LITFULO 50mg kapseln merkblatt medikamente

Litfulo 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ritlecitinibtosylat, entsprechend 50 mg Ritlecitinib.

Jede Hartkapsel enthält 21,27 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Undurchsichtige Hartkapseln mit gelbem Kapselkörper und blauer Kapselkappe, Länge etwa 16 mm,

Breite etwa 6 mm, Aufdruck auf dem Kapselkörper: 'RCB 50“, Aufdruck auf der Kapselkappe:'Pfizer“, jeweils in schwarzer Farbe

Litfulo wird angewendet für die Behandlung von schwerer Alopecia areata bei Erwachsenen und

Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung inder Diagnose und Behandlung der Alopecia areata verfügt.

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung ist in regelmäßigen Abständen auf individueller Basisneu zu bewerten.

Bei Patienten, bei denen nach 36 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Tabelle 1. Laborkontrollen und Leitfaden zur Überwachung

Laborkontrollen Routine-Überwachung Maßnahme

Thrombozytenzahl Bei Thrombozytenzahlen< 50 × 103/mm3 sollte die

Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach

Behandlung beendet werden.

Behandlungsbeginn und danach im

Lymphozyten Bei einer ALC < 0,5 × 103/mm3

Rahmen der Routineüberwachung dessollte die Behandlung

Patientenunterbrochen werden. Bei einer

ALC über diesem Wert kanndie Behandlung wiederaufgenommen werden.

Abkürzung: ALC = absolute Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count)

Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) < 0,5 × 103/mm3 oder einer

Thrombozytenzahl < 100 × 103/mm3 sollte keine Behandlung mit Ritlecitinib eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Behandlungsunterbrechung oder Absetzen der Behandlung

Wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion kommt,sollte die Behandlung mit Ritlecitinib unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe

Abschnitt 4.4).

Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung kann aufgrund von hämatologischen

Laborwertveränderungen erforderlich werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Wenn eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, ist das Risiko eines signifikanten Verlustsvon nachgewachsenem Kopfhaar nach einer vorübergehenden Behandlungsunterbrechung vonweniger als 6 Wochen gering.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollten Patienten angewiesen werden, die Dosis so bald wiemöglich einzunehmen, es sei denn, es bleiben weniger als 8 Stunden bis zur nächsten vorgesehenen

Dosis. In diesem Fall sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Anschließendsollte die Einnahme zu den regulär geplanten Zeitpunkten fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ritlecitinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD)oder Patienten nach Nierentransplantation nicht untersucht und wird daher für die Anwendung beisolchen Patienten nicht empfohlen.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mitschwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C) ist Ritlecitinib kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen begrenzte

Daten zu Patienten ab einem Alter von 65 Jahren vor.

Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Litfulo bei Kindern unter einem Alter von 12 Jahren ist bishernicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Litfulo wird einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden. Sie sollten nicht zerdrückt, geteilt oder gekautwerden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersucht wurden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile

- aktive, schwerwiegende Infektionen, einschließlich Tuberkulose (TB, siehe Abschnitt 4.4)

- schwere Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Bei Patienten, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet.

Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Appendizitis, COVID-19-Infektion(einschließlich Pneumonie) und Sepsis. Bei Patienten mit einer aktiven schwerwiegenden Infektiondarf die Behandlung mit Ritlecitinib nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Risiken und Nutzen der Behandlung sollten abgewogen werden bei Patienten:

- mit chronischer oder rezidivierender Infektion

- die Tuberkulose (TB) ausgesetzt waren

- mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte

- die sich in Gebieten mit endemischer TB oder endemischen Mykosen aufgehalten oderdiese bereist haben

- mit Grunderkrankungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können

Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Ritlecitinib engmaschig auf die

Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Die Behandlungsollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektionentwickelt. Ein Patient, der während der Behandlung mit Ritlecitinib eine neue Infektion entwickelt,sollte umgehend einer für einen immungeschwächten Patienten geeigneten, umfassendendiagnostischen Untersuchung unterzogen werden. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollteeingeleitet und der Patient engmaschig überwacht werden. Wird die Behandlung mit Ritlecitinibunterbrochen, kann sie wieder aufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.

Da bei älteren Menschen und Diabetes-Patienten generell eine höhere Inzidenz für Infektionenvorliegt, ist bei der Behandlung von älteren Menschen und Diabetikern Vorsicht geboten undbesondere Aufmerksamkeit auf das Auftreten von Infektionen zu richten.

Patienten sollten vor Beginn der Therapie mit Ritlecitinib auf TB untersucht werden. Ritlecitinib darf

Patienten mit aktiver TB nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit neudiagnostizierter latenter TB oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor der Einleitung der

Behandlung mit Ritlecitinib eine Anti-TB-Therapie begonnen werden. Bei Patienten mit negativem

Test auf latente TB aber hohem Risiko sollte vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib dennoch eine

Anti-TB-Therapie in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit hohem TB-Risiko sollte während der

Behandlung mit Ritlecitinib ein TB-Screening erwogen werden.

Virusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Viren (z. B. Herpes zoster),wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient eine Herpes zoster-Infektion entwickelt, kanneine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung in Betracht gezogen werden, bis die Infektionabgeklungen ist.

Vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechendden klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit Nachweis einer Hepatitis-B- oder -C-

Infektion waren aus Studien mit Ritlecitinib ausgeschlossen. Während der Behandlung mit Ritlecitinibwird eine Überwachung auf eine Reaktivierung einer Virushepatitis gemäß den klinischen Leitlinienempfohlen. Bei Anzeichen einer Reaktivierung sollte ein Hepatologe hinzugezogen werden.

Maligne Erkrankungen (einschließlich nicht-melanozytärer Hautkrebs)

Maligne Erkrankungen, einschließlich nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer,

NMSC), wurden bei Patienten berichtet, die mit Ritlecitinib behandelt wurden.

Es ist nicht bekannt, ob die selektive JAK3-Inhibition mit den Nebenwirkungen der Janus-Kinase(JAK)-Inhibition assoziiert ist, die überwiegend JAK1 und JAK2 betreffen. In einer großenrandomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu

Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNF-Inhibitoren) ein Anstieg der Rate maligner Erkrankungenbeobachtet, insbesondere von Lungenkrebs, Lymphom und NMSC.

Es liegen begrenzte klinische Daten für die Beurteilung eines möglichen Zusammenhangs zwischender Exposition gegenüber Ritlecitinib und der Entwicklung von malignen Erkrankungen vor. Es laufenderzeit Evaluierungen zur Langzeitsicherheit. Vor Beginn oder Fortsetzung der Behandlung von

Patienten mit bekannter maligner Erkrankung, außer erfolgreich behandeltem NMSC oder

Zervixkarzinom, sollten Risiken und Nutzen einer Behandlung mit Ritlecitinib abgewogen werden.

Regelmäßige Hautuntersuchungen werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebsempfohlen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Major adverse cardiovascular events,

MACE), tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE)

Venöse und arterielle Thromboembolien, einschließlich MACE, wurden bei Patienten berichtet, diemit Ritlecitinib behandelt wurden.

Es ist nicht bekannt, ob die selektive JAK3-Inhibition mit den Nebenwirkungen der Janus-Kinase(JAK)-Inhibition assoziiert ist, die überwiegend JAK1 und JAK2 betreffen. In einer großenrandomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoreneine höhere Rate von MACE beobachtet, definiert als kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher

Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall, sowie eine dosisabhängige höhere Rate venöser

Thromboembolien, einschließlich TVT und LE.

Studien zur Langzeitsicherheit von Ritlecitinib werden derzeit durchgeführt. Ritlecitinib sollte bei

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien mit Vorsicht angewendet werden. Bei

Patienten mit Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis wird empfohlen, die Behandlung mit

Ritlecitinib abzusetzen und eine sofortige erneute Untersuchung einzuleiten. Risiken und Nutzen der

Behandlung mit Ritlecitinib sollten vor der Einleitung einer Therapie bei Patienten gegeneinanderabgewogen werden.

Eine durch Ritlecitinib bedingte axonale Dystrophie wurde in Studien zur chronischen Toxizität bei

Beagle-Hunden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Ritlecitinib sollte abgebrochenwerden, wenn ungeklärte neurologische Symptome auftreten.

Die Behandlung mit Ritlecitinib wurde mit einer Verringerung der Lymphozyten und Blutplättchen in

Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib sollten dieabsolute Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) und die Thrombozytenzahl bestimmtwerden. Bei Patienten mit einer ALC < 0,5 × 103/mm3 oder einer Thrombozytenzahl < 100 × 103/mm3sollte die Behandlung mit Ritlecitinib nicht eingeleitet werden. Nach Beginn der Behandlung mit

Ritlecitinib wird bei Anomalien der ALC und der Thrombozytenzahl eine Unterbrechung oder

Beendigung der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, die ALC und die

Thrombozytenzahl 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ritlecitinib und danach entsprechend der

Routineversorgung des Patienten zu bestimmen.

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen bei Patienten unter Behandlung mit Ritlecitinibvor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte während oder unmittelbar vor der

Behandlung mit Ritlecitinib vermieden werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib wirdempfohlen, bei den Patienten alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den geltenden

Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen. Dies gilt auch für prophylaktische Herpes-zoster-Impfungen.

Es liegen begrenzte Daten zu Patienten ab einem Alter von 65 Jahren vor. Das Alter scheint ein

Risikofaktor für eine niedrigere ALC bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren zu sein.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik von Ritlecitinib durch andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 200 mg-Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A-

Inhibitor, erhöhte die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC)inf von Ritlecitinib um etwa15 %. Dies wird als klinisch nicht signifikant angesehen, sodass eine Dosisanpassung beigleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib und CYP3A-Inhibitoren nicht erforderlich ist.

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 600 mg-Dosen von Rifampicin, einem starken Induktor von

CYP-Enzymen, verringerte die AUCinf von Ritlecitinib um etwa 44 %. Dies wird als klinisch nichtsignifikant angesehen, sodass eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib und

Induktoren von CYP-Enzymen nicht erforderlich ist.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Ritlecitinib

Die mehrfache Anwendung von 200 mg Ritlecitinib einmal täglich erhöhten die AUCinf bzw. Cmax von

Midazolam, einem CYP3A4-Substrat, etwa um das 2,7- bzw. 1,8-fache. Ritlecitinib ist ein mäßigstarker Inhibitor von CYP3A. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit

CYP3A-Substraten (z. B. Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid), bei denenmäßig starke Konzentrationsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können.

Empfehlungen zur Dosisanpassung für das CYP3A-Substrat (z. B. Colchicin, Everolimus, Tacrolimus,

Sirolimus) sollten beachtet werden.

Die mehrfache Anwendung von 200 mg Ritlecitinib einmal täglich erhöhten die AUCinf bzw. Cmax von

Koffein, einem CYP1A2-Substrat, etwa um das 2,7- bzw. 1,1-fache. Ritlecitinib ist ein mäßig starker

Inhibitor von CYP1A2. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mitanderen CYP1A2-Substraten (z. B. Tizanidin), bei denen mäßig starke Konzentrationsveränderungenzu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können. Empfehlungen zur Dosisanpassung für das

CYP1A2-Substrat (z. B. Theophyllin, Pirfenidon) sollten beachtet werden.

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Ritlecitinib erhöhte die AUCinf von

Sumatriptan (einem organischen Kationentransporter [organic cation transporter, OCT]1-Substrat)etwa um das 1,3- bis 1,5-fache im Vergleich zu einer allein angewendeten Sumatriptan-Dosis. Der

Anstieg der Sumatriptan-Exposition wird als klinisch nicht relevant angesehen. Vorsicht ist gebotenbei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit OCT1-Substraten, bei denen geringe

Konzentrationsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können.

Ritlecitinib führte nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Exposition gegenüber oralen

Kontrazeptiva (z. B. Ethinylestradiol oder Levonorgestrel), CYP2B6-Substraten (z. B. Efavirenz),

CYP2C-Substraten (z. B. Tolbutamid) oder Substraten des organischen Anionentransporters (OAT)

P1B1, des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP) oder von OAT3 (z. B. Rosuvastatin).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Ritlecitinib wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nichtempfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 1 Monat nach derletzten Dosis Litfulo eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ritlecitinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ritlecitinib war bei Ratten und Kaninchen in hoher Dosierung teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Litfuloist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Verfügbare Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie aus tierexperimentellen Studien zeigen einen

Übergang von Ritlecitinib in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für

Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Litfulo ist während der Stillzeitkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Wirkung von Ritlecitinib auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei Rattenwurden bei klinisch relevanten Expositionen keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe

Abschnitt 5.3).

Litfulo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Diarrhoe (9,2 %), Akne (6,2 %), Infektionen deroberen Atemwege (6,2 %), Urtikaria (4,6 %), Ausschlag (3,8 %), Follikulitis (3,1 %) und

Schwindelgefühl (2,3 %).

Insgesamt wurden 1 630 Patienten mit Ritlecitinib behandelt, was einer Exposition von3 751 Patientenjahren entspricht. Drei placebokontrollierte Studien (130 Teilnehmende mit 50 mgtäglich und 213 Teilnehmende mit Placebo) wurden zur Bewertung der Sicherheit von Ritlecitinib im

Vergleich zu Placebo für bis zu 24 Wochen ab Behandlungsbeginn herangezogen.

In Tabelle 2 sind alle in placebokontrollierten Studien zu Alopecia areata beobachteten

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sindnach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich

Infektionen und parasitäre Herpes zoster

Erkrankungen Follikulitis

Infektionen der oberen

Atemwege

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl

Erkrankungen des Diarrhoe

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Akne

Unterhautgewebes Urtikaria

Ausschlag

Untersuchungen Kreatinphosphokinase im Thrombozytenzahl erniedrigt

Blut erhöht Lymphozytenzahl erniedrigt

Alaninaminotransferase erhöhtauf ˃ 3 × ULNa

Aspartataminotransferaseerhöht auf ˃ 3 × ULNa

a. Beinhaltet bei routinemäßigen Laborkontrollen gemessene Veränderungen

In den placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum bei insgesamt von bis zu 24 Wochenbei 31 % der mit Placebo behandelten Patienten (80,35 pro 100 Patientenjahre) und bei 33 % der mit

Ritlecitinib 50 mg behandelten Patienten (74,53 pro 100 Patientenjahre) Infektionen gemeldet. In der

Studie AA-I wurden über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen bei 51 % der Patienten (89,32 pro100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden,

Infektionen gemeldet.

Von allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Ritlecitinib behandelt wurden,einschließlich einer Langzeitstudie und einer Studie zu Vitiligo, wurden bei 56,3 % der Patienten (45,3pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden,

Infektionen gemeldet. Die meisten Infektionen hatten einen leichten oder mittleren Schweregrad.

In den placebokontrollierten Studien lag der Prozentsatz der Patienten, die über infektionsbedingte

Nebenwirkungen von Herpes zoster berichteten, bei 1,5 % in der Gruppe mit 50 mg Ritlecitinib im

Vergleich zu 0 in der Placebogruppe. Keines der Herpes-zoster-Ereignisse war schwerwiegend. Beieinem Patienten, der Ritlecitinib 200/50 mg erhielt (200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von50 mg einmal täglich), trat eine Varizella-zoster-Virusinfektion auf, welche die Kriterien für eineopportunistische Infektion erfüllte (Herpes zoster multipler Dermatome). In der Studie AA-Iberichteten 2,3 % der Patienten (2,61 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von50 mg oder höher über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen behandelt wurden, über Herpes zoster.

Bei allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Ritlecitinib behandelt wurden,einschließlich einer Langzeitstudie und einer Studie zu Vitiligo, lag die Rate von Herpes zoster bei1,05 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höherbehandelt wurden.

In den placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen keineschwerwiegenden Infektionen bei Patienten gemeldet, die mit Placebo oder Ritlecitinib 50 mgbehandelt wurden. Der Anteil und die Rate schwerwiegender Infektionen bei Patienten, die 200/50 mg

Ritlecitinib erhielten, lag bei 0,9 % (2,66 pro 100 Patientenjahre). In der Studie AA-I wurden übereinen Zeitraum von bis zu 48 Wochen bei 0,8 % der Patienten (0,86 pro 100 Patientenjahre), die mit

Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, schwerwiegende Infektionengemeldet. Bei allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, einschließlich einer Langzeitstudieund einer Studie zu Vitiligo, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, lagen der Anteil und die Rateschwerwiegender Infektionen unter Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher bei 1,3 % (0,57pro 100 Patientenjahre).

Opportunistische Infektionen eines multidermatomalen Herpes zoster wurden bei 1 Patienten (0,50 pro100 Patientenjahre), der in den placebokontrollierten Studien mit Ritlecitinib 200/50 mg behandeltwurde, bei keinem Patienten in der Studie AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen und bei4 Patienten (0,12 pro 100 Patientenjahre) der integrierten Sicherheitsanalyse, einschließlich der

Langzeitstudie und einer Studie bei Vitiligo, die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höherbehandelt wurden, gemeldet. Die Fälle von opportunistischem Herpes zoster waren von einem leichtenoder mittelschweren Schweregrad.

Verringerung der Lymphozytenzahl

In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen und in der Studie

AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen ging die Behandlung mit Ritlecitinib mit einer

Verringerung der Lymphozytenzahl einher. Die stärkste Wirkung auf die Lymphozyten wurdeinnerhalb von 4 Wochen beobachtet, danach blieb die Lymphozytenzahl bei fortgesetzter Therapie aufeinem niedrigeren Niveau stabil. Unter allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, die mit

Ritlecitinib behandelt wurden, einschließlich der Langzeitstudie und einer Studie bei Vitiligo, trat bei3 Teilnehmenden (0,2 %), die mit Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden, eine bestätigte ALC< 0,5 × 103/mm3 auf.

Verringerung der Thrombozytenzahl

In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen und in der Studie

AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen ging die Behandlung mit Ritlecitinib mit einer

Verringerung der Thrombozytenzahl einher. Die stärkste Wirkung auf die Thrombozyten wurdeinnerhalb von 4 Wochen beobachtet, danach blieb die Thrombozytenzahl bei fortgesetzter Therapieauf einem niedrigeren Niveau stabil. Unter allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, die mit

Ritlecitinib behandelt wurden, einschließlich der Langzeitstudie und einer Studie bei Vitiligo, trat bei2 Patienten (0,1 %), der mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurde, einebestätigte Thrombozytenzahl von < 100 × 103/mm3 auf.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase (creatine phosphokinase, CPK)

In den placebokontrollierten Studien mit bis zu 24 Wochen Dauer wurden bei 2 Patienten (1,5 %), diemit Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden, Ereignisse mit erhöhter CPK im Blut gemeldet. In der

Studie AA-I mit einer Dauer von bis zu 48 Wochen wurde bei 3,8 % der Patienten, die mit Ritlecitinibin einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, über Ereignisse mit erhöhter CPK im Blutberichtet. Bei 2 mit Placebo behandelten Patienten (0,9 %) und bei 5 Patienten (3,9 %), die 50 mg

Ritlecitinib erhielten, kam es zu CPK-Erhöhungen über das 5-fache der oberen Normgrenze(> 5 x upper limit of normal, ULN). In Studie AA-I mit einer Dauer von bis zu 48 Wochen wurde bei6,6 % der Patienten, die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, über

CPK-Erhöhungen > 5 x ULN berichtet. Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend,und keine der Erhöhungen erforderte ein Absetzen der Behandlung.

Erhöhung der Transaminasen

In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden bei3 Patienten (0,9 %) bzw. 2 Patienten (0,6 %), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höherbehandelt wurden, Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte (> 3 × ULN) gemeldet. Die meisten

Erhöhungen waren vorübergehend, und keine führte zum Absetzen der Behandlung.

Insgesamt 181 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) wurden in Studien zu Ritlecitinib bei

Alopecia areata aufgenommen.

Das bei Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ritlecitinib wurde in placebokontrollierten Studien bis zu einer peroralen Einzeldosis von 800 mg undperoralen Mehrfachdosen von 400 mg täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen angewendet. Eswurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine

Überdosierung mit Ritlecitinib. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Pharmakokinetische Daten zu einer peroralen Einzeldosis bis einschließlich 800 mg bei gesundenerwachsenen Probanden deuten darauf hin, dass mehr als 90 % der angewendeten Dosisvoraussichtlich innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AF08

Ritlecitinib hemmt irreversibel und selektiv die Januskinase (JAK) 3 und die Tyrosinkinase, die auchin der Familie der hepatozellulären Karzinome (TEC) exprimiert wird, indem es die

Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle blockiert. In zellulären Versuchsansätzen hemmt

Ritlecitinib spezifisch die Signaltransduktion der Zytokine mit γc-Kette (common γ, γc, IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 und IL-21) über JAK3-abhängige Rezeptoren für γc-Kette. Darüber hinaus hemmt Ritlecitinibdie Kinasen der TEC-Familie, was zu einer verringerten zytolytischen Aktivität von NK-Zellen und

CD8+ T-Zellen führt.

Sowohl die JAK3- als auch die über die TEC-Familie vermittelten Signalwege sind an der

Pathogenese der Alopecia areata beteiligt, wenn auch die vollständige Pathophysiologie noch nichtverstanden ist.

Lymphozyten-Untergruppen

Bei Patienten mit Alopecia areata war die Behandlung mit Ritlecitinib mit einem dosisabhängigenfrühen Rückgang der absoluten Lymphozytenzahlen sowie der T-Lymphozyten (CD3) und der

Untergruppen von T-Lymphozyten (CD4 und CD8) verbunden. Nach dem anfänglichen Rückgangerholten sich die Werte teilweise und blieben bis zu 48 Wochen lang stabil. Eine Veränderung der B-

Lymphozyten (CD19) wurde in keiner Behandlungsgruppe beobachtet. Bei den NK-Zellen (CD16/56)kam es zu einer dosisabhängigen frühen Verringerung, die bis zur 48. Woche auf dem niedrigeren

Niveau stabil blieb.

Immunglobuline

Bei Patienten mit Alopecia areata ging die Behandlung mit Ritlecitinib bis zur 48. Woche nicht mitklinisch bedeutsamen Veränderungen der Immunglobuline (Ig)G, IgM oder IgA einher, was auf einefehlende systemische humorale Immunsuppression hinweist.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ritlecitinib wurden in einer zulassungsrelevanten,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie AA-I) bei Patienten mit Alopeciaareata ab einem Alter von 12 Jahren mit ≥ 50 % Kopfhaarverlust, einschließlich Alopecia totalis und

Alopecia universalis, untersucht. Das Dosisansprechen auf Ritlecitinib wurde in dieser Studieebenfalls untersucht. Der Behandlungszeitraum der Studie bestand aus einer placebokontrollierten

Phase von 24 Wochen und einer Verlängerungsphase von weiteren 24 Wochen. In Studie AA-Iwurden insgesamt 718 Patienten untersucht, die für 48 Wochen auf eines der folgenden

Behandlungsschemata randomisiert wurden: 1) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von50 mg einmal täglich für 44 Wochen; 2) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 30 mgeinmal täglich für 44 Wochen; 3) 50 mg einmal täglich für 48 Wochen; 4) 30 mg einmal täglich für48 Wochen; 5) 10 mg einmal täglich für 48 Wochen; 6) Placebo für 24 Wochen, gefolgt von 200 mgeinmal täglich für 4 Wochen und 50 mg einmal täglich für 20 Wochen; 7) Placebo für 24 Wochen,gefolgt von 50 mg für 24 Wochen.

In dieser Studie wurde als primärer Endpunkt der Anteil der Patienten bewertet, die in Woche 24 einen

SALT-Score (Severity of Alopecia Tool) von ≤ 10 erreichten (d. h. mindestens 90 %ige Bedeckungder Kopfhaut mit Haaren). Darüber hinaus wurden in dieser Studie als wichtiger sekundärer Endpunktdas Ansprechen in Bezug auf die 'Patient‘s Global Impression of Change“ (PGI-C) in Woche 24 undaußerdem als sekundärer Endpunkt ein SALT-Score von ≤ 20 (d. h. mindestens 80 %ige Bedeckungder Kopfhaut mit Haaren) in Woche 24 und Verbesserungen des Nachwachsens von Augenbrauenund/oder Wimpern in Woche 24 ermittelt.

Patientencharakteristika bei Baseline

In Studie AA-I wurden Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 12 Jahren untersucht. Alle

Patienten hatten eine Alopecia areata mit ≥ 50 % Kopfhaarverlust (SALT-Score ≥ 50) ohne Anzeicheneines Nachwachsens von Terminalhaar in den vorhergehenden 6 Monaten. Die aktuelle Episode des

Kopfhaarverlusts bestand seit ≤ 10 Jahren und es war keine andere Ursache für den Haarausfallbekannt (z. B. androgenetische Alopezie).

Über alle Behandlungsgruppen hinweg waren 62,1 % der Teilnehmenden weiblich, 68,0 % waren

Kaukasier, 25,9 % Asiaten und 3,8 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Das mittlere Alter der

Patienten lag bei 33,7 Jahren und die meisten Patienten (85,4 %) waren Erwachsene (im Alter von≥ 18 Jahren). Insgesamt 105 Patienten (14,6 %) im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 20 Patienten(2,8 %) im Alter ab 65 Jahren wurden eingeschlossen. Der mittlere (SD) absolute SALT-Score bei

Baseline lag zwischen 88,3 (16,87) und 93,0 (11,50) über alle Behandlungsgruppen hinweg. Dermittlere SALT-Score bei Patienten ohne Alopecia totalis/Alopecia universalis bei Baseline lagzwischen 78,3 und 87,0. Über alle Behandlungsgruppen hinweg hatten die meisten Patienten bei

Baseline anormale Augenbrauen (83,0 %) und Wimpern (74,7 %). Die mediane Dauer seit Diagnoseder Alopecia areata betrug 6,9 Jahre und die mediane Dauer der aktuellen Alopecia-areata-Episode2,5 Jahre. Die Randomisierung wurde nach dem Status der Alopecia totalis/Alopecia universalisstratifiziert, wobei 46 % der Patienten mit einem Baseline-SALT-Score von 100 als Patienten mit

Alopecia totalis/Alopecia universalis eingestuft wurden.

Ein signifikant größerer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placeboin Woche 24 ein Ansprechen im Sinne eines SALT-Scores von ≤ 10 (siehe Tabelle 3). Die

Ansprechrate im Sinne eines SALT-Scores ≤ 10 unter Ritlecitinib 50 mg stieg in Woche 48 weiter an(siehe Abbildung 1).

Ein signifikant größerer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placeboin Woche 24 ein PGI-C-Ansprechen (Patient‘s Global Impression of Change, siehe Tabelle 3), und die

Ansprechrate nahm bis Woche 48 weiter zu (siehe Abbildung 1).

Ein signifikant größerer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placeboin Woche 24 ein Ansprechen im Sinne eines SALT-Scores von ≤ 20 (siehe Tabelle 3). Die

Ansprechrate im Sinne eines SALT-Scores ≤ 20 stieg in Woche 48 weiter an.

Eine Verbesserung des Nachwachsens von Augenbrauen und/oder Wimpern wurde in Woche 24(siehe Tabelle 3) mit Ritlecitinib 50 mg bei Patienten mit anormalen Augenbrauen und/oder Wimpernbei Baseline beobachtet. Ein weiterer Anstieg zeigte sich in Woche 48.

Die Behandlungseffekte in Woche 24 in den Subgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft,

Region, Gewicht, Dauer der Erkrankung seit der Diagnose, Dauer der aktuellen Episode, vorherigepharmakologische Behandlung) waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studiekonsistent. Die Behandlungseffekte in Woche 24 in der Subgruppe mit Alopecia totalis/Alopeciauniversalis waren geringer als in der Subgruppe mit Nicht-Alopecia totalis/Nicht-Alopecia universalis.

Die Behandlungseffekte in Woche 24 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren waren mitden Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studie konsistent.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse von Ritlecitinib in Woche 24

Endpunkt Ritlecitinib 50 mg Placebo Differenz zueinmal täglich (n = 131) Placebo(n = 130) % Responder (95 %-KI)% Responder

SALT-Ansprechen ≤ 10a,b 13,4 1,5 11,9(5,4; 18,3)

PGI-C-Ansprechenb,c 49,2 9,2 40,0(28,9; 51,1)

SALT-Ansprechen ≤ 20d,e 23,0 1,6 21,4(13,4; 29,5)

EBA-Ansprechenf 29,0 4,7 24,3(14,8; 34,5)

ELA-Ansprecheng 28,9 5,2 23,7(13,6; 34,5)

Abkürzungen: EBA = Bewertung der Augenbrauen (eyebrow assessment), ELA = Bewertung der Wimpern(eyelash assessment), KI = Konfidenzintervall, n = Gesamtanzahl Patienten, PGI-C = Patient’s Global

Impression of Change (allgemeine Einschätzung der Veränderung durch den Patienten), SALT = Severity of

Alopecia Tool (Skala zur Bewertung des Schweregrads der Alopezie)

a. Als Responder mit SALT ≤ 10 galten Patienten mit einem Kopfhaarverlust von ≤ 10 %. Die Skala der

SALT-Scores reicht von 0 bis 100, wobei 0 = kein Kopfhaarverlust und 100 = vollständiger Kopfhaarverlustbedeutet.

b. Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung

c. Als PGI-C-Responder galten Patienten mit einer Bewertung von 'mäßig verbessert“ oder 'stark verbessert“auf einer 7-Punkte-Skala von 'stark verbessert“ bis 'stark verschlechtert“.

d. Als Responder mit SALT ≤ 20 galten Patienten mit einem Kopfhaarverlust von ≤ 20 %. Die Skala der

SALT-Scores reicht von 0 bis 100, wobei 0 = kein Kopfhaarverlust und 100 = vollständiger Kopfhaarverlustbedeutet.

e. Statistisch signifikant

f. Ein EBA-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung um mindestens 2 Stufen gegenüber Baselineoder ein normaler EBA-Score auf einer 4-Punkte-Skala bei Patienten mit anormalen Augenbrauen bei

Baseline.

g. Ein ELA-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung um mindestens 2 Stufen gegenüber Baselineoder ein normaler ELA-Score auf einer 4-Punkte-Skala bei Patienten mit anormalen Wimpern bei Baseline.

Abbildung 1. SALT ≤ 10 und PGI-C-Ansprechen bis Woche 48

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Gesamtanzahl Patienten, PGI-C = Patient‘s Global Impression of

Change (allgemeine Einschätzung der Veränderung durch den Patienten), QD = einmal täglich, SALT = Severityof Alopecia Tool (Skala zur Bewertung des Schweregrads der Alopezie)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ritlecitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Alopecia areata gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ritlecitinib liegt bei etwa 64 %. Bei oraler und intravenöser

Verabreichung des markierten Wirkstoffs betrug die relative Wiederfindungsrate von markierten

Bestandteilen im Urin (oral/intravenös) etwa 89 %, was auf eine hohe absorbierte Fraktion (fa)hinweist. Nach oraler Verabreichung von Mehrfachdosen wird die Spitzenkonzentration im Plasmainnerhalb von 1 Stunde erreicht. Nahrungsmittel haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das

Ausmaß der Resorption von Ritlecitinib, da eine fettreiche Mahlzeit die Cmax von Ritlecitinib um etwa32 % verringerte und die AUCinf um etwa 11 % erhöhte. In placebokontrollierten Studien wurde

Ritlecitinib unabhängig von den Mahlzeiten angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

In vitro ist Ritlecitinib ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und von BCRP. Da Ritlecitinib jedocheine hohe absorbierte Fraktion (fa) aufweist mit einem Anstieg von sowohl Cmax als auch AUC indosisproportionaler Weise (20-200 mg Einzeldosisbereich), dürften P-gp und BCRP keinenbedeutenden Einfluss auf die Resorption von Ritlecitinib haben.

Nach intravenöser Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen von Ritlecitinib etwa 74 l. Ungefähr14 % des zirkulierenden Ritlecitinibs werden an Plasmaproteine gebunden, und zwar primär an

Albumin. Die Blut-/Plasma-Verteilungsrate von Ritlecitinib beträgt 1,62. Ritlecitinib ist ein kovalenter

Inhibitor, der nachweislich an Off-Target-Proteine wie MAP2K7, DOCK10, Albumin, CYP1A2,

CYP3A, UGT1A1 und UGT1A4 bindet, von denen einige für Arzneimittelwechselwirkungen klinischrelevant sein könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Der Metabolismus von Ritlecitinib wird durch mehrere Isoformen der Glutathion-S-Transferasen(GST: zytosolische GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 und mikrosomale Membranproteine, die am

Eicosanoid- und Glutathion-Stoffwechsel beteiligt sind [membrane-associated proteins in eicosanoidand glutathione metabolism, MAPEG]1/2/3) und über CYP-Enzyme (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 und

CYP2C9) vermittelt, wobei kein einzelner Clearance-Weg zu mehr als 25 % beiträgt. Daher ist esunwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die einen selektiven Stoffwechselweg hemmen, die systemische

Exposition von Ritlecitinib beeinflussen. Es ist auch unwahrscheinlich, dass spezifische Transporter-

Inhibitoren zu klinisch relevanten Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ritlecitinib führen.

In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Ritlecitinib nach oraler Gabe dievorherrschende zirkulierende Substanz (30,4 % der zirkulierenden Radioaktivität), mit einem Cystein-

Konjugat als pharmakologisch inaktivem Hauptmetaboliten M2 (16,5 %).

Ritlecitinib wird hauptsächlich durch metabolische Clearance-Mechanismen eliminiert, wobei etwa4 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden werden. Etwa 66 % der radioaktivmarkierten Ritlecitinib-Dosis werden im Urin und 20 % in den Fäzes ausgeschieden. Nach peroraler

Mehrfachdosierung wurde der Steady-State aufgrund der nichtstationären PK ungefähr an Tag 4erreicht. Die Steady-State-PK-Parameter AUCtau und Cmax schienen bis zu einer Dosis von 200 mgungefähr dosisproportional anzusteigen. Die mittlere terminale Halbwertszeit lag zwischen 1,3 und2,3 Stunden.

Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Herkunft und Alter

Körpergewicht, Geschlecht, GST-P1-, -M1- und -T1-Genotyp, ethnische Herkunft und Alter hattenkeine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Ritlecitinib-Exposition.

Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre)

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der

Ritlecitinib-Exposition bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen.

Kinder (< 12 Jahre)

Die PK von Ritlecitinib bei Kindern unter einem Alter von 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimatedglomerular filtration rate ,eGFR] < 30 ml/min) lagen AUC24 und Cmax um etwa 55 % bzw. 44 % höherals bei entsprechenden Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde in einerpopulationspharmakokinetischen (popPK) Analyse bestätigt. Diese Unterschiede werden als nichtklinisch relevant eingestuft. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min)oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Aufgrundder Ergebnisse bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist ein klinisch signifikanter

Anstieg der Ritlecitinib-Exposition bei diesen Patienten jedoch nicht zu erwarten. Die eGFR und die

Klassifikation des Nierenfunktionsstatus der Teilnehmenden wurden anhand der MDRD-Formel(Modification of Diet in Renal Disease) berechnet.

Auf Grundlage der obigen Überlegungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Ritlecitinib wurde bei

Patienten mit ESRD oder nach Nierentransplantation nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde ein Anstieg der

AUC24 von Ritlecitinib um 18,5 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion gemessen.

Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) nichtuntersucht. Aufgrund der Ergebnisse bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist einklinisch signifikanter Anstieg der Ritlecitinib-Exposition bei diesen Patienten jedoch nicht zuerwarten. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Ritlecitinib wurde bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Verminderte Lymphozytenzahlen sowie eine verringerte lymphoide Zellularität von Organen und

Geweben des Immunsystems und des hämatolymphopoetischen Systems wurden in präklinischen

Toxizitätsstudien beobachtet und auf die pharmakologischen Eigenschaften (JAK3-/TEC-Hemmung)von Ritlecitinib zurückgeführt.

Die chronische Verabreichung von Ritlecitinib an Beagle-Hunde führte zum Auftreten einer axonalen

Dystrophie bei systemischen Expositionen von mindestens dem 7,4-fachen der erwarteten Expositionbei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der ungebundenen AUC24). Dieaxonale Dystrophie steht vermutlich im Zusammenhang mit der Bindung an neuronale Off-Target-

Proteine. Es ist nicht bekannt, ob bei niedrigeren systemischen Expositionen bei Hunden eine axonale

Dystrophie auftrat. Bei einer systemischen Exposition, die 33-mal höher war als die erwartete

Exposition bei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der ungebundenen

AUC24), war die axonale Dystrophie mit einem neurologischen Hörverlust verbunden. Zwar bildetensich diese Befunde nach Beendigung der Ritlecitinib-Dosierung bei Hunden nachweislich zurück, aberbei chronischer Dosierung kann ein Risiko für Patienten nicht vollständig ausgeschlossen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Ritlecitinib war im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Gemäß den Ergebnissendes In-vivo-Mikronukleustests an Rattenknochenmark ist Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 130-fachen der MRHD basierend auf der ungebundenen AUC entsprachen, nicht aneugen oder klastogen.

In einer 6-monatigen Studie an Tg.ras H2-Mäusen, denen Ritlecitinib bei Expositionen verabreichtwurde, die dem 11-fachen der MRHD basierend auf der ungebundenen AUC entsprachen, wurdenkeine Hinweise auf eine Tumorigenität festgestellt. In einer 2-Jahres-Studie zur Karzinogenität bei

Ratten wurde nach Verabreichung von Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 29-fachen der MRHDauf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, bei weiblichen Ratten eine höhere Inzidenz vongutartigen Thymomen und bei männlichen Ratten von gutartigen follikulären Schilddrüsenadenomenfestgestellt. Bei dieser Ritlecitinib-Exposition kann eine höhere Inzidenz maligner Thymome beiweiblichen Ratten nicht ausgeschlossen werden. Bei Expositionen, die dem 6,3-fachen der MRHD auf

Basis der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Ritlecitinib-bedingten Thymome oderfollikulären Schilddrüsenadenome beobachtet.

Bei Expositionen, die dem 55-fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen,wurden keine Auswirkungen von Ritlecitinib auf die Fertilität weiblicher Ratten festgestellt.

Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten (höhere Präimplantationsverluste, die zu einer

Verringerung der Implantationsstellen und einer entsprechend geringeren Wurfgröße beiunbehandelten Weibchen führten, die mit Ritlecitinib behandelten Männchen gepaart wurden) wurdenbei einer Exposition in Höhe des 55-fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC beobachtet.

Bei Expositionen, die dem 14-fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen,wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt. In der Fertilitätsstudie an Rattenwurden bei keiner Dosis Auswirkungen auf die Spermatogenese (Spermienzahl,

Spermienproduktionsrate, Motilität und Morphologie) festgestellt.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von

Ritlecitinib zwischen dem 6. und 17. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die größer oder gleich dem49-fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD waren, zu fetalen Skelettfehlbildungen und -variationen sowie zu einem niedrigeren fetalen Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.3). Expositionen, diedem 16-fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen aufdie embryofetale Entwicklung.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen führte die orale

Verabreichung von Ritlecitinib zwischen dem 7. und 19. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die dem55-fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, zu einem geringeren mittleren

Körpergewicht der Feten und höheren Inzidenzen von viszeralen und Skelettfehlbildungen sowie

Skelettvariationen (siehe Abschnitt 4.3). Expositionen, die dem 12-fachen der ungebundenen AUC beider MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die orale Verabreichung von

Ritlecitinib bei einer Exposition in Höhe des 41-fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD abdem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag zu einer Entwicklungstoxizität mit geringererpostnataler Überlebensrate, geringerem Körpergewicht der Nachkommen und sekundären

Entwicklungsverzögerungen (siehe Abschnitt 4.3). Weibliche Nachkommen der F1-Generation wiesenbei Expositionen, die dem 41-fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, einegeringere mittlere Anzahl von Corpora lutea auf. Expositionen, die dem 14-fachen der ungebundenen

AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale

Entwicklung.

In einer Studie zur Toxizität bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib abdem 10. bis zum 60. postnatalen Tag (vergleichbar mit dem Alter eines Säuglings bis zum Jugendalterbeim Menschen) nicht zu Auswirkungen auf das Nerven- oder Skelettsystem.

Nach Verabreichung von Ritlecitinib an laktierende Ratten waren die Ritlecitinib-Konzentrationen inder Muttermilch im Zeitverlauf höher als diejenigen im Plasma. Das mittlere AUC-Verhältniszwischen Muttermilch und Plasma betrug 2,2 (siehe Abschnitt 4.3).

Inhalt der Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Glyceroldibehenat

Hülle der Hartkapseln

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)‑hydroxid‑oxid x H2O (E172)

Brillantblau FCF (E133)

Schellack

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (high-density polyethylene, HDPE) mit Kieselgel als

Trockenmittel und Polypropylen-Verschluss mit 28 Hartkapseln.

OPA/Al/PVC/Al-Blisterpackung mit 10 Hartkapseln. Jede Packung enthält 30 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/23/1755/001

EU/1/23/1755/002

EU/1/23/1755/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15 September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu.verfügbar.