LEVETIRACETAM ACTAVIS GROUP 100mg / ml soluție orală prospect medicament

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluţie orală

Fiecare ml conţine levetiracetam 100 mg.

Fiecare ml conţine parahidroxibenzoat de metil 1,50 mg (E218), parahidroxibenzoat de propil 0,15 mg (E216), maltitol lichid 290 mg (E965), propilenglicol 3,26 mg (E1520) şi sodiu 0,25 mg.

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1

Soluţie orală.

Soluţie limpede de culoare gălbui-maroniu.

Levetiracetam Actavis Group este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani.

Levetiracetam Actavis Group este indicat ca terapie adjuvantă ⋅ în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună. ⋅ în tratamentul crizelor convulsive mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. ⋅ în tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice primare generalizate, la pacienţi cu Epilepsie

Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani.

Doza recomandată pentru monoterapie (începând cu vârsta de 16 ani) și cea pentru terapie adăugată este aceeași, precum este indicat mai jos.

Adulţi (≥ 18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani) cu greutate de 50 kg sau peste

Doza terapeutică iniţială este de 500 mg de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doză inițială mai mică, de 250 mg de două ori pe zi, pe baza unei evaluări efectuate de către medic a efectelor de reducere a frecvenței crizelor convulsive, comparativ cu potențialele reacții adverse. Doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi după două săptămâni.

În funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitate, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu 250 mg sau 500 mg de două ori pe zi, la fiecare două până la patru săptămâni.

Adolescenți (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg și copii începând cu vârsta de o lună

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie, în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Vedeți secțiunea Copii și adolescenți pentru ajustări ale dozelor în funcție de greutate.

Dacă tratamentul cu levetiracetam trebuie întrerupt, se recomandă întreruperea sa treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări de 500 mg de două ori pe zi la două până la patru săptămâni; la sugari mai mari de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 10 mg/kg de două ori pe zi la două săptămâni; la sugari (mai mici de 6 luni); diminuarea dozei nu trebuie să depăşească 7 mg-kg de două ori pe zi la două săptămâni).

Vârstnici (65 ani şi peste)

La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi mai jos”Insuficienţă renală”).

Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală.

Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat.

Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat la adulţi şi adolescenţi cu greutatea de 50 kg sau peste, pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă:

[140-vârsta (ani)] x greutatea (kg)

CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 pentru femei) 72 x creatinina plasmatică (mg/dl)

Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1.73 m2) = ---------------------------- x 1,73

SC subiect (m2)

Ajustarea dozei la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu greutate de peste 50 kg, cu insuficienţă renală:

Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţă creatininei (ml/min şi 1,73 m2)

Normal ≥ 80 500 până la 1500 mg de două ori pe zi

Uşoară 50-79 500 până la 1000 mg de două ori pe zi

Moderată 30-49 250 până la 750 mg de două ori pe zi

Severă < 30 250 până la 500 mg de două ori pe zi

Pacienţi cu boală renală în - 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2) stadiu terminal dializaţi (1) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg.

La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală.

Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz):

înălţime (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------ creatinină plasmatică (mg/dl) ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin.

Ajustarea dozei la pacienții sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg, cu insuficienţă renală

Grup Clearance-ul Doze şi frecvenţă (1) creatininei (ml/min şi Sugari cu vârsta Sugari și copii mici cu vârsta 1,73m2) cuprinsă între 1 lună şi cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii şi 6 luni adolescenţi cu greutatea sub 50 kg

Normal ≥ 80 7 până la 21 mg/kg 10 până la 30 mg/kg (0,10 până (0,07 până la la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi 0,21 ml/kg) de două ori pe zi

Uşoară 50-79 7 până la 14 mg/kg 10 până la 20 mg/kg (0,10 până (0,07 până la la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi 0,14 ml/kg) de două ori pe zi

Moderată 30-49 3,5 până la 10,5 mg/kg 5 până la 15 mg/kg (0,05 până la (0,035 până la 0,15 ml/kg) de două ori pe zi 0,105 ml/kg) de două ori pe zi

Severă < 30 3,5 până la 7 mg/kg 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la (0,035 până la 0,10 ml/kg) de două ori pe zi 0,07 ml/kg) de două ori pe zi

Pacienţi cu boală -- 7 până la 14 mg/kg 10 până la 20 mg/kg (0,10 până renală în stadiu (0,07 până la la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5) terminal 0,14 ml/kg) o dată pe dializaţi zi (2) (4) (1) Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, pentru doze care nu sunt multipli de 250 mg atunci când nu se poate atinge doza recomandată administrând mai multe comprimate şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele. (2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg. (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg. (4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg. (5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală.

De aceea, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul creatininei este < 60 ml/min/1,73 m2.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie, în funcţie de vârstă, greutate şi doză.

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. În plus, comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Levetiracetam soluţie orală.

Siguranţa şi eficacitatea levetiracetam în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară, cu epilepsie nou diagnosticată.

Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste.

Terapie adjuvantă la sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg

Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare două săptămâni, până la 30 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare 2 săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru toate indicațiile.

Doza recomandată la copii și adolescenți cu greutatea de 50 kg sau peste este identică cu cea recomandată la adulți, pentru toate indicațiile.

Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani), cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicațiile.

Doze recomandate la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi:

Greutate Doză iniţială: Doză maximă:

10 mg/kg de două ori pe zi 30 mg/kg de două ori pe zi 6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi 10 kg (1) 100 mg (1 ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) de două ori pe 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi zi 20 kg (1) 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi 25 kg 250 mg de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi peste 50 kg (2) 500 mg de două ori pe zi 1,500 mg de două ori pe zi (1) Este de preferat ca la copiii cu greutate ≤ 25 kg tratamentul să fie iniţiat cu Levetiracetam Actavis

Group 100 mg/ml soluţie orală. (2) Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor recomandate la adulţi.

Terapia adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni

Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi.

În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza poate fi crescută cu câte 7 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare două săptămâni, până la doza recomandată de 21 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 7 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare 2 săptămâni.

Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace.

Sugarii trebuie să înceapă tratamentul cu Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluţie orală.

Dozele recomandate la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni:

Greutate Doză iniţială: Doză maximă: 7 mg/kg de două ori pe zi 21 mg/kg de două ori pe zi 4 kg 28 mg (0,3 ml) de două ori pe 84 mg (0,85 ml) de două ori pe zi zi 5 kg 35 mg (0,35 ml) de două ori pe 105 mg (1,05 ml) de două ori zi pe zi 7 kg 49 mg (0,5 ml) de două ori pe 147 mg (1,5 ml) de două ori pe zi zi

Sunt disponibile trei forme de prezentare:

- Un flacon a 300 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 10 ml (furnizând până la 1000 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml (corespunzător la 25 mg). Această formă de prezentare trebuie prescrisă la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi.

- Un flacon a 300 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 3 ml (furnizând până la 300 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml (corespunzător la 10 mg). Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugari şi la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani.

- Un flacon a 300 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 1 ml (furnizând până la 100 mg de levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,05 ml (corespunzător la 5 mg). Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni.

Soluţia orală poate fi diluată într-un pahar cu apă sau biberon şi se poate administra cu sau fără alimente. După administrarea orală este posibil să se simtă gustul amar al levetiracetamului.

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea levetiracetam la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct.4.2).

Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni.

În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar.

Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat.

Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice și anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate și agresivitate. Pacienții tratați cu levetiracetam trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor psihiatrice care sugerează schimbări importante de dispoziție și/sau personalitate. Dacă sunt observate astfel de comportamente, trebuie luată în considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptată.

Dacă se ia în considerare oprirea administrării, vă rugăm să consultați pct. 4.2.

La fel ca în cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar frecvența sau severitatea crizelor convulsive. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent în prima lună după inițierea sau creșterea dozei de levetiracetam și a fost reversibil la întreruperea administrării medicamentului sau scăderea dozei. Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în caz de agravare a epilepsiei.

De exemplu, s-a raportat lipsa eficacității sau agravarea crizelor convulsive epileptice la pacienți cu epilepsie asociată cu mutații ale subunității alfa 8 a canalului de sodiu voltaj-dependent (SCN8A).

S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG în timpul supravegherii după punerea pe piață. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu intervalul QTc prelungit, la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care afectează intervalul QTc, la pacienții cu tulburări electrolitice sau afecțiuni cardiace preexistente semnificative.

Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii.

Totuşi, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil.

Parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216)

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot produce reacţii alergice (posibil de tip întârziat).

Maltitol lichid

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluție orală conţine maltitol lichid. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Propilenglicol (E1520)

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluție orală conține 3,26 mg propilenglicol (E1520) per fiecare ml.

Administrarea concomitentă cu oricare alt substrat pentru alcool-dehidrogenază cum ar fi alcoolul etilic poate determina reacții adverse severe la nou-născuți.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetamul nu influenţează concentraţiile serice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului.

În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că tratamentul adjuvant cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Datele existente sugerează totuşi că în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance-ul renal al metabolitului principal, dar nu şi al levetiracetamului. Totuşi, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută.

S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Cancentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie să fie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente.

O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitentă cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului.

Laxative

Au fost raportate cazuri izolate de reducere a eficacităţii levetiracetamului, la administrarea pe cale orală a levetiracetamului concomitent cu laxativului osmotic macrogol. De aceea, macrogol nu trebuie administrat pe cale orală mai devreme de o oră înainte sau după levetiracetam.

Alimente şi alcool etilic

Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă.

Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic.

Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Tratamentul cu levetiracetam trebuie reevaluat atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. Ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu levetiracetam trebuie evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor convulsive de întrerupere, care pot avea consecințe grave asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate.

Un număr mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu levetiracetam (mai mult de 1800, la mai mult de 1500 dintre acestea expunerea survenind în cursul primului trimestru) nu sugerează o creștere a riscului de malformații congenitale majore. Sunt disponibile doar dovezi limitate privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la monoterapie cu levetiracetam. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe aproximativ 100 de copii) nu sugerează un risc crescut de tulburări sau întârzieri în dezvoltarea neurologică.

Levetiracetamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă, după o evaluare atentă, se consideră că este necesar din punct de vedere clinic. În acest caz, se recomandă cea mai mică doză eficace.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot afecta concentraţia levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie să se asigure o urmărire clinică adecvată.

Levetiracetamul se elimină în laptele uman. De aceea, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alăptării, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântărit luând în considerare importanţa alăptării.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

Levetiracetam are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. De aceea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul reacțiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studii de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă.

Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie.

Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității, iar frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Clasificare Categoria de frecvenţă a MedDRA Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare

ASO frecvente frecvente

Infecţii şi rino- infecţii infestări faringită

Tulburări trombocitopenie pancitopenie, hematologi leucopenie neutropenie, ce şi agranulocitoză limfatice

Tulburări Reacție ale medicamentoasă sistemului cu eozinofilie și imunitar simptome sistemice (DRESS), hipersensibilitate (inclusiv angioedem și anafilaxie)

Tulburări anorexie scădere ponderală, Hiponatremie metabolice creştere ponderală şi de nutriţie

Tulburări depresie, tentativă de suicid, suicid reuşit, Tulburare psihice ostilitate/ ideaţie suicidară, tulburări de obsesiv-agresivitat tulburări psihotice, personalitate, compulsivă** e, comportament tulburări ale anxietate, anormal , gândirii, delir insomnie, halucinaţii, furie, nervozitate stare confuzională , /iritabilitat atac de panică, e labilitate emoţională/modificări ale dispoziţiei, agitaţie

Tulburări somnolenţ convulsii, amnezie, afectarea coreoatetoză, ale ă, cefalee tulburări memoriei, diskinezie, sistemului de tulburări de hiperkinezie, nervos echilibru, coordonare/ataxie, tulburări de ameţeli, parestezii, mers, letargie, tulburări de atenţie encefalopatie, tremor epilepsie agravată, sindrom neuroleptic malign*

Tulburări diplopie, vedere oculare înceţoşată

Tulburări vertij acustice şi vestibulare

Tulburări interval QT cardiace prelungit pe electrocardiogramă

Tulburări tuse respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări dureri pancreatită gastro- abdominalintestinale e, diaree, dispepsie, vărsături, greaţă

Tulburări rezultate anormale insuficienţă hepato- ale testelor hepatică, hepatită biliare funcţionale hepatice

Tulburări afecţiune renală renale şi acută ale căilor urinare

Afecţiuni erupţii alopecie, eczemă, necroliză cutanate şi cutanate prurit epidermică ale tranzitorii toxică, sindrom ţesutului Stevens-Johnson, subcutanat eritem polimorf

Tulburări slăbiciune rabdomioliză şi musculo- musculară, mialgie valoare serică scheletice crescută a şi ale creatinfosfokinazţesutului ei* conjunctiv

Tulburări astenie/fati generale şi gabilitate la nivelul locului de administrare

Leziuni, leziuni intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

* Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi.

** Au fost observate cazuri foarte rare de apariție a tulburărilor obsesiv-compulsive (TOC) la pacienți cu antecedente subiacente de TOC sau tulburări psihiatrice în timpul supravegherii după punerea pe piață.

Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat.

În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam.

În câteva cazuri a fost identificată supresia măduvei hematogene.

Cazurile de encefalopatie au apărut, în general, la începutul tratamentului (la câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo.

Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă.

În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă post-autorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie.

Profilul reacțiilor adverse al levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacţiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă.

Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un design de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale.

S-a demonstrat că levetiracetam nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului 'Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen

Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL - Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.

Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cazul supradozajului cu levetiracetam s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă.

În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14.

Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo-1-pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente.

Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală.

Studiile in vitro arată că levetiracetamul afectează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale.

În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului.

În studiile la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor convulsive parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele convulsive epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului.

Terapia adjuvantă în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună.

Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu - orb, controlate cu placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Pentru copii şi adolescenţi (4-16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg şi zi, administrată în două doze zilnice.

Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel puţin un an.

Pentru sugari şi copii (1 lună-4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an. 35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni.

Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani.

Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată.

Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţilor li s-a administrat aleator fie carbamazepină

EC 400-1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000-3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic.

La 73,0% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină

EC nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (IÎ95%: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii trataţi cu carbamazepină EC).

Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adjuvantă cu levetiracetam (36 pacienţi adulţi din 69).

Terapia adjuvantă în crizele convulsive mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu - orb, controlat cu placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize convulsive mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi cu diagnosticul de Epilepsie Mioclonică Juvenilă.

În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize convulsive mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 23,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize convulsive mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize convulsive mioclonice cel puţin un an.

Terapia adjuvantă în crizele convulsive tonico-clonice primar generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani

Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 săptămâni, care a inclus pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize convulsive tonico-clonice primar generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia absenţă juvenilă, epilepsia absenţă a copilului, epilepsia cu crize convulsive tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fost utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi 60 mg/kg şi zi pentru copii, administrat în două doze zilnice.

S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor convulsive TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 45,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Prin continuarea tratamentului pe termen lung, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize convulsive tonico-clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize convulsive tonico-clonice cel puţin un an.

Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este linear, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau circadiană. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel la pacienţii cu epilepsie.

Din cauza faptului că absorbţia este lineară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. De aceea nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam.

S-a observat o corelaţie seminificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale).

Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare orală este apropiată de 100%.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi.

Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 μg/ml, respectiv 43 μg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi.

Gradul absorbţiei nu depinde de doză şi nu este modificată de consumul de alimente.

Nu există date privind distribuţia tisulară la om.

Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5-0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism.

Levetiracetamul nu este metabolizat în proporţie mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producţia metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450.

Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonei (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză). Alţi metaboliţi neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză.

Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar.

In vitro s-a observat că levetiracetam şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi a epoxidihidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu afectează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic.

În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2,

SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. De aceea, interacţiunea levetiracetamului cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult, este de 7±1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg.

Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză.

Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore.

Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă.

Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei.

La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului cât şi cel al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei.

Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere de Levetiracetam Actavis Group în funcţie de clearance-ul creatininei.

La subiecţii cu boală renală în stadiu final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 şi 3,1 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă.

Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore.

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2).

Copii (4-12 ani)

După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie.

După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la1 oră de la administrare. S-a observat o creştere lineară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore iar clearance-ul aparent total de 1,1 ml/min şi kg.

Sugari şi copii (1 lună-4 ani)

După administrarea la copii epileptici (1 lună-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg).

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani.

În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance-ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potențial carcinogen.

Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea greutăţii, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice.

Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmaşi.

Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani utilizând doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetuşilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor/tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus.

Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri utilizând doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetuşilor asociate cu o incidenţă crescută a fetuşilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost <200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Un studiu cu privire la dezvoltare peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani cu levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală).

Studii efectuate la nou-născuţii şi puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6-17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse în niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

Citrat de sodiu

Acid citric monohidrat

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Parahidroxibenzoat de propil (E216)

Glicirizinat de amoniu

Glicerină

Glicerol (E422)

Maltitol lichid (E965)

Acesulfam de potasiu (E950)

Aromă de struguri (conţine propilenglicol)

Apă purificată

Nu este cazul.

3 ani.

După prima deschidere a flaconului: 7 luni.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii alb (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă), gradată, a 10 ml.

Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii alb (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă), gradată, a 3 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).

Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii alb (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă), gradată, a 1 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður

Islanda

EU/1/11/738/001

EU/1/11/738/002

EU/1/11/738/003

Data primei autorizări : 5 decembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 08 August 2016

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.