LIBTAYO 350mg 50mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

LIBTAYO 350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml des Konzentrats enthält 50 mg Cemiplimab.

Jede Durchstechflasche enthält 350 mg Cemiplimab in 7 ml.

Cemiplimab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Zellsuspensionskultur aus

Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0 und einer

Osmolalität zwischen 300 und 360 mmol/kg. Die Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen

Anwendung kann Spuren von durchsichtigen bis weißen Partikeln enthalten.

Kutanes Plattenepithelkarzinom

LIBTAYO ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitmetastasiertem oder lokal fortgeschrittenem kutanen Plattenepithelkarzinom (metastatic cutaneoussquamous cell carcinoma, mCSCC, oder locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma,laCSCC), die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen.

Basalzellkarzinom

LIBTAYO ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom (locally advanced basal cell carcinoma,laBCC, oder metastatic basal cell carcinoma, mBCC), bei denen eine Krankheitsprogression untereinem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor (hedgehog pathway inhibitor, HHI) aufgetreten ist oder die eine

Unverträglichkeit gegen einen HHI haben.

LIBTAYO ist indiziert als Monotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mitnicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), das PD-L1 (in ≥ 50 % der

Tumorzellen) exprimiert und keine EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen aufweist. Die Behandlungist bestimmt für:

* Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die keine Kandidaten für eine definitive

Radiochemotherapie sind, oder

* Patienten mit metastasiertem NSCLC.

LIBTAYO ist indiziert in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die

Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit NSCLC, das PD-L1 (in ≥ 1 % der Tumorzellen)exprimiert und keine EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen aufweist. Die Behandlung ist bestimmtfür:

* Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die keine Kandidaten für eine definitive

Radiochemotherapie sind, oder

* Patienten mit metastasiertem NSCLC.

LIBTAYO ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitrezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom und Krankheitsprogression während oder nacheiner platinbasierten Chemotherapie.

Die Behandlung darf nur durch Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der

Behandlung von Krebserkrankungen verfügen.

PD-L1-Testung für Patienten mit NSCLC

Patienten mit NSCLC sollten auf der Grundlage der Tumorexpression von PD-L1, bestätigt durcheinen validierten Test, für die Behandlung beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg Cemiplimab alle 3 Wochen (Q3W), verabreicht als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht mehrakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Es sind keine Dosisreduktionen empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit istmöglicherweise ein Aufschub einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung beim Auftreten von Nebenwirkungen sind in Tabelle 1zu finden.

Ausführliche Richtlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen sind in Tabelle 1aufgeführt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung

Nebenwirkunga Schweregradb Dosisanpassung Zusätzliche Behandlung

Initialdosis von 1 bis

LIBTAYO 2 mg/kg/Tag Prednison oderunterbrechen Äquivalent, anschließend

Grad 2 ausschleichend absetzen

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die

Pneumonitis Pneumonitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt,nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag

Prednison oder Äquivalent reduziert wurde

Grad 3 oder 4 Initialdosis von 2 bisodererneut auftretender Dauerhaftes Absetzen 4 mg/kg/Tag Prednison oder

Äquivalent, anschließend

Grad 2 ausschleichend absetzen

Initialdosis von 1 bis

LIBTAYO 2 mg/kg/Tag Prednison oderunterbrechen Äquivalent, anschließend

Grad 2 oder 3 ausschleichend absetzen

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich Kolitis oder

Kolitis Diarrhö verbessern und bei Grad 0 bis 1 verbleiben,nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag

Prednison oder Äquivalent reduziert wurde

Grad 4 Initialdosis von 1 bisoder Dauerhaftes Absetzen 2 mg/kg/Tag Prednison odererneut auftretender Äquivalent, anschließend

Grad 3 ausschleichend absetzen

Initialdosis von 1 bis

LIBTAYO 2 mg/kg/Tag Prednison oder

Grad 2 mit AST oder unterbrechen Äquivalent, anschließend

ALT >3 und ausschleichend absetzen≤5 × ULN Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich dieoder Hepatitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt,

Gesamtbilirubin >1,5 nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag

Hepatitis und ≤3 × ULN Prednison oder Äquivalent reduziert wurde, oder die

AST- oder ALT-Werte nach Abschluss des

Ausschleichens des Kortikosteroids auf die

Ausgangswerte zurückkehren

Grad ≥3 mit ASToder ALT >5 × ULN Initialdosis von 1 bisoder Dauerhaftes Absetzen 2 mg/kg/Tag Prednison oder

Gesamtbilirubin Äquivalent, anschließend>3 × ULN ausschleichend absetzen

LIBTAYO Schilddrüsenhormonsubstitutiounterbrechen n einleiten, wie klinisch

Hypothyreose Grad 3 oder 4 erforderlich

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn die

Hypothyreose wieder Grad 0 bis 1 erreicht oderansonsten klinisch stabil ist

LIBTAYO Symptomatische Behandlungunterbrechen einleiten

Hyperthyroidismus Grad 3 oder 4 Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn der

Hyperthyroidismus wieder Grad 0 bis 1 erreicht oderansonsten klinisch stabil ist

Thyroiditis Grad 3 bis 4 LIBTAYO Symptomatische Behandlungunterbrechen einleiten

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn die Thyroiditiswieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonsten klinischstabil ist

Initialdosis von 1 bis2 mg/kg/Tag Prednison oder

LIBTAYO Äquivalent, anschließendunterbrechen ausschleichend absetzen und

Hormonsubstitution, wie

Hypophysitis Grad 2 bis 4 klinisch erforderlich

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die

Hypophysitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt,nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag

Prednison oder Äquivalent reduziert wurde, oderansonsten klinisch stabil ist

Initialdosis von 1 bis2 mg/kg/Tag Prednison oder

LIBTAYO Äquivalent, anschließendunterbrechen ausschleichend absetzen und

Hormonsubstitution, falls

Nebenniereninsuffizienz Grad 2 bis 4 klinisch erforderlich

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die

Nebenniereninsuffizienz verbessert und bei Grad 0 bis 1verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde,oder ansonsten klinisch stabil ist

LIBTAYO Behandlung mit Antidiabetika

Grad 3 oder 4 unterbrechen einleiten, falls klinisch

Diabetes mellitus Typ 1 erforderlich(Hyperglykämie) Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn der Diabetesmellitus wieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonstenklinisch stabil ist

Grad 2 und länger als Initialdosis von 1 bis1 Woche anhaltend, LIBTAYO 2 mg/kg/Tag Prednison oder

Grad 3 unterbrechen Äquivalent, anschließendoder ausschleichend absetzen

Verdacht auf Stevens-

Johnson-Syndrom Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die

Nebenwirkungen der

Haut (SJS) oder toxische Hautreaktion verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt,epidermale Nekrolyse nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤ 10 mg/Tag(TEN) Prednison oder Äquivalent reduziert wurde

Grad 4 oder Initialdosis von 1 bisbestätigtes SJS oder Dauerhaftes Absetzen 2 mg/kg/Tag Prednison oder

TEN Äquivalent, anschließendausschleichend absetzen

Umgehend Behandlungeinleiten, einschließlich

LIBTAYO Initialdosis von 1 bisunterbrechen 2 mg/kg/Tag Prednison oder

Äquivalent, anschließend

Immunvermittelte Grad 2 ausschleichend absetzen

Hautreaktion oder andere Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich dieimmunvermittelte Hautreaktion oder andere immunvermittelte

Nebenwirkungen bei Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt,

Patienten, die zuvor mit nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag

Idelalisib behandelt Prednison oder Äquivalent reduziert wurdewurden Grad 3 oder 4 Umgehend Behandlung(Endokrinopathien einleiten, einschließlichausgenommen) Dauerhaftes Absetzen Initialdosis von 1 bisoder erneut 2 mg/kg/Tag Prednison oderauftretender Grad 2 Äquivalent, anschließendausschleichend absetzen

Initialdosis von 1 bis

LIBTAYO 2 mg/kg/Tag Prednison oderunterbrechen Äquivalent, anschließend

Grad 2 mit ausschleichend absetzen

Kreatininerhöhung Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die

Nephritis mit renaler Nephritis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt,

Dysfunktion nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag

Prednison oder Äquivalent reduziert wurde

Initialdosis von 1 bis

Grad 3 oder 4 mit Dauerhaftes Absetzen 2 mg/kg/Tag Prednison oder

Kreatininerhöhung Äquivalent, anschließendausschleichend absetzen

Symptomatische Behandlungeinleiten, einschließlich

LIBTAYO Initialdosis von 1 bisunterbrechen 2 mg/kg/Tag Prednison oder

Grad 2 oder 3, Äquivalent, falls klinischabhängig von Art der erforderlich, anschließend

Andere Reaktion ausschleichend absetzen

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die andereimmunvermittelte immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei

Nebenwirkungen Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosisauf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert(einschließlich, jedoch wurdenicht begrenzt auf: - Grad 3, abhängigparaneoplastische von Art der

Enzephalomyelitis, Reaktion, oder

Meningitis, Myositis, Grad 4

Abstoßung solider (Endokrinopathien

Organtransplantate, ausgenommen)

Graft-versus-Host- - Neurologische

Reaktion, Guillain- Toxizität vom

Barré-Syndrom, Grad 3 oder 4

Entzündung des - Myokarditis oder

Zentralnervensystems, Perikarditis vomchronische entzündliche Grad 3 oder 4demyelinisierende - Bestätigte

Polyradikuloneuropathie, hämophagozytische

Enzephalitis, Myasthenia Lymphohistiozytosgravis, periphere e

Neuropathie, - Wiederauftretende Initialdosis von 1 bis

Myokarditis, immunvermittelte 2 mg/kg/Tag Prednison oder

Perikarditis, Nebenwirkung vom Dauerhaftes Absetzen Äquivalent, falls klinisch

Immunthrombozytopenie Grad 3 erforderlich, anschließend, Vaskulitis, Arthralgie, - Anhaltende ausschleichend absetzen

Arthritis, muskuläre immunvermittelte

Schwäche, Myalgie, Nebenwirkungen

Polymyalgia rheumatica, vom Grad 2 oder 3,

Sjögren-Syndrom, die 12 Wochen

Pruritus, Keratitis, oder längerimmunvermittelte andauern

Gastritis, Stomatitis und (Endokrinopathienhämophagozytische ausgenommen)

Lymphohistiozytose) - Verringerung der

Kortikosteroiddosisauf ≤10 mg/Tag

Prednison oder

Äquivalentinnerhalb von12 Wochen nichtmöglich

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusiona

Infusion unterbrechen

Reaktion im

Zusammenhang mit einer Grad 1 oder 2 oder

Infusionsgeschwindig Symptomatische Behandlung

Infusion -keit verringern einleiten

Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen

ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: oberer Grenzwert des Normalbereichs(Upper Limit of Normal).

a. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8.

b. Toxizitätsgrad sollte gemäß der aktuellen Version der National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) eingestuft werden.

Alle Ärzte, die LIBTAYO verschreiben, müssen mit dem Schulungsmaterial vertraut sein, die

Patienten über den Patientenpass informieren und ihnen erklären, wie sie vorgehen müssen, wenn beiihnen Symptome immunvermittelter Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen auftreten.

Der Arzt wird jedem Patienten einen Patientenpass überreichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIBTAYO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindnicht erwiesen.

Aktuellvorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlungkann jedoch nicht gegeben werden.

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten wird nicht empfohlen. Die Exposition gegenüber

Cemiplimab ist in allen Altersgruppen ähnlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Daten zu Patientenab einem Alter von 75 Jahren unter Cemiplimab-Monotherapie sind begrenzt.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von LIBTAYO empfohlen. Zur

Anwendung von LIBTAYO bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis29 ml/min) liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung wird keine

Dosisanpassung empfohlen. LIBTAYO wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörunguntersucht. Für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nurunzureichend Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

LIBTAYO ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen

Zeitraum von 30 Minuten unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters(0,2 µm bis 5 µm Porengröße) mit geringer Proteinbindung infundiert.

Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Unter Cemiplimab wurden schwere und tödlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8). Diese immunvermittelten Reaktionen könnenjedes Organsystem betreffen. Immunvermittelte Reaktionen können jederzeit während der Behandlungmit Cemiplimab auftreten; doch auch nach dem Absetzen von Cemiplimab kann es zuimmunvermittelten Nebenwirkungen kommen.

Die Richtlinien für immunvermittelte Nebenwirkungen gelten für Cemiplimab, unabhängig davon obes als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird.

Bei Patienten, die mit Cemiplimab oder anderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren behandelt werden, könnenimmunvermittelte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, wie etwa Myositis und

Myokarditis oder Myasthenia gravis, gleichzeitig auftreten.

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen zuüberwachen. Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen hat durch Anpassungen der

Cemiplimab-Behandlung, mit einer Hormonsubstitution ( wie klinisch indiziert) und mit

Kortikosteroiden zu erfolgen. Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sind die Patientenzu untersuchen, um eine immunvermittelte Nebenwirkung zu bestätigen und andere mögliche

Ursachen, einschließlich Infektionen, auszuschließen. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkungist die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Pneumonitis (einschließlich

Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von

Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen und andere

Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschließen. Patienten mit Verdacht auf

Pneumonitis sind mittels bildgebender Verfahren wie klinisch indiziert zu untersuchen und durch

Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Diarrhö oder Kolitisbeobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlichist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichenund Symptome von Diarrhö oder Kolitis zu überwachen und durch Anpassungen der Cemiplimab-

Behandlung sowie Gabe von Antidiarrhoika und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Hepatitis (einschließlich Fällemit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von

Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sind vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung aufanormale Leberwerte wie klinisch indiziert zu untersuchen und Auffälligkeiten durch Anpassungender Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden immunvermittelte Endokrinopathien beobachtet,definiert als unter der Behandlung auftretende Endokrinopathie ohne eine eindeutige andere Ätiologie(siehe Abschnitt 4.8).

Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyroidismus/Thyroiditis)

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungenbeobachtet. Thyroiditis kann mit oder ohne Auffälligkeiten in Schilddrüsenfunktionstests auftreten.

Eine Hypothyreose kann auf einen Hyperthyroidismus folgen. Schilddrüsenerkrankungen können zujedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und inregelmäßigen Abständen wie klinisch indiziert während der Behandlung auf Veränderungen der

Schilddrüsenfunktion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung der Patienten erfolgtmittels Hormonsubstitution (sofern indiziert) und Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung. Ein

Hyperthyroidismus ist gemäß der üblichen medizinischen Praxis zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Hypophysitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Hypophysitis beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis zu überwachen unddurch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung, Gabe von Kortikosteroiden und

Hormonsubstitution, wie klinisch erforderlich, zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde Nebenniereninsuffizienz beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sind während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer

Nebenniereninsuffizienz zu überwachen und durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung, Gabevon Kortikosteroiden und Hormonsubstitution, wie klinisch erforderlich, zu behandeln (siehe

Abschnitt 4.2).

Diabetes mellitus Typ 1

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1,einschließlich diabetischer Ketoazidose, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf

Hyperglykämie und Anzeichen und Symptome von Diabetes wie klinisch indiziert zu überwachen.

Die Behandlung erfolgt mit oralen Antidiabetika oder Insulin sowie Anpassungen der Cemiplimab-

Behandlung (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut einschließlich schwerer kutaner Nebenwirkungen(severe cutaneous adverse reactions, SCARs) wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischeepidermale Nekrolyse (TEN) (einige mit tödlichem Ausgang) und andere Hautreaktionen, wie z. B.

Ausschlag, Erythema multiforme, Pemphigoid, die laut Definition dann vorliegen, wenn die Gabe vonsystemischen Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt, wurdenin Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sind auf Anzeichen möglicher schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere

Ursachen sind auszuschließen. Die Behandlung der Patienten erfolgt durch Anpassungen der

Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Symptomen oder

Anzeichen von SJS oder TEN sollte der Patient zur Beurteilung und Behandlung an einen Spezialistenüberwiesen und die Behandlung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von SJS, tödlicher TEN und Stomatitis sind nach einer Dosis Cemiplimab bei Patientenaufgetreten, die zuvor Idelalisib erhielten, an einer klinischen Studie zur Untersuchung von

Cemiplimab beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) teilnahmen und vor Kurzem Sulfonamid-

Antibiotika erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung der Patienten erfolgt wie zuvorbeschrieben durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle (darunter ein Fall mit tödlichem Verlauf) vonimmunvermittelter Nephritis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von

Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sind auf Veränderungen der Nierenfunktion zu überwachen. Die Behandlung der Patientenerfolgt durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden (siehe

Abschnitt 4.2).

Andere tödlich und lebensbedrohlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen einschließlichparaneoplastischer Enzephalomyelitis, Meningitis, Myositis und Myokarditis wurden bei Patientenbeobachtet, die Cemiplimab erhielten (siehe Abschnitt 4.8 zu anderen immunvermittelten

Nebenwirkungen).

Nicht-infektiöse Zystitis wurde bei anderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren berichtet.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sind diese zu untersuchen, um andere Ursachenauszuschließen. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten

Nebenwirkungen zu überwachen und in Form von Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und der

Gabe von Kortikosteroiden, falls klinisch erforderlich, zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und

Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurde bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten, die zuvor ein solides

Organtransplantat erhalten hatten, über eine Abstoßung des Transplantats berichtet. Die Behandlungmit Cemiplimab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern von soliden Organtransplantatenerhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Cemiplimab im Vergleich zum Risiko einer möglichen

Organabstoßung ist bei diesen Patienten abzuwägen. Nach der Markteinführung wurden bei mitanderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten im Zusammenhang mit allogenenhämatopoetischen Stammzelltransplantationen Fälle einer Graft-versus-Host-Reaktion berichtet.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde bei Patienten berichtet, die Cemiplimaberhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von

HLH überwacht werden. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Cemiplimab abgebrochen unddie Behandlung für HLH eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Cemiplimab kann schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen verursachen (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zuüberwachen und durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung sowie Gabe von Kortikosteroidenzu behandeln. Bei leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Cemiplimab-

Infusion zu unterbrechen oder die Infusionsgeschwindigkeit zu verringern. Bei schweren (Grad 3)oder lebensbedrohlichen (Grad 4) infusionsbedingten Reaktionen muss die Infusion beendet und

Cemiplimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die aus klinischen Studien ausgeschlossen wurden

Patienten mit aktiven Infektionen, immunsupprimierte Patienten, Patienten mit

Autoimmunerkrankungen in der Anamnese, Patienten mit ECOG-PS ≥2 oder Patienten mitinterstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese waren ausgeschlossen. Für eine vollständige

Übersicht der von den klinischen Studien ausgeschlossenen Patienten, siehe Abschnitt 5.1.

Aufgrund fehlender Daten ist Cemiplimab bei diesen Populationen nur mit Vorsicht nach sorgfältiger

Bewertung des Nutzen-Risiken-Verhältnisses für den Patienten anzuwenden.

Es wurden keine pharmakokinetischen (PK) Studien zur Erfassung von

Arzneimittelwechselwirkungen mit Cemiplimab durchgeführt.

Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit

Cemiplimab, außer physiologischen Dosen systemischer Kortikosteroide (≤10 mg/Tag Prednison oder

Äquivalent), sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität undder Wirksamkeit von Cemiplimab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere

Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Cemiplimab zur Behandlung vonimmunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cemiplimab und mindestens4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Mit Cemiplimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt. Bisherliegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Cemiplimab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs das Risikoeiner immunvermittelten Abstoßung des sich entwickelnden Fötus erhöht und so zum Tod des Fötusführen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist bekannt, dass humane Immunglobuline vom G4-Typ (IgG4) plazentagängig sind. Daher bestehtdie Möglichkeit, dass Cemiplimab als IgG4-Antikörper von der Mutter auf den sich entwickelnden

Fötus übertragen werden kann. Die Anwendung von Cemiplimab während der Schwangerschaft undbei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wird nichtempfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.

Es ist nicht bekannt, ob Cemiplimab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper (einschließlich IgG4)bekanntermaßen in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kindnicht ausgeschlossen werden.

Wenn sich eine Frau für die Behandlung mit Cemiplimab entscheidet, muss sie aufgeklärt werden,dass sie während der Behandlung mit Cemiplimab und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosisnicht stillen darf.

Es sind keine klinischen Daten zu den möglichen Auswirkungen von Cemiplimab auf die Fertilitätverfügbar. In einer 3-monatigen Studie mit wiederholter Gabe, in der an geschlechtsreifen

Javaneraffen die Auswirkung auf die Fertilität untersucht wurde, waren keine Auswirkungen auf die

Bewertungsparameter der Fertilität oder die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane zubeobachten.

Cemiplimab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Behandlung mit Cemiplimab wurde über

Fatigue/Ermüdung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Unter der Behandlung mit Cemiplimab kann es zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen. Diemeisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einergeeigneten medizinischen Therapie oder dem Absetzen von Cemiplimab ab (siehe 'Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten).

Cemiplimab als Monotherapie

Die Sicherheit von Cemiplimab als Monotherapie wurde bei 1281 Patienten mit fortgeschrittenensoliden Malignomen untersucht, die in 5 klinischen Studien mit Cemiplimab als Monotherapiebehandelt wurden. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Cemiplimab betrug 28 Wochen(Spanne: 2 Tage bis 144 Wochen).

Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich Grad 5 (0,3 %), Grad 4 (0,6 %), Grad 3 (5,7 %)und Grad 2 (11,2 %), traten bei 21 % der mit Cemiplimab in klinischen Studien behandelten Patientenauf. Immunvermittelte Nebenwirkungen führten bei 4,6 % der Patienten zu einem dauerhaften

Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren Hypothyreose(6,8 %), Hyperthyroidismus (3,0 %), immunvermittelte Pneumonitis (2,6 %), immunvermittelte

Hepatitis (2,4 %), immunvermittelte Kolitis (2,0 %) und immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut(1,9 %) (siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten, 'Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ in Abschnitt 4.4 und 'Empfehlungenzur Anpassung der Behandlung“ in Abschnitt 4.2).

Bei 32,4 % der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf.

Unerwünschte Ereignisse führten bei 9,4 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Cemiplimab.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) undtoxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), wurden im Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlungberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Cemiplimab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie

Die Sicherheit von Cemiplimab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie wurde in einerklinischen Studie bei 465 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLCuntersucht. Die mediane Dauer der Exposition betrug 38,5 Wochen (10 Tage bis 102,6 Wochen) in der

Cemiplimab- und Chemotherapiegruppe sowie 21,3 Wochen (4 Tage bis 95 Wochen) in der

Chemotherapiegruppe.

Immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei 18,9 % der Patienten auf, einschließlich solcher vom

Grad 5 (0,3 %), Grad 3 (2,6 %) und Grad 2 (7,4 %). Immunvermittelte Nebenwirkungen führten bei1,0 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigstenimmunvermittelten Nebenwirkungen waren Hypothyreose (7,7 %), Hyperthyroidismus (5,1 %),erhöhtes Thyreotropin (TSH) im Blut (4,2 %), immunvermittelte Hautreaktionen (1,9 %),immunvermittelte Pneumonitis (1,9 %) und erniedrigtes Thyreotropin (TSH) im Blut (1,6 %) (siehe'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten, 'Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ in Abschnitt 4.4 und 'Empfehlungen zur Anpassung der

Behandlung“ in Abschnitt 4.2).

Bei 25,3 % der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf.

Unerwünschte Ereignisse führten bei 5,1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Cemiplimab.

Tabelle 2 zeigt die Inzidenz der Nebenwirkungen im Sicherheitsdatensatz der Monotherapie sowie für

Patienten, die mit Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden. Die

Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sinddefiniert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten(≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie bei alleiniger Gabe von Cemiplimab oder beialleiniger Gabe der Chemotherapie auftreten, können auch während der Behandlung mit der

Kombination aus beiden Komponenten auftreten.

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei mit Cemiplimab-Monotherapieund mit Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten

Cemiplimab-Monotherapie Cemiplimab in Kombinationmit Chemotherapie

Systemorganklassen Alle Grade % Grad 3-5 Alle Grade % Grad 3-5

Bevorzugter Begriff (%) (%)

Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig 10,9 0,4

Harnwegsinfektionb Häufig 8,4 2,3

Anämie Sehr häufig 15,0 5,2 Sehr häufig 43,6 9,9

Neutropenie Sehr häufig 15,4 5,8

Thrombozytopenie Sehr häufig 13,1 2,6

Hämophagozytische Nicht bekannt -- --

Lymphohistiozytosed

Reaktion im Zusammenhang mit Häufig 3,3 <0,1 Gelegentlich 0,3 0einer Infusion

Thrombozytopeniec Gelegentlich 0,9 0

Sjögren-Syndrom Gelegentlich 0,2 0

Abstoßung eines soliden Nicht bekannt -- --

Organtransplantatsd

Hypothyreosee Häufig 6,8 <0,1 Häufig 7,7 0,3

Hyperthyroidismus Häufig 3,0 <0,1 Häufig 5,1 0

Thyroiditisf Gelegentlich 0,6 0 Gelegentlich 0,6 0

Hypophysitisg Gelegentlich 0,5 0,2

Nebenniereninsuffizienz Gelegentlich 0,5 0,5

Diabetes mellitus Typ 1h Selten <0,1 <0,1 Gelegentlich 0,3 0

Kopfschmerzen Häufig 8,0 0,3

Periphere Neuropathiei Häufig 1,3 <0,1 Sehr häufig 21,2 0

Meningitisj Selten <0,1 <0,1

Enzephalitis Selten <0,1 <0,1

Myasthenia gravis Selten <0,1 0

Paraneoplastische Selten <0,1 <0,1

Enzephalomyelitis

Chronische entzündliche Selten <0,1 0demyelinisierende

Polyradikuloneuropathie

Keratitis Selten <0,1 0

Uveitis Selten < 0,1 < 0,1

Myokarditisk Gelegentlich 0,5 0,3

Perikarditisl Gelegentlich 0,3 0,2

Hypertoniem Häufig 5,7 2,6

Appetit vermindert Sehr häufig 13,0 0,6 Sehr häufig 17,0 1,0

Hyperglykämie Sehr häufig 17,6 1,9

Hypoalbuminämie Sehr häufig 10,3 0,6

Hustenn Sehr häufig 10,8 0,2

Dyspnoeo Häufig 9,7 1,2 Sehr häufig 12,8 2,2

Pneumonitisp Häufig 3,3 1,1 Häufig 4,2 0,6

Übelkeit Sehr häufig 14,7 0,2 Sehr häufig 25,0 0

Diarrhö Sehr häufig 16,3 0,7 Sehr häufig 10,6 1,3

Obstipation Sehr häufig 12,3 0,2 Sehr häufig 13,8 0,3

Abdominalschmerzq Sehr häufig 11,5 0,7

Erbrechen Häufig 9,9 0,2 Sehr häufig 12,2 0

Kolitisr Häufig 2,0 0,8 Häufig 1,0 0,3

Stomatitis Häufig 1,8 <0,1

Gastritiss Gelegentlich 0,2 0

Hepatitist Häufig 2,7 1,8

Schlaflosigkeit Sehr häufig 10,9 0

Ausschlagu Sehr häufig 21,4 1,6 Sehr häufig 12,5 1,3

Pruritusv Sehr häufig 12,7 0,2 Häufig 3,5 0

Keratosis actinica Häufig 3,7 0

Alopezie Sehr häufig 36,9 0

Schmerzen des Muskel- und Sehr häufig 28,3 1,8 Sehr häufig 26,9 1,3

Skelettsystemsw

Arthritisx Gelegentlich 0,9 0,2 Häufig 1,0 0

Myositisy Gelegentlich 0,3 <0,1

Muskuläre Schwäche Gelegentlich 0,2 0

Polymyalgia rheumatica Gelegentlich 0,2 0

Nephritisz Häufig 1,2 0,2 Häufig 2,6 0

Nicht-infektiöse Zystitis Nicht bekannt -- --

Ermüdung/Fatigueaa Sehr häufig 29,9 2,6 Sehr häufig 23,4 3,8

Fieberbb Häufig 8,7 0,2

Ödemcc Häufig 7,9 0,4

Untersuchungen

Alaninaminotransferase erhöht Häufig 4,6 0,5 Sehr häufig 16,3 2,2

Aspartataminotransferase erhöht Häufig 4,4 0,7 Sehr häufig 14,7 0,3

Alkalische Phosphatase im Blut Häufig 1,9 0,2 Häufig 4,5 0erhöht

Kreatinin im Blut erhöht Häufig 1,6 0 Häufig 8,7 0

Thyreotropin (TSH) im Blut Gelegentlich 0,8 0 Häufig 4,2 0erhöht

Transaminasen erhöht Gelegentlich 0,4 <0,1

Bilirubin im Blut erhöht Gelegentlich 0,4 <0,1 Häufig 1,6 0,3

Thyreotropin (TSH) im Blut Selten <0,1 0 Häufig 1,6 0erniedrigt

Gewicht erniedrigt Sehr häufig 11,2 1,3

Gamma-Glutamyltransferase Gelegentlich 0,6 0,3erhöht

Version 4.03 der NCI CTCAE wurde benutzt, um den Toxizitätsgrad einzustufen.

a. Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis,

Atemwegsinfektion, Rhinitis, virale Infektion der oberen Atemwege, virale Infektion der Atemwege,

Pharyngitis, Laryngitis, Virusschnupfen, akute Sinusitis, Tonsillitis und Tracheitis.

b. Harnwegsinfektion beinhaltet Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis, Niereninfektion, akute

Pyelonephritis, Urosepsis, bakterielle Zystitis, Harnwegsinfektion durch Escherichia, Pyelozystitis,bakterielle Harnwegsinfektion und Harnwegsinfektion durch Pseudomonas.

c. Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und Immunthrombozytopenie.

d. Ereignis nach Markteinführung.

e. Hypothyreose beinhaltet Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.

f. Thyroiditis beinhaltet Thyroiditis, Immunthyroiditis und immunvermittelte Thyroiditis.g. Hypophysitis beinhaltet Hypophysitis und lymphozytäre Hypophysitis.h. Diabetes mellitus Typ 1 beinhaltet diabetische Ketoazidose und Diabetes mellitus Typ 1.i. Periphere Neuropathie beinhaltet periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie,

Parästhesie, Polyneuropathie, Neuritis und periphere motorische Neuropathie.j. Meningitis beinhaltet aseptische Meningitis.k. Myokarditis beinhaltet Myokarditis, Autoimmunmyokarditis und immunvermittelte Myokarditis.l. Perikarditis beinhaltet autoimmune Perikarditis und Perikarditis.m. Hypertonie beinhaltet Hypertonie und hypertensive Krise.n. Husten beinhaltet Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.o. Dyspnoe beinhaltet Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.p. Pneumonitis beinhaltet Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle

Lungenerkrankung und Lungenfibrose.q. Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Bauch aufgetrieben, Schmerzen

Unterbauch, abdominale Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.r. Kolitis beinhaltet Kolitis, autoimmune Kolitis, Enterokolitis und immunvermittelte Enterokolitis.s. Gastritis beinhaltet Gastritis und immunvermittelte Gastritis.t. Hepatitis beinhaltet autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, Hepatitis, Lebertoxizität,

Hyperbilirubinämie, hepatozelluläre Schädigung, Leberversagen und Leberfunktion anomal.u. Ausschlag beinhaltet Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, Dermatitis, Erythem, Ausschlag mit

Juckreiz, Urtikaria, erythematösen Hautausschlag, bullöse Dermatitis, akneiforme Dermatitis, makulösen

Ausschlag, Psoriasis, papulösen Ausschlag, dyshidrotisches Ekzem, Pemphigoid, autoimmune Dermatitis,allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythema nodosum, Hautreaktion,

Hauttoxizität, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis exfoliativa generalisiert, psoriasiforme Dermatitis,

Erythema multiforme, exfoliativen Hautausschlag, immunvermittelte Dermatitis, Lichen planus und

Parapsoriasis.

v. Pruritus beinhaltet Pruritus und allergischen Pruritus.w. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems beinhalten Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerz in einer

Extremität, Myalgie, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend,

Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Wirbelsäulenschmerz, muskuloskelettale

Steifigkeit und muskuloskelettale Beschwerden.

x. Arthritis beinhaltet Arthritis, Polyarthritis, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis.y. Myositis beinhaltet Myositis und Dermatomyositis.z. Nephritis beinhaltet akute Nierenschädigung, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, immunvermittelte

Nephritis, Nephritis, Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis und toxische Nephropathie.aa. Ermüdung beinhaltet Ermüdung, Asthenie und Unwohlsein.bb. Fieber beinhaltet Fieber, Hyperthermie und Hyperpyrexie.cc. Ödem beinhaltet peripheres Ödem, Gesichtsödem, periphere Schwellung, Schwellung des Gesichts,lokalisiertes Ödem, generalisiertes Ödem und Schwellung.

Die nachfolgende Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen basiert auf der Sicherheit von

Cemiplimab bei 1281 Patienten in klinischen Studien zur Anwendung einer Monotherapie.

Diese ausgewählten Nebenwirkungen waren vergleichbar, wenn Cemiplimab als Monotherapie oder in

Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.

Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4)

Bei 33 (2,6 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten

Pneumonitis, einschließlich einer immunvermittelten Pneumonitis (Grad 4) bei 4 (0,3 %) Patientenund einer immunvermittelten Pneumonitis (Grad 3) bei 8 (0,6 %) Patienten. Die immunvermittelte

Pneumonitis führte bei 17 (1,3 %) von 1281 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von

Cemiplimab. Bei den 33 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis betrug die mediane Zeit biszum Auftreten 2,7 Monate (Spanne: 7 Tage bis 22,2 Monate) und die mediane Dauer der Pneumonitis1,1 Monate (Spanne: 5 Tage bis 16,9 Monate). 27 der 33 Patienten (81,8 %) erhielten hochdosierte

Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 15 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 5,9 Monate). Biszum Ende der Datenerhebung war die Pneumonitis bei 20 (60,6 %) der 33 Patienten abgeklungen.

Bei 25 (2,0 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten

Diarrhö oder Kolitis, einschließlich einer immunvermittelten Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 bei10 (0,8 %) Patienten. Die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis führte bei 5 (0,4 %) von1281 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 25 Patienten mitimmunvermittelter Diarrhö oder Kolitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate(Spanne: 1 Tag bis 16,6 Monate) und die mediane Dauer der immunvermittelten Diarrhö oder Kolitis2,1 Monate (Spanne: 4 Tage bis 26,8 Monate). 19 der 25 Patienten (76,0 %) mit immunvermittelter

Diarrhö oder Kolitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von22 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 5,2 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war dieimmunvermittelte Diarrhö oder Kolitis bei 14 (56,0 %) der 25 Patienten abgeklungen.

Bei 31 (2,4 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten

Hepatitis, einschließlich einer immunvermittelten Hepatitis (Grad 5) bei 1 (< 0,1 %) Patienten, vom

Grad 4 bei 4 (0,3 %) Patienten und vom Grad 3 bei 21 (1,6 %) Patienten. Die immunvermittelte

Hepatitis führte bei 18 (1,4 %) von 1281 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab.

Bei den 31 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten2,8 Monate (Spanne: 7 Tage bis 22,5 Monate) und die mediane Dauer der Hepatitis 2,3 Monate(Spanne: 5 Tage bis 8,7 Monate). 27 der 31 Patienten (87,1 %) mit immunvermittelter Hepatitiserhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 24 Tagen (Spanne: 2 Tagebis 3,8 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hepatitis bei 12 (38,7 %) der 31 Patientenabgeklungen.

Bei 87 (6,8 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hypothyreose,einschließlich einer Hypothyreose (Grad 3) bei 1 (< 0,1 %) der Patienten. Die Hypothyreose führte bei3 (0,2 %) von 1281 Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 87 Patienten mit

Hypothyreose betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen 4,0 Monate (Spanne: 15 Tage bis18,9 Monate) mit einer medianen Dauer von 9,2 Monaten (Spanne: 1 Tag bis 37,1 Monate). Bis zum

Ende der Datenerhebung war die Hypothyreose bei 5 (5,7 %) der 87 Patienten abgeklungen.

Bei 39 (3,0 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einem Hyperthyroidismus,einschließlich eines Hyperthyroidismus (Grad 3) bei 1 (<0,1 %) Patienten und vom Grad 2 bei11 (0,9 %) Patienten. Der Hyperthyroidismus führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von

Cemiplimab. Bei den 39 Patienten mit Hyperthyroidismus betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten1,9 Monate (Spanne: 20 Tage bis 23,8 Monate) und die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Spanne:9 Tage bis 32,7 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war der Hyperthyroidismus bei 22(56,4 %) der 39 Patienten abgeklungen.

Bei 8 (0,6 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Thyroiditis,einschließlich einer Thyroiditis (Grad 2) bei 4 (0,3 %) Patienten. Die Thyroiditis führte bei keinem

Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bis zum Ende der Datenerhebung war die Thyroiditisbei 1 (12,5 %) der 8 Patienten abgeklungen.

Bei 6 (0,5 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz,einschließlich einer Nebenniereninsuffizienz (Grad 3) bei 6 (0,5 %) Patienten. Ein (<0,1 %) Patientvon 1281 Patienten brach die Behandlung mit Cemiplimab aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz ab.

Bei den 6 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten7,5 Monate (Spanne: 4,2 Monate bis 18,3 Monate) und die mediane Dauer 2,9 Monate (Spanne:22 Tage bis 6,1 Monate). Zwei der 6 Patienten (33,3 %) erhielten hochdosierte Kortikosteroide. Biszum Ende der Datenerhebung war die Nebenniereninsuffizienz bei 1 (16,7 %) der 6 Patientenabgeklungen.

Bei 7 (0,5 %) von 1281 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten

Hypophysitis, einschließlich einer immunvermittelten Hypophysitis (Grad 3) bei 3 (0,2 %) Patienten.

Einer (<0,1 %) von 1281 Patienten brach die Behandlung mit Cemiplimab aufgrund einer

Hypophysitis ab. Bei den 7 Patienten mit Hypophysitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten7,4 Monate (Spanne: 2,5 Monate bis 10,4 Monate) mit einer medianen Dauer von 2,7 Monaten(Spanne: 9 Tage bis 34,9 Monate). Drei der 7 Patienten (42,9 %) erhielten hochdosierte

Kortikosteroide. Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hypophysitis bei 1 (14,3 %) der7 Patienten abgeklungen.

Diabetes mellitus Typ 1 ohne andere Ätiologie trat bei 1 (< 0,1 %) von 1281 Patienten auf (Grad 4).

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut traten bei 24 (1,9 %) von 1281 Patienten auf, die

Cemiplimab erhielten, einschließlich immunvermittelter Nebenwirkungen der Haut vom Grad 3 bei 11(0,9 %) Patienten. Die immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut führten bei 3 (0,2 %) von1281 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 24 Patienten mitimmunvermittelten Nebenwirkungen der Haut betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,0 Monate(Spanne: 2 Tage bis 17,0 Monate) und die mediane Dauer 2,9 Monate (Spanne: 8 Tage bis38,8 Monate). 17 der 24 Patienten (70,8 %) mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Hauterhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 10 Tagen (Spanne: 1 Tagbis 2,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung waren die Nebenwirkungen der Haut bei17 (70,8 %) der 24 Patienten abgeklungen.

Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 9 (0,7 %) von 1281 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten,einschließlich einer immunvermittelten Nephritis (Grad 5) bei 1 (<0,1 %) Patienten und einerimmunvermittelten Nephritis (Grad 3) bei 1 (< 0,1 %) Patienten. Die immunvermittelte Nephritisführte bei 2 (0,2 %) von 1281 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den9 Patienten mit immunvermittelter Nephritis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,1 Monate(Spanne: 14 Tage bis 12,5 Monate) und die mediane Dauer der Nephritis 1,5 Monate (Spanne: 9 Tagebis 5,5 Monate). Sechs der 9 Patienten (66,7 %) mit immunvermittelter Nephritis erhieltenhochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 18 Tagen (Spanne: 3 Tage bis1,3 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Nephritis bei 7 (77,8 %) der 9 Patientenabgeklungen.

Die folgenden klinisch signifikanten, immunvermittelten Nebenwirkungen traten bei 1281 mit

Cemiplimab-Monotherapie behandelten Patienten mit einer Inzidenz von unter 1 % (sofern nichtanders angegeben) auf. Sofern nicht anders angegeben, entsprachen die Ereignisse Grad 3 oderdarunter:

Erkrankungen des Nervensystems: aseptische Meningitis, paraneoplastische Enzephalomyelitis(Grad 5), chronische entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitis,

Myasthenia gravis, periphere Neuropathiea

Herzerkrankungen: Myokarditisb (Grad 5), Perikarditisc

Erkrankungen des Immunsystems: Immunthrombozytopenie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie (1,2 %), Arthritisd,muskuläre Schwäche, Myalgie, Myositise (Grad 4), Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Pruritus

Augenerkrankungen: Keratitis, Uveitisf (Grad 4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Stomatitis, immunvermittelte Gastritis

a. einschließlich Neuritis, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie

b. einschließlich Autoimmunmyokarditis, immunvermittelte Myokarditis und Myokarditis

c. einschließlich autoimmune Perikarditis und Perikarditis

d. einschließlich Arthritis, immunvermittelte Arthritis und Polyarthritis

e. einschließlich Myositis und Dermatomyositis

f. in klinischen Studien außerhalb des gepoolten Datensatzes berichtet

Wirkungen auf die Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit anderen

Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Cemiplimab auftretenkönnen: Zöliakie, exokrine Pankreasinsuffizienz.

Die folgenden weiteren immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die inklinischen Studien Kombinationstherapien erhielten: Vaskulitis, Guillain-Barré-Syndrom, Entzündungdes Zentralnervensystems und Meningitis (Grad 4), jeweils mit der Häufigkeit 'selten“.

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 94 (7,3 %) von 1281 der mit Cemiplimab als Monotherapiebehandelten Patienten auf, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen (Grad 3 oder 4) bei 2 (0,2 %)

Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 1 (< 0,1 %) Patienten zu einem dauerhaften

Absetzen von Cemiplimab. Häufige Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren unteranderem Übelkeit, Fieber und Erbrechen. Bei 93 von 94 (98,9 %) Patienten klang dieinfusionsbedingte Reaktion bis zum Zeitpunkt des Datenschnittes wieder ab.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Cemiplimab das Potenzial für eine

Immunogenität. In klinischen Studien mit 1029 Patienten, die mit Cemiplimab behandelt wurden,entwickelten 2,1 % der Patienten unter der Therapie Antikörper, wobei etwa 0,3 % eine anhaltende

Antikörperantwort zeigten. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Es gab keine

Hinweise darauf, dass die Entwicklung von Antikörpern gegen Cemiplimab zu einer Änderung des

Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils führt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen überwacht und eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PD-1/PD-L1(Programmed cell deathprotein 1/death ligand 1)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FF06.

Cemiplimab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G4-(IgG4-)Antikörper, der an denprogrammed cell death-1-(PD-1-)Rezeptor bindet und dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2blockiert. Die Bindung zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 und PD-L2, die aufantigenpräsentierenden Zellen, aber auch auf Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der Tumor-

Mikroumgebung exprimiert werden können, führt zu einer Unterbindung der T-Zell-Funktionen wiez. B. Proliferation, Zytokinausschüttung und zytotoxische Aktivität. Cemiplimab verstärkt die T-Zell-

Antwort, einschließlich der Anti-Tumor-Antwort, indem es die Bindung zwischen PD-1 und den

Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert.

CSCC

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab wurden bei Patienten mit mCSCC (nodal oderfernmetastasiert) oder laCSCC, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in

Betracht kamen, in einer klinischen Studie (R2810-ONC-1540 [Studie 1540]) untersucht. Studie 1540war eine offene, multizentrische Phase-II-Studie, die insgesamt 193 Patienten mit mCSCC oderlaCSCC in Gruppen 1 bis 3 mit einer kombinierten medianen Nachbeobachtung von 15,7 Monateneinschloss. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18,5 Monate für die Gruppe mCSCC 3 mg/kgalle 2 Wochen (Q2W) (Gruppe 1), 15,5 Monate für die Gruppe laCSCC 3 mg/kg Q2W (Gruppe 2) und17,3 Monate für die Gruppe mCSCC 350 mg Q3W (Gruppe 3). In einer zusätzlichen Kohorte von165 Patienten mit fortgeschrittenem CSCC (mCSCC und laCSCC), die 350 mg Q3W erhielten, betrugdie mediane Nachbeobachtungszeit 8,7 Monate (Gruppe 6).

Patienten durften nicht an Studien teilnehmen, wenn Folgendes auf sie zutraf: Autoimmunerkrankung,die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre;organtransplantierte Patienten; Pneumonitis innerhalb der vergangenen 5 Jahre; frühere Behandlungmit Anti-PD-1/-PD-L1- oder anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren; aktive Infektionen, die behandeltwerden müssen, einschließlich bekannter Infektionen mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV)oder aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen; chronische lymphatische Leukämie (CLL);

Hirnmetastasen; ein ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Performance-Status (PS) ≥2.

In Studie 1540 erhielten Patienten Cemiplimab intravenös (i.v.), bis eine Krankheitsprogression odereine nicht mehr akzeptable Toxizität vorlagen oder bis zum Ende der geplanten Behandlung (3 mg/kg

Q2W über 96 Wochen [Gruppen 1 und 2] oder 350 mg Q3W über 54 Wochen [Gruppe 3]). Zeigten

Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung,konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle8 bzw. 9 Wochen (bei Patienten, die 3 mg/kg Q2W bzw. 350 mg Q3W erhielten). Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt von Studie 1540 war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective responserate, ORR), beurteilt durch eine unabhängige zentrale Prüfung (independent central review, ICR). Bei

Patienten mit mCSCC ohne äußerlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien fürdie Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteriain Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äußerlich sichtbaren Zielläsionen(laCSCC und mCSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der

ICR-Beurteilungen radiologischer Daten (RECIST 1.1) und digitale medizinische Fotografie(WHO-Kriterien) kombinierte. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Ansprechdauer (duration ofresponse, DOR) durch ICR. Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem ORR und DOR durch

Beurteilung des Prüfers (investigator assessment, IA), progressionsfreies Überleben (progression freesurvival, PFS) durch ICR und durch IA, Gesamtüberleben (overall survival, OS), Rate desvollständigen Ansprechens (complete response, CR) durch ICR und Änderung der Ergebnisse (Scores)der durch Patienten beurteilten Lebensqualität im von der Europäischen Organisation für

Krebsforschung und -behandlung (EORTC) erstellten Fragebogen (EORTC QLQ-C30).

In der Wirksamkeitsanalyse mit 193 Patienten mit fortgeschrittenem CSCC aus den Gruppen 1 bis 3der Studie 1540 hatten 115 ein metastasiertes CSCC und 78 ein lokal fortgeschrittenes CSCC. Dasmediane Alter lag bei 72 Jahren (Spanne: 38 bis 96 Jahre). 78 (40,4 %) Patienten waren mindestens75 Jahre alt, 66 Patienten (34,2 %) waren zwischen 65 und 75 Jahre alt und 49 Patienten (25,4 %)waren jünger als 65 Jahre. Insgesamt waren 161 (83,4 %) Patienten männlich, und 187 (96,9 %)

Patienten waren kaukasischer Abstammung. Der ECOG-PS betrug 0 (44,6 %) und 1 (55,4 %). 33,7 %der Patienten hatten bereits mindestens eine systemische Krebstherapie erhalten, 81,3 % der Patientenwaren aufgrund eines Krebsleidens bereits operiert worden und 67,9 % der Patienten hatten sichbereits einer Strahlentherapie unterzogen. Von den Patienten mit metastasiertem CSCC wiesen 76,5 %

Fernmetastasen auf, während 22,6 % lediglich nodale Metastasen aufwiesen.

Die Wirksamkeitsergebnisse auf Grundlage der abschließenden Analyse der Gruppen 1 bis 3 der

Studie 1540 sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse (Studie 1540) - metastasiertes CSCC nach Dosierregime,lokal fortgeschrittenes CSCC

Wirksamkeitsendpunkte mCSCC laCSCC mCSCC

Cemiplimab: Cemiplimab: Cemiplimab:3 mg/kg alle 2 Wochen 3 mg/kg alle 2 Wochen 350 mg alle 3 Wochen(Gruppe 1) (Gruppe 2) (Gruppe 3)(n = 59) (n = 78) (n = 56)

ICR ICR ICR

Bestätigte objektive

Ansprechrate (ORR)a

ORR 50,8 % 44,9 % 46,4 %95-%-KI für ORR (37,5; 64,1) (33,6; 56,6) (33,0; 60,3)

Komplettes Ansprechen (CR)b 20,3 % 12,8 % 19,6 %

Partielles Ansprechen (PR) 30,5 % 32,1 % 26,8 %

Stabile Erkrankung (SD) 15,3 % 34,6 % 14,3 %

Fortschreitende Erkrankung 16,9 % 12,8 % 25,0 %(PD)

Dauer des Ansprechens(DOR)

Medianc (Monate) NE 41,9 41,3(95-%-KI) (20,7; NA) (20,5; 54,6) (40,8; 46,3)

Spanne (Monate) 2,8 - 38,9 1,9 - 54,6 4,2 - 46,3

Patienten mit 93,3 % 88,6 % 96,2 %

DOR ≥6 Monate, %

Zeit bis zum Ansprechen(TTR)

Median (Monate) 1,9 2,1 2,1

Spanne (min:max) (1,7:21,8) (1,8:8,8) (2,0:22,8)

Progressionsfreies Überleben(PFS)a,c6 Monate 66,4 % 72,4 % 60,7 %(95-%-KI) (52,5; 77,1) (60,1; 81,5) (46,7; 72,1)12 Monate 53,8 % 60,8 % 53,4 %(95-%-KI) (40,0; 65,8) (47,8: 71,5) (39,5; 65,4)

Gesamtüberleben (OS)a,c12 Monate 81,3 % 91,8 % 72,5 %(95-%-KI) (68,7; 89,2) (82,6; 96,2) (58,6; 82,5)

KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Prüfung; NE: nicht erreicht; NA: nicht auswertbar.

a. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Gruppen 1, 2 und 3 betrug 18,5, 15,5 bzw. 17,3 Monate.

b. Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung; in der Studie 1540musste ein CR bei Patienten mit laCSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.

c. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wirksamkeit und PD-L1-Status

Die klinische Wirkung wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors beobachtet.

BCC

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab bei Patienten mit laBCC oder mBCC, bei denenunter einer HHI-Therapie eine Krankheitsprogression aufgetreten war, die eine frühere HHI-Therapienicht vertragen haben oder nach 9-monatiger HHI-Therapie (ohne Behandlungspausen) bestenfallseine stabile Erkrankung (stable disease, SD) hatten, wurden in Studie 1620, einer offenen,multizentrischen, nicht randomisierten Studie, untersucht. Von der Studie ausgeschlossen waren

Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der vergangenen 5 Jahre eine systemische

Therapie mit Immunsuppressiva erforderten, mit solider Organtransplantation in der Anamnese, mitfrüherer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie oder anderer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie, mit HIV-,

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder mit ECOG-Performance-Status (PS) ≥2.

Die Patienten erhielten Cemiplimab 350 mg intravenös (i.v.) alle 3 Wochen, und zwar über 5 Zyklenzu je 9 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen zu je 12 Wochen, für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu93 Wochen. Die Behandlung wurde bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität oder bis zum Abschluss der geplanten Behandlung fortgesetzt.

Tumorbeurteilungen wurden in den Zyklen 1 bis 5 alle 9 Wochen und in den Zyklen 6 bis 9 alle12 Wochen durchgeführt. Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren bestätigte ORR und DORgemäß Beurteilung durch ICR. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten ORR und DORdurch IA, PFS, OS und CR durch ICR und Zeit bis zum Ansprechen. Für Patienten mit mBCC ohneäußerlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der RECIST 1.1-Kriterien bestimmt. Für

Patienten mit äußerlich sichtbaren Zielläsionen (laBCC und mBCC) wurde die ORR anhand eineskombinierten Endpunkts bestimmt, der ICR-Beurteilungen von Röntgendaten (RECIST 1.1) unddigitale medizinische Fotografie (WHO-Kriterien) umfasste.

Insgesamt wurden 138 Patienten mit fortgeschrittenem BCC in die Wirksamkeitsanalyse von

Studie 1620 aufgenommen, und zwar 84 Patienten mit laBCC und 54 Patienten mit mBCC.

In der laBCC-Gruppe betrug das mediane Alter 70,0 Jahre (Spanne: 42 bis 89): 31 (37 %) Patientenwaren <65 Jahre alt und 53 (63 %) waren 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt 56 (67 %) waren männlichund 57 (68 %) waren Weiße; der ECOG-PS war 0 (61 %) und 1 (39 %); 83 % der Patienten hattenzuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff und 35 % hatten zuvor >3 krebsbedingteoperative Eingriffe (Median: 3,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 43); 50 % der Patienten hatten zuvormindestens eine Strahlentherapie (Radiotherapy, RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne:1 bis 6).

In der mBCC-Gruppe betrug das mediane Alter 63,5 Jahre (Spanne: 38 bis 90): 27 (50 %) Patientenwaren <65 Jahre alt und 27 (50 %) waren 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt 38 (70 %) waren männlichund 47 (87 %) waren Weiße; der ECOG-PS war 0 (67 %) und 1 (33 %); 85 % der Patienten hattenzuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff und 28 % hatten zuvor >3 krebsbedingteoperative Eingriffe (Median: 2,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 8); 59 % der Patienten hatten zuvormindestens eine Strahlentherapie (RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne: 1 bis 4).

Alle 138 Patienten waren zuvor mit einem HHI behandelt worden, und 12 % (16/138) der Patientenwaren zuvor sowohl mit Vismodegib als auch mit Sonidegib (als separate Therapielinien) behandeltworden. Von den 84 laBCC-Patienten brachen 71 % (60/84) die HHI-Therapie aufgrund einer

Krankheitsprogression ab, 38 % (32/84) der Patienten brachen die HHI-Therapie aufgrund einer

Unverträglichkeit ab und 2 % (2/84) brachen ausschließlich aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab.

Von den 54 mBCC-Patienten brachen 76 % (41/54) der Patienten die HHI-Therapie aufgrund einer

Krankheitsprogression ab, 33 % (18/54) der Patienten brachen die HHI-Therapie aufgrund einer

Unverträglichkeit ab und 6 % (3/54) brachen ausschließlich aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab.

Die Prüfer durften für ein und denselben Patienten mehr als einen Grund für den Abbruch einerfrüheren HHI-Therapie auswählen.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse für Studie 1620 zu lokal fortgeschrittenem undmetastasiertem Basalzellkarzinom

Wirksamkeitsendpunkte laBCC mBCC

Cemiplimab 350 mg alle Cemiplimab 350 mg alle3 Wochen 3 Wochenn = 84 n = 54

ICR ICR

Bestes Gesamtansprechen (BOR)a,b,c

Objektive Ansprechrate 27 (32,1 %) 12 (22,2 %)(ORR: CR + PR) (95-%-KI) (22,4; 43,2) (12,0; 35,6)

Rate des kompletten Ansprechens (CR)d 6 (7,1 %) 1 (1,9 %)(95-%-KI) (2,7; 14,9) (0,0; 9,9)

Rate des partiellen Ansprechens (PR) 21 (25,0 %) 11 (20,4 %)

Rate fortschreitender Erkrankungen (PD) 9 (10,7 %) 16 (29,6 %)

Dauer des Ansprechens (DOR) n = 27 Responder n = 12 Responder

Mediane (Monate) NE 16,7(95-%-KI) (15,5; NA) (9,8; NA)

Spanne (beobachtet) (Monate) 2,1 - 36,8+ 9,0 - 25,8+

Patienten mit DOR ≥6 Monate, %e 88,5 % 100,0 %(95-%-KI) (68,4; 96,1) (100, 100)

Zeit bis zum Ansprechen (TTR) n = 27 Responder n = 12 Responder

Median (Monate) 4,3 3,1(Spanne) (2,1 - 21,4) (2,0 - 10,5)

KI: Konfidenzintervall; +: kennzeichnet, dass das Ansprechen bei der letzten Prüfung noch andauert; ICR: unabhängigezentrale Prüfung; NE: nicht erreicht; NA: nicht auswertbar.

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: laBCC: 15,9 Monate, mBCC: 8,4 Monate.

b. Umfasst 2 laBCC-Patienten, die die Einschlusskriterien ausschließlich auf Basis von 'Nach 9-monatiger

HHI-Therapie bestenfalls stabile Erkrankung (SD)“ erfüllten. BOR-Ergebnisse durch ICR waren SD für 1 Patientenund NE für 1 Patienten.

c. Umfasst 3 mBCC-Patienten, die die Einschlusskriterien ausschließlich auf Basis von 'Nach 9-monatiger

HHI-Therapie bestenfalls stabile Erkrankung (SD)“ erfüllten. BOR-Ergebnisse durch ICR waren PR für 1 Patientenund SD für 2 Patienten.

d. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC in Studie 1620 war eine Biopsie zur Bestätigung des kompletten

Ansprechens erforderlich.

e. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wirksamkeit und PD-L1-Status

Die klinische Wirkung wurde unabhängig vom PD-L1-Tumorexpressionsstatus beobachtet.

NSCLC

Erstlinienbehandlung des NSCLC mit Cemiplimab als Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab im Vergleich mit einer platinhaltigen Doublet-

Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die für die definitive

Radiochemotherapie nicht in Betracht kamen, oder mit einem metastasierten NSCLC, für das mit dem

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Test eine PD-L1-Tumorexpression von ≥50 % ermittelt wurde, wurden in

Studie 1624, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie, untersucht.

Insgesamt wurden 710 Patienten aufgenommen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom Typ EGFR,

ALK oder ROS1, mit ECOG-Performance-Status (PS) ≥2, mit Erkrankungen, die eine systemische

Immunsuppression erforderten, mit unkontrollierten Infektionen mit Hepatitis B (HBV), Hepatitis C(HCV) oder dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), mit interstitieller Lungenerkrankung in der

Anamnese oder Patienten, die bisher noch nie geraucht hatten oder die innerhalb der 2 Jahre vor der

Behandlung eine Autoimmunerkrankung hatten, welche eine systemische Therapie erforderte. Die

Behandlung von Hirnmetastasen war zulässig, und Patienten konnten aufgenommen werden, wenn sieangemessen behandelt worden waren und vor der Randomisierung seit mindestens 2 Wochen wiederden neurologischen Baseline-Zustand erreicht hatten. Eine Bestätigung der Stabilität oder des

Ansprechens mittels radiologischer Untersuchung war nicht erforderlich.

Die Randomisierung wurde nach Histologie (Nicht-Plattenepithel-Histologie vs. Plattenepithel-

Histologie) und geographischer Region (Europa, Asien oder restliche Welt) stratifiziert. Die Patientenwurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert, um entweder 108 Wochen lang Cemiplimab 350 mg alle3 Wochen intravenös (i.v.) oder eine der folgenden platinhaltigen Doublet-Chemotherapieschematanach Wahl des Prüfarztes über einen Zeitraum von 4 bis 6 Zyklen zu erhalten: Paclitaxel + Cisplatinoder Carboplatin; Gemcitabin + Cisplatin oder Carboplatin; oder Pemetrexed + Cisplatin oder

Carboplatin, gefolgt von optionaler Pemetrexed-Erhaltungstherapie (dieses Schema war für Patientenmit Plattenepithel-NSCLC nicht empfohlen).

Die Behandlung mit Cemiplimab wurde bis zum Eintreten einer in den RECIST 1.1-Kriteriendefinierten Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu108 Wochen lang fortgesetzt. Patienten, bei denen unter Behandlung mit Cemiplimab eine in den

RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitsprogression gemäß Beurteilung durch eine unabhängige

Prüfungskommission (independent review committee, IRC) eintrat, durften die Behandlung mit

Cemiplimab in Kombination mit 4 Zyklen einer histologiespezifischen Chemotherapie fortsetzen, biseine weitere Progression beobachtet wurde. Patienten, bei denen unter Chemotherapie eine in den

RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitsprogression gemäß IRC-Beurteilung eintrat, durften biszur weiteren Progression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 108 Wochenlang eine Behandlung mit Cemiplimab erhalten. Von den 203 Patienten, die randomisiert eine

Chemotherapie erhielten und eine in den RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitsprogressiongemäß IRC-Beurteilung hatten, wechselten 150 (73,9 %) Patienten zur Behandlung mit Cemiplimab.

Eine Beurteilung des Tumorstatus wurde alle 9 Wochen durchgeführt. Die primären

Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß

Beurteilung durch eine verblindete IRC anhand der RECIST 1.1-Kriterien. Ein wichtiger sekundärer

Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR).

Die Merkmale zu Studienbeginn der 710 Patienten waren: medianes Alter 63 Jahre (45 % warenmindestens 65 Jahre alt), 85 % männlich, 86 % Weiße, ECOG-Performance-Status von 0 und 1 bei27 % bzw. 73 % sowie 12 % mit Hirnmetastasen in der Anamnese. Die Krankheitsmerkmale warenlokal fortgeschritten (16 %), metastasiert (84 %), Plattenepithel-Histologie (44 %) und Nicht-

Plattenepithel-Histologie (56 %).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die randomisiert

Cemiplimab erhielten, im Vergleich zu mit Chemotherapie behandelten Patienten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5, Abbildung 1 und Abbildung 2 gezeigt.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie 1624 zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Wirksamkeitsendpunktea Cemiplimab Chemotherapie350 mg alle 3 Wochen n = 354n = 356

Gesamtüberleben (OS)

Todesfälle, n (%) 108 (30,3) 141 (39,8)

Median in Monaten (95-%-KI)b 22,1 (17,7; NA) 14,3 (11,7; 19,2)

Hazard Ratio (95-%-KI)c 0,68 (0,53; 0,87)p-Wertd 0,0022

OS-Rate nach 12 Monaten (95-%-KI)b 70 % (64; 75) 56 % (49; 62)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Ereignisse, n (%) 201 (56,5) 262 (74,0)

Median in Monaten (95-%-KI)b 6,2 (4,5; 8,3) 5,6 (4,5; 6,1)

Hazard Ratio (95-%-KI)c 0,59 (0,49; 0,72)

PFS-Rate nach 12 Monaten (95-%-KI)b 38 % (32; 44) 7 % (4; 11)

Objektive Ansprechrate (%)e

ORR (95-%-KI) 36,5 (31,5; 41,8) 20,6 (16,5; 25,2)

Rate des kompletten Ansprechens (CR) 3,1 0,8

Rate des partiellen Ansprechens (PR) 33,4 19,8

Dauer des Ansprechens n = 130 Responder n = 73 Responder

Median (Monate)b 21,0 6,0

Spanne (Monate) (1,9 +; 23,3+) (1,3+; 16,5+)

Patienten mit beobachteter Dauer des 69 % 41 %

Ansprechens ≥ 6 Monate, %

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht auswertbar; +: andauerndes Ansprechen.

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Cemiplimab: 13,1 Monate; Chemotherapie: 13,1 Monate

b. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen

c. Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell

d. Basierend auf einem zweiseitigen p-Wert

e. Basierend auf einem exakten Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson

Abbildung 1: OS in Studie 1624 zu NSCLC

Abbildung 2: PFS in Studie 1624 zu NSCLC

Erstlinienbehandlung des NSCLC mit Cemiplimab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab in Kombination mit einer platinbasierten

Chemotherapie wurde in Studie 16113, einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie bei 466 Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die für eine definitive

Radiochemotherapie nicht in Betracht kamen, oder mit metastasiertem NSCLC unabhängig von der

PD-L1-Expression, die zuvor keine systemische Behandlung eines metastasierten NSCLC erhaltenhatten, untersucht. Tests auf genomische Tumoraberrationen außer EGFR, ALK oder ROS1 waren fürdie Aufnahme in die Studie 16113 nicht obligatorisch.

Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom Typ EGFR, ALK oder ROS1, mit einer

Erkrankung, die eine systemische Immunsuppression erforderte, mit aktiven Infektionen mit

Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV), mit einer unkontrollierten Erkrankung mit dem humanen

Immundefizienz-Virus (HIV) oder mit bestehender oder früherer Autoimmunerkrankung, die einesystemische Therapie erforderte, kamen für die Studie nicht infrage. Patienten mit Hirnmetastasen inder Anamnese waren für die Studie geeignet, wenn diese angemessen behandelt worden waren undvor der Randomisierung seit mindestens 2 Wochen wieder den neurologischen Ausgangszustanderreicht hatten. Eine Bestätigung der Stabilität oder des Ansprechens mittels radiologischer

Untersuchung war nicht erforderlich.

Die Randomisierung wurde nach Histologie (Nicht-Plattenepithel-Histologie vs. Plattenepithel-

Histologie) und PD-L1-Expression (<1 % versus 1 % bis 49 % versus ≥50 %) gemäß dem

VENTANA-PD-L1 (SP263)-Assay stratifiziert. Die Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1randomisiert, um entweder 108 Wochen lang Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen intravenös (i.v.) pluseine platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 4 Zyklen oder 108 Wochenlang Placebo alle 3 Wochen intravenös (i.v.) plus eine platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochenüber einen Zeitraum von 4 Zyklen zu erhalten.

Die Behandlung mit Cemiplimab oder Placebo wurde bis zum Eintreten einer in den

RECIST 1.1-Kriterien definierten Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen

Toxizität oder bis zu 108 Wochen lang fortgesetzt. Die Behandlung mit Chemotherapie erfolgte über4 Zyklen hinweg, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed, sofern klinisch angezeigt,oder bis zum Eintreten einer in den RECIST 1.1-Kriterien definierten Krankheitsprogression oder

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Chemotherapie in Studie 16113 bestand aus Carboplatinoder Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel oder Pemetrexed, mit vorgeschriebener

Erhaltungstherapie bei Pemetrexed. Die Beurteilung des Tumorstatus fand im ersten Behandlungsjahralle 9 Wochen statt und begann in Woche 9, während im zweiten Behandlungsjahr die Beurteilung alle12 Wochen stattfand und in Woche 55 begann. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das

Gesamtüberleben (OS). Wichtige sekundäre Endpunkte gemäß Beurteilung durch eine verblindete

IRC anhand der RECIST 1.1-Kriterien waren progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive

Ansprechrate (ORR).

Von den 466 Patienten hatten 327 (70 %) Tumore, die PD-L1 exprimierten (in ≥1 % der

Tumorzellen). Davon waren 217 Patienten in der Gruppe mit Cemiplimab und Chemotherapie und110 Patienten in der Gruppe mit Placebo und Chemotherapie. Zu Studienbeginn waren die

Charakteristika der 327 Patienten mit Tumoren, die PD-L1 in ≥1 % der Tumorzellen exprimierten,folgende: medianes Alter 62 Jahre (38 % waren mindestens 65 Jahre alt), 83 % männlich, 87 %

Weiße, ECOG-Performance-Status von 0 und 1 bei 16 % bzw. 83 % sowie 6 % mit Hirnmetastasen inder Anamnese. 51 % waren Raucher, 34 % waren ehemalige Raucher und 15 % hatten nie zuvorgeraucht (weniger als 100 Zigaretten ein Leben lang). Die Krankheitsmerkmale waren lokalfortgeschritten (14 %), metastasiert (86 %), Plattenepithel-Histologie (45 %) und Nicht-Plattenepithel-

Histologie (55 %).

Bei der primären Analyse in der Gesamtpopulation mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von16,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, dierandomisiert Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu mit Placeboin Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten.

Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, deren Tumore PD-L1 ≥1 % exprimierten, sind in Tabelle 6,

Abbildung 3 und 4 gezeigt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie 16113 zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom(Patienten mit PD-L1-Expression ≥1 %)a

Cemiplimab und Placebo und Chemotherapie

Endpunktea Chemotherapie n = 110n = 217

Gesamtüberleben (OS)

Todesfälle, n (%) 78 (35,9) 55 (50,0)

Median in Monaten (95-%-KI)b 21,9 (17,3; NA) 12,6 (10,3; 16,4)

Hazard Ratio (95-%-KI)c 0,55 (0,39; 0,78)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Ereignisse, n (%) 134 (61,8) 86 (78,2)

Median in Monaten (95-%-KI)b 8,5 (6,7; 10,7) 5,5 (4,3; 6,2)

Hazard Ratio (95-%-KI)c 0,48 (0,36; 0,63)

Objektive Ansprechrate (ORR) (%)

ORR (95-%-KI)d 47,9 (41,1; 54,8) 22,7 (15,3; 31,7)

Rate des kompletten Ansprechens (CR) 2,8 0

Rate des partiellen Ansprechens (PR) 45,2 22,7

Ansprechdauer (DOR)

Median in Monatenb (Spanne) 15,6 (1,7; 18,7+) 4,9 (1,9; 18,8+)

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht auswertbar; +: andauerndes Ansprechen (Zeitpunkt des Datenschnitts -14. Juni 2021).

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Cemiplimab und Chemotherapie: 15,9 Monate; Placebo und

Chemotherapie: 16,1 Monate

b. Basierend auf Kaplan-Meier-Methode

c. Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell

d. Exaktes Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson

Zum Zeitpunkt der vordefinierten finalen Analyse zeigten Patienten, deren Tumore PD-L1 ≥1 %exprimierten und die zur Gruppe Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie randomisiertwurden, bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,9 Monaten weiterhin einen klinischbedeutsamen Vorteil beim Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben im Vergleich zur

Chemotherapie allein.

Abbildung 3: OS in Studie 16113 zu NSCLC (Patienten mit PD-L1-Expression ≥1 %) - (finale

Analyse)aa Basierend auf einer finalen OS-Analyse (Zeitpunkt des Datenschnitts 14. Juni 2022)

Abbildung 4: PFS in Studie 16113 zu NSCLC (Patienten mit PD-L1-Expression ≥1 %) - (finale

Analyse)aa Basierend auf einer finalen PFS-Analyse (Zeitpunkt des Datenschnitts 14. Juni 2022)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab wurden bei Patienten mit rezidiviertem odermetastasiertem Zervixkarzinom, deren Tumorerkrankung während oder nach einer platinbasierten

Chemotherapie mit oder ohne Gabe von Bevacizumab voranschritt, in Studie 1676, einerrandomisierten, offenen, multizentrischen Studie, untersucht. Patienten wurden unabhängig vom

PDL1-Tumorexpressionsstatus eingeschlossen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit

Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der vergangenen 5 Jahre eine systemische Therapie mit

Immunsuppressiva benötigten, und mit vorheriger Anti-PD1/PDL1-Therapie.

Stratifikationsfaktoren für die Wirksamkeitsanalyse waren geografische Region (Nordamerika, Asien,restliche Welt) und Histologie (Plattenepithel-Histologie [SCC], Adenokarzinom-/adenosquamöse

Histologien [AC]). Die Randomisierung wurde ebenfalls dahingehend stratifiziert, ob Patienten zuvormit Bevacizumab behandelt wurden, und gemäß ihres ECOG-Performance-Status. Die Patientenwurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert, um entweder Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen intravenösoder eine bis zu 96wöchige intravenöse Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes in Form von

Pemetrexed, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabin oder Vinorelbin zu erhalten.

Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizitätoder bis zum geplanten Behandlungsende fortgesetzt. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten24 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 12 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunktwar OS beim SCC und der Gesamtpopulation. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem PFS, ORRgemäß RECIST 1.1 und DOR durch Beurteilung des Prüfarztes.

Das mediane Alter lag bei 51 Jahren (22 bis 87 Jahre). 63 % waren kaukasischer, 29 % asiatischer und3,5 % afrikanischer Abstammung. 49 % hatten bereits eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten.47 % hatten einen ECOG-PS von 0 und 53 % einen ECOG-PS von 1. 78 % hatten ein SCC und 22 %ein AC. 94 % hatten eine metastasierte Erkrankung. 57 % waren zum Zeitpunkt der rezidivierten odermetastasierten Erkrankung schon einmal behandelt worden und 43 % waren zum Zeitpunkt einerrezidivierten oder metastasierten Erkrankung mehr als einmal behandelt worden. Die mediane

Nachbeobachtungszeit für die primäre Analyse in der Gesamtpopulation betrug 18,2 Monate.

Cemiplimab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung beim OS sowohl beim SCC als auch der

Gesamtpopulation im Vergleich zur Chemotherapie.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7, Abbildung 5 und Abbildung 6 gezeigt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse für Studie 1676 zu Zervixkarzinom

Plattenepithel-Histologie (SCC) Gesamtpopulation(n = 477) (n = 608)

Cemiplimab Chemotherapie Cemiplimab Chemotherapie350 mg alle (n = 238) 350 mg alle (n = 304)3 Wochen 3 Wochen

Wirksamkeitsendpunkte (n = 239) (n = 304)

Gesamtüberleben (OS)a

Todesfälle, n (%) 143 (59,8 %) 161 (67,6 %) 184 (60,5 %) 211 (69,4 %)

Median in Monaten(95-%-KI)b 11,1 8,8 12,0 8,5(9,2; 13,4) (7,6; 9,8) (10,3; 13,5) (7,5; 9,6)

Hazard Ratio(95-%-KI)c 0,73 0,69(0,58; 0,91) (0,56; 0,84)p-Wertd 0,00306 0,00011

Progressionsfreies Überleben (PFS)a

Ereignisse, n (%) 197 (82,4 %) 214 (89,9 %) 253 (83,2 %) 269 (88,5 %)

Median in Monaten 2,8 2,9 2,8 2,9(95-%-KI)b (2,6; 4,0) (2,7; 3,9) (2,6; 3,9) (2,7; 3,4)

Hazard Ratio(95-%-KI)c 0,71 (0,58; 0,86) 0,75 (0,62; 0,89)p-Wertd 0,00026 0,00048

Objektive Ansprechrate (%)a

ORR 17,6 6,7 16,4 6,3(95-%-KI)e (13,0; 23,0) (3,9; 10,7) (12,5; 21,1) (3,8; 9,6)

Ansprechdauer (DOR)a n = 42 n = 16 n = 50 n = 19

Median (Monate)b16,4 6,9 16,4 6,9(95-%-KI) (12,4; NA) (4,2; 7,7) (12,4; NA) (5,1; 7,7)

a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: 18,2 Monate. (Zeitpunkt des Datenschnittes - 04. Januar 2021).

b. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

c. Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell, nach Histologie und geografischer

Region stratifiziert.

d. Einseitiger p-Wert, basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell (Cemiplimab vs.

Chemotherapie).

e. Basierend auf einem exakten Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.

In einer aktualisierten OS-Analyse (Zeitpunkt des Datenschnittes 04. Januar 2022) zeigte Cemiplimabbei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,2 Monaten einen anhaltenden Überlebensvorteil im

Vergleich zur Chemotherapie (Hazard Ratio [HR]: 0,66, 95-%-KI [0,55; 0,79]) (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5: OS in Studie 1676 zu Zervixkarzinom - Gesamtpopulation (aktualisierte

Analyse)a

a. Basierend auf den Ergebnissen einer aktualisierten OS-Analyse, die ein Jahr nach der primären Analysedurchgeführt wurde.

Abbildung 6: PFS in Studie 1676 zu Zervixkarzinom - Gesamtpopulation (primäre Analyse)

Subgruppen-Analysen:

In einer Subgruppen-Analyse des Gesamtüberlebens nach Histologie auf der Grundlage deraktualisierten explorativen OS-Analyse lag die HR für die SCC-Gruppe bei 0,69 (95-%-KI: 0,56; 0,85)und die HR für die AC-Gruppe bei 0,55 (95-%-KI: 0,36; 0,81).

Es wurde eine exploratorische Subgruppen-Analyse zum Überleben nach dem Tumor-PD-L1-

Expressionsstatus der Tumorzellen (TC) unter Verwendung des VENTANA-PD-L1-SP263-Assays(clinical trial assay) durchgeführt. Von den 608 eingeschlossenen Patienten lagen von 42 % der

Patienten Proben vor, die auf PD-L1 getestet wurden. Von diesen Proben waren 64 % PD-L1 ≥1 %und 36 % PD-L1 <1 %. Bei der aktualisierten exploratorischen OS-Analyse mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 30,2 Monaten betrug die HR für die PD-L1 ≥1 %-Gruppe 0,70 (95-%-KI:0,48; 1,01) und die HR für die PD-L1 <1 %-Gruppe 0,85 (95-%-KI: 0,53; 1,36).

Von den 1281 Patienten, die in klinischen Studien mit Cemiplimab als Monotherapie behandeltwurden, waren 52,2 % (669/1281) jünger als 65 Jahre, 25,9 % (332/1281) zwischen 65 und 75 Jahrenund 21,9 % (280/1281) mindestens 75 Jahre alt.

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patientenbeobachtet. Es bestand eine Tendenz zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und

Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren im

Vergleich zu Patienten unter einem Alter von 65 Jahren, die alle mit Cemiplimab als Monotherapiebehandelt wurden.

Von den 312 Patienten, die mit Cemiplimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden,waren 59 % (184/312) jünger als 65 Jahre, 35,3 % (110/312) zwischen 65 und 75 Jahren und 5,8 %(18/312) mindestens 75 Jahre alt.

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren undjüngeren Patienten, die mit Cemiplimab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapiebehandelt wurden, beobachtet.

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Cemiplimab wurden bei 57 Kindern undjungen Erwachsenen mit rezidivierten oder refraktären soliden und ZNS-Tumoren, neudiagnostiziertem diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), neu diagnostiziertem hochgradigem(high-grade) Gliom (HGG) oder rezidiviertem HGG in Studie 1690 untersucht. Die Studie, eineoffene, multizentrische Studie, bestand aus zwei Phasen, einer Phase I und einer Wirksamkeitsphase,die parallel durchgeführt wurden.

In Phase I wurden die Sicherheit und Pharmakokinetik der Cemiplimab-Monotherapie bei 25 Patienten(0 bis unter 18 Jahre) untersucht: 8 Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren und17 Patienten mit rezidivierten oder refraktären ZNS-Tumoren. Sechzehn Patienten mit soliden oder

ZNS-Tumoren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 3 mg/kg alle 2 Wochen und 9 Patienten mit ZNS-

Tumoren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 4,5 mg/kg alle 2 Wochen. In der Wirksamkeitsphasewurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab in Kombination mit Radiotherapie bei32 Patienten (3 bis 25 Jahre) mit ZNS-Tumoren untersucht: 11 Patienten mit neu diagnostiziertem

DIPG, 12 Patienten mit neu diagnostiziertem HGG und 9 Patienten mit rezidiviertem HGG. Alle

Patienten ab 12 Jahren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 3 mg/kg, und Patienten im Alter von3 bis unter 12 Jahren erhielten eine Cemiplimab-Dosis von 4,5 mg/kg alle 2 Wochen. Cemiplimabwurde über eine 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.

Die Wirksamkeit von Cemiplimab in Kombination mit Radiotherapie wurde in den untersuchten

Populationen nicht nachgewiesen, da sich keine Verbesserung des OS oder PFS im Vergleich zuhistorischen Daten zeigte.

Es wurden keine neuen Risiken oder Sicherheitssignale festgestellt.

Daten zur Konzentration von 1063 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die Cemiplimabintravenös erhielten, wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse kombiniert.

Bei 350 mg Q3W lagen die mittleren Cemiplimab-Konzentrationen im Steady State im Bereichzwischen einer CTal von 59 mg/l und einer Konzentration bei Infusionsende (Cmax) von 171 mg/l. Der

Steady State wird nach circa 4-monatiger Behandlung erreicht.

Die Exposition gegenüber Cemiplimab im Steady State bei Patienten mit soliden Tumoren ist bei350 mg Q3W und bei 3 mg/kg Q2W ähnlich.

Cemiplimab wird intravenös verabreicht und ist daher vollständig bioverfügbar.

Cemiplimab wird überwiegend im Gefäßsystem verteilt, mit einem Verteilungsvolumen im Steady

State (Vss) von 5,9 l. Die mediane Tmax ist am Ende der 30-minütigen Infusion erreicht.

Da es sich bei Cemiplimab um ein Protein handelt, wurden keine besonderen Studien zur

Verstoffwechslung durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass Cemiplimab zu kleinen Peptidenund einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidungauf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,25 l/Tag. Die

Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 11 % abzunehmen, was zu einer Steady-State-

Clearance (CLss) von 0,22 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevantangesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady State 22 Tage.

Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen war die Pharmakokinetik von

Cemiplimab linear und dosisproportional, was auf eine Sättigung des systemischen zielvermittelten

Signalwegs hindeutet.

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass die folgenden Faktoren keineklinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab haben: Alter, Geschlecht,

Körpergewicht, ethnische Herkunft, Krebsform, Albuminspiegel, Nierenfunktionsstörung und leichtebis mittelschwere Leberfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde auf der Grundlage eines aktualisierten

Populations-PK-Modells geschätzt, das PK-Daten von 1227 Erwachsenen mit verschiedenen soliden

Tumoren umfasst, die eine intravenöse Cemiplimab-Monotherapie erhielten, gepoolt mit PK-Datenvon 55 Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von 1 bis 24 Jahren, die Cemiplimab intravenös ineiner Dosierung von 3 mg/kg oder 4,5 mg/kg alle 2 Wochen mit oder ohne Radiotherapie erhielten.

Die Exposition bei pädiatrischen Patienten war vergleichbar mit jener bei Erwachsenen, die

Cemiplimab intravenös in einer Dosierung von 350 mg alle 3 Wochen erhielten, wobei die Expositionbei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis unter 12 Jahren, die 4,5 mg/kg alle 2 Wochen erhielten,etwas höher war. Insgesamt lag die niedrigste vorhergesagte mittlere CTal,ss und die höchste Cmax,ss füralle pädiatrischen Patienten innerhalb des beobachteten Bereichs für erwachsene Patienten, die 350 mgintravenös alle 3 Wochen erhielten.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurdeanhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis89 ml/min; n = 396), mittelschwerer (CLcr 30 bis 59 ml/min; n = 166) oder schwerer (CLcr 15 bis29 ml/min; n = 7) Nierenfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungund Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der

Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer

CLcr <21 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurdeanhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (n = 22) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen

Normalwerte [Upper Limit of Normal, ULN] und jegliche Aspartataminotransferase [AST]) und bei

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) (Gesamtbilirubin > 1,5-fachen ULN bis zu3,0-fach ULN und jeglicher AST) beurteilt; im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktionwurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimabfestgestellt. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nur unzureichende Daten für

Dosierungsempfehlungen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Studien zur Untersuchung des kanzerogenen oder genotoxischen Potenzials von

Cemiplimab durchgeführt. Tierstudien zur Reproduktion wurden mit Cemiplimab nicht durchgeführt(siehe Abschnitt 4.6). Wie in der Literatur beschrieben, spielt der PD-1/PD-L1-Signalweg einewichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem er die Immuntoleranzaufrechterhält. Studien haben gezeigt, dass die PD-1-Rezeptorblockade zu einem frühzeitigen

Schwangerschaftsabbruch führen kann. Sowohl in Mäusen als auch in Affen wurde vermehrtspontaner Abort und/oder Schwangerschaftsresorption festgestellt, wenn die Tiere eine eingeschränkte

PD-L1-Expression hatten (durch Knock-out- oder Anti-PD-1/-PD-L1 monoklonale Antikörper). Diese

Tierarten haben eine ähnliche Mutter-Fötus-Verbindung wie Menschen.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Prolin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre.

Nach dem Öffnen

Das Arzneimittel sollte nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiert werden (siehe Abschnitt 6.6für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird dieverdünnte Lösung nicht sofort verabreicht, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem

Anbruch und bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde wie folgtnachgewiesen:

* bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der

Zubereitung der Infusionslösung bis zum Ende der Infusionoder

* im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C nicht länger als 10 Tage ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der

Infusionslösung bis zum Ende der Infusion. Vor der Anwendung muss die verdünnte Lösung

Raumtemperatur (bis 25 °C) annehmen.

Nicht einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

LIBTAYO ist erhältlich in einer durchsichtigen 10-ml-Typ-1-Glas-Durchstechflasche, verschlossenmit einem grauen Chlorbutylstopfen mit FluroTec-Beschichtung und einer Siegelkappe mit

Flip-off-Deckel.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

* Vor der Anwendung muss das Arzneimittel visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungenuntersucht werden. LIBTAYO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe

Lösung, die Spuren von durchsichtigen bis weißen Partikeln enthalten kann.

* Die Durchstechflasche verwerfen, wenn die Lösung trüb ist, eine Verfärbung aufweist oderandere fremde Schwebstoffe außer einigen wenigen durchsichtigen bis weißen Partikeln enthält.

* Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden.

* Aus der Durchstechflasche 7 ml (350 mg) LIBTAYO entnehmen und in einen Infusionsbeutelüberführen, der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %)

Glucose-Injektionslösung enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen.

Die Lösung nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen1 mg/ml und 20 mg/ml liegen.

* LIBTAYO wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten unter

Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters (0,2 µm bis 5 µm

Porengröße) mit geringer Proteinbindung infundiert.

* Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreichtwerden.

LIBTAYO ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)

One Warrington Place

Dublin 2, D02 HH27

Irland

EU/1/19/1376/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juni 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.