Prospect LIRAGLUTID CIPLA 6mg / ml soluție injectabilă în pen preumplut

Liraglutid Cipla 6 mg/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

1 ml de soluție conține liraglutid 6 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conține liraglutid 18 mg în 3 ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct 6.1.

Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Soluţie limpede şi incoloră sau aproape incoloră, izotonică; pH=8,15, osmolalitatea = 285 mOsm/kg.

Liraglutid Cipla este indicat pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice

* sub formă de monoterapie atunci când metformin este considerat inadecvat din cauza intoleranţei sau contraindicaţiilor

* în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului.

Pentru informaţii privind rezultatele studiului în ceea ce priveşte asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic şi evenimentele cardiovasculare, precum şi grupele de pacienţi studiate, vezi pct.

4.4, 4.5 și pct. 5.1.

Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcţie de răspunsul clinic, după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.

Dacă se adaugă Liraglutid Cipla la o sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Terapia în asociere cu sulfoniluree este valabilă numai pentru pacienţii adulţi.

Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de liraglutid. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree și insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu liraglutid și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţă terapeutică la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal şi prin urmare, Liraglutid

Cipla nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea

Liraglutid Cipla nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

La adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Liraglutid Cipla este numai pentru administrare subcutanată. Liraglutid Cipla nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Liraglutid Cipla se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă şi poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în partea superioară a brațului. Locul de injectare și momentul injectării pot fi modificate fără ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca liraglutid să fie injectat aproximativ în aceeași oră a zilei, când a fost aleasă cea mai convenabilă oră a zilei. Pentru instrucțiuni suplimentare privind administrarea, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Liraglutid nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Liraglutid nu este un substitut al insulinei. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulinodependenţi după întreruperea rapidă sau reducerea dozei de insulină (vezi pct. 4.2).

Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa

IV New York Heart Association (NYHA) şi, de aceea, liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la aceşti pacienți.

Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi gastropareză diabetică este limitată. Utilizarea liraglutidului nu este recomandată la aceşti pacienți deoarece este asociată cu reacții adverse gastro-intestinale tranzitorii care includ greață, vărsături şi diaree.

Sindromul de aspirație în asociere cu anestezie generală sau sedarea profundă

Au fost raportate cazuri de aspirație pulmonară la pacienții cărora li s-au administrat agonişti ai receptorilor GLP-1, cărora li s-a efectuat o anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă, trebuie luat în considerare riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8).

Pancreatita acută a fost observată cu utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, liraglutid trebuie întrerupt; dacă pancreatita acută este confirmată, liraglutid nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Reacții adverse tiroidiene, cum este gușa, au fost raportate în studiile clinice și în special la pacienții cu boală tiroidiană preexistentă. Prin urmare, liraglutid trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.

Pacienții care primesc liraglutid în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.8). Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină.

Semne și simptome de deshidratare, inclusiv insuficiență renală și insuficiență renală acută, au fost raportate la pacienții tratați cu liraglutid. Pacienții tratați cu liraglutid trebuie informați cu privire la riscul potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastro-intestinale și trebuie să ia măsuri de precauție pentru a evita depleția de lichide.

Liraglutid Cipla conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, prin urmare medicamentul practic 'nu conține sodiu”.

In vitro, liraglutid a prezentat un potențial redus de interacțiuni farmacocinetice cu alte substanțe active metabolizate de citocromul P450 și de legare de proteinele plasmatice.

Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutidului poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Studiile de interacțiune nu au evidențiat nicio întârziere a absorbției, relevantă clinic și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. Câțiva pacienți tratați cu liraglutid au raportat cel puțin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.

Warfarină și alți derivați cumarinici

Nu s-au efectuat studii de interacțiune. O interacțiune relevantă clinic cu substanțele active cu solubilitate scăzută sau cu index terapeutic îngust, cum este warfarina, nu poate fi exclusă. La începerea tratamentului cu liraglutid la pacienții cărora li se administrează warfarină sau alți derivați cumarinici, se recomandă monitorizarea mai frecventă a INR (raport internațional normalizat).

După o doză unică de 00 mg paracetamol, liraglutid nu a modificat expunerea totală la acest medicament. Cmax a paracetamolului a scăzut cu 31%, iar tmax median a fost întârziat cu până la 15 minute. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a paracetamolului.

După administrarea unei doze unice de atorvastatină 40 mg, liraglutid nu a modificat în mod relevant din punct de vedere clinic expunerea totală la atorvastatină. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină atunci când se administrează împreună cu liraglutid. Cu liraglutid, Cmax a atorvastatinei a scăzut cu 38%, iar tmax median a fost întârziat între 1 oră și 3 ore.

După administrarea unei doze unice de griseofulvină 500 mg, liraglutid nu a modificat expunerea totală la acest medicament. Cmax a griseofulvinei a crescut cu 37%, iar tmax median nu s-a modificat. Nu este necesară ajustarea dozelor de griseofulvină și a altor substanțe cu solubilitate scăzută și permeabilitate crescută.

Administrarea unei doze unice de digoxină 1 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a digoxinei cu 16%; Cmax a scăzut cu 31%. tmax mediu al digoxinei a fost întârziat de la 1 oră la 1,5 ore. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină.

Administrarea unei doze unice de lisinopril 20 mg cu liraglutid a determinat o scădere a ASC a lisinoprilului cu 15%; Cmax a scăzut cu 27%. Cu liraglutid, tmax mediu al lisinoprilului a fost întârziat de la 6 ore la 8 ore. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesară ajustarea dozei de lisinopril.

După administrarea unei doze unice a unui contraceptiv oral, liraglutid a redus Cmax de etinilestradiol şi levonorgestrel cu 12% şi respectiv 13%, iar Tmax a fost întârziat cu 1,5 ore pentru ambele substanţe. Nu s-a observat niciun efect clinic relevant privind expunerea totală la etinilestradiol sau levonorgestrel. De aceea, se anticipează că efectul contraceptiv nu va fi afectat la administrarea concomitentă cu liraglutid.

Insulina

La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice între liraglutid şi insulina detemir atunci când a fost administrată o doză unică de insulină detemir 0,5 U/kg concomitent cu liraglutid 1,8 mg la momentul atingerii concentraţiei plasmatice la starea de echilibru.

Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea liraglutid la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei.

Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu liraglutid trebuie întrerupt.

Nu se cunoaşte dacă liraglutid se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat că excreţia în lapte a liraglutidului şi a metaboliţilor cu o structură asemănătoare este scăzută. Studiile non-clinice au evidenţiat o reducere a creşterii puilor de şobolan alăptaţi în perioada neonatală, ca urmare a tratamentului (vezi pct. 5.3). Din cauza lipsei de experienţă, liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.

În afară de o uşoară descreştere a numărului de implanturi vii, studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare asupra fertilităţii.

Liraglutid nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule şi folosesc utilaje, mai ales dacă liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină.

În cinci studii clinice de fază 3a efectuate pe termen lung, peste 2 500 pacienţi adulți au fost trataţi cu liraglutid în monoterapie sau în asociere cu metformin, cu o sulfoniluree (cu sau fără metformin) sau cu metformin plus rosiglitazonă.

În timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburările gastro-intestinale: greaţa şi diareea au fost foarte frecvente, în timp ce vărsăturile, constipaţia, durerile abdominale şi dispepsia au fost frecvente. Aceste reacţii adverse gastro-intestinale pot apărea mai frecvent la începutul tratamentului. De obicei, aceste reacţii adverse se diminuează după câteva zile sau săptămâni de tratament continuu. De asemenea, durerile de cap şi rinofaringita au fost frecvente. În plus, hipoglicemia a fost frecventă şi foarte frecventă, dacă liraglutid este utilizat în asociere cu o sulfoniluree.

Hipoglicemia severă a fost observată mai ales în asociere cu o sulfoniluree.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate în studiile de fază 3a controlate efectuate pe termen lung, studiul clinic LEADER (un studiu clinic efectuat pe termen lung privind consecinţele cardiovasculare) şi din rapoartele spontane (după punerea pe piață a medicamentului). Frecvenţele pentru toate evenimentele au fost calculate pe baza incidenţei acestora în studiile clinice de fază 3a.

Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice controlate de fază 3a, studiul clinic efectuat pe termen lung privind consecinţele cardiovasculare (LEADER) şi din raportările spontane (după punerea pe piață a medicamentului)

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare

MedDRA pe frecvente frecvente aparate sisteme și organe

Infecții și Rinofaringită infestări Bronșită

Tulburări ale Reacții sistemului anafilactice imunitar

Tulburări Hipoglicemie Deshidratare metabolice și Anorexie de nutriție Scăderea apetitului alimentar

Tulburări ale Cefalee Disgeuzie sistemului Amețeală nervos

Tulburări Creşterea cardiace frecvenței cardiace

Tulburări Greață Vărsături Evacuare Obstrucție Pancreatită gastro- Diaree Dispepsie gastrică intestinală (incluzând intestinale Durere în întârziată pancreatita abdomenul necrozantă) superior

Gastrită

Flatulență

Distensie abdominală

Boală de reflux gastroesofagian

Disconfort abdominal

Dureri dentare

Tulburări Litiază biliară hepatobiliare Colecistită

Afecţiuni Erupție cutanată Urticarie cutanate şi ale tranzitorie Prurit ţesutului subcutanat

Tulburări Insuficiență renale şi ale renală căilor urinare Insuficiență renală acută

Tulburări Oboseală Stare generală de generale și la Reacții la nivelul rău nivelul locului locului de de administrare injectare

Investigații Valori crescute diagnostice ale lipazemiei*

Valori crescute ale amilazemiei* * Din studiile clinice controlate de fază 3b și 4 numai acolo unde au fost măsurate.

Într-un studiu clinic cu liraglutid în monoterapie, frecvența hipoglicemiei raportate cu liraglutid a fost mai mică decât frecvența raportată la pacienții tratați cu un comparator activ (glimepiridă). Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastro-intestinale, infecțiile și infestările.

Majoritatea episoadelor de hipoglicemie confirmată în studiile clinice au fost minore. Nu au fost observate episoade de hipoglicemie severă în studiul cu liraglutid utilizat în monoterapie. Hipoglicemia severă poate să apară mai puțin frecvent și a fost observată în primul rând atunci când liraglutid este asociat cu o sulfoniluree (0,02 evenimente/pacient-an). Au fost observate foarte puține episoade (0,001 evenimente/pacient-an) la administrarea de liraglutid în asociere cu antidiabetice orale, altele decât sulfonilureele. Riscul de hipoglicemie este scăzut la utilizarea combinată de insulină bazală și liraglutid (1,0 evenimente pe pacient-an, vezi pct. 5.1). În studiul LEADER, episoadele hipoglicemice severe au fost raportate cu o frecvență mai mică cu liraglutid față de placebo (1,0 față de 1,5 evenimente la 100 pacient-ani; raportul estimat al frecvenței 0,69 [0,51 până la 0,93]) (vezi pct. 5.1). Pentru pacienții tratați cu insulină premixată la momentul inițial și cel puțin pentru următoarele 26 săptămâni, frecvența hipoglicemiei severe atât pentru liraglutid, cât și pentru placebo a fost de 2,2 evenimente la 100 pacient-an.

Când liraglutid este administrat concomitent cu metformin, 20,7% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de greață, iar 12,6% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de diaree. Când liraglutid este administrat concomitent cu o sulfoniluree, 9,1% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de greață, iar 7,9% dintre pacienți au raportat cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză. La majoritatea pacienților care inițial au prezentat greață, frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.

Pacienţii cu vârsta > 70 ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei 60-90 ml/minut şi respectiv 30-59 ml/minut) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

Au fost raportate câteva cazuri de litiază biliară (0,4%) şi colecistită (0,1%) pe durata studiilor clinice controlate, de fază 3a, efectuate pe termen lung cu liraglutid. În studiul clinic LEADER, frecvenţa de apariţie a litiazei biliare şi a colecistitei a fost de 1,5% şi, respectiv, 1,1% pentru liraglutid şi de 1,1% şi, respectiv, 0,7% pentru placebo (vezi pct. 5.1).

În studiile clinice controlate de lungă durată (26 săptămâni sau mai mult), incidența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 7,8% la pacienții tratați cu liraglutid și de 3,4% la cei tratați cu comparator. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au dus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu liraglutid au fost greața (2,8% dintre pacienți) și vărsăturile (1,5%).

Reacţii adverse la nivelul locului de injectare

În studiile clinice controlate de lungă durată (26 săptămâni sau mai mult), reacţiile adverse la nivelul locului de injectare au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacienţii trataţi cu liraglutid. De regulă, aceste reacţii au fost uşoare.

În studiile clinice controlate, de fază 3, efectuate pe termen lung cu liraglutid, au fost raportate cazuri rare de pancreatită acută (< 0,2%). Pancreatita a fost, de asemenea, raportată după punerea pe piaţă a medicamentului. În studiul clinic LEADER, frecvenţa pancreatitei acute confirmate prin adjudecare a fost de 0,4% pentru liraglutid şi, respectiv, de 0,5% pentru placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Reacţii alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie şi prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piaţă a liraglutidului.

Au fost raportate puține cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare, cum sunt hipotensiune arterială, palpitații, dispnee și edem, în cazul utilizării comerciale a liraglutidului. Au fost raportate puține cazuri (0,05%) de angioedem în timpul tuturor studiilor clinice pe termen lung cu liraglutid.

În general, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste au fost comparabile cu cele observate la populația adultă. Frecvența episoadelor de hipoglicemie confirmate a fost mai mare cu liraglutid (0,58 evenimente/pacient-an) comparativ cu placebo (0,29 evenimente/pacient-an). La pacienții tratați cu insulină înainte de un episod hipoglicemic confirmat, frecvența a fost mai mare cu liraglutid (1,82 evenimente/an pacient) comparativ cu placebo (0,91 evenimente/an pacient). Nu au apărut episoade hipoglicemice severe în grupul de tratament cu liraglutid.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Din studiile clinice și utilizarea după punerea pe piață, au fost raportate supradoze de până la 40 ori (72 mg) doza de întreținere recomandată. Evenimentele raportate au inclus greață severă, vărsături, diaree și hipoglicemie severă.

În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament adecvat de susținere în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului. Pacientul trebuie supravegheat pentru semne clinice de deshidratare și trebuie monitorizată glicemia.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, analog al peptidei umane 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ02

Liraglutid este un analog GLP-1 cu 97% omologie de secvență cu GLP-1 uman care se leagă și activează receptorul GLP-1. Receptorul GLP-1 este ținta pentru GLP-1 nativ, un hormon incretinic endogen care potențează secreția de insulină dependentă de glucoză din celulele beta pancreatice. Spre deosebire de

GLP-1 nativ, liraglutid are un profil farmacocinetic și farmacodinamic la om, potrivit pentru administrare o dată pe zi. În urma administrării subcutanate, profilul de acțiune prelungită se bazează pe trei mecanisme: auto-asociere, care are ca rezultat o absorbție lentă; legarea de albumină; și stabilitate enzimatică mai mare față de enzimele dipeptidil peptidaza -4 (DPP-4) și endopeptidază neutră (NEP), rezultând un timp de înjumătățire plasmatică lung.

Acțiunea liraglutidului este mediată printr-o interacțiune specifică cu receptorii GLP-1, conducând la o creștere a adenozin monofosfatului ciclic (cAMP). Liraglutid stimulează secreția de insulină într-o manieră dependentă de glucoză. Simultan, liraglutid scade secreția necorespunzător de mare de glucagon, de asemenea, într-o manieră dependentă de glucoză. Astfel, atunci când glicemia este ridicată, secreția de insulină este stimulată și secreția de glucagon este inhibată. În schimb, în timpul hipoglicemiei, liraglutid diminuează secreția de insulină și nu afectează secreția de glucagon.

Mecanismul de scădere a glicemiei implică, de asemenea, o întârziere minoră în golirea gastrică.

Liraglutid reduce greutatea corporală și masa de grăsime corporală prin mecanisme care implică reducerea apetitului alimentar și scăderea aportului de energie, GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului și al aportului alimentar, dar mecanismul exact de acțiune nu este pe deplin clar.

În studiile la animale, administrarea periferică a liraglutid a condus la absorbția în anumite regiuni ale creierului implicate în reglarea apetitului, unde liraglutid prin activarea specifică a receptorului GLP-1 (GLP-1R) a crescut gradul de sațietate și a scăzut senzația de foame, conducând astfel la scăderea greutății corporale.

Receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, exprimați în zone specifice ale inimii, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. La modelele de ateroscleroză la șoarece, liraglutid a prevenit progresia plăcii aortice și a redus inflamația plăcii. În plus, liraglutid a avut un efect benefic asupra lipidelor plasmatice. Liraglutid nu a redus dimensiunea plăcilor deja formate.

Liraglutid are o durată de acțiune de 24 ore și îmbunătățește controlul glicemic prin scăderea glicemiei á jeun și post-prandială la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare sunt o parte integrantă a tratamentului diabetului de tip 2.

Au fost efectuate cinci studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate de fază 3a la adulți pentru a evalua efectele liraglutid asupra controlului glicemic (Tabelul 2). Tratamentul cu liraglutid a produs îmbunătățiri semnificative clinic și statistic ale hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c), glucozei plasmatice á jeun și glucozei postprandiale, comparativ cu placebo.

Aceste studii au inclus 3 978 pacienți expuși cu diabet zaharat de tip 2 (2 501 pacienți tratați cu liraglutid), 53,7% bărbați și 46,3% femei, 797 pacienți (508 tratați cu liraglutid) au avut ≥ 65 ani și 113 pacienți (66 tratați cu liraglutid) aveau vârsta ≥ 75 ani.

Au fost efectuate studii suplimentare cu liraglutid care au inclus 1 901 pacienți în patru studii clinice controlate, randomizate, fără orb (inclusiv 464, 658, 323 și 177 pacienți per studiu) și un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (279 pacienți).

Un studiu extins privind rezultatele cardiovasculare (studiul LEADER) a fost, de asemenea, efectuat cu liraglutid la 9 340 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular ridicat.

* Controlul glicemiei

Monoterapia cu liraglutid timp de 52 săptămâni a dus la scăderi semnificative și susținute statistic ale

HbA1c în comparație cu glimepirida 8 mg (-0,84% pentru 1,2 mg, -1,14% pentru 1,8 mg față de -0,51% pentru comparator) la pacienții tratați anterior fie cu dietă și exerciții fizice, fie ADO monoterapie la cel mult jumătate din doza maximă (Tabelul 2).

Asocierea cu medicamente antidiabetice orale

Liraglutid în asociere cu metformin, cu glimepiridă sau cu metformin şi rosiglitazonă sau SGLT2i ± metformin, timp de 26 săptămâni, a avut ca rezultat scăderi semnificative statistic şi de durată ale nivelului HbA1c, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (Tabelul 2).

Tabelul 2 Studii clinice de fază 3 cu liraglutid în monoterapie (52 săptămâni) și în asociere cu antidiabetice orale (26 săptămâni) N HbA1c Modificare Pacienţi Greutate Modificaremedie a HbA1c (%) care au corporală a greutăţii iniţială medii faţă obţinut medie corporale (%) de valoarea HbA1c <7% iniţială medii faţă iniţială (%) (kg) de valoarea iniţială (kg)

Liraglutid 1,2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81, 58,33 92,1 -2,05**

Liraglutid 1,8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91, 62,03 92,6 -2,45**

Glimepiridă 8 mg pe zi 248 8,23 -0,57,81, 30,83 93,3 1,12

În asociere cu metformin (2000 mg pe zi)

Liraglutid 1,2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31, 52,82 88,5 -2,58**

Liraglutid 1,8 mg 242 8,4 -1,00† 42,41, 66,32 88,0 -2,79**

Placebo 121 8,4 0,09 10,81, 22,52 91,0 -1,51

Glimepiridă 8 mg pe zi 242 8,4 -0,98 36,31, 56,02 89,0 0,95

În asociere cu glimepiridă (4 mg pe zi)

Liraglutid 1,2 mg 228 8,5 -1,08** 34,51, 57,42 80,0 0,32**

Liraglutid 1,8 mg 234 8,5 -1,13** 41,61, 55,92 83,0 -0,23**

Placebo 114 8,4 0,23 7,51, 11,82 81,9 -0,10

Rosiglitazonă 4 mg pe zi 231 8,4 -0,44 21,91, 36,12 80,6 2,11

În asociere cu metformin (2000 mg pe zi) + rosiglitazonă (4 mg de două ori pe zi)

Liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48 57,51 95,3 -1,02

Liraglutid 1,8 mg 178 8,56 -1,48 53,71 94,9 -2,02

Placebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60

În asociere cu metformin (2000 mg pe zi) + glimepiridă (4 mg pe zi)

Liraglutid 1,8 mg 230 8,3 -1,33* 53,11 85,8 -1,81**

Placebo 114 8,3 -0,24 15,31 85,4 -0,42

Insulină glargin 4 232 8,1 -1,09 45,81 85,2 1,62

În asociere cu SGLT2i5 ± metformin (≥1500 mg/zi)

Liraglutid 1,8 mg 203 8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,92

Placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06

*Superioritate (p<0,01) față de comparatorul activ; **Superioritate (p<0,0001) față de comparatorul activ; ***Superioritate (p<0,001) față de comparatorul activ, †Non-inferioritate (p<0,0001) față de comparatorul activ 1toți pacienții. 2monoterapie anterioară ADO. 3pacienți tratați anterior prin dietă 5Liraglutid adăugat la SGLT2i a fost investigată la toate dozele aprobate de SGLT2i 4stablirea dozei de insulină glargin a fost deschisă și a fost aplicată conform Ghidului pentru ajustarea dozei de insulină glargin. Ajustarea dozei de insulină glargin a fost gestionată de pacient conform instrucțiunilor investigatorului:

Ghid de ajustare a dozei de insulină glargin

Auto-monitorizarea glicemiei á jeun Creşterea dozei de insulină glargin (UI) ≤ 5,5 mmol/l (≤ 100 mg/dl) Ţinta Fără modificări > 5,5 şi <6,7 mmol/l (> 100 şi < 120 mg/dl) 0-2 UIa ≥ 6,7 mmol/L (≥ 120 mg/dl) 2 IU a În funcţie de recomandările individualizate ale investigatorului la vizita precedentă, de exemplu, dacă pacientul a prezentat hipoglicemie.

Într-un studiu cu durata de 104 săptămâni, 57% dintre pacienții cu diabet de tip 2 tratați cu insulină degludec în asociere cu metformin au atins ținta de HbA1c < 7%. Ceilalți pacienți au fost incluşi în continuare într-un studiu deschis, randomizat de 26 săptămâni de asociere liraglutid sau o doză unică de insulină aspart (la masa principală). Pe brațul de studiu insulină degludec + liraglutid, doza de insulină a fost scăzută cu 20% pentru a minimiza riscul de hipoglicemie. Asocierea liraglutid a determinat o scădere semnificativ statistic mai mare a HbA1c (-0,73% pentru liraglutid față de -0,40% pentru comparator) şi a greutății corporale (-3,03 kg față de +0,72 kg). Rata episoadelor hipoglicemice (per pacient şi an de expunere) a fost semnificativ statistic mai mică în cazul asocierii cu liraglutid, comparativ cu asocierea insulină aspart în doză unică (1,0 față de 8,15; raport: 0,13; IÎ 95%: 0,08 la 0,21).

Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, la pacienţii care nu au atins obiectivele glicemice doar cu liraglutid şi metformin, asocierea de insulină detemir la liraglutid 1,8 mg şi metformin a condus la o scădere a HbA1c față de valoarea inițială de 0,54%, comparativ cu 0,20% în grupul de control cu liraglutid 1,8 mg şi metformin. Pierderea în greutate a fost menținută. A fost observată o mică creştere a ratei de episoade hipoglicemice minore (0,23 față de 0,03 de evenimente per pacient-an).

În studiul clinic LEADER, (vezi subpunctul Evaluare cardiovasculară), 873 pacienţi erau trataţi la momentul iniţial cu insulină premixată (cu sau fără ADO) şi apoi timp de cel puţin 26 săptămâni.

Valoarea medie a HbA1c la momentul iniţial a fost de 8,7% pentru liraglutid şi placebo. La săptămâna 26, valoarea medie estimată în ceea ce priveşte modificarea HbA1c a fost de -1,4% şi -0,5% pentru liraglutid şi, respectiv, placebo, cu o diferenţă de tratament estimată de -0,9 [-1,00; -0,70] IÎ 95%.

Profilul de siguranţă al liraglutid în asociere cu insulină premixată a fost, în general, comparabil cu cel observat în cazul placebo în asociere cu insulină premixată (vezi pct. 4.8).

Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală

Într-un studiu dublu-orb care a comparat eficacitatea și siguranța liraglutid 1,8 mg față de placebo ca adaos la insulină și/sau ADO la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată, liraglutid a fost superior tratamentului placebo în reducerea HbA1c după 26 săptămâni. (-1,05% față de

- 0,38%). Semnificativ mai mulți pacienți au obținut HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu placebo (52,8% față de 19,5%). În ambele grupuri s-a observat o scădere a greutății corporale: -2,4 kg cu liraglutid față de -1,09 kg cu placebo.

A existat un risc comparabil de episoade hipoglicemice între cele două grupuri de tratament. Profilul de siguranță al liraglutidului a fost în general similar cu cel observat în alte studii cu liraglutid.

* Proporția de pacienți care realizează reduceri ale HbA1c

Liraglutid în monoterapie a dus la o proporție semnificativ statistic mai mare de pacienți care au obținut

HbA1c ≤ 6,5% la 52 săptămâni comparativ cu pacienții cărora li se administrează glimepiridă (37,6% pentru 1,8 mg și 28,0% pentru 1,2 mg față de 16,2% pentru comparator).

Liraglutid în combinație cu metformin, glimepiridă, metformin și rosiglitazonă sau SGLT2i ± metformin a dus la o proporție semnificativ statistic mai mare de pacienți care obțin un HbA1c ≤ 6,5% la 26 săptămâni în comparație cu pacienții cărora li se administrează singuri aceste medicamente.

* Glicemia á jeun

Tratamentul cu liraglutid în monoterapie şi în asociere cu unul sau două antidiabetice orale a determinat o reducere a glicemiei á jeun cu 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Această reducere a fost observată din primele două săptămâni de tratament.

* Glicemia postprandială

Liraglutid a redus glicemia postprandială după toate cele trei mese zilnice cu 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

* Funcţia celulelor beta

Studiile clinice efectuate cu liraglutid au evidenţiat o îmbunătăţire a funcţiei celulelor beta pe baza măsurătorilor, cum ar fi modelul homeostatic al evaluării funcţiei celulelor beta (HOMA-B) şi raportul proinsulină/insulină. După 52 săptămâni de tratament cu liraglutid, la un subgrup de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (n=29) s-a demonstrat îmbunătăţirea secreţiei de insulină atât în prima fază cât şi în cea de-a doua fază.

* Greutatea corporală

Tratamentul cu liraglutid în asociere cu metformin, cu metformin şi glimepiridă, cu metformin şi rosiglitazonă, sau SGLT2i cu sau fără metformin, a fost asociat cu reducerea semnificativă a greutăţii corporale cu valori cuprinse între 0,86 kg şi 2,62 kg comparativ cu placebo.

Reducerea mai importantă a greutăţii corporale s-a observat odată cu creşterea valorii iniţiale a indicelui de masă corporală (IMC).

* Evaluare cardiovasculară

Analiza post-hoc a evenimentelor cardiovasculare majore (deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic, accident vascular cerebral) din toate studiile clinice faza 2 şi 3 pe termen mediu şi lung (de la 26 şi până la 100 săptămâni), care au inclus 5 607 pacienți (3 651 expuşi la liraglutid), nu a demonstrat o creştere a riscului cardiovascular (raport a incidenței de 0,75 (95% IÎ 0,35; 1,63)) pentru liraglutid față de toți comparatorii.

Studiul clinic Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) a fost un studiu multicentric, controlat cu placebo, dublu orb. 9 340 pacienţi au fost alocaţi în mod aleatoriu fie pentru tratamentul cu liraglutid (4 668), fie pentru a li se administra placebo (4 672), ambele în asociere cu tratamentul standard pentru HbA1c şi factori de risc cardiovascular (CV).

Rezultatul principal şi statusul vital la finalizarea studiului au putut fi evaluate în cazul a 99,7% şi 99,6% dintre participanţii randomizaţi pentru a li se administra liraglutid şi, respectiv, placebo. Durata monitorizării a fost de minimum 3,5 ani până la maximum 5 ani. Populaţia de studiu a inclus pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani (n=4 329) şi ≥ 75 ani (n=836) şi pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (n=3 907), moderată (n=1 934) sau severă (n=224). Vârsta medie a fost de 64 ani şi valoarea medie a IMC a fost de 32,5 kg/m². Durata medie a diabetului zaharat a fost de 12,8 ani.

Criteriul principal de aprecierea a eficacităţii a fost timpul de la randomizare până la prima apariţie a oricăror evenimente cardiovasculare adverse majore (EACM): decesul de cauză CV, infarctul miocardic neletal sau accidentul vascular cerebral neletal. Liraglutid a fost superior în prevenirea EACM comparativ cu placebo (Figura 1). Valoarea estimată a raportului de risc a fost în mod constant sub 1 pentru toate cele 3 componente ale EACM.

De asemenea, liraglutid a redus semnificativ riscul de EACM extins (EACM primar, angină pectorală instabilă necesitând spitalizare, revascularizare coronariană sau spitalizare din cauza insuficienţei cardiace) şi alte criterii secundare de apreciere a eficacităţii (Figura 2).

Figura 1: Diagrama Kaplan Meier privind timpul până la primul EACM - populaţia FAS În favoarea liraglutid În favoarea placebo

FAS: set complet de analize (full analysis set)

IÎ: interval de încredere

EACM: evenimente adverse cardiovasculare majore %: proporţia, exprimată în procente, de subiecţi cu un eveniment

N: număr de subiecţi

Figura 2: Diagrama analizelor privind tipurile individuale de evenimente cardiovasculare - populaţia FAS

O reducere semnificativă şi susţinută a HbA1c de la momentul iniţial până la luna 36 a fost observată cu liraglutid comparativ cu placebo, în asociere cu terapia standard de îngrijire (-1,16% comparativ cu -0,77%; diferenţa de tratament estimată [DTE] -0,40% [-0,45; -0,34]). Necesitatea de a suplimenta tratamentul cu insulină a fost redusă cu 48% cu liraglutid comparativ cu placebo la pacienţii netrataţi cu insulină la momentul iniţial (RR 0,52 [0,48; 0,57]).

* Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă

Pe durata studiilor clinice de fază 3a, liraglutid a redus tensiunea arterială sistolică cu o valoare medie de 2,3 până la 6,7 mmHg comparativ cu momentul iniţial, iar comparativ cu comparatorul activ reducerea a fost de 1,9 până la 4,5 mmHg.

În studiul clinic de lungă durată LEADER, a fost observată, cu liraglutid, o creştere medie a frecvenţei cardiace de 2 până la 3 bătăi pe minut comparativ cu momentul iniţial. În studiul clinic LEADER, nu a fost observat niciun impact din punct de vedere clinic, pe termen lung, al creşterii frecvenţei cardiace asupra riscului de evenimente cardiovasculare.

* Evaluare microvasculară

În studiul clinic LEADER, evenimentele microvasculare au constat în evaluarea consecinţelor de tip nefropatie şi retinopatie. Analiza timpului până la apariţia primului eveniment microvascular pentru liraglutid comparativ cu placebo a arătat o valoare a RR de 0,84 [0,73; 0,97]. RR pentru liraglutid comparativ cu placebo a fost de 0,78 [0,67; 0,92] pentru timpul până la apariţia primului eveniment de tip nefropatie şi de 1,15 [0,87; 1,52] pentru timpul până la apariţia primului eveniment de tip retinopatie.

* Imunogenitate

În urma tratamentului cu liraglutid, similar altor medicamente care conțin proteine sau peptide, cu potențial imunogen, pacienții pot dezvolta anticorpi anti-liraglutid. În medie, 8,6% din pacienți dezvoltă anticorpi. Formarea de anticorpi nu este asociată cu scăderea eficacității de liraglutid.

Într-un studiu dublu-orb, care a comparat eficacitatea şi siguranța administrării liraglutid 1,8 mg versus placebo ca terapie adăugată la metformin ± insulină la adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2, liraglutid a fost superior tratamentului cu placebo scăzând HbA1c după 26 săptămâni (-1,06, [-1,65; 0,46]). Diferenţa de tratament în ceea ce privește valorile HbA1c a fost de 1,3% după alte 26 săptămâni de extensie deschisă, confirmând controlul glicemic susţinut cu liraglutid.

Profilul de eficacitate şi siguranţă al liraglutid a fost comparabil cu cel observat la populaţia adultă tratată cu liraglutid. Pe baza controlului glicemic adecvat sau a tolerabilităţii, 30% dintre subiecţii aflaţi în studiu au rămas în tratament cu o doză de 0,6 mg, la 17% s-a crescut doza la 1,2 mg şi la 53% s-a crescut doza la 1,8 mg.

Alte date clinice

Într-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea şi siguranţa liraglutidului (1,2 mg şi 1,8 mg) şi sitagliptină (inhibitor de DPP-4, 100 mg) la pacienţi inadecvat controlaţi cu tratament cu metformin (HbA1c medie 8,5%), liraglutid s-a dovedit statistic superioară tratamentului cu sitagliptină prin reducerea HbA1c după 26 săptămâni (-1,24%, -1,50% faţă de -0,90%, p<0,0001). Pacienţii trataţi cu liraglutid au prezentat o reducere semnificativă a greutăţii corporale, comparativ cu pacienţii trataţi cu sitagliptină (-2,9 kg şi -3,4 kg faţă de -1,0 kg, p<0,0001). O proporţie mai mare de pacienţi trataţi cu liraglutid a experimentat o stare de rău tranzitorie faţă de pacienţii trataţi cu sitagliptină (20,8% şi 27,1% pentru liraglutid faţă de 4,6% pentru sitagliptină). Reducerea HbA1c şi superioritatea liraglutidului (1,2 mg şi 1,8 mg) faţă de sitagliptină după 26 săptămâni de tratament erau prezente la 52 săptămâni de tratament (-1,29% şi -1,51% faţă de -0,88%, p<0,0001). Transferul pacienţilor de la sitagliptină la liraglutid după 52 săptămâni de tratament a avut ca rezultat reducerea statistic semnificativă a HbA1c (-0,24% şi -0,45%, 95% IÎ: -0.41 la -0,07 şi -0,67 la -0,23) la săptămâna 78, dar un grup formal de control nu a fost prezent.

Într-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea şi siguranţa liraglutidului 1,8 mg o dată pe zi şi exenatidă 10 mcg de două ori pe zi la pacienţi insuficient controlaţi cu tratament cu metformin şi/sau sulfoniluree (HbA1c mediu 8,3%), liraglutid a fost superior din punct de vedere statistic tratamentului cu exenatidă pentru reducerea HbA1c după 26 săptămâni (-1,12% faţă de -0,79%; diferenţa de tratament estimată: -0,33; 95% IÎ: -0,47 la -0,18).

Un număr semnificativ mai mare de pacienţi au atins HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu exenatidă (54,2% faţă de 43,4%, p=0,0015). Ambele tratamente au condus la o reducere a greutăţii corporale de aproximativ 3 kg.

Transferarea pacienţilor de la exenatidă la liraglutid după 26 săptămâni de tratament a condus la o reducere suplimentară, statistic semnificativă a HbA1c (-0,32%, 95% IÎ: -0,41 la -0,24) în săptămâna 40 dar nu a existat un grup formal de control. În timpul celor 26 săptămâni au apărut 12 evenimente adverse grave la 235 pacienţi (5,1%) care au utilizat liraglutid în timp ce 6 reacţii evenimente grave au apărut la 232 pacienţi (2,6%) care au utilizat exenatidă. Nu a existat un model consistent în ceea ce priveşte clasificarea pe aparate, sisteme şi organe a evenimentelor

Într-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării concomitente de liraglutid 1,8 mg cu lixisenatidă 20 mcg la 404 pacienţi insuficient controlaţi terapeutic cu metformin (HbA1c medie 8,4%), liraglutid a fost superioară comparativ cu lixisenatida prin reducerea HbA1c după 26 săptămâni de tratament (-1,83% faţă de -1,21%, p<0,0001). Un număr semnificativ de pacienţi au atins o valoare a HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu cei trataţi cu lixisenatidă (74,2% faţă de 45,5%, p<0,0001) precum şi valoarea ţintă de HbA1c mai mică sau egală cu 6,5% (54,6% faţă de 26,2%, p<0,0001). Reducerea greutăţii corporale a fost observată la ambele braţe de tratament (-4,3 kg cu liraglutid faţă de -3,7 kg cu lixisenatidă). Evenimentele adverse gastro-intestinale au fost mai frecvent raportate în grupul de tratament cu liraglutid (43,6% faţă de 37,1%).

Absorbţia liraglutidului după administrarea subcutanată este lentă, atingând concentraţia plasmatică maximă după 8-12 ore de la administrare. După administrarea subcutanată a unei doze unice de liraglutid 0,6 mg, concentraţia plasmatică maximă estimată de liraglutid a fost de 9,4 nmol/l (greutate corporală medie de aproximativ 73 kg). La o doză de liraglutid 1,8 mg, concentraţia plasmatică medie de liraglutid la starea de echilibru (ASCτ/24) a atins aproximativ 34 nmol/l (greutate corporală medie de aproximativ 76 kg). Expunerea la liraglutid scade odată cu creșterea greutăţii corporale. Expunerea la liraglutid a crescut proporţional cu doza. După administrarea unei singure doze, coeficientul de variaţie intraindividuală pentru ASC a liraglutid a fost de 11%.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută a liraglutidului este de aproximativ 55%.

După administrarea subcutanată, volumul aparent de distribuţie este de 11-17 l. După administrarea intravenoasă, volumul mediu de distribuţie a liraglutid este de 0,07 l/kg. Liraglutid se leagă în proporţie mare (> 98%) de proteinele plasmatice.

În 24 ore de la administrarea unei doze unice de liraglutid marcat radioactiv [3H] unor subiecţi sănătoşi, principala componentă în plasmă era liraglutid compus părinte. În plasmă au fost identificaţi doi metaboliţi minori (≤ 9% şi ≤ 5% din radioactivitatea plasmatică totală). Liraglutid este metabolizată similar proteinelor mari, fără a se fi identificat un anumit organ ca principală cale de eliminare.

După o doză de liraglutid-[3H], nu s-a detectat liraglutid compus părinte în urină sau fecale. Doar o mică parte din substanţa radioactivă administrată a fost excretată ca metaboliţi înrudiţi cu liraglutid, în urină sau fecale (6% şi respectiv 5%). Substanţa radioactivă din urină şi fecale a fost excretată mai ales în primele 6-8 zile şi a corespuns cu trei metaboliţi minori.

După administrarea subcutanată a unei singure doze de liraglutid, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 1,2 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 13 ore.

Pe baza rezultatelor unui studiu farmacocinetic efectuat la subiecţi sănătoşi şi a analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienţi (între 18 şi 80 ani), vârsta nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutidului.

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienţi bărbaţi şi femei şi a unui studiu farmacocinetic efectuat la subiecţi sănătoşi, sexul nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutidului.

Originea etnică

Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienţi care a inclus pacienţi de rasă albă, neagră, asiatică şi hispanică, originea etnică nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutidului.

Obezitatea

Analiza farmacocinetică a populaţiei sugerează că indicele de masă corporală (IMC) nu influenţează semnificativ farmacocinetica liraglutidului.

Farmacocinetica liraglutidului a fost evaluată la pacienți cu diferite grade de insuficienţă hepatică, într-un studiu în care s-a administrat o doză unică. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 13-23% la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Expunerea a fost semnificativ mai mică (44%) la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (scor Child

Pugh > 9).

Expunerea la liraglutid a fost mai mică la pacienții cu insuficienţă renală, comparativ cu pacienții sănătoşi. Expunerea la liraglutid a scăzut cu 33% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei, ClCr 50-80 ml/minut), cu 14% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30-50 ml/minut), cu 27% la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/minut) şi cu 26% la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care au necesitat dializă.

În mod asemănător, într-un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni, pacienţii diagnosticaţi cu diabet tip 2 şi insuficienţă renală moderată (CrCl 30-59 ml/minut, vezi pct. 5.1) au avut o expunere la liraglutid cu 26% mai mică comparativ cu un studiu clinic diferit care a inclus pacienţi cu diabet de tip 2 şi funcție renală normală sau insuficienţă renală moderată.

Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate în cadrul studiilor clinice efectuate la adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat tip 2. Expunerea la liraglutid la adolescenţi şi copii a fost comparabilă cu cea observată la populaţia adultă.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea.

În studiile pentru determinarea carcinogenităţii, efectuate pe o durată de 2 ani, la şobolan şi şoarece, s-a observat apariţia de tumori neletale ale celulelor C ale tiroidei. La şobolan nu a fost stabilită doza la care nu apar efecte adverse (NOAEL). Aceste tumori nu au fost observate la maimuţele tratate timp de 20 luni. Aceste efecte la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanţa pentru om este posibil să fie mică dar nu poate fi exclusă complet. Nu au fost identificate alte tumori apărute în urma tratamentului.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte fertilitatea, ci doar o uşoară creştere a mortalităţii embrionare precoce, în cazul dozei maxime. Administrarea de liraglutid în cursul perioadei de mijloc a gestaţiei a determinat o reducere a greutăţii mamei şi a creşterii fetale, cu efecte ambigue la nivelul coastelor la şobolan şi modificări la nivelul scheletului la iepure. Creşterea neonatală a fost redusă la şobolanii expuşi la liraglutid, şi a persistat în perioada de post-alăptare, în grupul căruia i s-a administrat o doză mare. Nu se cunoaşte dacă subdezvoltarea puilor a fost determinată de reducerea ingestiei de lapte datorată unui efect direct al GLP-1 sau de reducerea cantităţii de lapte la mamă provocată de reducerea aportului caloric.

Hidrogenofosfat disodic dihidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Fenol

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Amestecarea Liraglutid Cipla cu alte medicamente poate duce la degradarea liraglutidului. În absența studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

După prima utilizare: 1 lună.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

După prima utilizare: A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A se păstra stiloul injector (pen-ul) acoperit cu capacul pentru a fi protejat de lumină.

Cartuș (sticlă de tip I) cu un piston cu dop (cauciuc bromobutilic) și asamblat într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință, cu doze multiple.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 3 ml soluție cu o concentrație de 6 mg/ml, eliberând 30 doze a 0,6 mg, 15 doze a 1,2 mg sau 10 doze a 1,8 mg.

Mărimi de ambalaj de 2, 3, 5 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute într-o cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Liraglutid soluţie injectabilă nu trebuie utilizat dacă soluția nu este limpede şi incoloră sau aproape incoloră.

Liraglutid Cipla nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Liraglutid soluţie injectabilă poate fi administrat folosind ace cu o lungime de cel mult 8 mm. Stiloul injector (pen-ul) este realizat pentru a fi utilizat cu ace de unică folosinţă NovoFine sau BD Ultra-FineTM.

Acele nu sunt incluse.

Pacientul trebuie sfătuit să arunce acul de injectare în conformitate cu cerinţele locale după fiecare injectare şi să păstreze stiloul injector (pen-ul) fără acul de injectare ataşat. Aceste măsuri previn contaminarea, infectarea şi scurgerea soluției. De asemenea, se asigură precizia dozării.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Cipla Europe NV

De Keyserlei 60C, Bus-1301, 2018 Antwerp

Belgia

16340/2025/01-04

Data primei autorizări: Noiembrie 2025

Noiembrie 2025