LIBTAYO 350mg 50mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

LIBTAYO 350 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Un ml de concentrat conține cemiplimab 50 mg.

Fiecare flacon conține cemiplimab 350 mg în 7 ml concentrat.

Cemiplimab este produs cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant pe culturi de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) în suspensie.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție limpede sau ușor opalescentă, incoloră până la gălbuie, cu pH 6,0 și osmolalitate cuprinsă între 300 și 360 mmol/kg. Este posibil ca soluția să conțină urme fine de particule al căror aspect variază de la translucid până la alb, în flacon destinat pentru o singură utilizare.

LIBTAYO este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ.

Carcinom bazocelular

LIBTAYO este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CBCla sau CBCm), care prezintă progresie a bolii sau care nu tolerează un inhibitor al căii de semnalizare Hedgehog (IHH).

LIBTAYO este indicat ca monoterapie în tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer, NSCLC) cu exprimare a PD-L1 (în ≥50% din celulele tumorale), fără mutații EGFR, ALK sau ROS1, care au:

* NSCLC local avansat și care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie standard sau

* NSCLC metastazat.

LIBTAYO în asociere cu chimioterapie pe bază de platină este indicat în tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu NSCLC cu expresie a PD-L1 (în ≥1% din celulele tumorale) fără mutații EGFR,

ALK sau ROS1, care au:

* NSCLC local avansat și care nu sunt candidați eligibili pentru chimio-radioterapie standard sau

* NSCLC metastazat.

LIBTAYO este indicat ca monoterapie în tratamentul pacientelor adulte cu cancer de col uterin recurent sau metastazat și care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către medici cu experiență în tratamentul cancerului.

Testarea PD-L1 la pacienții cu NSCLC

Pacienții cu NSCLC trebuie evaluați pentru tratament în funcție de expresia tumorală a PD-L1 folosind un test validat (vezi pct. 5.1).

Doză recomandată

Doza recomandată este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute.

Tratamentul poate fi continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Nu se recomandă scăderi ale dozei. În funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării. În Tabelul 1 sunt prezentate modificările recomandate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse.

În Tabelul 1 este descris un ghid detaliat pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse mediate imun (vezi și pct. 4.4 și pct. 4.8).

Tabelul 1: Modificări recomandate ale tratamentului

Reacție adversăa Severitateb Modificare a dozei Intervenție suplimentară

Administrarea unei doze

Se oprește temporar inițiale de prednison de administrarea 1 până la 2 mg/kg/zi sau

LIBTAYO. echivalent, urmată de

Gradul 2 scăderea progresivă a dozei

Se reia administrarea LIBTAYO dacă pneumonita se

Pneumonită ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent

Administrarea unei doze

Gradul 3 sau 4 inițiale de prednison de sau Se întrerupe definitiv 2 până la 4 mg/kg/zi sau

Gradul 2, recurentă tratamentul echivalent, urmată de scăderea progresivă a dozei

Reacție adversăa Severitateb Modificare a dozei Intervenție suplimentară

Administrarea unei doze

Se oprește temporar inițiale de prednison de administrarea 1 până la 2 mg/kg/zi sau

LIBTAYO. echivalent, urmată de scăderea progresivă a

Gradul 2 sau 3 dozei

Se reia administrarea LIBTAYO în cazul în care colita sau diareea se ameliorează și se menține la

Colită gradul 0 până la 1 după scăderea progresivă a dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent

Administrarea unei doze

Gradul 4 inițiale de prednison de sau Se întrerupe definitiv 1 până la 2 mg/kg/zi sau

Gradul 3, recurentă tratamentul echivalent, urmată de scăderea progresivă a dozei

Administrarea unei doze

Se oprește temporar inițiale de prednison de administrarea 1 până la 2 mg/kg/zi sau

Gradul 2 cu AST sau LIBTAYO. echivalent, urmată de

ALT >3 și ≤5×LSVN scăderea progresivă a sau dozei bilirubină totală >1,5 și Se reia administrarea LIBTAYO dacă hepatita se ≤3×LSVN ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după

Hepatită scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent ori dacă valorile AST sau

ALT revin la valorile inițiale după încheierea etapei de scădere progresivă a dozei de corticosteroid

Administrarea unei doze

Gradul ≥3 cu AST sau inițiale de prednison de

ALT >5×LSVN Se întrerupe definitiv 1 până la 2 mg/kg/zi sau sau tratamentul echivalent, urmată de

Bilirubină totală scăderea progresivă a >3×LSVN dozei

Se inițiază tratamentul de

Se oprește temporar substituție hormonală administrarea tiroidiană, după cum este

Hipotiroidism Gradul 3 sau 4 LIBTAYO. indicat din punct de vedere clinic

Se reia administrarea LIBTAYO atunci când hipotiroidismul revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice

Se oprește temporar administrarea Se inițiază tratamentul

Hipertiroidism Gradul 3 sau 4 LIBTAYO. simptomatic

Se reia administrarea LIBTAYO atunci când hipertiroidismul revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice

Se oprește temporar administrarea Se inițiază tratamentul

LIBTAYO. simptomatic

Tiroidită Gradul 3 sau 4 Se reia administrarea LIBTAYO atunci când tiroidita revine la gradul 0 până la 1 sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice

Reacție adversăa Severitateb Modificare a dozei Intervenție suplimentară

Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau

Se oprește temporar echivalent, urmată de administrarea scăderea progresivă a

LIBTAYO. dozei și tratament de

Hipofizită Gradul 2 până la 4 substituție hormonală, după cum este indicat din punct de vedere clinic

Se reia administrarea LIBTAYO dacă hipofizita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea progresivă a dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice

Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau

Se oprește temporar echivalent, urmată de administrarea scăderea progresivă a

LIBTAYO. dozei și terapie de substituție hormonală,

Insuficiență suprarenală Gradul 2 până la 4 după cum este indicat din punct de vedere clinic

Se reia administrarea LIBTAYO dacă insuficiența suprarenală se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea progresivă a dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice

Se oprește temporar Se inițiază tratamentul cu administrarea antihiperglicemiante, după

Gradul 3 sau 4 LIBTAYO. cum este indicat din punct

Diabet zaharat de tip 1 (hiperglicemie) de vedere clinic

Se reia administrarea LIBTAYO atunci când diabetul zaharat revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice

Administrarea unei doze

Gradul 2, care persistă Se oprește temporar inițiale de prednison de mai mult de 1 săptămână, administrarea 1 până la 2 mg/kg/zi sau

Gradul 3 LIBTAYO. echivalent, urmată de sau scăderea progresivă a se suspectează sindrom dozei

Stevens-Johnson (SSJ) Se reia administrarea LIBTAYO dacă reacția cutanată

Reacții adverse cutanate ori necroliză epidermică se ameliorează și se menține la gradul 0 până la toxică (NET) 1 după scăderea progresivă a dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent

Administrarea unei doze inițiale de prednison de

Gradul 4 sau SSJ sau Se întrerupe definitiv 1 până la 2 mg/kg/zi sau

NET confirmate tratamentul echivalent, urmată de scăderea progresivă a dozei

Reacție adversăa Severitateb Modificare a dozei Intervenție suplimentară

Se inițiază imediat tratamentul, incluzând

Se oprește temporar administrarea unei doze administrarea inițiale de prednison de

LIBTAYO. 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de

Gradul 2 scăderea progresivă a

Reacție adversă cutanată dozei mediată imun sau alte Se reia administrarea LIBTAYO dacă reacția cutanată reacții adverse mediate sau alte reacții adverse mediate imun se ameliorează imun la pacienți cărora li și se mențin la gradul 0 până la 1 după scăderea s-a administrat anterior progresivă a dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi idelalisib prednison sau echivalent

Se inițiază imediat tratamentul, incluzând

Gradul 3 sau 4 administrarea unei doze (excluzând Se întrerupe definitiv inițiale de prednison de endocrinopatii) sau tratamentul 1 până la 2 mg/kg/zi sau

Gradul 2, recurentă echivalent, urmată de scăderea progresivă a dozei

Administrarea unei doze

Se oprește temporar inițiale de prednison de administrarea 1 până la 2 mg/kg/zi sau

LIBTAYO. echivalent, urmată de scăderea progresivă a

Nefrită însoțită de Valori crescute ale dozei disfuncție renală creatininei de gradul 2

Se reia administrarea LIBTAYO dacă nefrita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea progresivă a dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent

Administrarea unei doze

Valori crescute ale inițiale de prednison de creatininei de gradul 3 Se întrerupe definitiv 1 până la 2 mg/kg/zi sau sau 4 tratamentul echivalent, urmată de scăderea progresivă a dozei

Alte reacții adverse Se inițiază tratamentul mediate imun simptomatic incluzând doza inițială de 1 până la (incluzând, însă nefiind Se oprește temporar 2 mg/kg/zi prednison sau limitate la administrarea

LIBTAYO. echivalent, așa cum este encefalomielită indicat din punct de vedere paraneoplazică, Gradul 2 sau 3, pe baza clinic, urmată de scăderea meningită, miozită, rejet tipului de reacție progresivă a dozei al transplantului de Se reia administrarea LIBTAYO dacă o altă reacție organe solide, boală adversă mediată imun se ameliorează și se menține la grefă-contra-gazdă, gradul 0 până la 1 după scăderea progresivă a dozei sindrom Guillain-Barré, de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau inflamație la nivelul echivalent

Reacție adversăa Severitateb Modificare a dozei Intervenție suplimentară

Reacții adverse mediate imun sistemului nervos - Gradul 3, pe baza central, tipului de reacție sau poliradiculoneuropatie gradul 4 (excluzând demielinizantă endocrinopatii) inflamatorie cronică, encefalită, miastenia - Toxicitate neurologică gravis, neuropatie de gradul 3 sau 4 periferică, miocardită, pericardită, - Miocardită sau trombocitopenie imună, pericardită de gradul 3 vasculită, artralgie, sau 4 artrită, astenie musculară, mialgie, - Limfohistiocitoză polimialgie reumatică, hemofagocitară sindrom Sjögren, prurit, confirmată keratită, gastrită mediată Administrarea unei doze imun, stomatită și - Reacție adversă inițiale de prednison de limfohistiocitoză mediată imun de 1 până la 2 mg/kg/zi sau hemofagocitară) gradul 3, recurentă Se întrerupe definitiv tratamentul echivalent, așa cum este indicat din punct de vedere - Reacții adverse clinic, urmată de scăderea mediate imun de progresivă a dozei gradul 2 sau 3, persistente, a căror durată atinge sau depășește 12 săptămâni (excluzând endocrinopatii) - Incapacitate de a scădea doza de corticosteroid la 10 mg prednison sau mai puțin pe zi, sau echivalent, în decurs de 12 săptămâni

Reacții asociate cu administrarea perfuzieia

Se întrerupe administrarea perfuziei

Reacție asociată cu Gradul 1 sau 2 sau se micșorează administrarea perfuziei viteza de administrare a Se inițiază tratamentul perfuziei simptomatic

Gradul 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul

ALT: alanin aminotransferază; AST: aspartat aminotransferază; LSVN: limita superioară a valorilor normale.

a. Vezi și pct. 4.4 și pct. 4.8

b. Toxicitatea trebuie clasificată pe baza Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale

Institutului Național de Cancer, versiunea curentă (National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Cardul de avertizare al pacientului

Toți medicii care prescriu LIBTAYO trebuie să fie familiarizați cu materialele educaționale și să informeze pacienții despre Cardul de avertizare al pacientului, explicându-le cum trebuie să procedeze dacă prezintă reacții adverse mediate imun, precum și reacții adverse asociate cu administrarea perfuziei. Medicul va înmâna fiecărui pacient Cardul de avertizare al pacientului.

Siguranța și eficacitatea LIBTAYO la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți vârstnici. Expunerea la cemiplimab este similară la toate grupele de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2). La pacienții cu vârsta ≥75 ani cărora li se administrează cemiplimab în monoterapie există date limitate.

Nu se recomandă ajustarea dozei de LIBTAYO la pacienți cu insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală severă, care prezintă Clcr 15-29 ml/minut, există date limitate privind LIBTAYO (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. LIBTAYO nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. La pacienții cu insuficiență hepatică severă există date insuficiente pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 5.2).

LIBTAYO este destinat administrării intravenoase. Se administrează în perfuzie intravenoasă, cu durata de 30 de minute, prin intermediul unui set de perfuzie care conține un filtru steril, apirogen și cu nivel redus de fixare a proteinelor, în linie sau adăugat (cu dimensiunea porilor între 0,2 microni și 5 microni).

Alte medicamente nu trebuie administrate concomitent pe aceeași linie de perfuzie.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La administrarea cemiplimab, au fost observate reacții adverse mediate imun severe și letale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8). Este posibil ca aceste reacții adverse mediate imun să vizeze orice organ, aparat și sistem. Reacțiile adverse mediate imun se pot manifesta în orice moment în timpul tratamentului cu cemiplimab; cu toate acestea, după întreruperea tratamentului cu cemiplimab este posibil să apară reacții adverse mediate imun.

Ghidurile pentru reacțiile adverse mediate imun se aplică pentru cemiplimab, indiferent dacă este administrat ca monoterapie sau în asociere cu chimioterapie.

La pacienții cărora li se administrează tratament cu cemiplimab sau cu alți inhibitori ai PD-1/PD-L1, pot apărea simultan reacții adverse mediate imun, care afectează mai mult de un aparat/sistem al organismului, cum sunt miozită și miocardită sau miastenia gravis.

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de reacții adverse mediate imun. Reacțiile adverse mediate imun trebuie abordate prin efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab, terapia de substituție hormonală (dacă este indicată din punct de vedere clinic) și administrarea de corticosteroizi. În cazul în care apar reacții adverse mediate imun suspectate, pacienții trebuie evaluați în scopul de a confirma reacția adversă mediată imun și de a exclude alte cauze posibile, inclusiv infecție. În funcție de severitatea reacției adverse, administrarea cemiplimab trebuie întreruptă temporar sau definitiv (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, a fost observată pneumonita mediată imun, care prin definiție necesită utilizarea de corticosteroizi în absența unei etiologii diferite confirmate, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a observa orice semne și simptome de pneumonită și pentru a se exclude alte cauze decât pneumonita mediată imun. Pacienții cu pneumonită suspectată trebuie evaluați printr-o investigație imagistică radiologică, după cum este indicat de examenul clinic, iar abordarea terapeutică trebuie să se bazeze pe efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și pe administrarea de corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, a fost observată diaree sau colită mediate imun, care prin definiție necesită utilizarea de corticosteroizi în absența unei etiologii alternative confirmate (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a observa orice semne și simptome de diaree sau colită și tratați prin efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și prin administrarea de medicamente antidiareice și corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, a fost observată hepatită mediată imun, care prin definiție necesită utilizarea de corticosteroizi în absența unei etiologii alternative confirmate, inclusiv cazuri letale (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica rezultate anormale ale testelor hepatice, înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului, așa cum este indicat de examenul clinic, și tratați prin efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și prin administrarea de corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, au fost observate endocrinopatii mediate imun, definite ca endocrinopatii apărute pe parcursul tratamentului, în absența unei etiologii alternative confirmate (vezi pct. 4.8).

Tulburări tiroidiene (hipotiroidism/hipertiroidism/tiroidită)

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, au fost observate tulburări tiroidiene mediate imun.

Tiroidita se poate manifesta cu sau fără modificarea testelor privind funcționarea tiroidei.

Hipotiroidismul poate urma hipertiroidismului. Tulburările tiroidiene se pot manifesta oricând pe parcursul tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica modificările funcției tiroidiene, la inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului, așa cum este indicat pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.8). Abordarea terapeutică a pacienților trebuie să se bazeze pe tratamentul de substituție hormonală (dacă este indicat) și pe efectuarea de modificări ale tratamentului cu cemiplimab. Hipertiroidismul trebuie abordat conform practicii medicale standard (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, a fost observată hipofizită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a observa orice semne și simptome de hipofizită și tratați prin efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab, administrarea de corticosteroizi și tratament de substituție hormonală, așa cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, a fost observată insuficiență suprarenală (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a observa orice semne și simptome de insuficiență suprarenală pe parcursul tratamentului și după tratament și tratați prin efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab, administrarea de corticosteroizi și tratament de substituție hormonală, așa cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

Diabet zaharat de tip 1

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, a fost observat diabet zaharat de tip 1 mediat imun, inclusiv cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica hiperglicemia și semnele și simptomele de diabet, așa cum este indicat de evaluarea clinică, și tratați prin administrarea de medicamente antihiperglicemiante orale sau insulină și prin efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab (vezi pct. 4.2).

Au fost observate reacții adverse cutanate mediate imun, care prin definiție necesită utilizarea de corticosteroizi cu administrare sistemică, în absența unei etiologii alternative confirmate, inclusiv reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) (unele cazuri cu evoluție letală), precum și alte reacții adverse cutanate cum sunt erupție cutanată tranzitorie, eritem polimorf, pemfigoid (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a documenta orice reacții cutanate severe suspectate și pentru a exclude alte cauze. Abordarea terapeutică a pacienților trebuie să se bazeze pe efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și pe administrarea de corticosteroizi (vezi pct. 4.2). În caz de simptome sau semne de SSJ sau NET, pacientul trebuie îndrumat către o unitate de îngrijiri specializate pentru evaluare și tratament, iar pacientul trebuie abordat cu modificări ale tratamentului (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu expunere anterioară la idelalisib, incluși într-un studiu clinic de evaluare a cemiplimab în limfomul non-Hodgkin (LNH) și prezentând expunere de dată recentă la antibiotice sulfonamidice, au apărut cazuri de SSJ, NET letală și stomatită după administrarea unei doze de cemiplimab (vezi pct. 4.8). Abordarea terapeutică a pacienților trebuie să se bazeze pe efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și pe administrarea de corticosteroizi, așa cum este descris mai sus (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, a fost observată nefrită mediată imun, inclusiv un caz letal, care prin definiție necesită utilizarea de corticosteroizi în absența unei etiologii alternative confirmate (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificări ale funcției renale. Pacienții trebuie tratați prin efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și administrarea de corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat cemiplimab, au fost observate alte reacții adverse mediate imun letale și cu risc vital, inclusiv encefalomielită paraneoplazică, meningită, miozită și miocardită (vezi pct. 4.8 pentru alte reacții adverse mediate imun).

Cistita neinfecțioasă a fost raportată în cazul altor inhibitori ai PD-1/PD-L1.

Pentru excluderea altor cauze, trebuie evaluate reacțiile adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați pentru a observa orice semne și simptome de reacții adverse mediate imun, iar abordarea terapeutică trebuie să se bazeze pe efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și pe administrarea de corticosteroizi, așa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

După punerea pe piață, la pacienți tratați cu inhibitori ai PD-1, a fost raportat rejet în cazul transplantului de organe solide. Tratamentul cu cemiplimab poate crește riscul de rejet la pacienții cu transplant de organe solide. La acești pacienți, trebuie evaluate beneficiile tratamentului cu cemiplimab comparativ cu riscul unui posibil rejet al organului. La pacienți cărora li s-au administrat, după punerea pe piață, alți inhibitori ai PD-1/PD-L1 în asociere cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice, au fost raportate cazuri de boală grefă-contra-gazdă.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) a fost raportată la pacienții cărora li se administrează cemiplimab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor clinice ale LHH. Dacă LHH este confirmată, administrarea cemiplimab trebuie întreruptă, iar tratamentul pentru LHH trebuie inițiat (vezi pct. 4.2).

Este posibil ca utilizarea de cemiplimab să determine reacții asociate cu administrarea perfuziei, severe sau cu risc vital (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a observa orice semne și simptome de reacții adverse asociate cu administrarea perfuziei, iar abordarea terapeutică trebuie să se bazeze pe efectuarea unor modificări ale tratamentului cu cemiplimab și pe administrarea de corticosteroizi. Tratamentul cu cemiplimab trebuie întrerupt sau viteza de administrare a perfuziei trebuie micșorată în cazul apariției unor reacții ușoare sau moderate asociate cu administrarea perfuziei. Perfuzia intravenoasă trebuie sistată, iar tratamentul cu cemiplimab trebuie întrerupt definitiv în cazul apariției unor reacții asociate cu administrarea perfuziei, severe (gradul 3) sau cu risc vital (gradul 4) (vezi pct. 4.2).

Pacienții care au prezentat infecții active sau imunitate scăzută, care au prezentat un istoric de boli autoimune, SP ECOG ≥2 sau istoric de boli pulmonare interstițiale nu au fost incluși. Pentru lista completă a pacienților excluși din studiile clinice, vezi pct. 5.1.

În absența datelor, cemiplimab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după o evaluare atentă a raportului dintre beneficii și riscuri la pacientul respectiv.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică (FC) privind interacțiunile medicamentoase cu cemiplimab.

Utilizarea corticosteroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor înainte de inițierea tratamentului cu cemiplimab, exceptând dozele fiziologice de corticosteroizi cu administrare sistemică (≤10 mg/zi prednison sau echivalent) trebuie evitată, din cauza interferențelor posibile cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea cemiplimab. Cu toate acestea, după inițierea administrării cemiplimab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu cemiplimab și timp de minimum 4 luni după administrarea ultimei doze de cemiplimab.

Nu au fost efectuate studii cu cemiplimab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale. Nu există date disponibile privind utilizarea cemiplimab la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat că inhibarea căii PD-1/PD-L1 poate determina creșterea riscului de respingere mediată imun a fetusului aflat în proces de dezvoltare intrauterină, având drept consecință moartea fetală (vezi pct. 5.3).

Se cunoaște faptul că IgG4 umană traversează bariera feto-placentară, iar cemiplimab este o IgG4; prin urmare, cemiplimab are potențialul de a fi transmis de la mamă la fătul aflat în proces de dezvoltare intrauterină. Cemiplimab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial.

Nu se cunoaște dacă cemiplimab se excretă în laptele uman. Există informații suficiente cu privire la excreția anticorpilor (inclusiv IgG4) sunt excretați în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Dacă o femeie alege să i se administreze tratament cu cemiplimab, trebuie instruită să nu alăpteze pe parcursul tratamentului cu cemiplimab și timp de minimum 4 luni după administrarea ultimei doze.

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele posibile ale cemiplimab asupra fertilității. În cadrul unui studiu de evaluare a fertilității, în condiții de administrare repetată a dozelor, desfășurat pe o perioadă de 3 luni la maimuțe cynomolgus mature din punct de vedere sexual nu au fost observate efecte asupra parametrilor de evaluare a fertilității sau asupra organelor reproducătoare la masculi și femele.

Cemiplimab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. A fost raportată fatigabilitate ca urmare a tratamentului cu cemiplimab (vezi pct. 4.8).

Este posibil să apară reacții adverse mediate imun la cemiplimab. Majoritatea acestora, inclusiv reacțiile severe, s-au remis după inițierea unui tratament medical adecvat sau după încetarea tratamentului cu cemiplimab (vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos).

Cemiplimab în monoterapie

Siguranța cemiplimab în monoterapie a fost evaluată în cadrul a 5 studii clinice, efectuate la 81 de pacienți cu tumori maligne solide în stadiu avansat, cărora li s-a administrat cemiplimab în monoterapie. Durata mediană de expunere la cemiplimab a fost de 28 de săptămâni (interval: 2 zile până la 144 de săptămâni).

Reacțiile adverse mediate imun au apărut la 21% dintre pacienții tratați cu cemiplimab în studiile clinice, inclusiv reacții adverse de gradul 5 (0,3%), gradul 4 (0,6%), gradul 3 (5,7%) și gradul 2 (11,2%). Reacțiile adverse mediate imun au determinat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 4,6% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse mediate imun au fost hipotiroidism (6,8%), hipertiroidism (3,0%), pneumonită (2,6%), hepatită (2,4%), colită (2,0%) și reacții adverse cutanate mediate imun (1,9%) (vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos, 'Atenționări și precauții speciale pentru utilizare” la pct. 4.4 și 'Modificări recomandate ale tratamentului” la pct. 4.2).

Evenimentele adverse au fost grave la 32,4% dintre pacienți.

Evenimentele adverse au avut drept rezultat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 9,4% dintre pacienți.

Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) asociate tratamentului cu cemiplimab (vezi pct. 4.4).

Cemiplimab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină

Siguranța cemiplimab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină a fost evaluată într-un studiu clinic efectuat la 465 de pacienți cu NSCLC local avansat sau metastazat. Durata mediană de expunere a fost de 38,5 săptămâni (10 zile până la 102,6 săptămâni) în grupul cu cemiplimab și chimioterapie și de 21,3 săptămâni (4 zile până la 95 de săptămâni) în grupul cu chimioterapie.

Reacțiile adverse mediate imun au apărut la 18,9% dintre pacienți, inclusiv reacții adverse de gradul 5 (0,3%), gradul 3 (2,6%) și gradul 2 (7,4%). Reacțiile adverse mediate imun au determinat oprirea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 1,0% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse mediate imun au fost hipotiroidismul (7,7%), hipertiroidismul (5,1%), creșterea concentrației sanguine a hormonului stimulator tiroidian (4,2%), reacții adverse cutanate mediate imun (1,9%), pneumonita mediată imun (1,9%) și scăderea concentrației sanguine a hormonului de stimulare tiroidiană (1,6%) (vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos, 'Atenționări și precauții speciale pentru utilizare” la pct. 4.4 și 'Modificări recomandate ale tratamentului” la pct. 4.2).

Evenimentele adverse au fost grave la 25,3% dintre pacienți.

Evenimentele adverse au avut drept rezultat oprirea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 5,1% dintre pacienți.

Tabelul 2 prezintă incidența reacțiilor adverse în setul de date privind siguranța în cazul utilizării în monoterapie și la pacienții tratați cu cemiplimab în asociere cu chimioterapie. Reacțiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoriile de frecvență. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacțiile adverse cunoscute că apar la pacienții tratați cu cemiplimab în monoterapie sau cu componentele terapiei combinate administrate separat pot apărea și în cazul terapiei cu aceste medicamente administrate în asociere.

Tabelul 2: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse la pacienții tratați cu cemiplimab în monoterapie și cu cemiplimab în asociere cu chimioterapie Cemiplimab în monoterapie Cemiplimab în asociere cu chimioterapie

Aparate, sisteme și organe Orice grad % Gradul Orice grad % Gradul

Termen preferat 3-5 3-5 (%) (%)

Infecții ale tractului Foarte frecvente 10,9 0,4 respirator superiora

Infecții ale tractului urinarb Frecvente 8,4 2,3

Anemie Foarte frecvente 15,0 5,2 Foarte frecvente 43,6 9,9

Neutropenie Foarte frecvente 15,4 5,8 Cemiplimab în monoterapie Cemiplimab în asociere cu chimioterapie

Aparate, sisteme și organe Orice grad % Gradul Orice grad % Gradul

Termen preferat 3-5 3-5 (%) (%)

Trombocitopenie Foarte frecvente 13,,6

Limfohistiocitoză Cu frecvență -- -- hemofagocitarăd necunoscută

Reacție asociată cu Frecvente 3,3 <0,1 Mai puțin 0,3 0 administrarea perfuziei frecvente

Trombocitopeniec Mai puțin 0,9 0 frecvente

Sindrom Sjögren Mai puțin 0,2 0 frecvente

Rejet în cazul transplantului Cu frecvență -- -- de organe solided necunoscută

Hipotiroidism Frecvente 6,8 <0,1 Frecvente 7,7 0,3

Hipertiroidisme Frecvente 3,0 <0,1 Frecvente 5,

Tiroidităf Mai puțin 0,6 0 Mai puțin 0,6 0 frecvente frecvente

Hipofizităg Mai puțin 0,5 0,2 frecvente

Insuficiență suprarenală Mai puțin 0,5 0,5 frecvente

Diabet zaharat de tip 1h Rare <0,1 <0,1 Mai puțin 0,3 0 frecvente

Cefalee Frecvente 8,0 0,3

Neuropatie perifericăi Frecvente 1,3 <0,1 Foarte frecvente 21,2 0

Meningităj Rare <0,1 <0,1

Encefalită Rare <0,1 <0,1

Miastenia gravis Rare <0,

Encefalomielită Rare <0,1 <0,1 paraneoplazică

Poliradiculoneuropatie Rare <0, demielinizantă inflamatorie cronică

Keratită Rare <0,

Uveită Rare <0,1 <0,1

Miocardităk Mai puțin 0,5 0,3 frecvente

Pericardităl Mai puțin 0,3 0,2 frecvente

Hipertensiune arterialăm Frecvente 5,7 2,6

Tulburări metabolice și de nutriție Cemiplimab în monoterapie Cemiplimab în asociere cu chimioterapie

Aparate, sisteme și organe Orice grad % Gradul Orice grad % Gradul

Termen preferat 3-5 3-5 (%) (%)

Scădere a apetitului alimentar Foarte frecvente 13,0 0,6 Foarte frecvente 17,0 1,0

Hiperglicemie Foarte frecvente 17,6 1,9

Hipoalbuminemie Foarte frecvente 10,3 0,6

Tusen Foarte frecvente 10,8 0,2

Dispneeo Frecvente 9,7 1,2 Foarte frecvente 12,8 2,2

Pneumonităp Frecvente 3,3 1,1 Frecvente 4,2 0,6

Greață Foarte frecvente 14,7 0,2 Foarte frecvente 25,0 0

Diaree Foarte frecvente 16,3 0,7 Foarte frecvente 10,6 1,3

Constipație Foarte frecvente 12,3 0,2 Foarte frecvente 13,8 0,3

Durere abdominalăq Foarte frecvente 11,5 0,7

Vărsături Frecvente 9,9 0,2 Foarte frecvente 12,2 0

Colităr Frecvente 2,0 0,8

Stomatită Frecvente 1,8 <0,1 Frecvente 1,0 0,3

Gastrităs Mai puțin 0,2 0 frecvente

Hepatităt Frecvente 2,7 1,8

Insomnie Foarte frecvente 10,9 0

Erupție cutanată tranzitorieu Foarte frecvente 21,4 1,6 Foarte frecvente 12,5 1,3

Pruritv Foarte frecvente 12,7 0,2 Frecvente 3,5 0

Keratoză actinică Frecvente 3,7 0

Alopecie Foarte frecvente 36,9 0

Durere musculo-scheleticăw Foarte frecvente 28,3 1,8 Foarte frecvente 26,9 1,3

Artrităx Mai puțin 0,9 0,2 Frecvente 1,0 0 frecvente

Miozităy Mai puțin 0,3 <0,1 frecvente

Slăbiciune musculară Mai puțin 0,2 0 frecvente

Polimialgie reumatică Mai puțin 0,2 0 frecvente

Nefrităz Frecvente 1,2 0,2 Frecvente 2,6 0

Cistită neinfecțioasă Cu frecvență -- -- necunoscută Cemiplimab în monoterapie Cemiplimab în asociere cu chimioterapie

Aparate, sisteme și organe Orice grad % Gradul Orice grad % Gradul

Termen preferat 3-5 3-5 (%) (%)

Fatigabilitateaa Foarte frecvente 29,9 2,6 Foarte frecvente 23,4 3,8

Pirexiebb Frecvente 8,7 0,2

Edemcc Frecvente 7,9 0,4

Valori serice crescute ale Frecvente 4,6 0,5 Foarte frecvente 16,3 2,2 alanin-aminotransferazei

Valori serice crescute ale Frecvente 4,4 0,7 Foarte frecvente 14,7 0,3 aspartat-aminotransferazei

Valori crescute ale Frecvente 1,9 0,2 Frecvente 4,5 0 concentrației sanguine a fosfatazei alcaline

Valori serice crescute ale Frecvente 1,6 0 Frecvente 8,7 0 creatininei

Concentrații sanguine Mai puțin 0,8 0 Frecvente 4,2 0 crescute ale hormonului frecvente stimulator tiroidian

Valori serice crescute ale Mai puțin 0,4 <0,1 transaminazelor frecvente

Valori crescute ale Mai puțin 0,4 <0,1 Frecvente 1,6 0,3 bilirubinemiei frecvente

Concentrații sanguine Rare <0, Frecvente 1,6 0 scăzute ale hormonului stimulator tiroidian

Scădere în greutate Foarte frecvente 11,2 1,3

Valori crescute ale gama- Mai puțin 0,6 0,3 glutamiltransferazei frecvente

Pentru încadrarea gradului de toxicitate a fost utilizată Versiunea 4.03 a NCI CTCAE.

a. Infecția tractului respirator superior include infecție a tractului respirator superior, rinofaringită, sinuzită, infecție a tractului respirator, rinită, infecție virală a tractului respirator superior, infecție virală a tractului respirator, faringită, laringită, rinită virală, sinuzită acută, tonsilită și traheită.

b. Infecția tractului urinar include infecție a tractului urinar, cistită, pielonefrită, infecție renală, pielonefrită acută, urosepsis, cistită bacteriană, infecție a tractului urinar cu Escherichia, pielocistită, infecție bacteriană a tractului urinar și infecție a tractului urinar cu Pseudomonas.

c. Trombocitopenia include trombocitopenie și trombocitopenie imună.

d. Eveniment apărut după punerea pe piață.

e. Hipotiroidismul include hipotiroidism și hipotiroidism mediat imun.

f. Tiroidita include tiroidită și tiroidită autoimună. g. Hipofizita include hipofizită și hipofizită limfocitară. h. Diabetul zaharat de tip 1 include cetoacidoză diabetică și diabet zaharat de tip 1. i. Neuropatia periferică include neuropatie senzorială periferică, neuropatie periferică, parestezie, polineuropatie, nevrită și neuropatie motorie periferică. j. Meningita include meningită aseptică. k. Miocardita include miocardită, miocardită autoimună și miocardită mediată imun. l. Pericardita include pericardită autoimună și pericardită. m. Hipertensiunea arterială include hipertensiune arterială și crize hipertensive. n. Tusea include tuse, tuse productivă și sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare. o. Dispneea include dispnee și dispnee de efort. p. Pneumonita include pneumonită, boală pulmonară mediată imun, boală pulmonară interstițială și fibroză pulmonară. q. Durerea abdominală include durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, distensie abdominală, durere la nivelul abdomenului inferior, disconfort abdominal și durere gastrointestinală. r. Colita include colită, colită autoimună, enterocolită și enterocolită mediată imun.

s. Gastrita include gastrită și gastrită mediată imun. t. Hepatita include hepatită autoimună, hepatită mediată imun, hepatită, hepatotoxicitate, hiperbilirubinemie, afecțiune hepatocelulară, insuficiență hepatică și disfuncție hepatică. u. Erupție cutanată tranzitorie include erupție cutanată tranzitorie, erupție maculo-papuloasă, dermatită, eritem, erupție cutanată pruriginoasă tranzitorie, urticarie, erupție cutanată eritematoasă tranzitorie, dermatită buloasă, dermatită acneiformă, erupție cutanată maculară tranzitorie, psoriazis, erupție cutanată papuloasă tranzitorie, eczemă dishidrotică, pemfigoid, dermatită autoimună, dermatită alergică, dermatită atopică, erupție cutanată indusă de medicament, eritem nodos, reacție cutanată, toxicitate cutanată, dermatită exfoliativă, dermatită exfoliativă generalizată, dermatită psoriaziformă, eritem polimorf, erupție cutanată exfoliativă tranzitorie, dermatită mediată imun, lichen plan și parapsoriazis.

v. Pruritul include prurit și prurit alergic. w. Durere musculo-scheletică include artralgie, dorsalgie, durere la nivelul extremităților, mialgie, cervicalgie, durere toracică musculo-scheletică, durere la nivelul oaselor, durere musculo-scheletică, durere la nivelul coloanei vertebrale, rigiditate musculo-scheletică și disconfort musculo-scheletic.

x. Artrita include artrită, poliartrită și artrită autoimună. y. Miozita include miozită și dermatomiozită. z. Nefrita include afecțiune renală acută, nefrită mediată imun, nefrita tubulo-interstițială, insuficiență renală și nefropatie toxică. aa. Fatigabilitatea include fatigabilitate, astenie și stare generală de rău. bb. Pirexia include pirexie, hipertermie și hiperpirexie. cc. Edemul include edem periferic, edem facial, tumefiere periferică, tumefiere facială, edem localizat, edem generalizat și tumefiere.

Reacțiile adverse selectate descrise mai jos se bazează pe profilul de siguranță al cemiplimab la 81 de pacienți în studii clinice cu monoterapie.

Aceste reacții adverse selectate au fost consecvente atunci când cemiplimab a fost administrat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie.

Reacții adverse mediate imun (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4)

Pneumonita mediată imun a apărut la 33 (2,6%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 4 pacienți (0,3%) cu pneumonită de gradul 4, 8 pacienți (0,6%) cu pneumonită de gradul 3. Pneumonita mediată imun a avut ca rezultat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 17 (1,3%) dintre cei 81 de pacienți. În cazul celor 33 de pacienți cu pneumonită mediată imun, valoarea mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 2,7 luni (interval: 7 zile până la 22,2 luni), iar durata mediană de evoluție a pneumonitei a fost de 1,1 luni (interval: 5 zile până la 16,9 luni). La douăzeci și șapte (81,8%) din cei 33 de pacienți, s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doze mari, pentru o durată cu valoarea mediană de 15 zile (interval: 1 zi până la 5,9 luni). Remiterea pneumonitei s-a produs la 20 (60,6%) dintre cei 33 de pacienți, la momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Diareea sau colita mediate imun au apărut la 25 (2,0%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 10 pacienți (0,8%) cu diaree sau colită de gradul 3, mediate imun.

Diareea sau colita mediate imun au avut ca rezultat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 5 (0,4%) dintre cei 81 de pacienți. În cazul a 25 de pacienți cu diaree sau colită mediate imun, durata mediană până la debut a fost de 3,8 luni (interval: 1 zi până la 16,6 luni), iar durata mediană a diareii sau colitei mediate imun a fost de 2,1 luni de zile (interval: 4 zile până la 26,8 luni). Tratamentul cu corticosteroizi în doze mari a fost administrat la nouăsprezece (76,0%) din cei 25 de pacienți cu diaree sau colită mediate imun, pentru o durată cu valoarea mediană de 22 de zile (interval: 2 zile până la 5,2 luni). Remiterea diareii sau a colitei mediate imun s-a produs la 14 (56,0%) din cei 25 de pacienți, la momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Hepatita mediată imun a apărut la 31 (2,4%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 1 pacient (<0,1%) cu hepatită de gradul 5, 4 pacienți (0,3%) cu hepatită de gradul 4 și 21 de pacienți (1,6%) cu hepatită mediată imun, de gradul 3. Hepatita mediată imun a avut ca rezultat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 18 (1,4%) dintre cei 81 de pacienți. La cei 31 de pacienți cu hepatită mediată imun, durata mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 2,8 luni (interval: 7 zile până la 22,5 luni), iar durata mediană a hepatitei a fost de 2,3 luni (interval: 5 zile până la 8,7 luni). La douăzeci și șapte de pacienți din 31 de pacienți (87,1%) cu hepatită mediată imun s-au administrat corticosteroizi în doză mare pentru o durată cu valoarea mediană de 24 de zile (interval: 2 zile până la 3,8 luni). Remiterea hepatitei s-a produs la 12 (38,7%) dintre cei 31 de pacienți în momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Hipotiroidismul a apărut la 87 (6,8%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 1 pacient (<0,1%) cu hipotiroidism de gradul 3. Trei pacienți (0,2%) din cei 81 de pacienți au întrerupt tratamentul cu cemiplimab ca urmare a hipotiroidismului. La cei 87 de pacienți cu hipotiroidism, durata mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 4,0 luni (interval: 15 zile până la 18,9 luni), cu o durată medie de 9,2 luni (interval: 1 zi până la 37,1 luni). Remiterea hipotiroidismului s-a produs la 5 (5,7%) din cei 87 de pacienți în momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Hipertiroidismul a apărut la 39 (3,0%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 1 pacient (<0,1%) cu hipertiroidism de gradul 3 și 11 pacienți (0,9%) cu hipertiroidism de gradul 2. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul cu cemiplimab ca urmare a hipertiroidismului. La cei 39 de pacienți cu hipertiroidism, durata mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 1,9 luni (interval: 20 zile până la 23,8 luni), cu o durată mediană de 1,9 luni (interval: 9 zile până la 32,7 luni). Remiterea hipertiroidismului s-a produs la 22 (56,4%) din cei 39 de pacienți în momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Tiroidita a apărut la 8 (0,6%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 4 pacienți (0,3%) cu tiroidită de gradul 2. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul cu cemiplimab ca urmare a tiroiditei. Remiterea tiroiditei s-a produs la 1 pacient (12,5%) din 8 pacienți în momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Insuficiența suprarenală a apărut la 6 (0,5%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 6 pacienți (0,5%) cu insuficiență suprarenală de gradul 3. Unul (<0,1%) dintre cei 81 de pacienți a întrerupt tratamentul cu cemiplimab ca urmare a insuficienței suprarenale. La cei 6 pacienți cu insuficiență suprarenală, durata mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 7,5 luni (interval: 4,2 luni până la 18,3 luni) și o durată mediană de 2,9 luni (interval: 22 de zile până la 6,1 luni). La doi dintre cei 6 pacienți (33,3%) li s-au administrat corticosteroizi în doză mare.

Remiterea insuficienței suprarenale s-a produs la 1 pacient (16,7%) din 6 pacienți în momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Hipofizita mediată imun a apărut la 7 pacienți (0,5%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 3 pacienți (0,2%) cu hipofizită mediată imun de grad 3. Unul (<0,1%) dintre cei 81 de pacienți a întrerupt tratamentul cu cemiplimab ca urmare a hipofizitei. La cei 7 pacienți cu hipofizită, durata mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 7,4 luni (interval: 2,5 luni până la 10,4 luni), cu o durată mediană de 2,7 luni (interval: 9 zile până la 34,9 luni).

La trei dintre cei 7 pacienți (42,9%) li s-au administrat corticosteroizi în doză mare. Remiterea hipofizitei s-a produs la 1 pacient (14,3%) din 7 pacienți în momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Diabetul zaharat de tip 1, fără o etiologie alternativă, a apărut la 1 pacient (<0,1%) dintre cei 81 de pacienți (de gradul 4).

Reacțiile adverse cutanate mediate imun au apărut la 24 (1,9%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 11 pacienți (0,9%) cu reacții adverse cutanate mediate imun, de gradul 3. Reacțiile adverse cutanate mediate imun au avut ca rezultat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 3 (0,2%) dintre cei 81 de pacienți. La cei 24 pacienți cu reacții adverse cutanate mediate imun, durata mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 2,0 luni (interval: 2 zile până la 17,0 luni), iar valoarea mediană a duratei de evoluție a fost de 2,9 luni (interval: 8 zile până la 38,8 luni). La șaptesprezece pacienți (70,8%) din 24 de pacienți cu reacții adverse cutanate mediate imun au fost administrați corticosteroizi în doză mare, durata mediană a tratamentului fiind de 10 zile (interval: 1 zi până la 2,9 luni). Remiterea reacțiilor cutanate s-a produs la 17 (70,8%) dintre cei 24 pacienți, la momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Nefrita mediată imun a apărut la 9 (0,7%) dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab, incluzând 1 pacient (<0,1%) cu nefrită mediată imun de gradul 5 și 1 pacient (<0,1%) cu nefrită mediată imun de gradul 3. Nefrita mediată imun a avut ca rezultat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 2 pacienți (< 0,2%) dintre cei 81 de pacienți. În cazul celor 9 pacienți cu nefrită mediată imun, durata mediană a perioadei de timp până la debut a fost de 2,1 luni (interval: 14 zile până la 12,5 luni), iar valoarea mediană a duratei de evoluție a nefritei a fost de 1,5 luni (interval: 9 zile până la 5,5 luni). În cazul a șase pacienți (66,7%) din 9 pacienți cu nefrită mediată imun a fost administrat tratament cu corticosteroizi în doze mari, pentru o durată cu valoarea mediană de 18 zile (interval: 3 zile până la 1,3 luni). Remiterea nefritei s-a produs la 7 (77,8%) dintre cei 9 pacienți, la momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor.

Incidența următoarelor reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, a fost mai mică de 1% (dacă nu este specificat altfel) la cei 81 de pacienți tratați cu cemiplimab în monoterapie. Evenimentele au fost de gradul 3 sau mai mic, dacă nu este specificat altfel:

Tulburări ale sistemului nervos: Meningită aseptică, encefalomielită paraneoplazică (gradul 5), poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, encefalită, miastenia gravis, neuropatie perifericăa

Tulburări cardiace: Miocardităb (gradul 5), pericardităc

Tulburări ale sistemului imunitar: Trombocitopenia imună

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: Artralgie (1,2%), artrităd, astenie musculară, mialgie, miozităe (gradul 4), polimialgie reumatică, sindrom Sjögren

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Prurit

Tulburări oculare: Keratită, uveităf (gradul 4)

Tulburări gastro-intestinale: Stomatită, gastrită mediată imun a include nevrită, neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică și polineuropatie b include miocardită autoimună, miocardită mediată imun și miocardită c include pericardită autoimună și pericardită d include artrită, artrită mediată imun și poliartrită e include miozită și dermatomiozită f raportată în studiile clinice în afara setului de date cumulate

Următoarele reacții adverse mediate imun suplimentare au fost observate la pacienții cărora li se administra terapie combinată în studiile clinice: vasculită, sindrom Guillain-Barré, inflamație la nivelul sistemului nervos central și meningită (de gradul 4), fiecare cu frecvență rară.

Efecte asupra clasei de inhibitori ai punctelor de control imunitar

În cursul tratamentului cu alți inhibitori ai punctelor de control imunitar s-au raportat cazuri cu următoarele reacții adverse, care pot apărea și în cursul tratamentului cu cemiplimab: boală celiacă, insuficiență pancreatică exocrină.

Reacțiile asociate cu administrarea perfuziei au apărut la 94 (7,3%) dintre cei 81 de pacienți tratați cu cemiplimab în monoterapie, incluzând 2 pacienți (0,2%) cu reacții asociate cu administrarea perfuziei de gradul 3 și 4. Reacția asociată cu administrarea perfuziei a determinat întreruperea definitivă a tratamentului cu cemiplimab la 1 pacient (<0,1%). Simptomele frecvente ale reacției asociate cu administrarea perfuziei includ greață, hipertermie și vomă. La momentul atingerii datei limită fixate pentru colectarea datelor, nouăzeci și trei din 94 de pacienți (98,9%) s-au recuperat după reacția asociată cu administrarea perfuziei.

La fel ca toate celelalte proteine cu efect terapeutic, cemiplimab este asociat cu un potențial de imunogenitate. În studiile clinice cu 29 de pacienți tratați cu cemiplimab, 2,1% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi anti-cemiplimab în cursul tratamentului, cu aproximativ 0,3% dintre pacienți prezentând titruri persistente de anticorpi. Nu a fost observată prezența anticorpilor neutralizanți. Nu au existat dovezi privind modificarea profilului farmacocinetic sau a celui de siguranță în cazul apariției anticorpilor anti-cemiplimab.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie strict monitorizați pentru a observa orice semne și simptome de reacții adverse și trebuie instituit tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori PD-1/PD-L1 (receptor al morții celulare programate - 1/ligand al morții programate - 1), codul ATC: L01FF06.

Cemiplimab este un anticorp monoclonal integral uman de tip imunoglobulină G4 (IgG4), care se fixează pe receptorul 1 al apoptozei celulare programate (Programmed cell death-1, PD-1) și îi blochează interacțiunea cu liganzii acestuia, PD-L1 și PD-L2. Cuplarea PD-1 cu liganzii săi PD-L1 și

PD-L2, care sunt exprimați de către celulele care prezintă antigen și posibil de către celulele tumorale și/sau alte celule din micromediul tumoral, determină inhibarea funcțiilor limfocitelor T, precum proliferarea, secreția de citokine și activitatea citotoxică. Cemiplimab potențează răspunsurile limfocitelor T, inclusiv răspunsul anti-tumoral, prin blocarea fixării PD-1 la liganzii PD-L1 și PD-L2.

CCCS

În studiul clinic R2810-ONC-1540 (Studiul 1540), au fost evaluate eficacitatea și siguranța cemiplimab la pacienții cu CCCSm (la nivel ganglionar sau la distanță) sau CCCSla, care nu au fost candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ.

Studiul 1540 a fost un studiu de fază 2, deschis, multicentric, care a înrolat 193 de pacienți cu CCCSm sau CCCSla în Grupuri de la 1 la 3, cu o durată mediană totală combinată de urmărire de 15,7 luni.

Durata mediană de urmărire a fost de 18,5 luni în cazul grupului de tratament cu cemiplimab 3 mg/kg la interval de 2 săptămâni (Q2W) pentru CCCSm (Grupul 1), de 15,5 luni în cazul grupului de tratament cu 3 mg/kg la Q2W pentru CCCSla (Grupul 2) și de 17,3 luni în cazul grupului de tratament cu cemiplimab 350 mg Q3W pentru CCCSm (Grupul 3). În grupul adițional de 165 de pacienți cu

CCCS avansat (CCCSm și CCCSla) tratați cu cemiplimab 350 mg la interval de 3 săptămâni (Q3W), durata mediană de urmărire a fost de 8,7 luni (Grupul 6).

Au fost excluși pacienții cu oricare dintre următoarele afecțiuni: boală autoimună care a necesitat tratament sistemic cu medicamente imunosupresoare într-un interval de 5 ani; transplant de organe solide în antecedente; pneumonită în antecedente - ultimii 5 ani; tratament anterior cu anticorpi anti-PD-1/PD-L1 sau cu un alt inhibitor al punctelor de control imunitar; infecție activă care necesită tratament, inclusiv infecție cunoscută cu virusul imunodeficienței umane sau infecție activă cu virusul hepatitei B sau hepatitei C; leucemie limfocitară cronică (LLC); metastaze cerebrale sau scor de performanță (SP) definit conform Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative

Oncology Group, ECOG) ≥2.

În cadrul Studiului 1540, pacienților li s-a administrat cemiplimab intravenos (i.v.) până la progresia bolii, apariția toxicității inacceptabile sau încheierea tratamentului planificat [3 mg/kg la Q2W timp de 96 săptămâni (Grupurile 1 și 2) sau 350 mg la Q3W timp de 54 săptămâni (Grupul 3)]. Dacă pacienții cu boală local avansată au prezentat un răspuns suficient la tratament, a fost permisă efectuarea intervenției chirurgicale în scop curativ. Evaluările răspunsului tumoral au fost efectuate la interval de 8 sau 9 săptămâni (pentru pacienții la care s-a administrat doza de 3 mg/kg la Q2W, sau, respectiv, doza de 350 mg la Q3W). Criteriul final principal de evaluare a eficacității în cadrul Studiului 1540 a fost rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmat, potrivit evaluării prin revizuire centrală independentă (RCI). La pacienții cu CCCSm, fără leziuni vizibile macroscopic, RRO a fost determinată pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului tumoral în cazul tumorilor solide (RECIST 1.1). La pacienții cu leziuni țintă vizibile macroscopic (CCCSla și CCCSm), RRO a fost determinată pe baza unui criteriu final compus, care a inclus evaluări integrate, pe baza RCI, ale datelor radiologice (RECIST 1.1) și datelor obținute prin fotografie medicală digitală (criterii OMS). Criteriul final secundar cheie de evaluare a fost durata răspunsului (DR), în funcție de evaluarea efectuată la nivel central, în mod independent (RCI). Alte criterii secundare cheie au inclus RRO și DR în funcție de evaluarea medicului investigator (EMI), supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) pe baza evaluării efectuate la nivel central, în mod independent (RCI) și a evaluării efectuate de medicul investigator (EMI), supraviețuirea generală (SG), rata de răspuns complet (RC) în funcție de evaluarea efectuată la nivel central, în mod independent (RCI), precum și modificarea scorurilor privind rezultatele raportate de către pacienți conform Chestionarului pentru evaluarea calității vieții elaborat de Organizația

Europeană pentru Cercetare și Tratament în domeniul Cancerului (European Organisation for

Research and Treatment of Cancer, EORTC) (EORTC Quality of Life Questionnaire-C30, EORTC

QLQ-C30).

În analiza eficacității la 193 de pacienți diagnosticați cu CCCS avansat în cadrul Studiului 1540

Grupurile 1 la 3, 115 erau diagnosticați cu CCCSm, iar 78 cu CCCSla. Vârsta mediană a fost de 72 ani (interval: 38 ani până la 96 ani); 78 de pacienți (40,4%) au avut vârsta de 75 de ani sau mai mult, 66 de pacienți (34,2%) au avut vârsta cuprinsă între 65 de ani și mai puțin de 75 de ani, iar 49 de pacienți (25,4%) au avut vârsta sub 65 de ani. Pacienții de sex masculin au fost în total 161 (83,4%), iar 187 (96,9%) de pacienți au fost caucazieni; SP ECOG a fost 0 (44,6%) și 1 (55,4%). La 33,7% dintre pacienți se administrase sistemic anterior minimum o terapie oncologică, la 81,3% dintre pacienți se efectuase anterior o intervenție chirurgicală oncologică și la 67,9% dintre pacienți se efectuase anterior radioterapie. Dintre pacienții cu CCCSm, 76,5% au prezentat metastaze la distanță, iar 22,6% au prezentat exclusiv metastaze ganglionare.

În Tabelul 3 sunt prezentate rezultatele privind eficacitatea bazate pe analiza finală a Studiului 1540

Grupurile 1 până la 3.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea - Studiul 1540 - CCCS metastazat în funcție de grupul de tratament, CCCS local avansat

Criterii finale de evaluare a eficacității CCCSm CCCSla CCCSm cemiplimab: cemiplimab: cemiplimab: 3 mg/kg la interval de 3 mg/kg la 350 mg la interval 2 săptămâni interval de de 3 săptămâni (Grupul 1 de 2 săptămâni (Grupul 3 de tratament) (Grupul 2 de tratament) (N = 59) tratament) (N=56) (N = 78) RCI RCI RCI

Rată de răspuns obiectiv confirmat (RRO)a

RRO 50,8% 44,9% 46,4%

Criterii finale de evaluare a eficacității CCCSm CCCSla CCCSm cemiplimab: cemiplimab: cemiplimab:

3 mg/kg la interval de 3 mg/kg la 350 mg la interval 2 săptămâni interval de de 3 săptămâni (Grupul 1 de 2 săptămâni (Grupul 3 de tratament) (Grupul 2 de tratament) (N = 59) tratament) (N=56) (N = 78) RCI RCI RCI

IÎ 95% pentru RRO (37,5; 64,1) (33,6; 56,6) (33,0; 60,3)

Răspuns complet (RC)b 20,3% 12,8% 19,6%

Răspuns parțial (RP) 30,5% 32,1% 26,8%

Boală stabilă (BS) 15,3% 34,6% 14,3%

Boală progresivă (BP) 16,9% 12,8% 25,0%

Durata răspunsului (DR)a

Valoare medianăc (luni) NA 41,9 41,3 (IÎ 95%) (20,7; NE) (20,5; 54,6) (40,8; 46,3)

Interval (luni) 2,8-38,9 1,9-54,6 4,2-46,3

Pacienți care prezintă DR ≥6 luni, % 93,3% 88,6% 96,2%

Intervalul de timp până la apariția răspunsului la tratament (TPR)

Interval median (luni) (min: max) 1,9 2,,1 (1,7: 21,8) (1,8: 8,8) (2,0: 22,8)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFP)a, c 6 luni 66,4% 72,4% 60,7% (IÎ 95%) (52,5; 77,1) (60,1; 81,5) (46,7; 72,1) 12 luni 53,8% 60,8% 53,4% (IÎ 95%) (40,0; 65,8) (47,8; 71,5) (39,5; 65,4)

Supraviețuire generală (SG)a 12 luni 81,3% 91,8% 72,5% (IÎ 95%) (68,7; 89,2) (82,6; 96,2) (58,6; 82,5)

IÎ: interval de încredere; RCI: Revizuire efectuată la nivel central, în mod independent; NA: valoarea nu a fost atinsă; NE: neevaluabil.

a. În grupurile de tratament 1, 2 și 3, valorile mediane ale perioadelor de urmărire a evoluției au fost 18,5; 15,5 și respectiv 17,3 luni.

b. Include doar pacienții cu vindecare completă a leziunilor cutanate anterioare; pacienții cu CCCSla din

Studiul 1540 au necesitat biopsie pentru confirmarea RC la tratament.

c. În funcție de estimarea Kaplan-Meier

Eficacitate și statusul PD-L1

Activitatea clinică a fost observată indiferent de statusul expresiei PD-L1 la nivel tumoral.

CBC

Eficacitatea și siguranța cemiplimab la pacienții cu CBCla sau CBCm, care prezintă progresia bolii în timpul terapiei cu IHH, nu tolerează terapia IHH anterioară sau prezintă doar BS după 9 luni de terapie cu IHH (cu excepția pauzelor de tratament) au fost evaluate în cadrul Studiului 1620, un studiu clinic deschis, multicentric, nerandomizat. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună care au necesitat tratament sistemic cu medicamente imunosupresoare într-un interval de 5 ani; transplant de organe solide în antecedente; tratament prealabil cu anticorpi anti-PD-1/PD-L1 sau cu un alt inhibitor al punctelor de control imunitar; infecție cu HIV, virusul hepatitei B sau hepatitei C; sau scor de performanță (SP) definit conform Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) ≥2.

Pacienților li s-a administrat cemiplimab în doză de 350 mg intravenos (i.v.) o dată la 3 săptămâni timp de 5 cicluri de 9 săptămâni, urmate de 4 cicluri de 12 săptămâni, până la 93 de săptămâni de tratament.

Tratamentul a continuat până la progresia bolii, apariția toxicității inacceptabile sau încheierea tratamentului planificat. Evaluările răspunsului tumoral au fost efectuate la interval de 9 săptămâni în timpul ciclurilor 1 până la 5 și la interval de 12 săptămâni în timpul ciclurilor 6 până la 9. Criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost RRO confirmat și DR, potrivit evaluării prin RCI.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus RRO și DR, în funcție de EMI, SFP, SG, RC, conform evaluării RCI, și timpul până la răspuns. La pacienții cu CBCm fără leziuni țintă vizibile extern, RRO a fost determinat prin RECIST 1.1. La pacienții cu leziuni țintă vizibile macroscopic (CBCla și

CBCm), RRO a fost determinată pe baza unui criteriu final compus, care a inclus evaluări integrate, efectuate de RCI, ale datelor radiologice (RECIST 1.1) și ale datelor obținute prin fotografie medicală digitală (criterii OMS).

Un total de 138 de pacienți cu CBC avansat a fost inclus în analiza privind eficacitatea în cadrul

Studiului 1620, dintre care 84 pacienți erau diagnosticați cu CBCla, iar 54 pacienți cu CBCm.

În grupul CBCla, vârsta mediană a fost de 70,0 ani (interval: 42 de ani până la 89 de ani): 31 de pacienți (37%) au avut vârsta <65 de ani și 53 de pacienți (63%) au avut 65 de ani sau mai mult.

Pacienții de sex masculin au fost în număr de 56 (67%), iar 57 (68%) de pacienți au fost caucazieni;

SP ECOG a fost 0 (61%) și 1 (39%); la optzeci și trei la sută (83%) dintre pacienți se efectuase anterior cel puțin o intervenție chirurgicală oncologică și la 35% dintre pacienți se efectuaseră anterior peste 3 intervenții chirurgicale oncologice (mediană: 3,0 intervenții, interval: 1 până la 43); la 50% dintre pacienți li se efectuase anterior cel puțin o radioterapie (RT) oncologică (mediană: 1,0 RT, interval: 1 până la 6).

În grupul CBCm, vârsta mediană a fost de 63,5 ani (interval: 38 de ani până la 90 de ani): 27 de pacienți (50%) au avut vârsta <65 de ani și 27 de pacienți (50%) au avut 65 de ani sau mai mult.

Pacienții de sex masculin au fost în număr de 38 (70%), iar 47 (87%) de pacienți au fost caucazieni;

SP ECOG a fost 0 (67%) și 1 (33%). La optzeci și cinci la sută (85%) dintre pacienți se efectuase anterior cel puțin o intervenție chirurgicală oncologică și la 28% dintre pacienți se efectuaseră anterior peste 3 intervenții chirurgicale oncologice (mediană: 2,0 intervenții, interval: 1 până la 8); la 59% dintre pacienți li se efectuase anterior cel puțin o radioterapie (RT) oncologică (mediană: 1,0 RT, interval: 1 până la 4).

Toți cei 138 de pacienți au fost tratați anterior cu un IHH, iar 12% (16/138) dintre pacienți au fost tratați anterior atât cu vismodegib, cât și cu sonidegib (ca linii de tratament separate). Din cei 84 de pacienți cu CBCla, 71% (60/84) dintre pacienți au întrerupt terapia cu IHH din cauza evoluției bolii, 38% (32/84) dintre pacienți au întrerupt terapia cu IHH din cauza intoleranței și 2% (2/84) au întrerupt doar din cauza lipsei de răspuns. Din cei 54 de pacienți cu CBCm, 76% (41/54) dintre pacienți au întrerupt terapia cu IHH din cauza evoluției bolii, 33% (18/54) dintre pacienți au întrerupt terapia cu IHH din cauza intoleranței și 6% (3/54) au întrerupt doar din cauza lipsei de răspuns.

Investigatorii ar putea selecta mai mult de un motiv pentru întreruperea terapiei anterioare cu IHH pentru un anumit pacient.

În Tabelul 4 sunt prezentate rezultatele privind eficacitatea.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea în Studiul 1620 în carcinomul bazocelular local avansat și metastazat

Criterii finale de evaluare a eficacității CBCla CBCm cemiplimab cemiplimab: 350 mg la interval de 350 mg la interval de 3 săptămâni 3 săptămâni

N = 84 N = 54 RCI RCI

Cel mai bun răspuns general (BRG)a,b,c

Criterii finale de evaluare a eficacității CBCla CBCm cemiplimab cemiplimab: 350 mg la interval de 350 mg la interval de 3 săptămâni 3 săptămâni

N = 84 N = 54 RCI RCI

Rată de răspuns obiectiv 27 (32,1%) 12 (22,2%) (RRO: RC+RP) (IÎ 95%) (22,4, 43,2) (12,0, 35,6)

Rată de răspuns complet (RC)d 6 (7,1%) 1 (1,9%) (IÎ 95%) (2,7, 14,9) (0,0, 9,9)

Rată de răspuns parțial (RP) 21 (25,0%) 11 (20,4%)

Rată de boală progresivă (BP) 9 (10,7%) 16 (29,6%)

Durata răspunsului (DR) N=27 respondenți N=12 respondenți

Valoare medianăe (luni) NA 16,7 (IÎ 95%) (15,5, NE) (9,8, NE)

Interval (observat) (luni) 2,1 - 36,8+ 9,0 - 25,8+

Pacienți care prezintă DR ≥6 luni, %e 88,5% 100,0% (IÎ 95%) (68,4, 96,1) (100, 100)

Intervalul de timp până la apariția răspunsului la N=27 respondenți N=12 respondenți tratament (TPR)

Interval median (luni) 4,3 3,1

Interval (2,1 - 21,4) (2,0 - 10,5)

IÎ: interval de încredere; +: semnifică faptul că se afla în curs de desfășurare la ultima evaluare; RCI: Revizuire centrală independentă; NA: valoarea nu a fost atinsă; NE: nu se poate evalua.

a. Valorile mediane ale perioadelor de monitorizare: CBCla: 15,9 luni, CBCm: 8,4 luni.

b. Include 2 pacienți CBCla care au îndeplinit criteriile de includere doar pe baza 'Nu este mai bine decât boala stabilă (BS) după 9 luni de terapie cu IHH”. Rezultatele BRG în funcție de RCI au fost BS pentru 1 pacient și NE pentru 1 pacient.

c. Include 3 pacienți CBCm care au îndeplinit criteriile de includere doar pe baza 'Nu este mai bine decât boala stabilă (BS) după 9 luni de terapie cu IHH”. Rezultatele BRG în funcție de RCI au fost RP pentru 1 pacient și BS pentru 2 pacienți.

d. Pentru pacienții cu CBC local avansat din Studiul 1620 a fost necesară biopsia pentru a se confirma răspunsul complet.

e. În funcție de estimarea Kaplan-Meier.

Eficacitate și statusul PD-L1

Activitatea clinică a fost observată indiferent de statusul expresiei PD-L1 la nivel tumoral.

NSCLC

Cemiplimab ca monoterapie în tratamentul de primă linie al NSCLC

În cadrul unui studiu clinic, Studiul 1624, un studiu randomizat, deschis, multicentric, au fost evaluate eficacitatea și siguranța cemiplimab comparativ cu chimioterapia pe bază de dubletă de platină la pacienții cu NSCLC avansat local, care nu au fost candidați pentru chimioterapie definitivă, sau cu

NSCLC metastazat care au prezentat expresie PD-L1 tumorală ≥50%, folosind testarea pharmDx PD-

L1 IHC 22C3.

Au fost înregistrați în total 710 pacienți.

Studiul a exclus pacienții cu mutații genomice EGFR, ALK sau ROS1, scor de performanță ECOG (SP) ≥2, afecțiuni medicale care necesită imunosupresie sistemică, infecție necontrolată cu virusul hepatitei B (VHB) sau hepatitei C (VHC) sau al imunodeficienței umane (HIV), istoric de boală pulmonară interstițială, care nu au fost niciodată fumători sau care au avut o boală autoimună care a necesitat tratament sistemic într-un interval de 2 ani. Tratamentul metastazelor cerebrale a fost permis, iar pacienții s-au putut înscrie dacă au fost tratați corespunzător și au revenit din punct de vedere neurologic la nivelul de bază timp de cel puțin 2 săptămâni anterior randomizării. Nu a fost necesară confirmarea radiologică a stabilității sau răspunsului.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de histologie (non-scuamos vs scuamos) și de regiunea geografică (Europa, Asia sau Restul Lumii). Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra cemiplimab 350 mg intravenous (i.v.) o dată la 3 săptămâni timp de până la 108 săptămâni sau la alegerea investigatorului următoarele regimuri de chimioterapie cu dubletă de platină pentru 4 sau 6 cicluri: paclitaxel + cisplatină sau carboplatină; gemcitabine + cisplatină sau carboplatină; sau pemetrexed + cisplatină sau carboplatină urmată de întreținere opțională cu pemetrexed (Acest regim nu a fost recomandat pentru pacienții cu NSCLC scuamos).

Tratamentul cu cemiplimab a continuat până s-a ajuns la boală progresivă definită de RECIST 1.1, toxicitate inacceptabilă sau până la 108 săptămâni. Pacienților care au prezentat boală progresivă definită de RECIST 1.1 evaluată de comisia independentă de analiză (CIA) în urma terapiei cu cemiplimab li s-a permis să continue tratamentul cu cemiplimab cu o completare de 4 cicluri de chimioterapie specifică histologic până s-a observat o nouă evoluție. Pacienților care au prezentat boală progresivă definită de RECIST 1.1 evaluată de CIA în urma terapiei cu cemiplimab li s-a permis să continue tratamentul cu cemiplimab până s-a observat o nouă evoluție, o toxicitate inacceptabilă sau până la 108 săptămâni. Din cei 203 pacienți randomizați pentru a primi chimioterapie, care au prezentat o evoluție a bolii definită de RECIST 1.1 evaluată de CIA, 150 (73,9%) de pacienți au trecut la tratamentul cu cemiplimab. Evaluarea statusului tumorii a fost efectuată la fiecare 9 săptămâni.

Criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea generală (SG) și supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), conform evaluării de CIA în orb, folosind RECIST 1.1. Un criteriu final secundar cheie a fost rata de răspuns obiectiv (RRO).

Din cei 710 pacienți, caracteristicile inițiale au fost vârsta mediană 63 de ani (45% au avut vârsta de 65 de ani sau peste), 85% au fost de sex masculin, 86% au fost caucazieni, un scor de performanță

SP ECOG 0 și 1 la 27%, respectiv 73% dintre aceștia și 12% aveau istoric de metastaze cerebrale.

Caracteristicile bolii au fost avansat local (16%), metastazat (84%), scuamos (44%) și non-scuamos (56%).

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic la nivelul SG la pacienții randomizați cu cemiplimab comparativ cu chimioterapia.

În Tabelul 5, Figura 1 și Figura 2 sunt prezentate rezultatele privind eficacitatea.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea pentru cancerul pulmonar fără celule mici din

Studiul 1624

Criterii finale de evaluare a eficacitățiia Cemiplimab Chimioterapie 350 mg o dată la N = 354 3 săptămâni

N = 356

Supraviețuire generală (SG)

Număr de decese, n (%) 108 (30,3) 141 (39,8)

Mediană în luni (IÎ 95%)b 22,1 (17,7, NE) 14,3 (11,7, 19,2)

Raport de risc (IÎ 95%)c 0,68 (0,53, 0,87)

Valoare pd 0,0022

Rata de SG la 12 luni (IÎ 95%)b 70% (64, 75) 56% (49, 62)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFP)

Număr de evenimente, n (%) 201 (56,5) 262 (74,0)

Mediană în luni (IÎ 95%)b 6,2 (4,5, 8,3) 5,6 (4,5, 6,1)

Raport de risc (IÎ 95%)c 0,59 (0,49, 0,72)

Rata de SFP la 12 luni (IÎ 95%)b 38% (32, 44) 7% (4, 11)

Rata de răspuns obiectiv (%)e

RRO (IÎ 95%) 36,5 (31,5, 41,8) 20,6 (16,5, 25,2)

Rata de răspuns complet (RC) 3,,8

Rata de răspuns parțial (RP) 33,4 19,8

Durata de răspuns N=130 respondenți N=73 respondenți

Mediană (luni)b 21,0 6,0

Interval (luni) (1,9+, 23,3+) (1,3+, 16,5+)

Pacienți cu DR urmărit ≥6 luni, % 69% 41%

IÎ: interval de încredere; NE: nu se poate evalua; +: Răspuns în curs

a. Valorile mediane ale perioadelor de urmărire: cemiplimab: 13,1 luni; chimioterapie:13,1 luni.

b. În funcție de estimarea Kaplan-Meier.

c. În funcție de modelul de pericole proporțional stratificat.

d. În funcție de valoarea p bilaterală.

e. În funcție de intervalul exact de încredere Clopper-Pearson

Figura 1: SG în Studiul 1624 în NSCLC

Figura 2: SFP în Studiul 1624 în NSCLC

Cemiplimab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină în tratamentul de primă linie al NSCLC

Eficacitatea și siguranța cemiplimab în asociere cu chimioterapia pe bază de platină au fost evaluate în

Studiul 16113, un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat activ, la care au participat 466 de pacienți cu NSCLC local avansat, care nu erau eligibili pentru chimio-radioterapia definitivă sau cu NSCLC metastazat, indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1 și care nu au utilizat anterior tratament sistemic pentru NSCLC metastazat. Pentru înrolarea în Studiul 16113 nu a fost necesară testarea pentru aberații tumorale genomice, altele decât EGFR, ALK sau ROS1.

Pacienți cu aberații tumorale genomice EGFR, ALK sau ROS1, afecțiuni care au necesitat imunosupresie sistemică, infecție activă cu virusul hepatitei B (VHB) sau cu virusul hepatitei C (VHC), infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) necontrolată sau cu boală autoimună în curs sau recentă care necesită terapie sistemică nu au fost eligibili. Pacienții cu antecedente de metastaze cerebrale au fost eligibili dacă au fost tratați adecvat și statusul neurologic a revenit la valoarea inițială cu cel puțin 2 săptămâni înainte de randomizare. Nu a fost necesară confirmarea radiologică a stabilității sau a răspunsului.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de histologie (non-scuamos comparativ cu scuamos) și expresia PD-L1 (<1% față de 1% până la 49% față de ≥50%) conform testului VENTANA PD-L1 (SP263). Pacienții au fost randomizați (2:1) fie în grupul cu administrare intravenoasă (i.v.) de cemiplimab 350 mg la interval de 3 săptămâni, timp de 108 săptămâni, plus chimioterapie pe bază de platină la interval de 3 săptămâni pentru 4 cicluri sau în grupul cu administrare intravenoasă (i.v.) de placebo la interval de 3 săptămâni, timp de 108 săptămâni, plus chimioterapie pe bază de platină la interval de 3 săptămâni, timp de 4 cicluri.

Tratamentul cu cemiplimab sau administrarea de placebo au fost continuate până la apariția progresiei bolii definite de RECIST 1.1, până la apariția toxicității inacceptabile sau până la 108 săptămâni.

Tratamentul cu chimioterapie a fost administrat timp de 4 cicluri, urmat de menținerea terapiei cu pemetrexed, conform indicațiilor clinice sau până la apariția progresiei bolii definite RECIST 1.1 sau a toxicității inacceptabile. Chimioterapia din Studiul 16113 a constat în carboplatină sau cisplatină în asociere cu paclitaxel sau pemetrexed, cu terapie de întreținere obligatorie pentru schemele cu pemetrexed. Evaluarea statusului tumorii a fost efectuată la interval de 9 săptămâni, începând cu săptămâna 9, în timpul anului 1 și la interval de 12 săptămâni, începând cu săptămâna 55, în timpul anului 2. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea generală (SG).

Criteriile finale secundare conform evaluării de CIA în regim orb, folosind RECIST 1.1 au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și rata de răspuns obiectiv (RRO).

Dintre cei 466 de pacienți, 327 (70%) au prezentat expresia tumorală PD-L1 (≥1% din celulele tumorale). Dintre aceștia, 217 pacienți erau în grupul de tratament cu cemiplimab în asociere cu chimioterapie și 110 pacienți în grupul cu administrare de placebo și chimioterapie. Caracteristicile inițiale a celor 327 de pacienți cu expresia tumorală PD-L1 ≥1% din celulele tumorale au fost: vârsta mediană 62 de ani (38% aveau vârsta de 65 de ani sau peste), 83% au fost de sex masculin, 87% au fost caucazieni, un scor de performanță ECOG 0 și 1 la 16% și, respectiv, 83% și 6% aveau istoric de metastaze cerebrale; 51% dintre pacienți erau fumători actuali, 34% erau foști fumători și 15% nu au fumat niciodată (mai puțin de 100 de țigări per viață). Caracteristicile bolii au fost: avansat local (14%), metastazat (86%), scuamos din punct de vedere histologic (45%) și non-scuamos din punct de vedere histologic (55%).

La analiza primară în populația totală, cu durată mediană a urmăririi de 16,4 luni, studiul a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG la pacienții randomizați la cemiplimab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu placebo în asociere cu chimioterapie.

În Tabelul 6 și Figura 3 sunt prezentate rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu expresia tumorală

PD-L1 ≥1%.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea pentru cancerul pulmonar fără celule mici din

Studiul 16113 (la pacienții cu expresia tumorală PD-L1 ≥1%)a

Criterii finale de evaluare a eficacitățiia Cemiplimab în asociere cu Placebo și chimioterapie chimioterapie

N = 217 N = 110

Supraviețuire generală (SG)

Număr de decese, n (%) 78 (35,9) 55 (50,0)

Mediană în luni (IÎ 95%)b 21,9 (17,3, NE) 12,6 (10,3, 16,4)

Raport de risc (IÎ 95%)c 0,55 (0,39, 0,78)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFP)

Număr de evenimente, n (%) 134 (61,8) 86 (78,2)

Mediană în luni (IÎ 95%)b 8,5 (6,7, 10,7) 5,5 (4,3, 6,2)

Raport de risc (IÎ 95%)c 0,48 (0,36, 0,63)

Rata de răspuns obiectiv (RRO) (%)

RRO (IÎ 95%)d 47,9 (41,1, 54,8) 22,7 (15,3, 31,7)

Rata de răspuns complet (RC) 2,8 0

Rata de răspuns parțial (RP) 45,2 22,7

Durata de răspuns (DR)

Mediană, lunib (interval) 15,6 (1,7, 18,7+) 4,9 (1,9, 18,8+)

IÎ: interval de încredere; NE: nu se poate evalua; +: Răspuns în curs (Data limită fixată pentru colectarea datelor - 14 iunie 2021)

a. Valorile mediane ale perioadelor de urmărire: cemiplimab și chimioterapie: 15,9 luni; placebo și chimioterapie: 16,1 luni.

b. În funcție de estimarea Kaplan-Meier.

c. În funcție de modelul de pericol proporțional stratificat.

d. În funcție de intervalul exact de încredere Clopper-Pearson

La momentul analizei finale prespecificate, pacienții cu expresia tumorală PD-L1 ≥1% randomizați la cemiplimab în asociere cu chimioterapie, la o durată mediană de urmărire de 27,9 luni, au continuat să prezinte o supraviețuire semnificativă clinic și un beneficiu de supraviețuire fără progresie a bolii, comparativ cu chimioterapia administrată singură.

Figura 3: SG în Studiul 16113 în NSCLC (la pacienții cu expresia tumorală PD-L1 ≥1%) -

Analiză finalăa a Pe baza analizei de SG finale specificate de protocol (Data limită fixată pentru colectarea datelor - 14 iunie 2022)

Figura 4: SFP în Studiul 16113 în NSCLC (la pacienții cu expresia tumorală PD-L1 ≥1%) - (Analiză finală)a a Pe baza analizei de SFP bolii finale specificate de protocol (Data limită fixată pentru colectarea datelor - 14 iunie 2022)

Eficacitatea și siguranța cemiplimab la pacientele cu cancer de col uterin recurent sau metastazat, ale căror tumori au progresat în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină, cu sau fără bevacizumab, au fost evaluate în cadrul Studiului 1676, un studiu clinic deschis, multicentric, randomizat. Pacientele au fost înrolate indiferent de statutul expresiei tumorale PD-L1. Studiul a exclus paciente cu boală autoimună care au necesitat tratament sistemic cu medicamente imunosupresoare într-un interval de 5 ani și tratament prealabil cu anticorpi anti-PD-1/PD-L1.

Factorii de stratificare pentru analiza eficacității au fost regiunea geografică (America de Nord, Asia,

Restul Lumii) și histologia (histologie scuamoasă [CSC], adenocarcinom/histologii adenoscuamoase [AC]). Randomizarea a fost, de asemenea, stratificată în funcție de faptul dacă pacientele au utilizat sau nu tratament prealabil cu bevacizumab și starea de performanță conform ECOG. Pacientele au fost randomizate (1:1) pentru a li se administra intravenos cemiplimab 350 mg la interval de 3 săptămâni sau chimioterapie intravenoasă, cu pemetrexed, topotecan, irinotecan, gemcitabină sau vinorelbină, la alegerea investigatorului, timp de până la 96 de săptămâni.

Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau finalizarea tratamentului planificat. Evaluările tumorii au fost efectuate la interval de 6 săptămâni în primele 24 de săptămâni și la interval de 12 săptămâni ulterior. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea generală (SG) în CSC urmat de populația totală. Criteriile finale secundare au inclus

SFP, RRO conform RECIST 1.1 și DR în funcție de evaluarea medicului investigator.

Vârsta mediană a fost 51 de ani (de la 22 până la 87 de ani); 63% au fost caucaziene, 29% asiatice, 3,5% aparțineau rasei negre; 49% au utilizat tratament prealabil cu bevacizumab, 47% aveau un scor de performanță SP ECOG 0 și 53% aveau un scor de performanță SP ECOG 1; 78% aveau CSC și 22% aveau AC, 94% aveau boală metastazată; 57% au utilizat anterior o linie de tratament pentru boală recurentă sau metastazată și 43% au utilizat anterior >1 linie de tratament pentru boală recurentă sau metastazată. Durata mediană a urmăririi pentru analiza primară în populația totală a fost de 18,2 luni.

Cemiplimab a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG atât în CSC, cât și în populația totală, comparativ cu chimioterapia.

În Tabelul 7, Figura 5 și Figura 6 sunt prezentate rezultatele privind eficacitatea.

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea pentru cancerul de col uterin din Studiul 1676

Histologie scuamoasă (CSC) Populația totală (N=477) (N=608) cemiplimab chimioterapie cemiplimab chimioterapie

Criterii finale de 350 mg la (n=238) 350 mg la (n=304) evaluare a interval de interval de eficacității 3 săptămâni 3 săptămâni (n=239) (n=304)

Supraviețuire generală (SG)a

Număr de decese, n (%) 143 (59,8%) 161 (67,6%) 184 (60,5%) 211 (69,4%)

Mediană în luni (IÎ 95%)b 11,1 8,8 12,0 8,5 (9,2, 13,4) (7,6, 9,8) (10,3, 13,5) (7,5, 9,6)

Raport de risc (IÎ 95%)c 0,73 0,69 (0,58, 0,91) (0,56, 0,84)

Valoare pd 0,00306 0,00011

Supraviețuire fără progresia bolii (SFP)a

Număr de evenimente, 197 (82,4%) 214 (89,9%) 253 (83,2%) 269 (88,5%) n (%)

Mediană în luni b 2,8 2,9 2,8 2,9 (IÎ 95%) (2,6, 4,0) (2,7, 3,9) (2,6, 3,9) (2,7, 3,4)

Raport de risc (IÎ 95%)c 0,71 (0,58, 0,86) 0,75 (0,62, 0,89)

Valoare pd 0,00026 0,00048

Rata de răspuns obiectiv (%)a

RRO 17,6 6,7 (IÎ 95%)e (13,0, 23,0) (3,9, 10,7) 16,4 (12,5, 21,1) 6,3 (3,8, 9,6)

Durata de răspuns (DR)a N=42 N=16 N=50 N=19

Mediană (luni)b 16,4 6,9 16,4 6,9 (IÎ 95%) (12,4, NE) (4,2, 7,7) (12,4, NE) (5,1, 7,7)

a. Valorile mediane ale perioadelor de urmărire: 18,2 luni. (Data limită fixată pentru colectarea datelor - 04 ianuarie 2021)

b. În funcție de estimarea Kaplan-Meier.

c. În funcție de modelul de risc stratificat în funcție de histologie și regiunea geografică.

d. Valoarea p unilaterală pe baza modelului de risc stratificat (cemiplimab față de chimioterapie)

e. În funcție de intervalul exact de încredere Clopper-Pearson.

Într-o analiză exploratorie actualizată a SG (data limită fixată pentru colectarea datelor - 04 ianuarie 2022), la o durată mediană a urmăririi de 30,2 luni, cemiplimab a demonstrat un beneficiu continuu de supraviețuire, comparativ cu chimioterapia (RR: 0,66, IÎ 95% [0,55, 0,79]) (vezi

Figura 5).

Figura 5: SG în Studiul 1676 în cancerul de col uterin - Populația totală (Analiza actualizată)a

a. Pe baza rezultatelor unei analize actualizate a SG, care a fost efectuată la un an după analiza primară.

Figura 6: SFP în Studiul 1676 în cancerul de col uterin - Populația totală (Analiza primară)

Analize de subgrup:

Într-o analiză de subgrup a supraviețuirii globale, în funcție de histologie, bazată pe analiza SG exploratorie actualizată, raportul de risc (RR) pentru grupul CSC a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,56, 0,85), iar pentru grupul AC a fost de 0,55 (IÎ 95%: 0,36, 0,81).

S-a efectuat o analiză exploratorie de subgrup a supraviețuirii în funcție de statusul expresiei celulelor tumorale (TC) PD-L1, utilizând o analiză de studiu clinic (testul VENTANA PD-L1 SP263). Dintre cele 608 paciente înrolate, 42% dintre paciente au avut probe care au fost testate pentru PD-L1. Dintre aceste probe, 64% au fost PD-L1 ≥1% și 36% au fost PD-L1 <1%. În cadrul analizei exploratorii actualizate a SG cu valorile mediane ale perioadelor de urmărire a evoluției de 30,2 luni, RR pentru

PD-L1 ≥1% a fost 0,70 (IÎ 95%: 0,48, 1,01) și RR pentru PD-L1 <1% a fost 0,85 (IÎ 95%: 0,53, 1,36).

Dintre cei 81 de pacienți cărora li s-a administrat cemiplimab în monoterapie în studiile clinice, 52,2% (669/81) au avut vârsta sub 65 de ani, 25,9% (332/81) au avut vârsta cuprinsă între 65 de ani și mai puțin de 75 de ani, iar 21,9% (280/81) au avut vârsta de 75 de ani sau mai mult.

Per total, nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea între pacienții vârstnici și pacienții mai tineri. A existat o tendință spre o frecvență mai ridicată a reacțiilor adverse grave și întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani tratați cu cemiplimab în monoterapie.

Terapie în asociere

Dintre cei 312 pacienți tratați cu cemiplimab în asociere cu chimioterapie, 59% (184/312) au avut vârsta sub 65 de ani, 35,3% (110/312) au avut vârsta cuprinsă între 65 de ani și mai puțin de 75 de ani și 5,8% (18/312) au avut vârsta de 75 de ani sau peste.

Per total nu au fost observate diferențe în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între pacienții vârstnici și pacienții mai tineri tratați cu cemiplimab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină.

Eficacitatea, siguranța și farmacocinetica cemiplimab au fost evaluate la 57 de pacienți copii, adolescenți și adulți tineri cu tumori solide și ale SNC recidivate sau refractare, gliom difuz cu infiltrare a trunchiului cerebral (DIPG) nou diagnosticat, gliom de grad înalt (HGG) nou diagnosticat sau HGG recurent în studiul 1690. Studiul, un studiu în regim deschis, multicentric, a constat din două faze, Faza 1 și Faza de eficacitate, desfășurate în paralel.

În Faza 1, au fost evaluate siguranța și farmacocinetica cemiplimab în monoterapie la 25 de pacienți (cu vârsta de la 0 la 18 ani): 8 pacienți cu tumori solide recidivate sau refractare și 17 pacienți cu tumori ale SNC recidivate sau refractare. La șaisprezece pacienți cu tumori solide sau ale SNC s-a administrat o doză de cemiplimab de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și la 9 pacienți cu tumori ale SNC li s-a administrat o doză de cemiplimab de 4,5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. În Faza de eficacitate, au fost evaluate eficacitatea și siguranța cemiplimab în asociere cu radioterapie la 32 de pacienți (cu vârsta de la 3 la 25 de ani) cu tumori ale SNC; 11 pacienți cu DIPG nou diagnosticat, 12 pacienți cu

HGG nou diagnosticat și 9 pacienți cu HGG recurent. Tuturor pacienților cu vârsta de minim 12 ani li s-a administrat o doză de cemiplimab de 3 mg/kg, iar pacienților cu vârsta între 3 și până la 12 ani li s-a administrat o doză de cemiplimab de 4,5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Cemiplimab a fost administrat cu ajutorul unei perfuzii intravenoase timp de 30 de minute.

Eficacitatea cemiplimab în asociere cu radioterapie nu a fost stabilită la populațiile studiate, deoarece nu a fost demonstrată o ameliorare a SG sau SFP din datele anteriore.

Nu au fost identificate riscuri sau semnale de siguranță noi.

Date privind concentrația plasmatică de la 63 de pacienți cu tumori solide diverse, cărora li s-a administrat intravenos cemiplimab, au fost combinate într-o analiză FC populațională.

În cazul dozei de 350 mg administrate la interval de 3 săptămâni (Q3W), concentrațiile medii de cemiplimab la starea de echilibru farmacocinetic au variat între o valoare a Ctrough de 59 mg/l și o concentrație de 171 mg/l la încheierea administrării perfuziei (Cmax). Expunerea la medicament în condițiile stării de echilibru farmacocinetic se realizează după aproximativ 4 luni de tratament.

La pacienții cu tumori solide, expunerea la doze de 350 mg cemiplimab administrat la interval de 3 săptămâni (Q3W) în condițiile stării de echilibru este similară cu expunerea la doze de 3 mg/kg administrate la interval de 2 săptămâni (Q2W).

Cemiplimab este administrat pe cale intravenoasă și, de aceea, biodisponibilitatea sa este integrală.

Cemiplimab se distribuie în principal la nivelul sistemului vascular, cu un volum de distribuție la starea de echilibru (Vse) de 5,9 litri. Tmax median apare la încheierea administrării perfuziei de 30 de minute.

Studii specifice privind metabolizarea nu au fost efectuate, întrucât cemiplimab este o proteină. Se anticipează că cemiplimab se degradează la peptide cu greutate moleculară mică și aminoacizi individuali.

Eliminarea cemiplimab este liniară în cazul dozelor de 1 mg/kg până la 10 mg/kg, administrate la interval de două săptămâni. Valoarea clearance-ului cemiplimab după administrarea primei doze este de aproximativ 0,25 l/zi. Aparent, clearance-ul total scade cu aproximativ 11% în timp, rezultând o valoare a clearance-ului la starea de echilibru farmacocinetic (Clse) de 0,22 l/zi; scăderea Cl nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. În intervalul de doze recomandate, timpul de înjumătățire plasmatică la starea de echilibru este de 22 zile.

La regimurile terapeutice cu administrarea unor doze de 1 mg/kg până la 10 mg/kg, la interval de două săptămâni, farmacocinetica cemiplimab este liniară și proporțională cu doza, sugerând saturarea căii mediate de țintă sistemice.

Analiza FC populațională sugerează că următorii factori nu au efecte semnificative clinic asupra expunerii la cemiplimab: vârstă, sex, greutate corporală, rasă, tip de neoplazie, valori ale albuminemiei, insuficiență renală și insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Farmacocinetica la populația de copii și adolescenți a fost estimată pe baza unui model de FC actualizat pentru populație, care conținea date de FC provenite de la 1227 de pacienți cu diverse tumori solide cărora li s-a administrat intravenos cemiplimab în monoterapie, cumulate cu datele de

FC provenite de la 55 de pacienți adulți tineri cu vârsta între 1 și 24 de ani, cărora li s-a administrat cemiplimab intravenos la doze de 3 mg/kg sau 4,5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, cu sau fără radioterapie. Expunerea la pacienții copii și adolescenți a fost comparabilă cu cea a adulților cărora li s-a administrat cemiplimab intravenos 350 mg la fiecare 3 săptămâni, cu o expunere ușor mai mare observată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 ani cărora li s-a administrat o doză de 4,5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. În ansamblu, cea mai scăzută mediană estimată a Ctrough,ss și cea mai mare valoare a Cmax,ss pentru toți pacienții copii și adolescenți s-a încadrat în intervalul observat pentru pacienții adulți cărora li s-a administrat intravenos o doză de 350 mg la fiecare 3 săptămâni.

Efectul insuficienței renale asupra expunerii la cemiplimab a fost evaluat cu ajutorul unei analize FC populaționale la pacienți cu insuficiență renală ușoară (Clcr 60 până la 89 ml/minut; n = 396), moderată (Clcr 30 până la 59 ml/minut; n = 166) sau insuficiență renală severă (Clcr 15 până la 29 ml/minut; n = 7). Nu s-au constatat diferențe clinic importante din perspectiva expunerii la cemiplimab în cazul pacienților cu insuficiență renală și al pacienților cu funcție renală normală. Cemiplimab nu a fost studiat la pacienți cu Clcr <21 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Efectul insuficienței hepatice asupra expunerii la cemiplimab a fost evaluat cu ajutorul analizei FC populaționale la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (n = 22) (bilirubină totală [BT] cu valori care depășesc de 1,0 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valori serice ale aspartat aminotransferazei [AST]) și la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (n = 3) (bilirubina totală >1,5 ori LSVN până la de 3,0 ori LSVN) și orice AST; nu s-au constatat diferențe clinic importante în ceea ce privește expunerea la cemiplimab, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Cemiplimab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a stabili recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii pentru a testa potențialul de carcinogenitate sau genotoxicitate al cemiplimab. Nu au fost efectuate studii cu cemiplimab privind efectele asupra funcției de reproducere la animale (vezi pct. 4.6). Potrivit raportărilor din literatura de specialitate, calea de semnalizare

PD-1/PD-L1 joacă un rol în evoluția sarcinii prin menținerea toleranței imunologice, iar studiile au arătat că blocarea receptorului PD-1 are ca rezultat întreruperea precoce a sarcinii. Creșterea frecvenței de apariție a avortului spontan și/sau a resorbției sarcinii la animale cu expresie limitată a PD-L1 (anticorpi monoclonali knock-out sau anti-PD-1/PD-L1) a fost demonstrată atât la șoarece, cât și la maimuță. Aceste specii de animale au o interfață materno-fetală similară cu cea întâlnită la om.

L-histidină

Monoclorhidrat monohidrat de L-histidină

L-prolină

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 4 ani.

Din punct de vedere microbiologic, după ce flaconul este deschis, medicamentul trebuie diluat și administrat în perfuzie imediat (vezi pct. 6.6 pentru instrucțiuni privind diluția medicamentului înainte de administrare).

După pregătirea perfuziei

Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă preparată trebuie utilizată imediat. Dacă soluția diluată nu este administrată imediat, perioadele și condițiile de păstrare în uz, înainte de utilizare, sunt în responsabilitatea utilizatorului.

Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată după cum urmează:

* la temperatura camerei, de până la 25°C, timp de maximum 8 ore de la momentul preparării soluției perfuzabile și până la încheierea administrării perfuziei. sau

* în frigider, la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C, timp de maximum 10 zile din momentul pregătirii soluției perfuzabile și până la încheierea administrării perfuziei. Soluția diluată trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare.

A nu se congela.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a flaconului sau diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

LIBTAYO este disponibil în flacoane de 10 ml din sticlă incoloră de tip I, prevăzute cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, cu strat FluroTec și un capac etanș cu capsă detașabilă.

Fiecare cutie conține 1 flacon.

Preparare și administrare

* Înainte de administrare, se inspectează vizual medicamentul pentru a identifica eventuale particule și modificări de culoare. LIBTAYO este o soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la gălbuie, care poate conține urme fine de particule, al căror aspect variază de la translucid până la alb.

* Flaconul trebuie eliminat dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conține particule străine, altele decât urme fine de particule, al căror aspect variază de la translucid până la alb.

* A nu se agita flaconul.

* Se extrag 7 ml (350 mg) din flaconul de LIBTAYO și se transferă într-o pungă de perfuzie intravenoasă care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Se amestecă soluția diluată prin manevre blânde de răsturnare. A nu se agita soluția. Concentrația finală a soluției diluate trebuie să fie cuprinsă între 1 mg/ml și 20 mg/ml.

* LIBTAYO se administrează în perfuzie intravenoasă, cu durata de 30 de minute, prin intermediul unui set de perfuzie prevăzut cu filtru steril, apirogen, cu nivel redus de fixare a proteinelor, dispus în linie sau adăugat (cu dimensiunea porilor cuprinsă între 0,2 microni și 5 microni).

* A nu se administra concomitent cu alte medicamente pe aceeași linie de perfuzie intravenoasă.

LIBTAYO este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)

One Warrington Place

Dublin 2, D02 HH27

Irlanda

EU/1/19/1376/001

Data primei autorizări: 28 iunie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 01 iulie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.