial de toxicitate”); pacienții cu CIFP cu insuficiență hepatică și/sau renală severă nu trebuie tratați cu Livmarli (vezi pct. 4.3).

Propilenglicolul și riscul potențial de toxicitate

Acest medicament conține 364,5 mg propilenglicol (E1520) per fiecare ml de soluție orală.

SALG: administrarea unei doze QD de 380 mcg/kg de Livmarli va avea ca rezultat o expunere de până la 17 mg/kg/zi propilenglicol.

CIFP: Administrarea unei doze de 285 mcg/kg BID de Livmarli va avea ca rezultat o expunere de până la 26 mg/kg/zi propilenglicol și o doză de 570 mcg/kg BID de Livmarli va avea ca rezultat o expunere de până la 50 mg/kg/zi propilenglicol.

Cantitățile totale de propilenglicol din toate medicamentele și suplimentele alimentare, care includ

Livmarli soluție orală, trebuie luate în considerare atunci când se evaluează riscul potențial de toxicitate a propilenglicolului, în special la pacienții cu capacitate limitată de metabolizare sau excreție a propilenglicolul (de exemplu, pacienți cu vârsta sub 5 ani, sau cei cu funcție renală sau hepatică redusă) (vezi pct. 4.2 și 4.3). Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcooldehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate crește riscul de toxicitate a propilenglicolului.

Evenimentele adverse legate de toxicitatea potențială a propilenglicolului includ: de exemplu, hiperosmolalitate (cu sau fără acidoză lactică), disfuncție renală (necroză tubulară acută), insuficiență renală acută; cardiotoxicitate (aritmie, hipotensiune arterială); deprimare a sistemului nervos central (deprimare, comă, convulsii), deprimare respiratorie, dispnee; disfuncție hepatică; reacție hemolitică (hemoliză intravasculară) și hemoglobinurie; sau disfuncție multiplă de organe și sisteme. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele unei posibile toxicități a propilenglicolului.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Maralixibatul este un inhibitor al OATP2B1 pe baza studiilor in vitro. Nu poate fi exclusă o reducere a absorbției orale a substraturilor OATP2B1 (de exemplu fluvastatină sau rosuvastatină) din cauza inhibării OATP2B1 la nivelul tractului gastrointestinal. Trebuie avută în vedere monitorizarea efectelor substraturilor OATP2B1, după cum este necesar.

Maralixibatul este și un inhibitor al CYP3A4 pe baza studiilor in vitro. Prin urmare, nu poate fi exclusă o creștere a concentrațiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 (de exemplu midazolam, simvastatină) și se recomandă prudență la administrarea concomitentă a acestor compuși.

Fiind un inhibitor al absorbției acizilor biliari, maralixibatul nu a fost evaluat complet în ceea ce privește potențialul de interacțiune cu acidul biliar acid ursodeoxicolic (UDCA).

Maralixibatul prezintă o absorbție minimă, nu este metabolizat semnificativ și nu este un substrat al transportorilor substanței active; prin urmare, nu se cunoaște dacă alte medicamente administrate concomitent afectează dispunerea maralixibatului.

Nu se cunoaște dacă maralixibatul inhibă sau induce alt citocrom P450 la pacienți; prin urmare, nu se anticipează ca maralixibatul să afecteze dispunerea medicamentelor administrate concomitent prin aceste mecanisme.

Datele provenite din utilizarea maralixibatului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează apariția de efecte asupra fătului în timpul sarcinii, deoarece expunerea sistemică la maralixibat este neglijabilă. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea

Livmarli în timpul sarcinii.

Nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați, deoarece expunerea sistemică la maralixibat a femeilor care alăptează este neglijabilă. Din cauza prezenței propilenglicolului, ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Livmarli în timpul alăptării.

Nu există date clinice privind efectul maralixibatului asupra fertilității. Studiile la animale nu au evidențiat efecte directe sau indirecte asupra fertilității sau funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Livmarli nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Mai mult de 280 de pacienți cu boli hepatice colestatice cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 24 de ani au fost tratați cu maralixibat în studii clinice în regim orb și deschis, incluzând și 94 de pacienți cu SALG tratați timp de până la 5 ani și 134 de pacienți cu CIFP tratați timp de până la 7 ani.

Profilul de siguranță al maralixibatului este comparabil pentru toate indicațiile și grupele de vârstă.

Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut la pacienții cu SALG cu vârsta peste 12 luni au fost diareea (36,0%), urmată de durerea abdominală (29,1%). În mod similar, diareea (27,7%) și durerea abdominală (6,4%) au fost cele mai frecvente reacții adverse la pacienții cu CIFP cu vârsta peste 12 luni. Cea mai frecventă reacție adversă care a apărut la pacienții cu SALG cu vârsta sub 12 luni a fost diareea (20,0%). În mod similar, diareea (23,5%) a fost cea mai frecventă reacție adversă la pacienții cu CIFP cu vârsta sub 12 luni.

Pentru SALG, profilul de siguranță al maralixibatului se bazează pe o analiză cumulată a datelor provenite dintr-o revizuire a 5 studii clinice efectuate la pacienți (n=86) cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani (mediana: 5 ani); durata mediană a expunerii a fost 2,5 ani (interval: de la 1 zi la 5,5 ani).

Pentru CIFP, profilul de siguranță se bazează în primul rând pe analiza datelor în regim dublu-orb, controlate cu placebo, din studiul pivot pentru CIFP și studiul de extensie în regim deschis (n=93, cu 88 de pacienți tratați cu doza recomandată de maralixibat). Pacienții tratați cu maralixibat aveau vârste cuprinse între 1 și 17 ani (mediana de 4 ani); durata mediană a expunerii a fost de 83,5 săptămâni (interval: 1,7 până la 177,1 săptămâni). Dovezi suplimentare privind siguranța pe termen lung au fost colectate la doze mai mici de maralixibat (≥266 mcg/kg/zi) într-un studiu clinic de fază 2 (LUM001-501) și într-un studiu deschis de urmărire pe termen lung (MRX-800; durata totală a expunerii de până la 7 ani).

La grupa de vârstă sub 1 an, 17 pacienți cu SALG și 10 pacienți cu CIFP au fost tratați cu dozele recomandate de maralixibat (vezi pct. 5.1).

Tabelul 3 prezintă reacțiile adverse raportate din analiza acestor studii clinice.

Reacțiile adverse la pacienții cărora li s-a administrat maralixibat sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență. Frecvențele se definesc astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Reacții adverse raportate la pacienții cu SALG și CIFP

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

Durere abdominală

Tulburări hepatobiliare Frecvente Creștere a valorilor

ALT și AST

Toate evenimentele de diaree raportate au fost ușoare până la moderate ca severitate; la 1 pacient cu

SALG a fost raportată o reacție adversă severă de durere abdominală. Niciuna dintre reacțiile adverse de diaree sau durere abdominală nu au fost grave. În majoritatea cazurilor, diareea și durerea abdominală au debutat în prima lună de tratament. Atât pentru SALG, cât și pentru CIFP, durata mediană a episoadelor de diaree și durere abdominală a fost mai mică de 1 săptămână. În ceea ce privește diareea și durerea abdominală, nu a fost observată o relație doză-răspuns. Tratamentul a fost întrerupt sau doza a fost redusă din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale la 4 pacienți (4,7%) cu

SALG și 3 pacienți (6,4%) cu CIFP, și a dus la ameliorarea sau remisia reacțiilor adverse. Un pacient (2,1%) cu CIFP cu diaree ușoară a oprit tratamentul; cu toate acestea însă, niciun alt pacient nu a oprit administrarea Livmarli din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale.

Dacă diareea și/sau durerea abdominală persistă și nu se constată alte etiologii, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Deshidratarea trebuie monitorizată și tratată cu promptitudine. Dacă administrarea Livmarli este întreruptă, aceasta poate fi reluată după cum este tolerată în momentul în care diareea sau durerea abdominală se ameliorează (pct. 4.2).

Creșterea valorilor enzimelor hepatice ALT și AST, parțial însoțită de creșterea bilirubinei, a fost, în majoritatea cazurilor, tranzitorie și de intensitate ușoară sau moderată.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Maralixibatul prezintă o absorbție minimă din tractul gastrointestinal și nu se anticipează ca supradozajul să determine concentrații plasmatice crescute ale substanței active. Au fost administrate doze unice de până la 500 mg, de aproximativ 18 ori mai mari decât doza recomandată, la adulți sănătoși, fără consecințe adverse.

Livmarli conține propilenglicol; supradozajul poate duce la supradozaj cu propilenglicol (vezi pct. 4.4).

În caz de supradozaj, trebuie luate măsurile de susținere de ordin general, iar pacientul trebuie monitorizat pentru identificarea semnelor și simptomelor de toxicitate a propilenglicolului (vezi pct. 4.4). În caz de supradozaj, propilenglicolul poate fi eliminat din organism prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Tratament biliar și hepatic, alte medicamente pentru tratament biliar. Codul

ATC: A05AX04

Maralixibatul este un inhibitor cu absorbție minimă, selectiv, reversibil, puternic al transportorului de acizi biliari ileali (TABI).

Maralixibatul acționează la nivel local în ileul distal în sensul reducerii recaptării acizilor biliari și creșterii clearance-ului acestora prin colon, reducând concentrația serică de acizi biliari.

Eficacitate clinică în SALG

Eficacitatea maralixibatului la pacienți cu SALG a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic cu durata de 48 săptămâni care a inclus o perioadă preliminară în regim deschis, cu durata de 18 săptămâni, în care s-a administrat substanța activă, o perioadă de retragere în regim dublu-orb, randomizată, cu durata de 4 săptămâni, și o perioadă de extensie în regim deschis, pe termen lung.

Au fost înrolați 31 pacienți copii și adolescenți cu SALG însoțit de colestază și prurit, la 90,3% dintre aceștia se administra cel puțin un medicament pentru tratarea pruritului la includerea în studiu (la 74,2%, respectiv 80,6% dintre pacienți se administra rifampicină, respectiv acid ursodeoxicolic).

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente a fost permisă pe parcursul studiului, însă ajustarea dozelor a fost interzisă în primele 22 săptămâni. Toți pacienții aveau SALG cauzat de mutația

JAGGED1.

Criteriile de excludere au inclus întreruperea chirurgicală a circulației enterohepatice, orice afecțiune, în antecedente sau în prezent, cunoscută că ar interfera cu absorbția, distribuția, metabolizarea sau excreția medicamentelor, incluzând metabolizarea sărurilor biliare în intestin și diareea cronică ce necesită administrare intravenoasă de lichide sau intervenție nutrițională.

După o perioadă inițială de creștere a dozei, cu durata de 5 săptămâni, pacienților li s-a administrat tratament în regim deschis cu maralixibat 380 µg/kg o dată pe zi timp de 13 săptămâni; la 2 pacienți tratamentul a fost oprit în timpul acestei prime perioade de tratament preliminar în regim deschis, cu durata de 18 săptămâni. Cei 29 pacienți care au finalizat faza preliminară în regim deschis au fost randomizați apoi fie pentru a continua tratamentul cu maralixibat, fie pentru a li se administra placebo echivalent (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) în timpul perioadei de retragere în regim dublu-orb, randomizate, cu durata de 4 săptămâni, în săptămânile 19-22. Toți cei 29 pacienți au finalizat perioada de retragere în regim orb, randomizată; ulterior, tuturor pacienților li s-a administrat maralixibat în regim deschis în doză de 380 µg/kg o dată pe zi timp de până la 48 săptămâni. Pacienții care au efectuat conversia de la placebo au fost supuși unei scheme de creștere a dozei similară schemei inițiale de creștere a dozei.

Pacienții randomizați aveau o vârstă mediană de 5 ani (interval: 1-15 ani), iar 66% erau de sex masculin. Mediile (abatere standard [AS]) parametrilor testelor hepatice la momentul inițial au fost următoarele: concentrațiile serice de acizi biliari (ABs) 280 (213) µmol/l, aspartataminotransferaza (AST) 158 (68) U/l, alaninaminotransferaza (ALT) 179 (112) U/l, gama-glutamiltransferaza (GGT) 498 (399) U/l și bilirubina totală (TB) 5,6 (5,4) mg/dl.

Acizi biliari serici (ABs)

S-a observat o reducere medie semnificativă din punct de vedere statistic (AS) a valorii ABs față de momentul inițial de 88 (120) și 96 (166,6) μmol/l în săptămâna 18 și în săptămâna 48 atunci când pacienților li s-a administrat maralixibat. La finalul perioadei controlate cu placebo s-a demonstrat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic a mediilor celor mai mici pătrate (ES) între maralixibat și placebo în ceea ce privește modificarea ABs din săptămâna 18 până în săptămâna 22 (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). În momentul în care grupul cu placebo a reluat tratamentul cu maralixibat la finalul perioadei de retragere, valorile ABs s-au redus la cele observate anterior în timpul tratamentului cu maralixibat (vezi Figura 1).

Figura 1: Modificare medie (± ES) a ABs față de momentul inițial ABs, până în săptămâna 48, toți pacienții

Retragere controlată cu placebo

MRX față de PBO din săptămâna 18 până în

MRX-PBO-MRX (N = 16)

MRX-MRX-MRX (N = 13)

Săptămâna MI

N

Modificare față de momentul inițial, ** p < 0,01,  p < 0,001

MRX = maralixibat; PBO = placebo; ES = eroare standard; MI = momentul inițial

A fost evaluată severitatea pruritului la întreaga populație (n = 31), măsurată prin scorul

Observatorului rezultatului raportat privind pruritul [Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs])].

Scorul ItchRO este o scală validată, de la 0 la 4, la care răspund aparținătorii (0 = deloc până la 4 = foarte sever), în care s-a demonstrat că modificările ≥ 1,0 au semnificație clinică. Au fost măsurate modificările privind severitatea pruritului între participanții cărora li s-a administrat maralixibat și cei cărora li s-a administrat placebo în perioada de retragere randomizată și modificările de la momentul inițial până în săptămâna 18 și săptămâna 48. Scorul ItchRO (Obs) mediu la momentul inițial a fost 2,9.

Pacienții cărora li s-a administrat maralixibat au demonstrat o modificare semnificativă din punct de vedere clinic și reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale scorului ItchRO(Obs) cu ‑1,7 și ‑1,6 puncte față de momentul inițial în săptămâna 18, respectiv săptămâna 48.

În perioada randomizată, controlată cu placebo, la pacienții cărora li s-a administrat maralixibat s-a menținut reducerea pruritului, iar cei din grupul cu placebo au revenit la scorurile inițiale ale pruritului. Diferența dintre maralixibat și placebo din punctul de vedere al mediei celor mai mici pătrate (ES) în ceea ce privește modificarea pruritului din săptămâna 18 până în săptămâna 22 (‑1,5 [0,3]; IÎ 95%: ‑2,1 până la ‑0,8; p < 0,0001; vezi Figura 2) a fost semnificativă statistic. După reluarea administrării de maralixibat, pacienții din grupul cu placebo au redobândit ameliorarea pruritului până în săptămâna 28. Pacienții cărora li s-a administrat maralixibat au demonstrat o reducere susținută a pruritului până la 48 săptămâni.

Modificare medie (ES) a concentrațiilor de ABs față de momentul inițial (µmol/l)

Figura 2: Modificarea medie a scorului de severitate ItchRO(Obs) săptămânal înregistrat dimineața, față de momentul inițial, în funcție de grupul de tratament randomizat, în timp, până în săptămâna 48, toți pacienții

Retragere controlată cu placebo

MRX față de PBO din săptămâna 18 până în

MRX-PBO-MRX (N = 16)

MRX-MRX-MRX (N = 13)

Săptămâna MI

N

Modificare față de momentul inițial, ‡ p < 0,0001

MRX = maralixibat; PBO = placebo; ES = eroare standard; MI = momentul inițial

S-au observat ameliorări ale gradului variabil de severitate a colesterolului și xantomului în timpul tratamentului cu maralixibat.

Se anticipează că mecanismul de acțiune al maralixibatului în sensul prevenirii reabsorbției de acizi biliari este similar la toate grupurile de vârstă. Dovezile privind eficacitatea la pacienții cu vârsta sub 12 luni cu SALG sunt limitate. În cadrul unui studiu în regim deschis, cu un singur grup de tratament, efectuat la 8 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 10 luni, cu SALG, modificarea pruritului evaluată prin Scala de scărpinare aplicată de clinician (unde 0=deloc și 4=mutilare cutanată, hemoragie și cicatrice evidente) în săptămâna 13 a fost în medie (AS; mediană; interval) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 până la 3,0), iar a valorii ABs medii (AS; mediană; interval) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 până la 14,4). Doi pacienți au prezentat o ameliorare atât în ceea ce privește pruritul, cât și valoarea ABs.

Eficacitate clinică în CIFP

Eficacitatea maralixibatului a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 26 de săptămâni (MRX-502). Au fost incluși 93 de pacienți cu diagnostic de CIFP pe baza diagnosticului documentat de colestază intrahepatică cu prurit persistent, teste ale funcției hepatice anormale și/sau dovezilor de boală hepatică progresivă, cu vârsta >12 luni și <18 ani. Pacienții au fost supuși genotipării pentru confirmarea tipului de CIFP. Pruritul persistent a fost definit ca prurit cu durata >6 luni, cu scor mediu pe scala ItchRO[Obs] egal cu sau peste 1,5 cu 4 săptămâni anterior momentului inițial.

Pacienții cu ciroză decompensată, istoric de sau prezența oricărei afecțiuni, cunoscută că interferă cu absorbția, distribuția, metabolizarea sau excreția medicamentelor, care include metabolizare a sărurilor biliare în intestin, și diaree cronică care necesită perfuzie intravenoasă de fluide sau nutriție parenterală, au fost excluși.

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra maralixibat 570 mcg/kg (n=47) sau placebo (n=46) pe cale orală, de două ori pe zi, timp de 26 de săptămâni, cu o perioadă inițială de creștere a dozei de 4-6 săptămâni, începând cu 142 mcg/kg de două ori pe zi. Perioada de studiu de 26 de săptămâni a fost finalizată de 92,5% dintre pacienți (44/47 cu maralixibat și 42/46 cu placebo) și 7 au întrerupt studiul (4 și-au retras consimțământul, 1 EA de diaree ușoară, 1 transplant hepatic și

Modificare medie (ES) a scorului

ItchRO(Obs) față de momentul inițial 1 progresie a bolii). Pacienții care au finalizat studiul pivot au fost eligibili pentru înrolare într-un studiu de extensie în regim deschis (MRX-503).

Criteriile finale de evaluare a eficacității pentru studiul pivot au inclus modificări ale severității pruritului, nivelurile serice ale acizilor biliari, testele funcției hepatice și nivelul de creștere la copil.

Criteriile finale de evaluare a eficacității au fost evaluate la pacienții ale căror rezultate ale testelor genetice erau în concordanță cu variantele bialelice cauzatoare de CIFP (n=64): ABCB11/BSEP (CIFP2) n=31; ATP8B1/FIC1 (CIFP1) n=13; ABCB4/MDR3 (CIFP3) n=9; TJP2 (CIFP4) n=7;

MYO5B (CIFP6) n=4. Au fost mai multe participante de sex feminin (53,1%), iar vârsta medie a fost de 4,6 ani, cu un interval de la 1 la 15 ani. Majoritatea pacienților erau tratați cu doze stabile de acid ursodeoxicolic (89,1%) sau rifampicină (51,6%) la momentul inițial. Media inițială (abaterea standard [AS]) a parametrilor testelor hepatice a fost după cum urmează: niveluri serice ale acizilor biliari 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l și bilirubină totală 69,8 (70,1) umol/l, bilirubină directă 50,6 (52,4) umol/l. Media (AS) a scorului mediu de severitate al pruritului

ItchRO[Obs] matinal la momentul inițial a fost 2,8 (0,87). Nu au fost observate diferențe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce privește caracteristicile inițiale sau parametrii bolii.

Acizi biliari serici (ABs)

Variația medie a nivelului total de acizi biliari serici între grupurile de tratament cu maralixibat și placebo, de la momentul inițial la media săptămânilor 18, 22 și 26, a fost semnificativă statistic, cu o variație medie, determinată prin metoda celor mai mici pătrate, față de placebo, de -160 µmol/l (IÎ 95%: -220,8, -100,0) (Figura 3).

Figura 3: Nivelurile medii observate în timp ale acizilor biliari serici în CIFP 1, 2, 3, 4 și 6 (studiul MRX-502)

Maralixibat față de. placebo

- 160 (-220,8, -100,0) p<0,0001

Maralixibat Placebo

MI Săpt.2 Săpt.6 Săpt.26

Săpt.10 Săpt.22

Săpt.14 Săpt.18

Săptămâna

Maralixibat

Placebo

MI = momentul inițial; Săpt.=săptămână. Sunt prezentate valorile obținute. Statisticile arată mediile pe săptămânile 18, 22 și 26 folosind o medie ponderată egal a celor 3 estimări specifice vizitei individuale, obținute dintr-un model mixt cu măsurători repetate (MMMR), cu modificarea față de momentul inițial ca variabilă dependentă și efectele categorice fixe ale grupului de tratament, tipul PFIC, vizita de analiză și interacțiunea tratament-vizită drept covariate fixe continue ale scorului inițial și interacțiunii scor-vizită. Sunt prezentate estimarea medie, prin metoda celor mai mici pătrate, și intervalul de încredere 95%.

Procentul de respondenți în ceea ce privește acizii biliari serici a fost de 45,5% pentru maralixibat și 6,5% pentru participanții cu placebo, diferență (IÎ 95%): 39,0% (16,5%, 58,2%). Respondenții în ceea ce privește acizii biliari serici au fost definiți drept participanți cu un nivel mediu de ABs de <102 µmol/l (se aplică numai dacă nivelul inițial al ABs era ≥102 µmol/l) SAU o reducere medie ≥75% față de momentul inițial. În scopul determinării răspunsului, au fost utilizate valorile medii ABs din săptămânile 18, 22 și 26.

Acid seric biliar (µmol/l)

S-a demostrat diferența între grupurile de tratament cu maralixibat și placebo în favoarea maralixibatului în ceea ce privește modificarea medie a scorului de severitate ItchRO(Obs) al pruritului matinal între momentul inițial și săptămânile 15-26, cu o modificare medie LS față de placebo de -1,200 (IÎ 95%: -1,727, -0,674; Figura 4).

Figura 4: Mediile săptămânale observate în timp ale scorului zilnic al pruritului matinal în

CIFP 1, 2, 3, 4 și 6 (studiul MRX-502)

Maralixibat față de placebo

- 1,200 (-1,727, -0,674) p<0,0001

Maralixibat

Săpt.6 Săpt.10 Săpt.14 Săpt.18 Săpt.22 Săpt.26

Săptămâna

Maralixibat

Placebo

MI

MI = momentul inițial; Săpt.=săptămână. Sunt afișate valorile observate. Statisticile prezentate reprezintă mediile perioadelor de timp dintre Săptămânile 15-18, 19-22 și 23-26 folosind o medie ponderată egal a celor 3 estimări specifice vizitei individuale, obținute dintr-un model mixt cu măsurători repetate (MMMR), cu modificarea față de momentul inițială ca variabilă dependentă și efectele categorice fixe ale grupului de tratament, tipul PFIC, vizita de analiză și interacțiunea tratament-vizită drept covariate fixe continue ale scorului inițial și interacțiunii scor-vizită. Sunt prezentate estimarea mediei celor mai mici pătrate și intervalul de încredere de 95%.

Tabelul 4 prezintă rezultatele comparării rezultatelor ItchRO(Obs) între maralixibat și placebo.

Tabelul 4: Proporția de respondenți în ceea ce privește pruritul (studiul MRX-502)

Tipul de respondenți Maralixibat Placebo

Categoria (n=33) (n=31)

Respondenți ItchRO(Obs); scor mediu ≤1 SAU modificare față de valoarea inițială ≤-1,0

Respondent (%) 63,6 25,8

Valoarea p față de diferența placebo (IÎ 95%) 0,0023 37.8 (11,3, 59,4)

Valorile p care compară grupul de tratament cu maralixibat cu grupul de tratament cu placebo sunt calculate folosind un test Barnard exact.

Intervalele de încredere de 95% exacte se bazează pe o statistică de scor.

Analizele exploratorii au arătat o reducere (ameliorare) mai pronunțată a scorurilor medii ale tulburărilor de somn în grupul de tratament cu maralixibat, comparativ cu placebo. Analizele exploratorii au arătat ameliorarea nivelului bilirubinei în timpul tratamentului cu maralixibat (Tabelul 5). Concentrațiile anormale ale bilirubinei totale la momentul inițial s-au normalizat până în

Scorul ItchRO(Obs) observat săptămâna 26 la 40% (10/25) dintre pacienții tratați cu maralixibat față de 0% (0/18) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. S-a observat o creștere (ameliorare) mai pronunțată a scorului z al greutății în grupul de tratament cu maralixibat, comparativ cu placebo (modificarea mediei LS față de placebo de 0,227 (IÎ 95%: 0,012, 0,442; Tabelul 5).

Tabelul 5: Testele funcției hepatice și parametrii de creștere pentru maralixibat față de placebo pe parcursul perioadei de tratament de 26 de săptămâni la participanții cu CIFP în studiul pivot (analize exploratorii MRX-502)

Criteriul final de evaluare a eficacității Placebo Maralixibat (n=31) (n=33)

Alanin aminotransferază (U/l)

Momentul inițial (medie [ES]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77)

Modificarea mediei LS față de momentul inițial [ES] -7,0 (11,13) 9,7 (10,36) până în săptămânile 18-26

Diferența mediei LS față de placebo (IÎ 95%); 16,6 (-13,31, 46,60)

Aspartat aminotransferază (U/l)

Momentul inițial (medie [ES]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57)

Modificarea mediei LS față de momentul inițial [ES] -0,4 (14,91) 13,6 (14,05) până în săptămânile 18-26

Diferența mediei LS față de placebo (IÎ 95%); 14,1 (-26,57, 54,69)

Bilirubină totală (µmol/l)

Momentul inițial (medie [ES]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32)

Modificarea mediei LS față de momentul inițial [ES] 15,9 (12,37) -18,3 (11,65) până în săptămânile 18-26

Diferența mediei LS față de placebo (IÎ 95%); -34,3 (-68,06, -0,46)

Bilirubină directă (µmol/l)

Momentul inițial (medie [ES]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40)

Modificarea mediei LS față de momentul inițial [ES] 13,5 (9,52) -12,9 (8,97) până în săptămânile 18-26

Diferența mediei LS față de placebo (IÎ 95%); -26,4 (-52,46, -0,26)

Scorul z al înălțimii

Momentul inițial (medie [ES]) -2,06 (0,27) -2,08 (0,23)

Modificarea mediei LS față de momentul inițial [AS] -0,13 (0,09) 0,08 (0,09) până în săptămânile 18-26

Diferența mediei LS față de placebo (IÎ 95%); 0,21 (-0,04, 0,5)

Scorul z al greutății

Momentul inițial (medie [ES]) -1,28 (0,24) -1,75 (0,23)

Modificarea mediei LS față de momentul inițial [ES] 0,12 (0,08) 0,35 (0,07) până în săptămânile 18-26

Diferența mediei LS față de placebo (IÎ 95%); 0,23 (0,01, 0,4)

ES=eroare standard; LS = cele mai mici pătrate; IÎ=interval de încredere; MI=momentul inițial. Valorile inițiale sunt valori observate. Valorile mediei LS reprezintă mediile săptămânilor 18, 22 și 26 folosind o medie ponderată egal a celor 3 estimări specifice vizitei individuale, obținute dintr-un model mixt cu măsurători repetate (MMMR), cu modificarea față de momentul inițială ca variabilă dependentă și efectele categorice fixe ale grupului de tratament, tipul PFIC, vizita de analiză și interacțiunea tratament-vizită drept covariate fixe continue ale scorului inițial și interacțiunii scor-vizită.

Dintre cei 64 de pacienți din studiul pivot (MRX-502) cu rezultate ale testelor genetice în concordanță cu variantele bialelice cauzatoare de CIFP, 57 au fost incluși într-o analiză intermediară din studiul de extensie în regim deschis (MRX-503) aflat în curs de desfășurare. Durata mediană a tratamentului cu maralixibat a fost de 47,3 săptămâni (interval: 4,1 săptămâni - 119,4 săptămâni). Maralixibatul a arătat menținerea efectului tratamentului asupra nivelurilor acizilor biliari serici și bilirubinei, precum și pruritului. Scorurile z ale înălțimii și greutății s-au ameliorat în continuare.

Într-un studiu de siguranță în regim deschis, cu un singur braț (MRX-801) efectuat la 10 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 11 luni cu CIFP (fără cerința de a exista prurit activ), a fost observată scăderea ABs, bilirubinei totale și bilirubinei directe în săptămâna 13 la unii dintre pacienți. Doi pacienți au prezentat, de asemenea, ameliorarea pruritului.

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Maralixibatul vizează lumenul intestinului subțire, astfel încât concentrațiile plasmatice de maralixibat nu sunt necesare și sunt irelevante pentru eficacitatea sa. Maralixibatul prezintă o absorbție minimă, iar concentrațiile plasmatice se situează adesea sub limita de detecție (0,25 ng/ml) după doze unice sau multiple la niveluri terapeutice. Biodisponibilitatea absolută se estimează a fi < 1%.

Absorbția maralixibatului este relativ mai mare atunci când acesta este administrat a jeun și nu este necesară ajustarea dozei pentru efectele alimentelor. Maralixibatul poate fi administrat înainte de masă (cu până la 30 minute) sau în timpul mesei (vezi pct. 4.2).

Maralixibatul prezintă un grad ridicat de legare (91%) de plasma umană in vitro.

În cadrul unui studiu clinic ADME în care s-a administrat [14C] maralixibat, radioactivitatea circulantă s-a situat sub limita de detecție la toate reperele temporale. Nu există o acumulare aparentă a maralixibatului.

Nu au fost detectați metaboliți în plasmă și, de asemenea, maralixibatul suportă o metabolizare minimă la nivelul tractului gastrointestinal.

Maralixibatul se elimină în principal în materiile fecale sub forma compusului de bază nemetabolizat, un procent de 0,066% din doza administrată fiind excretat în urină.

Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica maralixibatului în funcție de vârstă, sex sau rasă.

Studiile clinice efectuate cu maralixibat au inclus pacienți cu SALG și CIFP cu un anumit nivel de insuficiență hepatică. Majoritatea pacienților prezentau un oarecare grad de insuficiență hepatică conform clasificării NCI-ODWG, cauzată de boală. Cu toate acestea, nu este clar în prezent dacă această clasificare este adecvată în boala colestatică pentru a anticipa influența asupra farmacocineticii compusului. Maralixibatul prezintă o absorbție minimă, iar datele la animale arată că concentrațiile plasmatice foarte scăzute sunt determinate de nivelul redus de absorbție și nu reprezintă un efect al primului pasaj hepatic, iar concentrațiile plasmatice de maralixibat nu au fost crescute la pacienții și insuficiență hepatică conform NCI-ODWG. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici ai maralixibatului nu au fost investigați sistematic la pacienții cu clasificare Child-Pugh (pacienți cu ciroză și semne de decompensare).

Parametrii farmacocinetici ai maralixibatului nu au fost studiați la pacienții cu funcție renală redusă, incluzând pacienții cu BRST sau cei care efectuează hemodializă. Cu toate acestea, nu se anticipează ca insuficiența renală să influențeze parametrii farmacocinetici ai maralixibatului, datorită expunerii sistemice reduse și absenței excreției urinare.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, farmacologia secundară, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitate, fertilitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării și toxicitatea asupra animalelor tinere.

Propilenglicol (E1520)

Edetat disodic

Sucraloză

Aromă de struguri

Apă purificată

Nu este cazul.

30 luni.

După prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 130 zile și păstrat la temperaturi sub 30 °C. Apoi flaconul și conținutul acestuia trebuie aruncate, chiar dacă flaconul nu este gol.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon PET de 30 ml, de culoarea chihlimbarului, cu adaptor din PEJD preinstalat și un sistem de închidere securizat pentru copii din PEÎD cu căptușeală din spumă, conținând 30 ml de soluție orală.

Mărime de ambalaj:

Fiecare ambalaj conține un flacon de 30 ml și este ambalat împreună cu trei seringi pentru administrare orală, pentru mai multe utilizări (0,5 ml, 1 ml și 3 ml) cu următoarele gradații:

* Seringă din polipropilenă de 0,5 ml cu piston de culoare albă: cifre pentru fiecare 0,1 ml, marcaje majore la fiecare 0,05 ml și marcaje minore la fiecare 0,01 ml.

* Seringă din polipropilenă de 1 ml cu piston de culoare albă: cifre pentru fiecare 0,1 ml.

* Seringă din polipropilenă de 3 ml cu piston de culoare albă: cifre pentru fiecare 0,5 ml și marcaje la fiecare 0,25 ml între 0,5 ml și 3 ml.

Seringile pentru administrare orală pot fi clătite cu apă, uscate la aer și reutilizate timp de 130 zile.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam,

Olanda

EU/1/22/1704/001

Data primei autorizări: 9 decembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.