LITFULO 50mg capsule prospect medicament

Litfulo 50 mg capsule

Fiecare capsulă conține ritlecitinib tosilat echivalent la ritlecitinib 50 mg.

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 21,27 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule opace, cu corp galben și capac albastru, de aproximativ 16 mm lungime și 6 mm lățime, din care corpul este inscripționat cu 'RCB 50”, iar capacul este inscripționat cu 'Pfizer”, cu cerneală de culoare neagră.

Litfulo este indicat pentru tratamentul formei severe de alopecia areata la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie început și supravegheat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în diagnosticul și tratamentul alopeciei areata.

Doza recomandată este de 50 mg o dată pe zi.

Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie să fie reevaluat la intervale de timp regulate, în funcție de caracteristicile individuale ale pacientului.

Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după 36 de săptămâni.

Monitorizarea analizelor de laborator

Tabelul 1. Analize de laborator și recomandări privind monitorizarea

Analize de Recomandări privind monitorizarea Acțiunelaborator

Număr de Tratamentul trebuie oprit trombocite definitiv dacă numărul de

Înainte de inițierea tratamentului, la trombocite este 4 săptămâni după inițiere și, ulterior, în < 50 × 103/mm3.

conformitate cu monitorizarea de rutină a

Limfocite Tratamentul trebuie întrerupt pacientului.temporar dacă NAL este < 0,5 × 103/mm3 și poate fi reluat odată ce NAL revine peste această valoare.

Abreviere: NAL = numărul absolut de limfocite

Tratamentul cu ritlecitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 × 103/mm3 sau un număr de trombocite < 100 × 103/mm3 (vezi pct. 4.4).

Întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului

Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă sau o infecție oportunistă, tratamentul cu ritlecitinib trebuie întrerupt temporar, până când infecția este controlată (vezi pct. 4.4).

Întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului poate fi necesară pentru gestionarea anomaliilor hematologice, așa cum sunt descrise în Tabelul 1.

Dacă este necesară întreruperea temporară a tratamentului, riscul de pierdere semnificativă a păruluicare a crescut din nou pe scalp este scăzut, după o întrerupere temporară pentru mai puțin de 6 săptămâni.

Dacă o doză este omisă, pacienții trebuie sfătuiți să își ia doza cât mai curând posibil, cu excepția situației în care sunt mai puțin de 8 ore până la următoarea doză, caz în care pacientul nu mai trebuie să ia doza omisă. Ulterior, administrarea trebuie reluată la momentul programat în mod obișnuit.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Ritlecitinib nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST) sau la pacienți cu transplant renal și, de aceea, nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) (vezi pct. 5.2). Ritlecitinib este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Există date limitate la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta între 12 și < 18 ani.

Profilul de siguranță și eficacitatea Litfulo la copiii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Litfulo trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Capsulele trebuie înghițite întregi și nu trebuie zdrobite, divizate sau mestecate, deoarece aceste metode de administrare nu au fost analizate în cadrul studiilor clinice.

- Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Infecții active grave, inclusiv tuberculoză (TBC) (vezi pct. 4.4).

- Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

- Sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate infecții grave la pacienții tratați cu ritlecitinib. Cele mai frecvente infecții grave au fost apendicita, infecția de tip COVID-19 (inclusiv pneumonia) și sepsisul. Tratamentul cu ritlecitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu o infecție activă gravă (vezi pct. 4.3).

Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie avute în vedere la pacienții:

- cu infecții cronice sau recurente

- care au fost expuși la tuberculoză (TBC)

- cu antecedente de infecții grave sau oportuniste

- care au locuit sau au călătorit în zone cu TBC endemică sau micoze endemice, sau

- cu afecțiuni de fond care îi pot predispune la infecții

Pacienții trebuie monitorizați atent în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de infecție în timpul și după întreruperea tratamentului cu ritlecitinib. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă sau o infecție oportunistă. Un pacient care dezvoltă o infecție nouă în timpul tratamentului cu ritlecitinib trebuie să fie supus unei evaluări diagnostice prompte și complete, adecvate unui pacient imunocompromis, trebuie inițiat tratamentul antimicrobiancorespunzător și trebuie atent monitorizat. Dacă este întrerupt temporar, tratamentul cu ritlecitinib poate fi reluat odată ce infecția este controlată.

Deoarece, în general, există o incidență mai mare a infecțiilor la vârstnici și la grupa de pacienți cu diabet zaharat, trebuie luate măsuri de precauție atunci când se tratează vârstnicii și pacienții cu diabetzaharat și trebuie acordată o atenție specială cu privire la apariția infecțiilor.

Pacienții trebuie evaluați pentru TBC înainte de a iniția tratamentul cu ritlecitinib. Ritlecitinib nu trebuie administrat pacienților cu TBC activă (vezi pct. 4.3). Pentru pacienții cu un diagnostic nou de

TBC latentă sau de TBC latentă netratată anterior, trebuie început tratamentul antituberculos înainte de a iniția tratamentul cu ritlecitinib. Pentru pacienții cu un test negativ pentru TBC latentă, trebuie avut în continuare în vedere tratamentul antituberculos, înainte de a iniția tratamentul cu ritlecitinib la cei cu risc crescut și trebuie avută în vedere evaluarea în timpul tratamentului cu ritlecitinib pentru pacienții cu risc crescut de TBC.

Reactivarea virală

A fost raportată reactivarea virală, inclusiv cazuri de reactivare a virusului herpetic (de exemplu,herpes zoster) (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient dezvoltă herpes zoster, poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului până când episodul se rezolvă.

Trebuie efectuată evaluarea pentru hepatita virală, în conformitate cu ghidurile clinice, înainte de inițierea tratamentului cu ritlecitinib. Pacienții cu dovezi de infecție de tip hepatită B sau C au fost excluși din studiile cu ritlecitinib. În timpul tratamentului cu ritlecitinib se recomandă monitorizarea pentru reactivarea hepatitei virale în conformitate cu ghidurile clinice. Dacă există dovezi de reactivare, trebuie consultat un specialist hepatolog.

Afecțiuni maligne (inclusiv cancere de piele non-melanom)

Au fost raportate afecțiuni maligne, inclusiv cancere de piele non-melanom (CPNM), la pacienții tratați cu ritlecitinib.

Nu se cunoaște dacă inhibiția selectivă JAK3 poate fi asociată cu reacții adverse produse de inhibițiakinazei Janus (JAK), care implică predominant JAK1 și JAK2. Într-un studiu de dimensiuni mari,randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienții cu poliartrită reumatoidă (PR), cu vârsta de 50 de ani și peste, care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o rată de incidență mai mare a afecțiunilor maligne, în special acancerului pulmonar, a limfomului și a CPNM, la tofacitinib comparativ cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).

Sunt disponibile date clinice limitate pentru a evalua relația potențială dintre gradul de expunere la ritlecitinib și dezvoltarea afecțiunilor maligne. Sunt în desfășurare evaluări ale profilului de siguranță pe termen lung. Riscurile și beneficiile tratamentului cu ritlecitinib trebuie avute în vedere înainte de inițierea sau continuarea tratamentului la pacienții cu o afecțiune malignă cunoscută, alta decât un

CPNM tratat cu succes sau un cancer cervical.

Se recomandă examinarea periodică a pielii la pacienții care prezintă un risc crescut de cancer de piele.

Evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE), tromboză venoasă profundă (TVP) și emboliepulmonară (EP)

Au fost raportate evenimente de tromboembolism venos sau arterial, inclusiv MACE, la pacienții tratați cu ritlecitinib.

Nu se cunoaște dacă inhibiția selectivă a JAK3 poate fi asociată cu reacții adverse produse de inhibiția

JAK, care implică predominant JAK1 și JAK2. Într-un studiu de dimensiuni mari, randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienții cu PR cu vârsta de 50 de ani și peste, care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o rată de incidență mai mare a MACE, definite ca deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal și accident vascular cerebral non-letal, precum și o rată de incidență mai mare, dependentă de doză, a tromboembolismului venos, inclusiv TVP și EP, la tofacitinib comparativ cu inhibitori TNF.

Sunt în desfășurare evaluări ale profilului de siguranță al ritlecitinib pe termen lung. Ritlecitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism. La pacienții cu suspiciune de eveniment tromboembolic, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului cu ritlecitinib și reevaluarea promptă. Beneficiile și riscurile tratamentului cu ritlecitinib trebuie avute în vedere înainte de a iniția tratamentul la pacienți.

În studiile de toxicitate cronică efectuate la câinii Beagle a fost observată distrofie axonală asociată curitlecitinib (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu ritlecitinib trebuie oprit definitiv în cazurile în care apar simptome neurologice inexplicabile.

Tratamentul cu ritlecitinib a fost asociat cu scăderi ale numărului de limfocite și numărului de trombocite (vezi pct. 4.8). Înainte de inițierea tratamentului cu ritlecitinib, trebuie determinate NAL și numărul de trombocite (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu ritlecitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu un

NAL < 0,5 × 103/mm3 sau un număr de trombocite < 100 × 103/mm3. După inițierea tratamentului cu ritlecitinib, se recomandă întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului, în cazul apariției anomaliilor legate de NAL și numărul de trombocite (vezi pct. 4.2). Determinarea NAL și a numărului de trombocite se recomandă la 4 săptămâni după inițierea tratamentului cu ritlecitinib și ulterior, în conformitate cu monitorizarea de rutină a pacientului.

Nu sunt disponibile date privind răspunsul la vaccinare al pacienților tratați cu ritlecitinib.

Administrarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul sau imediat anterior tratamentului cu ritlecitinib. Înainte de inițierea tratamentului cu ritlecitinib, se recomandă ca pacienții să aibă efectuatetoate imunizările, inclusiv vaccinarea profilactică împotriva herpes zoster, în conformitate cu ghidurile de imunizare în vigoare.

Există date limitate la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Vârsta pare să fie un factor de risc pentru un

NAL mai scăzut la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Potențialul altor medicamente de a influența farmacocinetica ritlecitinib

Administrarea concomitentă cu doze multiple de 200 mg de itraconazol, un inhibitor puternic al

CYP3A, a crescut aria de sub curbă (ASC)inf pentru ritlecitinib cu aproximativ 15%. Acest lucru nu este considerat semnificativ clinic și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei atunci când ritlecitinib este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A.

Administrarea concomitentă cu doze multiple de 600 mg de rifampicină, un inductor puternic al enzimelor CYP, a scăzut ASCinf pentru ritlecitinib cu aproximativ 44%. Acest lucru nu este considerat semnificativ clinic și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei atunci când ritlecitinib este administrat concomitent cu inductori ai enzimelor CYP.

Potențialul ritlecitinib de a influența farmacocinetica altor medicamente

Dozele multiple de 200 mg ritlecitinib administrat o dată pe zi au crescut ASCinf și Cmax pentru midazolam, un substrat al CYP3A4, de aproximativ 2,7 și, respectiv, 1,8 ori. Ritlecitinib este un inhibitor moderat al CYP3A; trebuie luate măsuri de precauție atunci când ritlecitinib este utilizat concomitent cu substraturi ale CYP3A (de exemplu, chinidina, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida), în cazul cărora modificări moderate ale concentrațiilor pot conduce la reacții adverse grave. Trebuie luate în considerare recomandări de ajustare a dozei pentru substraturile

CYP3A (de exemplu, colchicină, everolimus, tacrolimus, sirolimus).

Dozele multiple de 200 mg ritlecitinib administrat o dată pe zi au crescut ASCinf și Cmax pentru cafeină, un substrat al CYP1A2, de aproximativ 2,7 și, respectiv, 1,1 ori. Ritlecitinib este un inhibitor moderat al CYP1A2; trebuie luate măsuri de precauție atunci când ritlecitinib este utilizat concomitent cu substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, tizanidina), în cazul cărora modificări moderate ale concentrațiilor pot conduce la reacții adverse grave. Trebuie luate în considerare recomandări de ajustare a dozei pentru substraturile CYP1A2 (de exemplu, teofilină, pirfenidonă).

Administrarea concomitentă a unei dozei unice de ritlecitinib de 400 mg a crescut ASCinf pentru sumatriptan (un substrat pentru transportorul de cationi organici [OCT]1) de aproximativ 1,3 până la 1,5 ori față de doza de sumatriptan administrată singură. Creșterea gradului de expunere la sumatriptan nu este considerată relevantă clinic. Trebuie luate măsuri de precauție atunci când ritlecitinib este utilizat concomitent cu substraturi ale OCT1, în cazul cărora, modificări mici ale concentrațiilor pot conduce la reacții adverse grave.

Ritlecitinib nu a produs modificări semnificative ale gradului de expunere la contraceptive orale (de exemplu, etinilestradiol sau levonorgestrel), la substraturile CYP2B6 (de exemplu, efavirenz), la substraturile CYP2C (de exemplu, tolbutamida) sau la substraturile transportorului de anioni organici(OAT)P1B1, proteina care determină rezistentă în cancerul mamar (BCRP) și OAT3 (de exemplu, rosuvastatina).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase numai la adulți.

Ritlecitinib nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 1 lună după ultima doză de Litfulo.

Nu sunt disponibile date sau există date limitate privind utilizarea ritlecitinib la femeile gravide.

Studiile efectuate la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ritlecitinib a fost teratogen la șobolani și la iepuri, în doze mari (vezi pct. 5.3). Litfulo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Datele farmacologice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreția ritlecitinib în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Litfulo este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Efectele ritlecitinib asupra fertilității la om nu au fost evaluate. Nu a existat niciun efect asupra fertilității la șobolan, la expuneri relevante clinic (vezi pct. 5.3).

Litfulo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt diareea (9,2%), acneea (6,2%), infecții ale tractului respirator superior (6,2%), urticaria (4,6%), erupția cutanată tranzitorie (3,8%), foliculita (3,1%) și amețeala (2,3%).

În total, 1630 pacienți au fost tratați cu ritlecitinib, reprezentând 3751 pacient-ani de expunere. Au fost integrate datele din trei studii controlate cu placebo (130 de participanți în tratament cu doza de 50 mg administrată o dată pe zi și 213 pacienți în grupul placebo) pentru a evalua profilul de siguranță alritlecitinib în comparație cu placebo, pe o perioadă de până la 24 săptămâni după inițierea tratamentului.

În Tabelul 2 sunt enumerate toate reacțiile adverse observate în studiile controlate cu placebo pentru alopecia areata, prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvență, utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2. Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme și Frecvente Mai puțin frecventeorgane

Infecții și infestări Herpes zoster

Foliculită

Infecții ale tractului respirator superior

Tulburări ale sistemului nervos Amețeală

Tulburări gastro-intestinale Diaree

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Acneesubcutanat Urticarie

Investigații diagnostice Concentrație plasmatică Număr scăzut de trombocite crescută a creatin Număr scăzut de limfocite fosfokinazei Concentrație plasmatică crescută a alanin aminotransferazei ˃ 3 × LSNa

Concentrație crescută a aspartat aminotransferazei ˃ 3 × LSNa

a. Include modificările detectate în timpul monitorizării parametrilor de laborator

În studiile controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 24 de săptămâni, procentul tuturorinfecțiilor raportate a fost de 31% la pacienții (80,35 la 100 pacient-ani) din grupul placebo și de 33% la pacienții (74,53 la 100 pacient-ani) tratați cu ritlecitinib 50 mg. În studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, procentul tuturor infecțiilor raportate a fost de 51% la pacienții (89,32 la 100 pacient-ani) tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare.

Dintre toți pacienții tratați cu ritlecitinib, în analiza datelor integrate privind profilul de siguranță, inclusiv din studiul pe termen lung și un studiu pentru vitiligo, procentul tuturor infecțiilor raportate a fost de 56,3% la pacienții (45,3 la 100 pacient-ani) tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare.

Majoritatea infecțiilor au fost ușoare sau moderate ca severitate.

În studiile controlate cu placebo, procentul pacienților care au raportat reacții adverse legate de infecții de tip herpes zoster a fost de 1,5% în grupul tratat cu ritlecitinib 50 mg, comparativ cu 0 în grupul placebo. Toate evenimentele legate de herpes zoster au fost non-grave: 1 pacient căruia i se administrase ritlecitinib 200 mg/50 mg (200 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni, urmat de 50 mg o dată pe zi) a prezentat un eveniment de infecție cu virusul varicelo-zosterian care a îndeplinit criteriile de infecție oportunistă (herpes zoster multidermatomal). În studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, 2,3% din pacienți (2,61 la 100 pacient-ani) tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu doză mai mare, au raportat herpes zoster. Dintre toți pacienții tratați cu ritlecitinib, în analiza datelorintegrate privind profilul de siguranță, inclusiv din studiul pe termen lung și dintr-un studiu pentruvitiligo, rata de incidență a herpes zoster a fost de 1,05 la 100 pacient-ani la pacienții tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare.

În studiile controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 24 de săptămâni, nu a fost raportată nicio infecție gravă la pacienții din grupul placebo sau la pacienții tratați cu ritlecitinib 50 mg.

Procentul și rata de incidență a infecțiilor grave la pacienții tratați cu ritlecitinib 200 mg/50 mg a fostde 0,9% (2,66 la 100 pacient-ani). În studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, infecțiile grave au fost raportate la 0,8% din pacienții (0,86 la 100 pacient-ani) tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare. Dintre toți pacienții tratați cu ritlecitinib, în analiza datelor integrate privind profilul de siguranță, inclusiv din studiul pe termen lung și dintr-un studiu pentruvitiligo, procentul și rata de incidență a infecțiilor grave la pacienții tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare a fost de 1,3% (0,57 la 100 pacient-ani).

Infecții oportuniste de tip herpes zoster multidermatomal au fost raportate la 1 pacient (0,50 la100 pacient-ani) tratat cu ritlecitinib 200 mg/50 mg în studiile controlate cu placebo, la niciun pacient din studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni și la 4 pacienți (0,12 la100 pacient-ani) tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare, în analiza datelor integrateprivind profilul de siguranță, inclusiv din studiul pe termen lung și dintr-un studiu pentru vitiligo.

Cazurile de infecții oportuniste de tip herpes zoster au fost ușoare sau moderate ca severitate.

Scăderea numărului de limfocite

În studiile controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 24 de săptămâni și în studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, tratamentul cu ritlecitinib a fost asociat cu o scădere a numărului de limfocite. Efectele maxime asupra limfocitelor au fost observate în interval de 4 săptămâni, după care numărul de limfocite a rămas stabil la un nivel mai scăzut pe perioada de menținere a tratamentului. Dintre toți pacienții tratați cu ritlecitinib, în analiza datelor integrate privind profilul de siguranță, inclusiv din studiul pe termen lung și dintr-un studiu pentru vitiligo, NAL confirmat < 0,5 × 103/mm3 a apărut la 3 participanți (0,2%) tratați cu ritlecitinib 50 mg.

Scăderea numărului de trombocite

În studiile controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 24 de săptămâni și în studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, tratamentul cu ritlecitinib a fost asociat cu o scădere a numărului de trombocite. Efectele maxime asupra trombocitelor au fost observate în interval de 4 săptămâni, după care numărul de trombocite a rămas stabil la un nivel mai scăzut pe perioada de menținere a tratamentului. Dintre toți pacienții tratați cu ritlecitinib, în analiza datelor integrate privind profilul de siguranță, inclusiv din studiul pe termen lung și dintr-un studiu pentru vitiligo, 2 pacienți(0,1%) tratat cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare a avut un număr de trombocite confirmat < 100 × 103/mm3.

Creșteri ale creatin fosfokinazei (CPK)

În studiile controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 24 de săptămâni, evenimentele de creștere a concentrației plasmatice a CPK au fost raportate la 2 pacienți (1,5%) tratați cu ritlecitinib 50 mg. În studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, evenimentele de creștere a concentrației plasmatice a CPK au fost raportate la 3,8% dintre pacienții tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare. Creșteri ale CPK >5x limita superioară a normalului (LSN) au fost raportate la 2 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo și la 5 (3,9%) dintre pacienții tratați cu ritlecitinib 50 mg. În studiul AA-I, desfășurat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni, creșteri ale CPK >5x

LSN au fost raportate la 6,6% dintre pacienții tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare.

Majoritatea creșterilor au fost tranzitorii și niciuna nu a dus la oprirea definitivă a tratamentului.

În studiile controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 24 de săptămâni, evenimentele de creștere a concentrației plasmatice a ALT sau AST (˃ 3 × LSN) au fost raportate la 3 pacienți (0,9%) și, respectiv, la 2 pacienți (0,6%) tratați cu ritlecitinib 50 mg sau cu o doză mai mare. Majoritatea creșterilor au fost trecătoare și niciuna nu a condus la oprirea definitivă a tratamentului.

În total, 181 de adolescenți (cu vârsta de la 12 până la < 18 ani) au fost înrolați în studiile pentru alopecia areata.

Profilul de siguranță observat la adolescenți a fost similar cu cel al grupei de pacienți adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Ritlecitinib a fost administrat în studiile controlate cu placebo până la o doză orală unică de 800 mg și doze orale multiple de 400 mg zilnic, timp de 14 zile. Nu a fost identificată toxicitate specifică.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru semne și simptome de reacții adverse (vezi pct. 4.8). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ritlecitinib. Tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere.

Datele de farmacocinetică (FC), incluzând o doză orală unică mai mică sau egală cu 800 mg la voluntari adulți sănătoși, au indicat faptul că mai mult de 90% din doza administrată este de așteptat să fie eliminată în interval de 48 de ore.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, Inhibitori ai kinazei Janus (JAK), codul ATC: L04AF08

Ritlecitinib inhibă ireversibil și selectiv kinaza Janus 3 (JAK3) și familia tirozin kinazei exprimate în carcinomul hepatocelular (TEC) prin blocarea locului de legare de adenozin trifosfat (ATP).

În condiții de evaluare la nivel celular, ritlecitinib inhibă în mod specific semnalizarea citokinelor “γcomune” (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 și IL-21) prin receptorii dependenți de JAK3, care au în comun subunitatea γ.

În plus, ritlecitinib inhibă familia de kinaze TEC, ducând la o activitate citolitică redusă a celulelor NK și a celulelor T CD8+.

Căile de semnalizare mediate de JAK3 și familia TEC sunt ambele implicate în patogeneza alopeciei areata, deși patofiziologia completă nu este încă înțeleasă.

Subseturi de limfocite

La pacienții cu alopecia areata, tratamentul cu ritlecitinib a fost asociat cu scăderi precoce dependente de doză ale nivelului absolut de limfocite, limfocitelor T (CD3) și subseturilor de limfocite T (CD4 și

CD8). După scăderea inițială, nivelurile au revenit parțial la normal și au rămas stabile până la 48 de săptămâni. Nu a existat nicio modificare observată la limfocitele B (CD19), în niciun grup de tratament. A existat o scădere precoce dependentă de doză a celulelor NK (CD16/56), care a rămas stabilă la nivelul mai scăzut până la săptămâna 48.

La pacienții cu alopecia areata, tratamentul cu ritlecitinib nu a fost asociat cu modificări semnificative clinic ale imunoglobulinei (Ig)G, IgM sau IgA până la săptămâna 48, indicând o lipsă a imunosupresiei umorale sistemice.

Eficacitate și profil de siguranță clinică

Eficacitatea și profilul de siguranță ale ritlecitinib au fost evaluate într-un studiu de înregistrarerandomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (studiul AA-I), efectuat la pacienți cu alopecia areata, cu vârsta de 12 ani și peste, cu ≥ 50% cădere a părului de pe scalp, inclusiv alopecia totalis și alopecia universalis. În acest studiu a fost, de asemenea, evaluată doza-răspuns a ritlecitinib. Perioada de tratament a studiului a constat dintr-o perioadă de 24 de săptămâni controlată cu placebo și o perioadă de extensie de 24 de săptămâni. Studiul AA-I a evaluat în total 718 pacienți care au fost randomizați în unul din următoarele grupuri de tratament, pentru o perioadă de 48 de săptămâni: 1) 200 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 4 săptămâni, urmate de 50 mg o dată pe zi, pentru o perioadăde 44 săptămâni; 2) 200 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 4 săptămâni, urmate de 30 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 44 săptămâni; 3) 50 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 48 săptămâni; 4) 30 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 48 săptămâni; 5) 10 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 48 săptămâni; 6) placebo, pentru o perioadă de 24 săptămâni, urmat de 200 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 4 săptămâni și 50 mg o dată pe zi, pentru o perioadă de 20 săptămâni; sau 7) placebo timp de 24 săptămâni, urmat de 50 mg, pentru o perioadă de 24 săptămâni.

Acest studiu a evaluat, ca rezultat principal, proporția de pacienți care au obținut un scor SALT (Severity of Alopecia Tool - Metoda de determinare a severității alopeciei) ≤ 10 (acoperire a scalpului cu păr în proporție de 90% sau mai mult) la săptămâna 24. În plus, acest studiu a evaluat, ca rezultat cheie secundar, răspunsul privind impresia globală a pacientului asupra modificării stării generale -

Patient’s Global Impression of Change (PGI-C) la săptămâna 24 și, de asemenea, a evaluat, ca rezultate secundare, scorul SALT ≤ 20 (acoperire a scalpului cu păr în proporție de 80% sau mai mult) la săptămâna 24 și îmbunătățiri în reluarea creșterii sprâncenelor și/sau a genelor la săptămâna 24.

Caracteristici la momentul inițial

În studiul AA-I au fost evaluați pacienți de sex masculin sau feminin cu vârsta de 12 ani și peste. Toți pacienții au avut alopecia areata cu ≥ 50% cădere a părului de pe scalp (scor SALT [Severity of

Alopecia Tool - Metoda de determinare a severității alopeciei] ≥ 50), fără dovezi de reluare a creșterii părului terminal în ultimele 6 luni anterioare studiului, cu episod curent de cădere a părului de pe scalp ≤ 10 ani și fără o altă cauză cunoscută pentru căderea părului (de exemplu, alopecie androgenică).

În cadrul tuturor grupurilor de tratament, 62,1% dintre pacienți au fost de sex feminin, 68,0% au fost de rasă albă, 25,9% au fost asiatici și 3,8% au fost de rasă neagră sau afro-americană. Vârsta medie a pacienților a fost de 33,7 ani și majoritatea (85,4%) au fost adulți (vârsta ≥ 18 ani). În total, au fost înrolați 105 (14,6%) pacienți cu vârsta de la 12 până la < 18 ani și 20 (2,8%) de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Media (DS) scorului SALT absolut la momentul inițial a variat de la 88,3 (16,87) până la 93,0 (11,50), în cadrul grupurilor de tratament; pentru pacienții fără alopecia totalis/alopecia universalis la momentul inițial, media scorului SALT a variat de la 78,3 la 87,0. Majoritatea pacienților aveau sprâncene (83,0%) și gene (74,7%) anormale la momentul inițial, în cadrul grupurilor de tratament. Durata medie până la diagnosticul de alopecia areata a fost de 6,9 ani și durata medie a episodului curent de alopecia areata a fost de 2,5 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul alopeciei totalis/alopeciei universalis, cu 46% dintre pacienți clasificați ca având alopecia totalis/alopecia universalis, pe baza unui scor SALT de 100 la momentul inițial.

O proporție semnificativ mai mare de pacienți a obținut un răspuns SALT ≤ 10 cu ritlecitinib 50 mg,comparativ cu placebo la săptămâna 24 (Tabelul 3). Rata de răspuns SALT ≤ 10 pentru ritlecitinib 50 mg a continuat să crească până la săptămâna 48 (Figura 1).

O proporție semnificativ mai mare de pacienți a obținut răspuns mai bun privind impresia globală a pacientului asupra modificării stării generale - Patient’s Global Impression of Change (PGI-C) cu ritlecitinib 50 mg, comparativ cu placebo la săptămâna 24 (Tabelul 3), cu rate de răspuns care au continuat să crească până la săptămâna 48 (Figura 1).

O proporție semnificativ mai mare de pacienți a obținut un răspuns SALT ≤ 20 cu ritlecitinib 50 mg,comparativ cu placebo la săptămâna 24 (Tabelul 3). Rata de răspuns SALT ≤ 20 a continuat să crească până la săptămâna 48.

Au fost observate îmbunătățiri ale reluării creșterii sprâncenelor și/sau genelor la săptămâna 24(Tabelul 3), în urma tratamentului cu ritlecitinib 50 mg, pentru pacienții cu sprâncene și/sau gene anormale la momentul inițial, cu creșteri ulterioare observate la săptămâna 48.

Efectele tratamentului la săptămâna 24 pe subgrupuri (vârstă, sex, rasă, regiune, greutate, durata bolii de la diagnosticare, durata episodului curent, tratament farmacologic anterior) au fost în concordanță cu rezultatele pentru populația totală de pacienți din studiu. Efectele tratamentului la săptămâna 24 pentru subgrupul cu alopecia totalis/alopecia universalis au fost mai scăzute comparativ cu cele pentru subgrupul cu non-alopecia totalis/non-alopecia universalis. Efectele tratamentului la săptămâna 24, la adolescenți cu vârsta de la 12 până la mai puțin de 18 ani, au fost în concordanță cu rezultatele pentru populația totală de pacienți din studiu.

Tabelul 3. Rezultatele eficacității ritlecitinib la săptămâna 24

Criteriu final Ritlecitinib 50 mg o dată Placebo Diferența față depe zi (N = 131) placebo(N = 130) % respondenți (IÎ 95%)% respondenți

Răspuns SALT ≤ 10a,b 13,4 1,5 11,9(5,4, 18,3)

Răspuns PGI-Cb,c 49,2 9,2 40,0(28,9, 51,1)

Răspuns SALT ≤ 20d,e 23,0 1,6 21,4(13,4, 29,5)

Răspuns EBAf 29,0 4,7 24,3(14,8, 34,5)

Răspuns ELAg 28,9 5,2 23,7(13,6, 34,5)

Abrevieri: EBA (eyebrow assessment) = evaluarea sprâncenelor; ELA (eyelash assessment) = evaluarea genelor;

IÎ = interval de încredere; N = număr total de pacienți; PGI-C (Patient’s Global Impression of Change) = impresia globală a pacientului asupra modificării stării generale; SALT = Metoda de determinare a severitățiialopeciei

a. Respondenții SALT ≤ 10 au fost pacienții cu o cădere a părului de pe scalp ≤ 10%. Scorurile SALT variază de la 0 la 100, cu 0 = fără cădere a părului de pe scalp și 100 = cădere totală a părului de pe scalp.

b. Semnificativ statistic cu control pentru multiplicitate.

c. Respondenții PGI-C au fost pacienți cu un scor 'moderat ameliorat” sau 'foarte mult ameliorat” pe baza unei scale cu 7 puncte de la 'foarte mult ameliorat” la 'foarte mult agravat”.

d. Respondenții SALT ≤ 20 au fost pacienții cu o cădere a părului de pe scalp ≤ 20%. Scorurile SALT variază de la 0 la 100, cu 0 = fără cădere a părului de pe scalp și 100 = cădere totală a părului de pe scalp.

e. Semnificativ statistic.

f. Răspunsul EBA este definit ca o îmbunătățire cu cel puțin 2 grade față de momentul inițial sau un scor EBA normal, pe o scală cu 4 puncte, la pacienții cu sprâncene anormale la momentul inițial.

g. Răspunsul ELA este definit ca o îmbunătățire cu cel puțin 2 grade față de momentul inițial sau un scor ELA normal, pe o scală cu 4 puncte, la pacienții cu gene anormale la momentul inițial.

Figura 1. Răspuns SALT ≤ 10 și răspuns PGI-C până la săptămâna 48

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; N = număr total de pacienți; PGI-C = impresia globală a pacientului asupra modificării stării generale; QD = o dată pe zi; SALT = Metoda de determinare a severității alopeciei

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ritlecitinib la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți pentru tratamentul alopeciei areata (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Biodisponibilitatea orală absolută a ritlecitinib este de aproximativ 64%. În urma administrării orale și intravenoase a substanței active marcate, recuperarea relativă la nivel urinar (după administrareorală/intravenoasă) a componentelor marcate a fost de aproximativ 89%, indicând o fracție absorbită mare (fa). Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în interval de 1 oră, după doze orale multiple.

Alimentele nu au un impact semnificativ asupra gradului de absorbție al ritlecitinib, deoarece o masă bogată în grăsimi a scăzut Cmax a ritlecitinib cu ~ 32% și a determinat creșterea ASCinf cu ~11%. În studiile controlate cu placebo, ritlecitinib a fost administrat fără să se țină seama de mese (vezi pct. 4.2).

In vitro, ritlecitinib este un substrat al glicoproteinei P (P-gp) și al BCRP. Totuși, deoarece ritlecitinib are o fracție absorbită ridicată (fa) și atât Cmax, cât și ASC cresc proporțional cu doza (intervalul unei doze unice de 20 mg-200 mg), nu este de așteptat ca P-gp și BCRP să aibă un impact semnificativ asupra absorbției ritlecitinib.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție al ritlecitinib este de aproximativ 74 l.

Aproximativ 14% din ritlecitinib circulant este legat de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Raportul de distribuție sânge/plasmă pentru ritlecitinib este 1,62. Ritlecitinib este un inhibitor covalent care s-a demonstrat că se leagă de proteine non-țintă (off-target proteins), precum MAP2K7,

DOCK10, albumină, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 și UGT1A4, dintre care unele pot avea relevanță clinică pentru interacțiuni medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Metabolizarea ritlecitinib este mediată de multiple izoforme ale glutation S-transferazei (izoformele

GST: citozolice, precum subunitățile A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, și microzomale, care fac parte din familia proteinelor asociate membranei implicate în metabolismul eicosanoidului și glutationului [MAPEG]1/2/3) și de enzimele CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 și CYP2C9), fără ca o singură cale de clearance să contribuie cu mai mult de 25%. Prin urmare, este puțin probabil ca medicamentele care inhibă selectiv o cale metabolică să aibă impact asupra gradului de expunere sistemică la ritlecitinib.

Este puțin probabil ca inhibitorii specifici ai transportorilor să ducă la modificări relevante clinic pentru biodisponibilitatea ritlecitinib.

Într-un studiu cu compus radiomarcat efectuat la subiecți umani, ritlecitinib a fost componentacirculantă cu prevalență majoritară (30,4% din radioactivitatea circulantă) după administrarea orală, având un metabolit principal M2, conjugat cu cisteina (16,5%), care este farmacologic inactiv.

Ritlecitinib este eliminat, în principal, prin mecanisme de clearance metabolic, cu aproximativ 4% din doză excretată în urină sub formă de substanță activă nemodificată. Aproximativ 66% din doza de ritlecitinib radiomarcat este excretată în urină și 20% în fecale. După doze orale multiple, starea de echilibru a fost atinsă aproximativ în ziua 4, datorită unei FC non-staționare. Parametrii FC la starea de echilibru, ASCtau și Cmax, au părut să crească aproximativ proporțional cu doza până la 200 mg, cu media timpului de înjumătățire terminal variind de la 1,3 până la 2,3 ore.

Greutatea corporală, sexul, genotipul, rasa și vârsta

Greutatea corporală, sexul, genotipul GST P1, M1 și T1, rasa și vârsta nu au avut un efect semnificativ clinic asupra gradului de expunere la ritlecitinib.

Adolescenți (≥ 12 până la < 18 ani)

Pe baza analizelor FC populaționale, nu a existat nicio diferență relevantă clinic a gradului deexpunere la ritlecitinib a pacienților adolescenți comparativ cu cei adulți.

Copii (< 12 ani)

FC ritlecitinib la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost încă stabilită.

ASC24 și Cmax la pacienții cu insuficiență renală severă (viteza estimată a filtrării glomerulare [RFGe] < 30 ml/min) a fost cu aproximativ 55% și, respectiv, cu 44% mai mare, comparativ cu participanțiipotriviți, cu funcții renale normale. Acest aspect a fost confirmat de analiza FC populațională. Aceste diferențe nu sunt considerate semnificative clinic. Ritlecitinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe 60 până la < 90 ml/min) sau moderată (RFGe 30 până la < 60 ml/min). Totuși, pe baza rezultatelor obținute la pacienții cu insuficiență renală severă, nu este de așteptat o creștere semnificativă clinic a gradului de expunere la ritlecitinib la acești pacienți. Starea

RFGe și clasificarea funcției renale a participanților a fost făcută utilizând formula Modificării regimului alimentar în boala renală (MDRD).

Pe baza considerațiilor de mai sus, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Ritlecitinib nu a fost studiat la pacienți cu IRST sau la pacienții care au fost supuși unui transplant renal (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) au avut o creștere cu 18,5% a ASC24 pentru ritlecitinib, comparativ cu participanții cu funcție hepatică normală. Ritlecitinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A). Totuși, pe baza rezultatelor obținute la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, nu este de așteptat o creștere semnificativă clinic a gradului de expunere la ritlecitinib la acești pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Ritlecitinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3).

În studiile non-clinice de toxicitate au fost observate un număr scăzut de limfocite și celularitate limfoidă scăzută a organelor și țesuturilor sistemelor imunitar și hematopoietic și au fost atribuite proprietăților farmacologice (inhibarea JAK3/TEC) ale ritlecitinib.

Administrarea cronică de ritlecitinib la câinii Beagle a dus la apariția distrofiei axonale la expuneri sistemice de cel puțin 7,4 ori expunerea așteptată la pacienții tratați cu 50 mg pe zi (pe baza ASC24 a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice). Distrofia axonală este probabil asociată cu legareade proteine neuronale non-țintă. Nu se cunoaște dacă distrofia axonală a apărut la câini, la un grad de expunere sistemică mai scăzut. La o expunere sistemică ce a fost de 33 de ori peste expunerea așteptată la pacienții tratați cu 50 mg pe zi (pe baza ASC24 a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice), distrofia axonală a fost asociată cu pierderea auzului de cauză neurologică. Deși aceste constatări s-au dovedit a fi reversibile după oprirea dozei de ritlecitinib la câini, nu poate fi complet exclus riscul la pacienți, la un regim de dozare cronic (vezi pct. 4.4).

Ritlecitinib nu a fost mutagen în testele de mutagenicitate bacteriană (testul Ames). Ritlecitinib nu este aneugen sau clastogen la expuneri egale cu de 130 de ori MRHD (maximum recommended human dose - doza maximă recomandată la om) pe baza ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice, în urma rezultatelor testelor micronucleului măduvei osoase in vivo la șobolan.

Nu au fost observate dovezi de tumorigenitate la șoarecii Tg.ras H2 de 6 luni cărora li s-a administrat ritlecitinib, la expuneri egale cu de 11 de ori MRHD, pe baza ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice. Într-un studiu desfășurat pe 2 ani privind carcinogenitatea la șobolan, a fost observată o incidență mai mare a timoamelor benigne la femelele de șobolan și a adenoamelorfoliculare tiroidiene benigne la șobolanii masculi, după administrarea de ritlecitinib, la expuneri egale cu de 29 de ori MRHD, pe baza ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice. La această expunere la ritlecitinib, nu poate fi exclusă o incidență mai mare a timoamelor maligne la femelele de șobolan. Nu au fost observate timoame sau adenoame foliculare tiroidiene legate de administrarea de ritlecitinib, la expuneri egale cu de 6,3 ori MRHD, pe baza ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice.

Toxicitate asupra funcției de reproducere și asupra dezvoltării

Ritlecitinib nu a avut efecte asupra fertilității femelelor de șobolan la expuneri egale cu de 55 de ori

MRHD, pe baza ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice. Au fost observate efecte asupra fertilității la șobolani masculi (pierderi mai mari preimplantare care au dus la un număr mai mic de locuri de implantare și, în mod corespunzător, dimensiuni mai reduse ale puilor femelelor neexpuse,împerecheate cu masculi expuși la doze de ritlecitinib) la expuneri egale cu de 55 de ori MRHD, pe baza ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice. Nu au fost observate efecte asupra fertilității la masculi la expuneri egale cu de 14 de ori MRHD, pe baza ASC a medicamentului nelegatde proteinele plasmatice. Nu au fost observate efecte asupra spermatogenezei (număr de spermatozoizi, rată a producției de spermatozoizi, motilitate și morfologie a spermatozoizilor) la nicio doză, într-un studiu de fertilitate la șobolan.

Într-un studiu de dezvoltare embriofetală efectuat la femele de șobolan gestante, administrarea orală de ritlecitinib din ziua de gestație 6 până la 17 a dus la malformații scheletice fetale și la variații sau valori mai mici ale greutății corporale fetale la expuneri mai mari sau egale cu de 49 de ori ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice pentru MRHD (vezi pct. 4.3). Nu au existat efecte asupra dezvoltării embriofetale la expuneri egale cu de 16 ori ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice pentru MRHD.

Într-un studiu de dezvoltare embriofetală efectuat la femele de iepure gestante, administrarea orală de ritlecitinib din ziua de gestație 7 până la 19 a dus la valori mai mici ale greutății corporale fetale și la incidențe mai mari ale malformațiilor viscerale, malformațiilor scheletice și variații scheletice la expuneri egale cu de 55 de ori ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice pentru MRHD(vezi pct. 4.3). Nu au existat efecte asupra dezvoltării embrio-fetale la expuneri egale cu de 12 ori

ASC a medicamentului nelegat la proteinele plasmatice pentru MRHD.

Într-un studiu de dezvoltare pre- și post-natală la șobolani, administrarea orală de ritlecitinib din ziua de gestație 6 până în ziua de alăptare 20 a dus la toxicitate asupra dezvoltării, care a inclus supraviețuire post-natală mai scăzută, greutăți corporale mai scăzute ale puilor și întârzieri secundare ale dezvoltării la expuneri egale cu de 41 de ori ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice pentru MRHD (vezi pct. 4.3). Femelele împerecheate în generația F1 au prezentat un număr mediu mai mic de corpi luteali la expuneri egale cu de 41 de ori ASC a medicamentului nelegatla proteinele plasmatice pentru MRHD. Nu au existat efecte asupra dezvoltării pre- și post-natale la expuneri egale cu de 14 ori ASC a medicamentului nelegat de proteinele plasmatice pentru MRHD.

Într-un studiu de toxicitate juvenilă la șobolan, administrarea orală de ritlecitinib din ziua post-natală10 până în ziua 60 (perioadă comparabilă cu vârsta umană de la sugar până la adolescent) nu a fost asociată cu efecte asupra sistemelor nervos sau scheletic.

După administrarea de ritlecitinib la femele de șobolan care alăptau, concentrațiile de ritlecitinib în lapte au fost în timp mai mari decât cele plasmatice, unde media raportului ASC în lapte față de plasmă a fost determinată ca fiind 2,2 (vezi pct. 4.3).

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Crospovidonă

Glicerol dibehenat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Albastru briliant FCF (E133)

Șelac

Soluție concentrată de amoniac

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de lumină.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu gel de siliciu desicant și capac din polipropilenă,care conține 28 de capsule.

Blistere OPA/Al/PVC/Al care conțin 10 capsule. Fiecare ambalaj conține 30 sau 90 de capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/23/1755/001

EU/1/23/1755/002

EU/1/23/1755/003

Data primei autorizări: 15 septembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.