LIVMARLI 9.5mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

Livmarli 9,5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Jeder ml Lösung enthält Maralixibatchlorid, entsprechend 9,5 mg Maralixibat.

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 364,5 mg Propylenglycol (E1520).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen.

Klare, farblose bis hellgelbe Flüssigkeit.

Livmarli wird angewendet zur Behandlung:

* des cholestatischen Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom (ALGS) ab dem Alter von2 Monaten.

* der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) bei Patienten ab dem Alter von3 Monaten.

Die Behandlung mit Livmarli ist unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Therapiecholestatischer Lebererkrankungen einzuleiten.

Alagille-Syndrom (ALGS)

Die empfohlene Zieldosis beträgt 380 μg/kg einmal täglich. Die Anfangsdosis beträgt 190 μg/kgeinmal täglich und sollte nach einer Woche auf 380 μg/kg einmal täglich erhöht werden. In Tabelle 1ist die Dosis für jede Gewichtsgruppe in ml Lösung angegeben. Bei schlechter Verträglichkeit sollteeine Dosisreduktion von 380 μg/kg pro Tag auf 190 μg/kg/Tag oder eine Behandlungsunterbrechungerwogen werden. Je nach Verträglichkeit kann eine erneute Dosiseskalation versucht werden. Dasempfohlene maximale Tagesdosisvolumen für Patienten über 70 kg beträgt 3 ml (28,5 mg).

Tabelle 1: Individuelle Dosierung nach Körpergewicht des Patienten: ALGS

Tag 1 bis 7 Ab Tag 8(190 µg/kg einmal täglich) (380 µg/kg einmal täglich)

Körpergewichtdes Patienten Größe der Größe der(kg) Volumen einmal Applikationssprit Volumen einmal Applikationssprittäglich ze für Lösung täglich ze für Lösung(ml) zum Einnehmen (ml) zum Einnehmen(ml) (ml)5-6 0,1 0,27-9 0,15 0,3 0,510-12 0,2 0,4513-15 0,3 0,5 0,616-19 0,35 0,720-24 10,45 0,925-29 0,5 130-34 0,6 1,2535-39 0,7 1,540-49 10,9 1,7550-59 31 2,2560-69 1,25 2,570 oder mehr 31,5 3

Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC)

Die Anfangsdosis beträgt 285 μg/kg einmal täglich; die Dosis kann nach 1-2 Wochen auf 285 μg/kgzweimal täglich (morgens und abends) erhöht werden. Nach 1-2 Wochen kann die Dosis, falls klinischangezeigt, je nach Verträglichkeit auf 570 μg/kg zweimal täglich gesteigert werden. In Tabelle 2 istdie Dosis für jede Gewichtsgruppe in ml Lösung angegeben. Bei schlechter Verträglichkeit sollte eine

Dosisreduktion oder eine Behandlungsunterbrechung erwogen werden. Je nach Verträglichkeit kanneine erneute Dosiseskalation versucht werden. Das maximale Tagesdosisvolumen für Patienten über50 kg beträgt 6 ml (57 mg).

Tabelle 2: Individuelle Dosierung nach Körpergewicht des Patienten: PFIC285 µg/kg 570 µg/kg

Körpergewichtdes Patienten Volumen einmal(kg) täglich oder Größe des Volumen zweimal Größe deszweimal täglich Dosiergeräts (ml) täglich (ml) Dosiergeräts (ml)(ml)3 0,1 0,24 0,1 0,255 0,15 0,3 0,56-7 0,2 0,48-9 0,25 0,5 0,510-12 0,35 0,613-15 0,4 0,8 116-19 0,5 120-24 0,6 1,2525-29 0,8 1 1,5 330-34 0,9 2285 µg/kg 570 µg/kg

Körpergewichtdes Patienten Volumen einmal(kg) täglich oder Größe des Volumen zweimal Größe deszweimal täglich Dosiergeräts (ml) täglich (ml) Dosiergeräts (ml)(ml)35-39 1,25 2,2540-49 1,25 2,7550-59 1,5 3 360-69 2 370-79 2,25 380 oder mehr 2,5 3

Eine alternative Behandlung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen nach3 Monaten ununterbrochener täglicher Behandlung mit Maralixibat kein Behandlungserfolgfestgestellt werden kann.

Falls eine Dosis versäumt wurde, ist diese Dosis auszulassen und die Einnahme zum nächstenvorgesehenen Einnahmezeitpunkt fortzusetzen.

Maralixibat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler

Niereninsuffizienz (TNI), die eine Hämodialyse benötigen, nicht untersucht. Maralixibat weist eineminimale Plasmakonzentration und eine vernachlässigbare renale Exkretion auf (siehe Abschnitt 5.2).

ALGS: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PFIC: Die empfohlene Höchstdosis von Livmarli bei Patienten mit mittelstark eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CrCl ≥ 30 und < 60 ml/min) beträgt aufgrund des

Propylenglycol-Gehalts 285 μg/kg zweimal täglich. Livmarli sollte bei Patienten mit PFIC und starkeingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CrCl < 30 ml/min) nicht angewendet werden(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Maralixibat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht ausreichend untersucht.

ALGS: Aufgrund der minimalen Resorption von Maralixibat ist jedoch bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit terminaler

Leberinsuffizienz oder Übergang zur Dekompensation ist allerdings eine engmaschige Überwachungempfohlen.

PFIC: Die empfohlene Höchstdosis von Livmarli bei Patienten mit mittelstark eingeschränkter

Leberfunktion beträgt aufgrund des Propylenglycol-Gehalts 285 μg/kg zweimal täglich. Livmarlisollte bei Patienten mit PFIC und stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Livmarli bei Kindern unter 2 Monaten im Fall von ALGS bzw.unter 3 Monaten im Fall von PFIC ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; für diese Altersgruppen können keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

ALGS (Alter ≥ 2 Monate): Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PFIC (Alter ≥ 3 Monate): Die empfohlene Höchstdosis von Livmarli bei PFIC-Patienten unter5 Jahren beträgt aufgrund des Propylenglycol-Gehalts 285 μg/kg zweimal täglich (siehe

Abschnitt 4.4).

Besondere Aufmerksamkeit sollte der genauen Berechnung der Livmarli-Dosis und der klaren

Vermittlung der Dosierungsanweisungen an Betreuungspersonen und Patienten gewidmet werden, umdas Risiko einer Fehl- und Überdosierung zu minimieren.

Livmarli wird von einer Betreuungsperson oder vom Patienten selbst oral über eine

Applikationsspritze zur Verabreichung einer oralen Lösung verabreicht. Die Einnahme kann vor (biszu 30 Minuten) oder zusammen mit einer Mahlzeit am Morgen (bei einmal täglicher Dosierung) odermorgens und abends (bei zweimal täglicher Dosierung) erfolgen.

Das Einmischen von Livmarli Lösung zum Einnehmen in Nahrung oder Flüssigkeit wurde nichtuntersucht und ist vor der Verabreichung zu vermeiden.

Mit jeder Flasche Livmarli werden drei Applikationsspritzen zur Verabreichung einer oralen Lösung(0,5 ml, 1 ml, 3 ml) mitgeliefert. In den Tabellen 1 und 2 ist für jede Gewichtsgruppe die korrekte

Größe der Applikationsspritze angegeben.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit PFIC und stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion aufgrund despotentiellen Toxizitätsrisikos durch den sonstigen Bestandteil Propylenglycol (siehe Abschnitt 4.4).

Maralixibat wirkt durch die Hemmung des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT, Ileal Bile Acid

Transporter) und die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren. Daher können

Erkrankungen, Arzneimittel oder chirurgische Eingriffe, die entweder die gastrointestinale Motilitätoder die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren, einschließlich des Gallensalztransports in diekleinsten Gallengänge, beeinträchtigen, die Wirksamkeit von Maralixibat vermindern.

Aus diesem Grund ist bei Patienten mit PFIC2, bei denen das Protein Gallensalzexportpumpe (BSEP)vollständig fehlt oder nicht funktioniert (d. h. bei Patienten mit dem BSEP3-Subtyp von PFIC2), kein

Ansprechen auf Maralixibat zu erwarten.

Diarrhoe tritt bei Einnahme von Maralixibat als sehr häufige Nebenwirkung auf (Abschnitt 4.8).

Diarrhoe kann zu Dehydratation führen. Die Patienten sind regelmäßig zu überwachen, damit währendder Diarrhoe-Episoden eine angemessene Hydrierung sichergestellt werden kann.

Patienten mit chronischer Diarrhoe, die eine intravenöse Flüssigkeits- oder Ernährungsinterventionbenötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Bei einigen Patienten wurde unter Maralixibat eine Erhöhung von ALT und AST beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Leberfunktionstests sollten bei Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit

Maralixibat überwacht werden.

Für alle Patienten wird vor Einleitung der Behandlung mit Livmarli eine Bestimmung der

Konzentration der fettlöslichen Vitamine (FSV) Vitamin A, D, E und der International Normalised

Ratio (INR) empfohlen mit deren Überwachung gemäß klinischer Standardpraxis während der

Behandlung. Bei Diagnose eines FSV-Mangels sollte eine Ergänzungstherapie verschrieben werden.

Bei PFIC-Patienten, deren Fähigkeit zur Metabolisierung und/oder Elimination von Propylenglycoleingeschränkt ist (z. B. Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion, Patienten< 5 Jahren), ist das Risiko einer Propylenglycol-Toxizität bei Anwendung hoher Livmarli-Dosenerhöht. Bei diesen Patienten wird eine reduzierte Livmarli-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und

Abschnitt 4.4 'Propylenglycol und potentielles Toxizitätsrisiko“); PFIC-Patienten mit starkeingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion dürfen nicht mit Livmarli behandelt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Propylenglycol und potentielles Toxizitätsrisiko

Dieses Arzneimittel enthält 364,5 mg Propylenglycol (E1520) pro ml Lösung zum Einnehmen.

ALGS: Die Anwendung einer Livmarli-Dosis von 380 μg/kg einmal täglich führt zu einer

Propylenglycol-Exposition von bis zu 17 mg/kg/Tag.

PFIC: Die Anwendung einer Livmarli-Dosis von 285 μg/kg zweimal täglich führt zu einer

Propylenglycol-Exposition von bis zu 26 mg/kg/Tag, und eine Livmarli-Dosis von 570 μg/kg zweimaltäglich führt zu einer Propylenglycol-Exposition von bis zu 50 mg/kg/Tag.

Bei der Beurteilung des potentiellen Toxizitätsrisikos von Propylenglycol sollte die Gesamtmenge an

Propylenglycol in allen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln, einschließlich Livmarli

Lösung zum Einnehmen, berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter

Fähigkeit, Propylenglycol zu metabolisieren oder auszuscheiden (z. B bei Patienten unter 5 Jahrenoder Patienten mit reduzierter Nieren- oder Leberfunktion) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Diegleichzeitige Verabreichung mit einem Substrat für Alkoholdehydrogenase wie Ethanol kann das

Risiko einer Propylenglycol-Toxizität erhöhen.

Zu den unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer möglichen Propylenglycol-Toxizitätgehören z. B.: Hyperosmolalität (mit oder ohne Laktatazidose), Nierenfunktionsstörung (akutetubuläre Nekrose), akutes Nierenversagen; Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie); Depression des

Zentralnervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe;

Leberfunktionsstörung; hämolytische Reaktion (intravaskuläre Hämolyse) und Hämoglobinurie;

Multiorganversagen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer möglichen

Propylenglycol-Toxizität überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

In-vitro-Studien zeigen, dass Maralixibat ein OATP2B1-Inhibitor ist. Eine Abnahme der oralen

Resorption von OATP2B1-Substraten (z. B. Fluvastatin oder Rosuvastatin) aufgrund der OATP2B1-

Hemmung im Gastrointestinaltrakt kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der

Wirkung von OATP2B1-Substraten ist ggf. zu erwägen.

In-vitro-Studien zeigen, dass Maralixibat auch ein CYP3A4-Inhibitor ist. Ein Anstieg der

Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten (z. B. Midazolam, Simvastatin) kann daher nichtausgeschlossen werden, und bei gleichzeitiger Verabreichung solcher Substanzen ist Vorsicht geboten.

Als Inhibitor der Gallensäureresorption wurde Maralixibat in Bezug auf das Interaktionspotenzial mitder Gallensäure Ursodeoxycholsäure (UDCA) nicht umfassend beurteilt.

Maralixibat wird zu einem minimalen Teil resorbiert, nicht in relevantem Ausmaß metabolisiert undist kein Substrat von aktiven Substanztransportern; daher sind keine anderen Arzneimittel bekannt, dieden Zustand von Maralixibat bei gleichzeitiger Verabreichung beeinflussen.

Es ist nicht bekannt, dass Maralixibat bei Patienten andere Cytochrome P450 hemmt oder induziert;daher wird Maralixibat voraussichtlich die Disposition von gleichzeitig verabreichten Arzneimittelnnicht durch diese Mechanismen beeinflussen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Maralixibat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es wird angenommen,dass Maralixibat keine Auswirkungen auf den Fötus während der Schwangerschaft hat, weil einesystemische Exposition durch Maralixibat vernachlässigbar ist. Aus Vorsichtsgründen soll eine

Anwendung von Livmarli während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es wird angenommen, dass Maralixibat keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat,weil die systemische Exposition der stillenden Frau durch Maralixibat vernachlässigbar ist. Aufgrunddes Propylenglycol-Gehalts sollte als Vorsichtsmaßnahme die Anwendung von Livmarli während der

Stillzeit vorzugsweise vermieden werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Maralixibat auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf die Fertilität oder Reproduktion (siehe Abschnitt 5.3).

Livmarli hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Über 280 Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen im Alter von 1 Monat bis 24 Jahrenwurden in verblindeten und offenen klinischen Studien mit Maralixibat behandelt, darunter94 Patienten mit ALGS, die bis zu 5 Jahre lang behandelt wurden, und 134 Patienten mit PFIC, die biszu 7 Jahre lang behandelt wurden.

Das Sicherheitsprofil von Maralixibat ist über alle Indikationen und Altersgruppen hinweg konsistent:

Die häufigsten Nebenwirkungen bei ALGS-Patienten im Alter von über 12 Monaten waren Diarrhoe(36,0 %), gefolgt von Abdominalschmerz (29,1 %). In ähnlicher Weise waren Diarrhoe (27,7 %) und

Abdominalschmerz (6,4 %) die häufigsten Nebenwirkungen bei PFIC-Patienten im Alter von über12 Monaten. Die häufigste Nebenwirkung bei ALGS-Patienten im Alter von unter 12 Monaten war

Diarrhoe (20,0 %). Auch bei PFIC-Patienten im Alter von unter 12 Monaten war Diarrhoe (23,5 %)die häufigste Nebenwirkung.

Bei ALGS basiert das Sicherheitsprofil von Maralixibat auf einer gepoolten Analyse von Daten aus 5klinischen Studien an Patienten (n = 86) im Alter von 1 bis 17 Jahren (medianes Alter 5 Jahre); diemediane Expositionsdauer betrug 2,5 Jahre (Spanne: 1 Tag bis 5,5 Jahre).

Bei PFIC basiert das Sicherheitsprofil in erster Linie auf der Analyse der doppelblinden,placebokontrollierten Daten aus der zulassungsrelevanten PFIC-Studie und der offenen

Verlängerungsstudie (n = 93, wobei 88 Patienten mit der empfohlenen Maralixibat-Dosis behandeltwurden). Die mit Maralixibat behandelten Patienten waren zwischen 1 und 17 Jahre alt (medianes

Alter 4 Jahre); die mediane Expositionsdauer betrug 83,5 Wochen (Spanne: 1,7 bis 177,1 Wochen). Ineiner klinischen Phase-2-Studie (LUM001-501) und einer offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie(MRX-800; Gesamtdauer der Exposition bis zu 7 Jahre) wurden zusätzliche Erkenntnisse über die

Langzeitsicherheit von Maralixibat in niedrigeren Dosen (≥ 266 μg/kg/Tag) gewonnen.

In der Altersgruppe unter 1 Jahr wurden 17 Patienten mit ALGS und 10 Patienten mit PFIC mit denempfohlenen Dosen von Maralixibat behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Table 3 enthält die gemeldeten Nebenwirkungen aus diesen Analysen.

Die Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Maralixibat behandelt wurden, sind nachstehend gemäß

MedDRA (Systemorganklassen und Häufigkeit) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sindfolgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ALGS- und PFIC-Patienten

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Diarrhoe

Gastrointestinaltrakts Sehr häufig

Abdominalschmerz

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig ALT und AST erhöht

Alle gemeldeten Diarrhoe-Fälle waren leicht bis mittelschwer; bei 1 ALGS-Patienten wurde

Abdominalschmerz als schwere Nebenwirkung gemeldet. Die Nebenwirkungen Diarrhoe und

Abdominalschmerz waren in keinem Fall schwerwiegend. Die Zeit bis zum Auftreten von Diarrhoeund Abdominalschmerz lag in den meisten Fällen innerhalb des ersten Behandlungsmonats. Sowohlbei ALGS als auch bei PFIC betrug die mediane Dauer von Diarrhoe- und Abdominalschmerz-

Episoden weniger als 1 Woche. Bezüglich Diarrhoe oder Abdominalschmerz wurde keine Dosis-

Wirkungs-Beziehung beobachtet. Bei 4 der ALGS-Patienten (4,7 %) und 3 der PFIC-Patienten (6,4 %)wurde die Behandlung unterbrochen oder die Dosis reduziert, aufgrund von gastrointestinalen

Nebenwirkungen, was zur Besserung oder zum Abklingen der Nebenwirkungen führte. Bei einem

PFIC-Patienten (2,1 %) mit leichter Diarrhoe wurde die Behandlung abgebrochen; ansonsten setztekein Patient Livmarli aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen ab.

Wenn Diarrhoe und/oder Abdominalschmerz anhalten und keine andere Ätiologie vorliegt, ist eine

Unterbrechung der Verabreichung von Livmarli oder eine Dosisreduktion zu erwägen. Der Patientmuss auf eine Dehydratation überwacht und sofort behandelt werden. Wenn die Verabreichung von

Livmarli unterbrochen wurde, kann die Behandlung entsprechend der Verträglichkeit wiederaufgenommen werden, sobald sich die Diarrhoe oder der Abdominalschmerz gebessert haben (siehe

Abschnitt 4.2).

Erhöhungen von ALT und AST, die teilweise mit einem Anstieg des Bilirubins einhergingen, warenmeist vorübergehender Natur und leicht oder mittelstark ausgeprägt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Maralixibat wird zu einem minimalen Anteil im Gastrointestinaltrakt resorbiert und es ist nicht zuerwarten, dass eine Überdosierung zu hohen Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs führt. Beigesunden Erwachsenen hatte die Verabreichung von Einzeldosen bis zu 500 mg (etwa das 18-facheder empfohlenen Dosis) keinerlei unerwünschte Folgen.

Livmarli enthält Propylenglycol; eine Überdosierung kann zu einer Überdosierung von Propylenglycolführen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle einer Überdosis sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen und der Patient istauf Anzeichen und Symptome einer Propylenglycol-Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Im

Fall einer Überdosierung kann Propylenglycol mittels Dialyse aus dem Körper entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, andere Mittel zur Gallentherapie, ATC-

Code: A05AX04

Maralixibat ist ein minimal resorbierter, reversibler, stark wirksamer, selektiver Inhibitor des ilealen

Gallensäuretransporters (IBAT).

Maralixibat wirkt lokal im distalen Ileum, wo es die Wiederaufnahme von Gallensäuren verringert undderen Clearance über das Kolon verstärkt, wodurch die Konzentration der Gallensäuren im Serumabsinkt.

Klinische Wirksamkeit bei ALGS

Die Wirksamkeit von Maralixibat bei ALGS-Patienten wurde in einer 48-wöchigen Studie untersucht.

Die Studie umfasste eine 18-wöchige offene Behandlungsphase mit Maralixibat (Run-In-Phase), eine4-wöchige doppelblinde, randomisierte Absetzphase (Randomised Withdrawal) und eine langfristigeoffene Verlängerungsphase.

Einunddreißig pädiatrische ALGS-Patienten mit Cholestase und Pruritus wurden aufgenommen;90,3 % der Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Aufnahme wenigstens ein Arzneimittel gegen

Pruritus (74,2 % der Patienten erhielten Rifampicin und 80,6 % erhielten Ursodeoxycholsäure). Diegleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel während der Studie war erlaubt, allerdings waren in denersten 22 Wochen keine Dosisanpassungen gestattet. Alle Patienten hatten ALGS aufgrund einer

JAGGED1-Mutation.

Die Ausschlusskriterien umfassten die chirurgische Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs,anamnestisch bekannte oder bestehende Erkrankungen, die sich bekanntermaßen auf die Resorption,die Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln einschließlich des

Gallensalzmetabolismus im Darm auswirken, sowie chronische Diarrhoe, die eine intravenöse

Flüssigkeits- oder Ernährungsintervention erfordert.

Nach einer initialen 5-wöchigen Dosiseskalationsphase erhielten die Patienten über 13 Wochen einmaltäglich eine offene Behandlung mit Maralixibat 380 µg/kg; zwei Patienten brachen in diesen ersten18 Wochen die offene Run-In-Behandlung ab. Die 29 Patienten, die die offene Run-In-Phaseabgeschlossen hatten, wurden anschließend randomisiert und setzten in der 4-wöchigen doppelblinden,randomisierten Absetzphase von Woche 19-22 entweder die Behandlung mit Maralixibat fort odererhielten ein entsprechendes Placebo (n = 16 Placebo, n = 13 Maralixibat). Alle 29 Patienten schlossendie verblindete, randomisierte Absetzphase ab; anschließend erhielten alle Patienten bis zu 48 Wocheneinmal täglich Maralixibat 380 µg/kg. Bei Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten, wurde eine

Dosiseskalation ähnlich der initialen Eskalation durchgeführt.

Das mediane Alter der randomisierten Patienten betrug 5 Jahre (Spannweite: 1 bis 15 Jahre), und 66 %waren männlich. Die Mittelwerte (Standardabweichung [SD]) der Leberparameter zu Baseline warenwie folgt: Serum-Gallensäure (sBA) 280 (213) µmol/l, Aspartataminotransferase (AST) 158 (68) E/l,

Alaninaminotransferase (ALT) 179 (112) E/l, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) 498 (399) E/l, und

Gesamtbilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl.

Serumgallensäuren (sBA)

Eine statistisch signifikante Reduktion des Mittelwerts (SD) der sBA gegenüber Baseline von 88 (120)bzw. 96 (166,6) μmol/l wurde in Woche 18 und Woche 48 beobachtet, wenn die Patienten Maralixibaterhielten. Am Ende der placebokontrollierten Phase wurde eine statistisch signifikante Differenz der

Least-Squares-Mittelwerte (SE) zwischen Maralixibat und Placebo für die Veränderung der sBA von

Woche 18 bis Woche 22 nachgewiesen (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Wenn in der Placebogruppenach dem Ende der Absetzphase die Behandlung mit Maralixibat wieder aufgenommen wurde, sankendie sBA auf die zuvor unter Maralixibat gemessenen Werte (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere (± SE) Veränderung der sBA-Werte gegenüber Baseline biseinschließlich Woche 48, alle Patienten

Placebokontrolliertes

Absetzen

MRX vs. PBO Woche 18 bis

Woche 22, p = 0,0254

MRX-PBO-MRX (N = 16)

MRX-MRX-MRX (N = 13)

Woche BL

N

Veränderung gegenüber Baseline, ** p < 0,01,  p < 0,001

MRX = Maralixibat; PBO = Placebo; SE =Standardfehler; BL = Baseline

Der Pruritus-Schweregrad wurde an der gesamten Studienpopulation (n = 31) mittels Itch Reported

Outcome Observer (ItchRO[Obs]) Score beurteilt. Der ItchRO-Score ist eine validierte Skala von 0-4,die von den Betreuungspersonen (0 =nicht vorhanden bis 4 =sehr stark) ausgefüllt wird, wobei

Änderungen von ≥ 1,0 sich als klinisch bedeutsam erwiesen haben. Gemessen wurden die

Veränderungen im Schweregrad des Juckreizes zwischen den mit Maralixibat und den mit Placebobehandelten Teilnehmern während der randomisierten Absetzphase sowie die Veränderungen vom

Ausgangswert bis zur Woche 18 und zur Woche 48. Der mittlere ItchRO(Obs)-Score zu Baselinebetrug 2,9.

Die Patienten unter Maralixibat zeigten eine klinisch bedeutsame Veränderung und statistischsignifikante Reduktionen des ItchRO(Obs) um 1,7 und 1,6 Punkte von Baseline bis Woche 18 bzw.

Woche 48.

Mittlere (SE) Veränderung der sBA-

Werte (µmol/l) ab Baseline

In der placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase blieb die Reduktion des Pruritus bei

Patienten unter Maralixibat erhalten, während der Pruritus-Score in der Placebo-Gruppe wieder auf die

Baseline-Werte anstieg. Die Differenz der Least-Squares-Mittelwerte (SE) zwischen Maralixibat und

Placebo für die Veränderung des Pruritus von Woche 18 bis Woche 22 (‑1,5 [0,3]; 95%-KI: ‑2,1 bis‑0,8; p < 0,0001; siehe Abbildung 2) war statistisch signifikant. Nach Wiederaufnahme der

Behandlung mit Maralixibat trat bei den Patienten der Placebogruppe eine Besserung des Pruritusbeim Besuchstermin in Woche 28 ein. Bei den Patienten unter Maralixibat wurde die anhaltende

Reduktion des Pruritus bis zu 48 Wochen hinaus nachgewiesen.

Abbildung 2: Veränderung des ItchRO(Obs) Weekly Average Morning Severity Scoregegenüber Baseline für jede randomisierte Behandlungsgruppe im Zeitverlaufbis einschließlich Woche 48, alle Patienten

Placebokontrolliertes

Absetzen

MRX vs. PBO Woche 18 bis

Woche 22, p < 0,0001

MRX-PBO-MRX (N = 16)

MRX-MRX-MRX (N = 13)

Woche BL

N

Veränderung ab Baseline, ‡ p < 0,0001

MRX = Maralixibat; PBO = Placebo; SE =Standardfehler; BL = Baseline

Während der Behandlung mit Maralixibat wurden unterschiedlich starke Verbesserungen des

Cholesterinspiegels und des Schweregrads der Xanthome beobachtet.

Es wird erwartet, dass der Wirkmechanismus von Maralixibat zur Verhinderung der Wiederaufnahmevon Gallensäuren in allen Altersgruppen ähnlich ist. Die Wirksamkeit bei Patienten mit ALGS im

Alter von unter 12 Monaten ist nur begrenzt nachgewiesen. In einer offenen, einarmigen Studie an8 Patienten im Alter von 2 bis 10 Monaten mit ALGS betrug die Veränderung des Pruritus, bewertetmit der Clinician Scratch Scale (wobei 0 = keine und 4 = kutane Mutilation, Blutungen und

Narbenbildung erkennbar sind) in Woche 13 durchschnittlich (SD; Median; Spannweite) -0,2(1,91; -1,0; -3,0 bis 3,0) und bei sBA im Mittel (SD; Median; Spannweite) -88,91 µmol/l(113,348; -53,65; -306,1 bis 14,4). Bei zwei Patienten verbesserten sich sowohl der Pruritus als auchdie sBA.

Klinische Wirksamkeit bei PFIC

Die Wirksamkeit von Maralixibat wurde in einer 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie untersucht (MRX-502). In die Studie wurden 93 Patienten im Alter von> 12 Monaten und < 18 Jahren aufgenommen, bei denen auf Grundlage der Dokumentation einerintrahepatischen Cholestase mit persistierendem Pruritus, abnormen Leberfunktionswerten und/oder

Anzeichen einer fortschreitenden Lebererkrankung eine PFIC diagnostiziert wurde. Die Patientenunterzogen sich einer Genotypisierung zur Bestätigung des PFIC-Typs. Persistierender Pruritus wardefiniert als mittlerer ItchRO(Obs)-Pruritus-Score von mindestens 1,5 über > 6 Monate in den4 Wochen vor Baseline.

Mittlere (SE) Veränderung des

ItchRO(Obs)-Scores ab Baseline

Ausgeschlossen waren Patienten mit dekompensierter Zirrhose, mit einer anamnestisch bekanntenoder bestehenden Erkrankung, die sich bekanntermaßen auf die Resorption, die Verteilung, den

Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln einschließlich des Gallensalzmetabolismusim Darm auswirken, sowie mit chronischer Diarrhoe, die eine intravenöse Flüssigkeits- oder

Ernährungsintervention erfordert.

Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Maralixibat570 µg/kg (n = 47) oder Placebo oral (n = 46) zweimal täglich für 26 Wochen zugewiesen, mit eineranfänglichen 4-6-wöchigen Dosissteigerungsphase, beginnend mit 142 µg/kg zweimal täglich. 92,5 %der Patienten (44/47 Maralixibat und 42/46 Placebo) schlossen den 26-wöchigen Studienzeitraum ab,wobei 7 Patienten aus der Studie ausschieden (4 Patienten: Widerruf der Einwilligung; 1 Patient: UEeiner leichten Diarrhoe; 1 Patient: Lebertransplantation und 1 Patient: Fortschreiten der Erkrankung).

Die Patienten hatten nach Abschluss der zulassungsrelevanten Studie die Möglichkeit, an eineroffenen Verlängerungsstudie (MRX-503) teilzunehmen.

Zu den Wirksamkeitsendpunkten der zulassungsrelevanten Studie gehörten Veränderungen des

Pruritus-Schweregrads, der Gallensäurespiegel im Serum, der Leberfunktionswerte und des

Wachstums.

Die Wirksamkeitsendpunkte wurden bei Patienten ausgewertet, deren genetische Testergebnissebiallelische PFIC-verursachende Varianten ergaben (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31;

ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6)n = 4. Es gab mehr Patienten weiblichen Geschlechts (53,1 %) und das mittlere Alter betrug 4,6 Jahre(Spanne 1 bis 15 Jahre). Die meisten Patienten erhielten zum Baseline-Zeitpunkt eine Therapie mit

Ursodeoxycholsäure (89,1 %) oder Rifampicin (51,6 %) in stabiler Dosierung. Die mittleren(Standardabweichung [SD]) Leberparameter zum Baseline-Zeitpunkt betrugen: Gallensäurespiegel im

Serum 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) E/l, ALT 107 (87) E/l und TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6(52,4) µmol/l. Der Mittelwert (SD) des durchschnittlichen morgendlichen ItchRO(Obs)-Pruritus-

Schweregrad-Scores zu Baseline lag bei 2,8 (0,87). Zwischen den Behandlungsgruppen bestandenhinsichtlich der Ausgangsmerkmale oder der Krankheitsparameter keine bedeutsamen Unterschiede.

Serumgallensäuren (sBA)

Der Unterschied der mittleren Veränderung des Gesamt-Gallensäurespiegels im Serum zwischen der

Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppe von Baseline bis zum Durchschnitt in den Wochen18, 22 und 26 war statistisch signifikant; die Least-Squares-Mittelwert-Veränderung gegenüber

Placebo betrug -160 µmol/l (95%-KI: -220,8; -100,0) (Abbildung 3).

Abbildung 3: Beobachtete durchschnittliche Serum-Gallensäurespiegel im Zeitverlauf bei

PFIC 1, 2, 3, 4 und 6 (Studie MRX-502)

Woche Woche 2 Woche 6 Woche 10 Woche 14 Woche 18 Woche 22 Woche 26

BL = Baseline. Dargestellt sind beobachtete Werte. Die dargestellten Statistiken sind Durchschnittswerte der Wochen 18, 22und 26 unter Verwendung eines gleich gewichteten Durchschnitts der drei individuellen visitenspezifischen Schätzungen, dieaus einem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM) mit Veränderung gegenüber Baseline als abhängige

Variable und den festen kategorialen Effekten Behandlungsgruppe, PFIC-Typ, Analysevisite und Interaktion zwischen

Behandlung und Visite sowie den kontinuierlichen festen Kovariaten Baseline-Score und Interaktion zwischen Baseline-

Score und Visite gewonnen wurden. Gezeigt sind der Least-Squares-Mittelwert-Schätzer und das 95%-Konfidenzintervall.

Der prozentuale Anteil der Serum-Gallensäure-Responder betrug 45,5 % unter Maralixibat bzw. 6,5 %unter Placebo, Unterschied (95%-KI): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Serum-Gallensäure-Responder wardefiniert als Teilnehmer mit einem durchschnittlichen sBA-Spiegel < 102 µmol/l (gilt nur, wenn der

Baseline-sBA-Spiegel bei ≥ 102 µmol/l lag) ODER mit einer durchschnittlichen Verminderung um≥ 75 % gegenüber Baseline. Für die Beurteilung des Ansprechens wurde der sBA-Durchschnittswertaus den in den Wochen 18, 22 und 26 ermittelten Werten herangezogen.

Es zeigte sich ein Unterschied zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppehinsichtlich der mittleren Veränderung des morgendlichen ItchRO(Obs)-Schweregrad-Scoreszwischen Baseline und den Wochen 15-26; die Least-Squares-Mittelwert-Veränderung gegenüber

Placebo lag bei -1,200 (95%-KI: -1,727; -0,674; Abbildung 4).

Serumgallensäuren (µmol/l)

Abbildung 4: Beobachteter wöchentlicher Durchschnitt des morgendlichen täglichen Pruritus-

Scores im Zeitverlauf bei PFIC 1, 2, 3, 4 und 6 (Studie MRX-502)

Woche Woche 6 Woche 10 Woche 14 Woche 18 Woche 22 Woche 26

BL = Baseline. Dargestellt sind beobachtete Werte. Die dargestellten Statistiken sind Durchschnittswerte für die Zeiträume

Wochen 15-18, 19-22 und 23-26 unter Verwendung eines gleich gewichteten Durchschnitts der drei individuellenvisitenspezifischen Schätzungen, die aus einem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM) mit Veränderunggegenüber Baseline als abhängige Variable und den festen kategorialen Effekten Behandlungsgruppe, PFIC-Typ,

Analysevisite und Interaktion zwischen Behandlung und Visite sowie den kontinuierlichen festen Kovariaten Baseline-Scoreund Interaktion zwischen Baseline-Score und Visite gewonnen wurden. Gezeigt sind der Least-Squares-Mittelwert-Schätzerund das 95%-Konfidenzintervall.

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse des Vergleichs der ItchRO(Obs)-Werte zwischen Maralixibat und

Placebo.

Tabelle 4: Anteil von Pruritus-Respondern (Studie MRX-502)

Respondertyp- Maralixibat Placebo

Kategorie (n = 33) (n = 31)

ItchRO(Obs)-Responder; durchschnittlicher Score ≤ 1

ODER Veränderung gegenüber Baseline um ≤ -1,0

Responder (%) 63,6 25,8p-Wert Unterschied vs. Placebo (95%-KI) 0,0023 37,8 (11,3; 59,4)p-Werte des Vergleichs zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppe wurden mittels Barnard-Exakt-Testberechnet.

Exakte 95%-Konfidenzintervalle beruhen auf einer Score-Statistik.

Explorative Analysen ergaben eine deutlichere Verringerung (Verbesserung) der mittleren Scores für

Schlafstörungen in der Maralixibat-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo. In explorativen

Analysen wurden während der Behandlung mit Maralixibat Verbesserungen des Bilirubins festgestellt(Tabelle 5). Abnorme Gesamtbilirubinwerte zum Baseline-Zeitpunkt normalisierten sich bis Woche 26bei 40 % (10/25) der Patienten unter Maralixibat gegenüber 0 % (0/18) unter Placebo. In der

Maralixibat-Behandlungsgruppe wurde im Vergleich zu Placebo eine ausgeprägtere Zunahme(Verbesserung) des Z-Scores für das Gewicht beobachtet (Least-Squares-Mittelwert-Veränderunggegenüber Placebo von 0,227 [95%-KI: 0,012; 0,442; Tabelle 5]).

Beobachteter ItchRO(Obs)-Score

Tabelle 5: Leberfunktionswerte und Wachstumsparameter für Maralixibat vs. Placebo überdie 26-wöchige Behandlungsphase bei Teilnehmern mit PFIC in derzulassungsrelevanten Studie (MRX-502, explorative Analysen).

Wirksamkeitsendpunkt Placebo Maralixibat(n = 31) (n = 33)

Alaninaminotransferase (E/l)

Baseline (Mittelwert [SE]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77)

LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis -7,0 (11,13) 9,7 (10,36)

Wochen 18-26

LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); 16,6 (-13,31, 46,60)

Aspartataminotransferase (E/l)

Baseline (Mittelwert [SE]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57)

LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis -0,4 (14,91) 13,6 (14,05)

Wochen 18-26

LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); 14,1 (-26,57, 54,69)

Gesamtbilirubin (µmol/l)

Baseline (Mittelwert [SE]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32)

LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis 15,9 (12,37) -18,3 (11,65)

Wochen 18-26

LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); -34,3 (-68,06, -0,46)

Direktes Bilirubin (µmol/l)

Baseline (Mittelwert [SE]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40)

LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis 13,5 (9,52) -12,9 (8,97)

Wochen 18-26

LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); -26,4 (-52,46, -0,26)

Z-Score Größe

Baseline (Mittelwert [SE]) -2,06 (0,27) -2,08 (0,23)

LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis -0,13 (0,09) 0,08 (0,09)

Wochen 18-26

LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); 0,21 (-0,04, 0,5)

Z-Score Gewicht

Baseline (Mittelwert [SE]) -1,28 (0,24) -1,75 (0,23)

LS-Mittelwert-Veränderung von BL [SE] bis 0,12 (0,08) 0,35 (0,07)

Wochen 18-26

LS-Mittelwert-Unterschied vs. Placebo (95%-KI); 0,23 (0,01, 0,4)

SE = Standardfehler; LS = Least-Squares (kleinste Quadrate); KI = Konfidenzintervall; BL = Baseline. Baseline-Werte sindbeobachtete Werte. LS-Mittelwerte sind die Durchschnittswerte aus den Wochen 18, 22 und 26 unter Verwendung einesgleich gewichteten Durchschnitts der drei individuellen visitenspezifischen Schätzungen, die aus einem gemischten Modellfür wiederholte Messungen (MMRM) mit Veränderung gegenüber Baseline als abhängige Variable und den festenkategorialen Effekten Behandlungsgruppe, PFIC-Typ, Analysevisite und Interaktion zwischen Behandlung und Visite sowieden kontinuierlichen festen Kovariaten Baseline-Score und Interaktion zwischen Baseline-Score und Visite gewonnenwurden.

Von den 64 Patienten aus der zulassungsrelevanten Studie (MRX-502) mit genetischen

Testergebnissen, die mit biallelischen PFIC-verursachenden Varianten übereinstimmten, wurden 57 ineine Zwischenauswertung der laufenden offenen Verlängerungsstudie (MRX-503) aufgenommen. Ihremediane Dauer der Maralixibat-Behandlung betrug 47,3 Wochen (Spanne: 4,1 Wochen -119,4 Wochen). Dabei hat sich gezeigt, dass die Behandlungswirkung von Maralixibat auf die

Serumgallensäure- und Bilirubinwerte sowie den Pruritus erhalten blieb. Die Z-Scores für Größe und

Gewicht verbesserten sich weiter.

In einer offenen, einarmigen Sicherheitsstudie (MRX-801) an 10 Patienten im Alter von 1 bis11 Monaten mit PFIC (aktiver Pruritus war keine Voraussetzung) wurde in Woche 13 bei einigen

Patienten eine Abnahme von sBA, Gesamtbilirubin und direktem Bilirubin beobachtet. Bei zwei

Patienten war auch eine Besserung des Pruritus zu verzeichnen.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Der Wirkungsort von Maralixibat liegt im Lumen des Dünndarms, daher sind Plasmakonzentrationenvon Maralixibat nicht erforderlich und für die Wirksamkeit nicht relevant. Maralixibat wird minimalresorbiert, und Plasmakonzentrationen liegen nach Einmal- oder Mehrfachgabe in therapeutischen

Dosisstärken häufig unter der Nachweisgrenze (0,25 ng/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf< 1 % geschätzt.

Auswirkung von Nahrung

Die Resorption von Maralixibat ist im Verhältnis höher, wenn die Verabreichung im nüchternen

Zustand erfolgt, und es ist keine Dosisanpassung aufgrund der Auswirkung von Nahrung erforderlich.

Maralixibat kann vor (bis zu 30 Minuten) oder während einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Maralixibat zeigt in vitro eine hohe Bindung (91 %) an humanes Plasma.

In einer klinischen ADME-Studie mit [14C] Maralixibat lag die zirkulierende Radioaktivität bei allen

Messzeitpunkten unterhalb der Nachweisgrenze. Es wurde keine offensichtliche Akkumulation von

Maralixibat beobachtet.

Im Plasma wurden keine Metaboliten nachgewiesen und Maralixibat unterliegt auch einem minimalen

Metabolismus im Gastrointestinaltrakt.

Maralixibat wird vorwiegend als nicht metabolisierte Stammverbindung in den Fäzes ausgeschieden,wobei 0,066 % der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden werden.

Die Pharmakokinetik von Maralixibat zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf

Alter, Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit.

Klinische Studien zu Maralixibat umfassten auch ALGS- und PFIC-Patienten mit einigen Stadien dereingeschränkten Leberfunktion. Bei den meisten Patienten lagen aufgrund der Erkrankungverschiedene Grade der eingeschränkten Leberfunktion gemäß NCI‑ODWG-Klassifizierung vor. Obdiese Klassifizierung allerdings bei cholestatischen Erkrankungen geeignet ist, um den Einfluss der

PK auf die Substanz vorherzusagen, ist unklar. Maralixibat wird minimal resorbiert undtierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass die sehr niedrigen Plasmakonzentrationen auf diegeringe Resorption zurückzuführen sind und keinen First-Pass-Effekt in der Leber darstellen; die

Plasmakonzentrationen von Maralixibat waren bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion gemäß

NCI-ODWG nicht erhöht. Bei Patienten mit Child‑Pugh-Klassifizierung (Patienten mit Zirrhose und

Anzeichen einer Dekompensation) wurde die PK von Maralixibat allerdings nicht systematischuntersucht.

Die PK von Maralixibat wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich

TNI oder Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, untersucht. Aufgrund der geringen systemischen

Exposition und der fehlenden Ausscheidung über den Urin ist jedoch nicht zu erwarten, dass dieeingeschränkte Nierenfunktion einen Einfluss auf die PK von Maralixibat hat.

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, sekundären Pharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität, Fertilität, Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität, und zur juvenilen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Propylenglycol (E1520)

Natriumedeteat (Ph.Eur.)

Sucralose

Trauben-Aroma

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

30 Monate.

Nach Anbruch der Flasche darf das Arzneimittel nicht über 30 °C gelagert werden und ist innerhalbvon 130 Tagen zu verwenden. Danach ist die Flasche mit Inhalt zu entsorgen, auch wenn sie nochnicht leer ist.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Bernsteinfarbene 30-ml-PET-Flasche mit vormontiertem LDPE-Adapter und kindergesichertem

HDPE-Verschluss mit Schaumstoffdichtung, enthält 30 ml Lösung zum Einnehmen.

Jede Packung enthält eine 30-ml-Flasche und drei beigepackte, mehrfach verwendbare

Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen (0,5 ml, 1 ml und 3 ml) mit folgender

Skalierung:

* 0,5-ml-Polypropylenspritze mit weißem Spritzenkolben: Ziffern pro 0,1 ml, längere

Strichmarkierung in 0,05-ml-Schritten, kürzere Strichmarkierung in 0,01-ml-Schritten.

* 1-ml-Polypropylenspritze mit weißem Spritzenkolben: Ziffern pro 0,1 ml-Schritt.

* 3-ml-Polypropylenspritze mit weißem Spritzenkolben: Ziffern pro 0,5 ml-Schritt,

Strichmarkierung in 0,25-ml-Schritten zwischen 0,5 ml und 3 ml.

Die Applikationsspritzen können mit Wasser gespült, an der Luft getrocknet und 130 Tage benutztwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

Kingsfordweg 1511043 GR Amsterdam,

Niederlande

EU/1/22/1704/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 9. Dezember 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.