LEVETIRACETAM DESITIN 250mg granule drajefiate în plic prospect medicament

Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic

Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic

Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic

Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic

Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic

Fiecare plic conţine levetiracetam 250 mg.

Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic

Fiecare plic conţine levetiracetam 500 mg.

Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic

Fiecare plic conţine levetiracetam 750 mg.

Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic

Fiecare plic conţine levetiracetam 1000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Granule drajefiate în plic

Plicuri cu granule drajefiate de culoare albă până la aproape albă, rotunde (cu diametrul de aproximativ 2 mm).

Levetiracetam Desitin este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Levetiracetam Desitin este indicat ca terapie adjuvantă

* în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună diagnosticaţi cu epilepsie.

* în tratamentul crizelor mioclonice la pacienţi adulţi şi adolescenţi, începând cu vârsta de 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie mioclonică juvenilă.

* în tratamentul crizelor tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi adulţi şi adolescenţi, începând cu vârsta de 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie generalizată idiopatică.

Doza recomandată pentru monoterapie (cu vârsta peste 16 ani) și cea pentru terapie adăugată este aceeași, precum este indicat mai jos.

Adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doză inițială mai mică, de 250 mg de două ori pe zi, pe baza unei evaluări efectuate de către medic a efectelor de reducere a frecvenței crizelor convulsive, comparativ cu potențialele reacții adverse. Doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi după două săptămâni.

În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 250 mg sau 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni.

Adolescenți (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg și copii începând cu vârsta de o lună

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie, în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Vedeți secțiunea Copii și adolescenți pentru ajustări ale dozelor în funcție de greutate.

Dacă utilizarea de levetiracetam trebuie întreruptă se recomandă întreruperea treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 kg: diminuări cu câte 500 mg de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie efectuată cu mai mult de 10 mg/kg de două ori pe zi la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni); diminuarea dozei nu trebuie efectuată cu mai mult de 7 mg/kg, de două ori pe zi la interval de două săptămâni).

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi mai jos 'Insuficienţă renală”).

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.

Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (Clcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei serice (mg/dl), după următoarea formulă:

[140 - vârsta (ani)] x greutatea (kg)

Clcr (ml/min) = (x 0,85 pentru femei) 72 x creatinina serică (mg/dl)

Apoi Clcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

Clcr (ml/min)

Clcr (ml/min şi 1,73 m2) = x 1,73 SC subiect (m2)

Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 kg, cu insuficienţă renală

Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţa de creatininei administrare (ml/min şi 1,73m²)

Funcţie renală normală între 500 şi 1500 mg de două > 80 ori pe zi

Insuficienţă renală uşoară 50-79 între 500 şi 1000 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală moderată 30-49 între 250 şi 750 mg de două ori pe zi

Insuficienţă renală severă < 30 între 250 şi 500 mg de două ori pe zi

Pacienţi cu boală renală în între 500 şi 1000 mg o dată pe stadiu terminal care zi (2)

- efectuează şedinţe de dializă (1) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară cuprinsă între 250 mg şi 500 mg.

La copiii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale, deoarece clearance-ul levetiracetamului este dependent de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, Clcr exprimat în ml/min/1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks

Clcr (ml/min şi 1,73 m2) = creatinină serică (mg/dl) ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescente; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Tabelul 2: Ajustarea dozei la pacienţi sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală

Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţă de administrare(1) creatininei

Sugari cu vârsta Sugari cu vârsta (ml/min şi 1,73m²) cuprinsă între 1 cuprinsă între 6 şi lună şi 6 luni 23 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg

Funcţie renală > 80 7 până la 20 până la 30 normală mg/kg (0,07 până mg/kg (0,10 până la 0,21ml/kg) de la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi două ori pe zi

Insuficienţă renală 50-79 7 până la 14 10 până la 20 uşoară mg/kg (0,07 până mg/kg (0,10 până la 0,14ml/kg) de la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi două ori pe zi

Insuficienţă renală 30-49 3,5 până la 10,5 5 până la 15 moderată mg/kg (0,035 mg/kg (0,05 până până la la 0,15 ml/kg) de 0,105ml/kg) de două ori pe zi două ori pe zi

Insuficienţă renală < 30 3,5 până la 7 5 până la 10 severă mg/kg (0,035 mg/kg (0,05 până până la la 0,10 ml/kg) de 0,07ml/kg) de două ori pe zi două ori pe zi

Pacienţi cu boală -- 7 până la 14 10 până la 20 renală în stadiu mg/kg (0,07 până mg/kg (0,10 până terminal care la 0,14ml/kg) o la 0,20 ml/kg) o efectuează şedinţe de dată pe zi (2) (4) dată pe zi (3) (5) dializă (1) Pentru doze sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multiplu de 250 mg, atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe plicuri, levetiracetam trebuie utilizat sub formă de soluţie orală. (2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.

De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul creatininei este < 60 ml/min şi 1,73 m2.

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică şi concentraţia cea mai adecvată, în funcţie de vârstă, greutate şi doză.

Forma farmaceutică de granule drajefiate nu este adaptată pentru utilizarea la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru această populaţie. În plus, concentraţiile disponibile ale dozelor de levetiracetam sub formă de granule drajefiate în plicuri nu sunt potrivite pentru tratamentul iniţial la copii cu greutate mai mică de 25 kg sau pentru administrarea de doze sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală.

Siguranţa şi eficacitatea administrării levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară, cu epilepsie nou diagnosticată.

Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste.

Terapie adjuvantă la sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Levetiracetam sub formă de soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru utilizarea la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Pentru copii cu vârsta de 6 ani şi peste, trebuie utilizat levetiracetam sub formă de soluţie orală pentru doze mai mici de 250 mg, pentru doze care nu sunt multiplu de 250 mg, atunci când doza recomandată nu poate fi atinsă luând mai multe plicuri.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru toate indicațiile. Doza de iniţiere pentru un copil sau adolescent cu greutatea de 25 kg trebuie să fie 250 mg de două ori pe zi, cu o doză maximă de 750 mg de două ori pe zi.

Dozele recomandate la copii cu greutate de 50 kg sau peste sunt similare celor pentru adulţi pentru toate indicațiile.

Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani), cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicațiile.

Terapie adjuvantă la sugari cu vârsta peste 1 lună şi mai mică de 6 luni

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată la sugari.

Granulele drajefiate trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente. După administrarea orală este posibil să se simtă gustul amar al levetiracetamului. Doza zilnică este administrată în două prize egale.

De asemenea, granulele drajefiate pot fi transformate în suspensie, prin adăugarea în cel puţin 10 ml apă şi agitare timp de minimum 2 minute, putând fi administrate prin sondă de gavaj, care trebuie clătită de două ori cu câte 10 ml apă, imediat după utilizare. Dacă este utilizată această metodă de administrare, prepararea suspensiei trebuie efectuată imediat înainte de administrare.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de stabilirea dozei (vezi pct. 4.2).

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi a comportamentului suicidar.

Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.

Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de aceştia) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice și anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate și agresivitate. Pacienții tratați cu levetiracetam trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor psihiatrice care sugerează schimbări importante de dispoziție și/sau personalitate. Dacă sunt observate astfel de comportamente, trebuie luată în considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptată.

Dacă se ia în considerare oprirea administrării, vă rugăm să consultați pct. 4.2.

Agravarea crizelor epileptice

La fel ca în cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar frecvența sau severitatea crizelor. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent în prima lună după inițierea sau creșterea dozei de levetiracetam și a fost reversibil la întreruperea administrării medicamentului sau scăderea dozei. Pacienţii trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în caz de agravare a epilepsiei.

S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG în timpul supravegherii după punerea pe piață. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu intervalul QTc prelungit, la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care afectează intervalul QTc, la pacienții cu tulburări electrolitice sau afecțiuni cardiace preexistente semnificative.

Forma farmaceutică de granule drajefiate nu este potrivită pentru utilizarea la sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.

Cu toate acestea, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetamul nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.

În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor care au utilizat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg şi zi nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4 - 17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Totuşi, datele existente sugerează că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un medicament blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului primar, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearance-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. De aceea macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte de şi la o oră după administrarea levetiracetamului.

Alimente şi alcool etilic

Gradul de absorbţie al levetiracetamului nu a fost modificat de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcoolul etilic.

Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Tratamentul cu levetiracetam trebuie reevaluat atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. Ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu levetiracetam trebuie evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor epileptice de întrerupere, care pot avea consecințe grave asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate.

Un număr mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu levetiracetam (mai mult de 1800, la mai mult de 1500 dintre acestea expunerea survenind în cursul primului trimestru) nu sugerează o creștere a riscului de malformații congenitale majore. Sunt disponibile doar dovezi limitate privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la monoterapie cu Levetiracetam Desitin. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe aproximativ 100 copii) nu sugerează un risc crescut de tulburări sau întârzieri în dezvoltarea neurologică.

Levetiracetamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă, după o evaluare atentă, se consideră că este necesar din punct de vedere clinic. În acest caz, se recomandă cea mai mică doză eficace.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observată scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie să se asigure o urmărire clinică adecvată.

Levetiracetamul se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie evaluat luând în considerare importanţa alăptării.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

Levetiracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos central. De aceea, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care efectuează activităţi care necesită precizie, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacţiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.

Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt consemnate în următorul tabel, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității şi frecvenţa lor este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Categoria de frecvenţă

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare

MedDRA ASO frecvente

Infecţii şi rinofaringită infecţii infestări

Tulburări trombocitopenie pancitopenie, hematologice şi leucopenie neutropenie limfatice agranulocitoză

Tulburări ale Reacţie adversă sistemului indusă de imunitar medicament, asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,

DRESS), hipersensibilitate (inclusiv angioedem şi anafilaxie)

Tulburări anorexie scădere ponderală, hiponatremie metabolice şi de creştere ponderală nutriţie

Tulburări depresie, ostilitate/ tentativă de suicid, suicid, psihice agresivitate, ideaţie suicidară, tulburări de anxietate, tulburări psihotice, personalitate, insomnie, comportament tulburări ale nervozitate/iritabilitate anormal, gândirii, delir halucinaţii, furie, stare confuzională, atac de panică, labilitate emoţională/modificări ale dispoziţiei, agitaţie

Tulburări ale somnolenţă, convulsii, tulburări de amnezie, afectare a coreoatetoză, sistemului cefalee echilibru, ameţeli, memoriei, tulburări diskinezie, nervos letargie, tremor de coordonare/ataxie, hiperkinezie, parestezii, tulburări tulburări de de atenţie mers, encefalopatie, crize epileptice agravate

Tulburări diplopie, vedere oculare înceţoşată

Tulburări vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Interval QT cardiace prelungit pe electrocardiogramă

Tulburări tuse respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări dureri abdominale, pancreatită gastro-intestinale diaree, dispepsie, vărsături, greaţă

Tulburări rezultate anormale ale insuficienţă hepatobiliare testelor funcţionale hepatică, hepatice hepatită

Afecţiuni erupţii cutanate alopecie, eczemă, necroliză cutanate şi ale prurit epidermică ţesutului toxică, sindrom subcutanat Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări slăbiciune musculară, rabdomioliză şi musculo- mialgie valoare serică scheletice şi ale crescută a ţesutului creatinfosfokinazei* conjunctiv

Tulburări renale afecţiune renală acută şi ale căilor urinare

Tulburări astenie/obosealặ generale şi la nivelul locului de administrare

Leziuni, leziuni intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

Descriere reacţii adverse selectate

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Cazurile de encefalopatie au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate cu placebo.

Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârsta sub 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă după punerea pe piaţă. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârsta sub 12 luni diagnosticaţi cu epilepsie.

Profilul reacţiilor adverse la levetiracetam este, în general, similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetamului observat la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, cu un protocol de non-inferioritate, privind evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi, a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S-a demonstrat că levetiracetamul nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea faţă de valorile iniţiale ale scorului 'Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen

Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL - Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).

Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat stare de somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducere a gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducere de vărsături.

Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul primar.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului nu este încă complet elucidat. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.

Studiile in vitro arată că levetiracetamul modifică concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de Ca2+ din depozitele intraneuronale. În plus, are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină induse de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerată a fi implicată în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Levetiracetamul şi analogii înrudiţi prezintă o ordine a gradului de afinitate pentru legarea de proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, ce se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

Levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor parţiale şi primare generalizate pentru o gamă largă de modele la animale, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), care a confirmat spectrul larg al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună diagnosticaţi cu epilepsie.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost demonstrată în 3 studii dublu-orb, controlate cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de levetiracetam de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize egale, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni.

Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% faţă de evaluarea iniţială a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7 %, 31,6 % şi 41,3 % dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi la 12,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, în două prize.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 19,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

Pentru sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-au administrat doze zilnice de levetiracetam de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg sub formă de soluţie orală, pe baza schemei de creştere treptată a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat doza iniţială de 20 mg/kg şi zi, care a fost crescută până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza iniţială de 25 mg/kg şi zi care a fost crescută până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50 % a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central care a lucrat în regim orb, utilizând o înregistrare

EEG video cu durata de 48 ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 ore de înregistrări video EEG, atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin 6 luni, iar 7,8 % dintre pacienţi nu au mai prezentat crize timp de cel puţin un an.

35 sugari cu vârsta sub 1 an, dintre care numai 13 au avut vârsta sub 6 luni, cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu vârsta peste 16 ani cu epilepsie nou diagnosticată.

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.

Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu numai crize convulsive parţiale neprovocate sau crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină EC 400 - 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 - 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.

La 73,0 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8 % dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină

EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2 % (IÎ 95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre subiecţi nu au mai prezentat crize timp de 12 luni (56,6 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi, respectiv, 58,5 % dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi retras la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam (36 pacienţi adulţi din 69).

Terapia adjuvantă în crizele mioclonice la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie mioclonică juvenilă

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu - orb, controlat cu placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor incluşi în studiu aveau diagnosticul de epilepsie mioclonică juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două prize egale.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50 % a zilelor cu crize mioclonice pe săptămână la 58,3 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6 % dintre pacienţi nu au mai avut crize mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0 % nu au mai avut crize mioclonice cel puţin un an.

Terapia adjuvantă în crizele tonico-clonice primare generalizate la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani diagnosticaţi cu epilepsie generalizată idiopatică

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsia mioclonică juvenilă, absenţa epileptică juvenilă, absenţa epileptică a copilului sau epilepsia cu crize tip Grand Mal la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg la adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg şi zi la copii, administrate în două prize zilnice.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor TCPG pe săptămână la 72,2 % dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4 % dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico-clonice timp de cel puţin 6 luni şi 31,5 % nu au mai avut crize tonico-clonice timp de cel puţin un an.

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală, biodisponibilitatea absolută fiind aproape completă.

Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic a fost bioechivalent cu comprimatele filmate de referinţă din punctul de vedere al expunerii maxime (Cmax) şi expunerii totale (ASC) la levetiracetam: intervalele de încredere 90% ale rapoartelor dintre valorile obţinute la medicamentul testat şi valorile obţinute la cel de referinţă au fost între 90 şi 113%, respectiv între 97 şi 106%.

Levetiracetam Desitin 1500 mg granule drajefiate în plic a fost bioechivalent cu comprimatele filmate de referinţă din punctul de vedere al expunerii maxime (Cmax) şi expunerii totale (ASC) la levetiracetam: intervalele de încredere 90% ale rapoartelor dintre valorile obţinute la medicamentul testat şi valorile obţinute la cel de referinţă au fost între 89 şi 103%, respectiv între 97 şi 104%. Nu au existat diferenţe relevante în ceea ce priveşte timpul până la atingerea Cmax (tmax) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½).

Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate mică intra- şi inter-subiecţi. Nu apare nicio modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi care să susţină existenţa unei variabilităţi în funcţie de sex, rasă sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie.

Datorită faptului că absorbţia este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg greutate corporală. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimatele administrate oral şi după 4 ore de la administrarea soluţiei orale).

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută după administrare orală este apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi. Gradul de absorbţie nu depinde de doză şi nu este modificat de ingestia de alimente.

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său primar nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10 %).

Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24 % din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului primar, ucb L057, nu se realizează de către izoformele citocromului hepatic P450.

Hidroliza grupării acetamidă a fost măsurabilă într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6 % din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9 % din doză). Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6 % din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo pentru levetiracetam sau metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său primar nu inhibă activitatea principalelor izoenzime ale citocromului hepatic P450 uman (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxid hidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,

SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele in vivo cu privire la interacţiunile cu anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu pentru întregul organism este de 0,96 ml/min şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95 % din doză (aproximativ 93 % din doză este excretată în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3 % din doză.

Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său primar, reprezintă aproximativ 66 %, respectiv 24 % din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este de 0,6 ml/min şi kg şi, respectiv, 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară cu reabsorbţie tubulară ulterioară, precum şi faptul că metabolitul primar este excretat şi prin secreţie tubulară activă, în plus faţă de filtrarea glomerulară. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este crescut cu aproximativ 40 % (10 până la 11 ore). Acest lucru este legat de scăderea funcţiei renale la acest grup de populaţie (vezi pct.

4.2).

Valorile clearance-ului aparent pentru levetiracetam şi metabolitul său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct.

4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere a Levetiracetam Desitin, în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii adulţi cu boală renală în stadiu final, anuric, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 25 ore în perioada dintre două şedinţe de dializă şi de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51 % în cadrul unei şedinţe de dializă tipice, cu durata de 4 ore.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50 %, ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6 - 12 ani), timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent, ajustat în funcţie de greutate, a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze orale repetate (între 20 şi 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine după un interval cuprins între 0,5 ore şi 1 oră de la administrare. S-a observat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore. Clearance-ul aparent pentru întregul organism a fost de 1,1 ml/min şi kg.

Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani)

După administrarea la copii cu epilepsie (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală de levetiracetam 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai scurt (5,3 ore) faţa de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0,96 ml/min şi kg).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugarii cu vârstă mai mică şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale a existat o creştere de aproximativ 20 % a clearance-ului aparent al levetiracetamului, atunci când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.

Reacţiile adverse neobservate în studii clinice dar semnalate în cadrul experimentelor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori de expunere similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost modificări hepatice, indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creştere a masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creştere a valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan în cazul utilizării de doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 suprafaţă corporală), făcând parte din generaţia parentală şi generaţia F1.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani în cazul utilizării de doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetale, asociată cu o creştere limitată a variaţiilor/anomaliilor scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Doza la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la iepuri în cazul utilizării de doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg/zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetale asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu malformaţii cardiovasculare/scheletice. Doza la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi de 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltare peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani în cazul utilizării de levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi precum şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 suprafaţă corporală).

În studiile efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 - 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 suprafaţă corporală), nu au fost observate reacţii adverse cu privire la niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

Povidonă K30

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan

Macrogol 3350

Talc

Nu este cazul.

5 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Plicuri din hârtie-aluminiu-PE

Levetiracetam Desitin 250 mg granule drajefiate în plic

Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri

Levetiracetam Desitin 500 mg granule drajefiate în plic

Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri

Levetiracetam Desitin 750 mg granule drajefiate în plic

Cutii cu 20, 50, 60, 100, 200 de plicuri

Levetiracetam Desitin 1000 mg granule drajefiate în plic

Cutii cu 20, 30, 50, 60, 100, 200 de plicuri

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH

Weg Beim Jäger 214, D-22335 Hamburg, Germania

8873/2016/01-06 8874/2016/01-06 8875/2016/01-05 8876/2016/01-06

Autorizare - Iulie 2011

Reînnoirea autorizaţiei - Aprilie 2016

Iunie 2022