LEVETIRACETAM ACTAVIS GROUP 100mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Jeder ml enthält 100 mg Levetiracetam.

Jeder ml enthält 1,50 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218), 0,15 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216), 290 mg Maltitol-Lösung (E 965), 3,26 mg Propylenglycol (E 1520)und 0,25 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen.

Klare, schwach gelblich-braune Lösung.

Levetiracetam Actavis Group ist zur Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundäre

Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsieindiziert.

Levetiracetam Actavis Group ist indiziert zur Zusatzbehandlung

* partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen,

Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie.

* myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juvenilermyoklonischer Epilepsie.

* primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12

Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie.

Die empfohlene Dosierung für eine Monotherapie (ab 16 Jahren) ist dieselbe wie für eine

Zusatzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben.

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten

Behandlungstag begonnen werden. Basierend auf der Beurteilung des Arztes bezüglich einer

Verringerung von Anfällen gegenüber möglichen Nebenwirkungen kann allerdings auch einegeringere Initialdosis von 250 mg zweimal täglich verabreicht werden. Diese kann nach zwei Wochenauf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich1 500 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimaltäglich 250 mg oder 500 mg alle zwei bis vier Wochen vorgenommen werden.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit weniger als 50 kg Körpergewicht und Kinder ab einem Alter von1 Monat

Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Körpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete

Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimittelstärke verordnen. Für Dosisanpassungen gemäß

Körpergewicht ist der Abschnitt Kinder und Jugendliche zu beachten.

Falls Levetiracetam abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen (z. B. bei

Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimaltäglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei Säuglingen älter als 6 Monate, Kindern und

Jugendlichen, die weniger als 50 kg wiegen: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 10 mg/kgzweimal täglich alle 2 Wochen betragen; bei Säuglingen unter 6 Monaten: die Dosisverminderungsollte nicht mehr als 7 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen betragen).

Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe'Eingeschränkte Nierenfunktion”).

Die Tagesdosis muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Die Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommenwerden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-

Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann für

Erwachsene und Jugendliche, die mehr als 50 kg wiegen, aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nachfolgender Formel bestimmt werden:

[140-Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)

CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------- (x 0,85 bei Frauen)72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Körperoberfläche (KO) angepasst:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------- x 1,73

KO des Patienten (m2)

Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, diemehr als 50 kg wiegen

Gruppe Kreatinin-Clearance Dosis und Einnahmehäufigkeit(ml/min/1,73m2)

Normal ≥ 80 500 bis 1 500 mg zweimal täglich

Leicht 50-79 500 bis 1 000 mg zweimal täglich

Mäßig 30-49 250 bis 750 mg zweimal täglich

Schwer < 30 250 bis 500 mg zweimal täglich

Dialysepflichtige Patienten (1) - 500 bis 1 000 mg einmal täglich (2)(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Levetiracetam-Dosis entsprechend der

Nierenfunktion angepasst werden, da die Levetiracetam-Clearance mit der Nierenfunktion korreliert.

Diese Empfehlung basiert auf einer Studie bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion.

Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Kreatinin(mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:

Größe (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------

Serum-Kreatinin (mg/dl)ks= 0,45 für Kleinkinder bis zu 1 Jahr; ks= 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche;ks= 0,7 für männliche Jugendliche

Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen,mit eingeschränkter Nierenfunktion

Gruppe Kreatinin- Dosis und Einnahmehäufigkeit (1)

Clearance Säuglinge von 1 Monat Säuglinge und Kleinkinder von(ml/min/1,73m2) bis unter 6 Monaten 6 bis 23 Monaten, Kinder und

Jugendliche unter 50 kg

Normal ≥ 80 7 bis 21 mg/kg (0,07 bis 10 bis 30 mg/kg (0,10 bis0,21 ml/kg) zweimal 0,30 ml/kg) zweimal täglichtäglich

Leicht 50-79 7 bis 14 mg/kg (0,07 bis 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis0,14 ml/kg) zweimal 0,20 ml/kg) zweimal täglichtäglich

Mäßig 30-49 3,5 bis 10,5 mg/kg (0,035 5 bis 15 mg/kg (0,05 bisbis 0,105 ml/kg) zweimal 0,15 ml/kg) zweimal täglichtäglich

Schwer < 30 3,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis0,07 ml/kg) zweimal 0,10 ml/kg) zweimal täglichtäglich

Dialysepflichtige 7 bis 14 mg/kg (0,07 bis 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis

Patienten -- 0,14 ml/kg) einmal täglich 0,20 ml/kg) einmal täglich (3)(2) (4) (5)(1) Für Dosierungen unter 250 mg, für Dosierungen, die kein Vielfaches von 250 mg sind, oder wenndie Dosierempfehlung nicht durch die Einnahme mehrerer Tabletten erreicht werden kann und bei

Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, sollte

Levetiracetam Actavis Group Lösung zum Einnehmen verwendet werden.(2) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 10,5 mg/kg(0,105 ml/kg) empfohlen.

(3) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15ml/kg) empfohlen.

(4) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 0,07 ml/kg)empfohlen.(5) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nichterforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-

Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung dertäglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2beträgt.

Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Körpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete

Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimittelstärke verordnen.

Die Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Darreichungsform für Säuglinge und Kinder unter 6

Jahren. Des Weiteren sind die verfügbaren Tablettenstärken nicht geeignet für die Initialbehandlungvon Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, von Patienten, die keine Tabletten einnehmen können,oder für die Anwendung von Dosierungen unter 250 mg. In all diesen Fällen sollte Levetiracetam

Lösung zum Einnehmen verwendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam Actavis Group als Monotherapie bei Kindern und

Jugendlichen unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Jugendliche (16 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht mit partiellen Anfällen mit oder ohnesekundäre Generalisierung bei neu diagnostizierter Epilepsie

Siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg

Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alter von 6 bis 23 Monaten, Kinder (2 bis 11 Jahre) und

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit einem Körpergewicht unter 50 kg

Die therapeutische Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg zweimal täglich.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis um 10 mg/kg zweimal täglich allezwei Wochen auf bis zu 30 mg/kg zweimal täglich erhöht werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen sollten 10 mg/kg zweimal täglich alle zwei Wochen nicht überschreiten. Für alle

Indikationen sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.

Die Dosis für Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist für alle Indikationen dieselbe wie für

Siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg

Körpergewicht für alle Indikationen

Dosisempfehlungen für Säuglinge ab einem Alter von 6 Monaten, Kinder und Jugendliche:

Körpergewicht Initialdosis: Maximale Dosis:10 mg/kg zweimal täglich 30 mg/kg zweimal täglich6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) zweimal täglich 180 mg (1,8 ml) zweimal täglich10 kg (1) 100 mg (1 ml) zweimal täglich 300 mg (3 ml) zweimal täglich15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) zweimal täglich 450 mg (4,5 ml) zweimal täglich20 kg (1) 200 mg (2 ml) zweimal täglich 600 mg (6 ml) zweimal täglich25 kg 250 mg zweimal täglich 750 mg zweimal täglich

Über 50 kg (2) 500 mg zweimal täglich 1 500 mg zweimal täglich(1) Bei Kindern bis 25 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Levetiracetam Actavis Group 100mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.

(2) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 50 kg entspricht der bei Erwachsenen.

Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 7 mg/kg.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis um 7 mg/kg zweimal täglich allezwei Wochen bis auf die empfohlene Dosis von zweimal täglich21 mg/kg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen sollten zweimal täglich 7 mg/kgalle zwei Wochen nicht überschreiten.

Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Bei Säuglingen sollte die Behandlung mit Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml Lösung zum

Einnehmen begonnen werden.

Dosisempfehlungen für Säuglinge ab 1 Monat bis unter 6 Monaten:

Körpergewicht Initialdosis: Maximale Dosis:7 mg/kg zweimal täglich 21 mg/kg zweimaltäglich4 kg 28 mg (0,3 ml) zweimal 84 mg (0,85 ml)täglich zweimal täglich5 kg 35 mg (0,35 ml) 105 mg (1,05 ml)zweimal täglich zweimal täglich7 kg 49 mg (0,5 ml) zweimal 147 mg (1,5 ml)täglich zweimal täglich

Drei Packungsgrößen sind erhältlich:

- Eine 300 ml Flasche mit einer 10 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen(für bis zu 1 000 mg Levetiracetam) mit

Skalierungsschritten von jeweils 0,25 ml (entsprechend 25 mg). Diese Packungsgröße sollte bei

Kindern ab 4 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen verordnet werden.

- Eine 300 ml Flasche mit einer 3 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (fürbis zu 300 mg Levetiracetam) mit

Skalierungsschritten von jeweils 0,1 ml (entsprechend 10 mg). Um eine möglichst genaue

Dosierung sicher zu stellen, sollte diese Packungsgröße bei Säuglingen und kleinen Kindern ab6 Monaten bis unter 4 Jahren verordnet werden.

- Eine 300 ml Flasche mit einer 1 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (fürbis zu 100 mg Levetiraceatm) mit

Skalierungsschritten von jeweils 0,05 ml (entsprechend 5 mg). Um eine möglichst genaue

Dosierung sicher zu stellen, sollte diese Packungsgröße bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6

Monaten verordnet werden.

Die Lösung zum Einnehmen kann in einem Glas Wasser oder einer Babyflasche verdünnt undunabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Verabreichung kann derbittere Geschmack von Levetiracetam wahrnehmbar sein.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff bzw. anderen Pyrrolidon-Derivaten oder einem der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Anwendung von Levetiracetam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine

Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die

Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Levetiracetam wurde in sehr seltenen Fällen mit akuter Nierenschädigung in

Zusammenhang gebracht. Diese kann nach wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftreten.

Seltene Fälle einer reduzierten Anzahl von Blutzellen (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie,

Trombozytopenie und Panzytopenie) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von

Levetiracetam beschrieben, in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei

Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder

Koagulationsstörungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Über Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit

Antiepileptika (einschließlich Levetiracetam) behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyserandomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko fürdas Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösungdieser Nebenwirkung ist nicht bekannt.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken undsuizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichenvon Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten einschließlich

Reizbarkeit und Aggressivität führen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten aufdie Entwicklung psychiatrischer Anzeichen überwacht werden, die auf wesentliche

Stimmungsänderungen und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Verhaltenbemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlungin Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht gezogen wird, beachten Sie bitte

Abschnitt 4.2.

Wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Levetiracetam in seltenen Fällendie Häufigkeit oder Schwere von Anfällen verschlechtert. Dieser paradoxe Effekt wurde meist imersten Monat nach Beginn der Behandlung mit Levetiracetam oder nach Erhöhung der Dosis berichtetund war nach Absetzen oder Verringerung der Dosis reversibel. Den Patienten sollte geraten werden,bei einer Verschlechterung der Epilepsie unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren.

Über mangelnde Wirksamkeit oder eine Verschlechterung der Anfälle wurde zum Beispiel bei

Patienten mit Epilepsie, die mit Mutationen der Alpha-Untereinheit 8 des spannungsabhängigen

Natriumkanals (SCN8A) assoziiert ist, berichtet.

Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden seltene Fälle einer Verlängerung des

QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) beobachtet. Levetiracetam sollte mit Vorsicht eingesetztwerden bei Patienten mit einem verlängerten QTc-Intervall, bei Patienten, die gleichzeitig mit

Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevantenvorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen.

Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertätvermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum,endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.

Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (E216)

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat(Ph.Eur.) (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E216), die Überempfindlichkeitsreaktionen,auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Maltitol-Lösung

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Maltitol-Lösung. Patientenmit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Propylenglycol (E 1520)

Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält 3,26 mg Propylenglycol(E 1520) pro ml.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kannschwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die bei Erwachsenen durchgeführtwurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetam die Serumkonzentrationen anderer vorhandener

Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und

Primidon) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von Levetiracetam nichtbeeinflussten.

Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz für klinisch signifikante Arzneimittelinteraktionen beipädiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam erhielten.

Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichenmit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem

Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepinund Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei Kindern, dieenzyminduzierende Antiepileptika einnahmen, die Clearance von Levetiracetam um 20 % erhöht war.

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Probenecid (viermal täglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubulären Sekretion, hemmt dierenale Clearance des primären Metaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Dennoch bleibt die

Konzentration dieses Metaboliten niedrig.

Es wurde berichtet, dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Levetiracetam und Methotrexat die

Methotrexat-Clearance verringert. Dies führt zu einer Erhöhung/Verlängerung der Methotrexat

Konzentration im Blut bis hin zu potentiell toxischen Konzentrationen. Die Serumkonzentration von

Methotrexat und Levetiracetam sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimittelnbehandelt werden, sorgfältig überwacht werden.

Eine tägliche Dosis von 1 000 mg Levetiracetam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen

Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisierendes

Hormon und Progesteron) wurden nicht verändert. Eine tägliche Einnahme von 2 000 mg

Levetiracetam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin; die

Prothrombinzeit wurde nicht verändert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Digoxin,oralen Kontrazeptiva oder Warfarin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levetiracetam.

Laxanzien

Es gibt vereinzelte Berichte darüber, dass die Wirksamkeit von oral eingenommenem Levetiracetamdurch die gleichzeitige Einnahme des osmotisch wirksamen Abführmittels Macrogol verringert wird.

Daher sollte Macrogol eine Stunde vor und eine Stunde nach der Einnahme von Levetiracetam nichteingenommen werden.

Nahrungsmittel und Alkohol

Das Ausmaß der Resorption von Levetiracetam wurde durch Nahrungsmittel nicht verändert, aber die

Resorptionsgeschwindigkeit leicht verringert.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine

Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Levetiracetam neu überprüftwerden. Wie bei allen Antiepileptika muss ein plötzliches Absetzen von Levetiracetam vermiedenwerden, da es zu Rebound-Anfällen mit ernsthaften Folgen für die Frau und das ungeborene Kindführen kann. Soweit möglich, ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da bei einer Therapie mitmehreren Antiepileptika das Risiko für angeborene Fehlbildungen in Abhängigkeit von denverwendeten Antiepileptika erhöht sein kann.

Die umfangreichen, seit der Markteinführung erhobenen Daten von Frauen, die eine Levetiracetam-

Monotherapie während der Schwangerschaft erhalten hatten (über 1 800 Frauen, von denen mehr als1 500 Levetiracetam im ersten Trimenon erhielten), weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko fürerhebliche angeborene Fehlbildungen hin. Zur neurologischen Entwicklung der Kinder, die einer

Levetiracetam-Monotherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt. Die aktuellvorliegenden epidemiologischen Studien (mit Daten von etwa 100 Kindern) weisen nicht auf einerhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen oder -verzögerungen hin.

Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfältiger

Abwägung für klinisch erforderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlungmit der geringstmöglichen wirksamen Dosis durchzuführen.

Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Levetiracetam-

Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde währendder Schwangerschaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemessene klinische Betreuungvon Schwangeren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sichergestellt sein.

Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Solltejedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und

Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling,gegeneinander abgewogen werden.

In tierexperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilität festgestellt werden (siehe

Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen istnicht bekannt.

Levetiracetam hat geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen

Empfindlichkeit können bei einigen Patienten insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach einer

Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei

Tätigkeiten, die ein hohes Maß an

Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Führen eines Kraftfahrzeuges oder beim Bedienen von

Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte geraten werden, kein Kraftfahrzeug zu fahren oder

Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fähigkeit zur Durchführung solcher

Aktivitäten nicht beeinträchtigt ist.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen,

Müdigkeit und Schwindel. Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf der Analysezusammengefasster placebokontrollierter klinischer Studien aller untersuchten Indikationen mitinsgesamt 3 416 Patienten, die mit Levetiracetam behandelt wurden. Diese Daten wurden mit Datenaus entsprechenden offenen Verlängerungsstudien sowie Erfahrungen aus der Anwendung von

Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt. Das Unbedenklichkeitsprofil von Levetiracetam istim Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) undunterschiedlichen zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinderund Säuglinge ab 1 Monat) sowie aus der Zeit seit der Markteinführung berichtet wurden, nach

Organklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach absteigender

Schwere geordnet aufgeführt und ihre Häufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000) undsehr selten (<1/10 000).

MedDRA Häufigkeitsangaben

Systemorgankl Sehr häfig Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltenasse

Infektionen Nasopharyngit Infektionund parasitäre is

Erkrankungen

Erkrankungen Thrombozytop Panzytopenie,des Blutes und enie, Neutropenie,des Leukopenie Agranulozytose

Lymphsystems

Erkrankungen Arzneimittelexanthdes em mit

Immunsystems Eosinophilie undsystemischen

Symptomen(DRESS),

Überempfindlichkeit (einschließlich

Angioödem und

Anaphylaxie)

Stoffwechsel- Anorexie Gewichtsverlu Hyponatriämieund st ,

Ernährungsstö Gewichtszunarungen hme

Psychiatrische Depression, Suizidversuch, Suizid, Zwangs-

Erkrankungen Feindseligkeit/ suizidale Persönlichkeitsstör störung**

Aggression, Gedanken, ungen, anormales

Angst, psychotische Denken, Delirium

Insomnie, Störungen,

Nervosität/Rei anormaleszbarkeit Verhalten,

Halluzination,

Wut,

Konfusion,

Panikattacke,emotionale

Labilität/

Stimmungsschwankungen,

Agitiertheit

Erkrankungen Somnolenz, Konvulsion, Amnesie, Choreoathetose,des Kopfschmerze Gleichgewicht Beeinträchtigu Dyskinesie,

Nervensystem n sstörungen, ng des Hyperkinesie,s Schwindel, Gedächtnisses, Gangstörungen,

Lethargie, Koordinations Enzephalopathie,

Tremor störungen/Ata Verschlechterungxie, von Anfällen,

Parästhesie, malignes

Aufmerksamk neuroleptischeseitsstörungen Syndrom*

Augenerkrank Diplopie,ungen verschwommenes Sehen

MedDRA Häufigkeitsangaben

Systemorgankl Sehr häfig Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltenasse

Erkrankungen Drehschwindeldes Ohrs unddes Labyrinths

Herzerkrankun verlängertesgen QT-Intervall im

Elektrokardiogramm

Erkrankungen Hustender

Atemwege,des

Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Abdominalsch Pankreatitisdes merzen,

Gastrointestina Diarrhoe,ltrakts Dyspepsie,

Erbrechen,

Nausea

Leber- und anormaler Leberversagen ,

Gallenerkrank Leberfunktion Hepatitisungen stest

Erkrankungen Akuteder Nieren und Nierenschädigung

Harnwege

Erkrankungen Rash Alopezie, Toxischeder Haut und Ekzem, epidermaledes Juckreiz Nekrolyse,

Unterhautzellg Stevens-Johnsonewebes Syndrom,

Erythemamultiforme

Skelettmuskul Muskelschwäc Rhabdomyolyse,atur-, he, Myalgie erhöhte

Bindegewebs- Kreatinphosphokinund ase im Blut*

Knochenerkrankungen

Allgemeine Asthenie/Müdi

Erkrankungen gkeitund

Beschwerdenam

Verabreichungsort

Verletzung, Verletzung

Vergiftungund durch

Eingriffebedingte

Komplikationen

* Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten.

** Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten mit einer Vorgeschichtevon Zwangsstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen sehr seltene Fälle einer Entwicklung von

Zwangsstörungen beobachtet.

Das Risiko einer Anorexie ist höher, wenn Levetiracetam zusammen mit Topiramat verabreicht wird.

In mehreren Fällen von Haarausfall wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserungbeobachtet.

Bei einigen Fällen einer Panzytopenie wurde eine Knochenmarksdepression festgestellt.

Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zueinigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.

In placebokontrollierten und offenen Verlängerungsstudien wurden 190 Patienten im Alter von 1

Monat bis unter 4 Jahren mit Levetiracetam behandelt. Sechzig dieser Patienten wurden inplacebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. In placebokontrollierten und offenen

Verlängerungsstudien wurden 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren mit Levetiracetambehandelt. 233 dieser Patienten wurden in placebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt.

Die Daten beider pädiatrischer Altersgruppen wurden mit Daten aus der Anwendung von

Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt.

Zusätzlich wurden in einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung 101 Kleinkinder unter 12

Monaten behandelt. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken zu Levetiracetam für Kinder unter 12

Monaten mit Epilepsie identifiziert.

Das Nebenwirkungsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppenund zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich. Ergebnisse zur Sicherheit aus placebokontrolliertenklinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit denen Erwachsener überein, mit

Ausnahme von Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten häufiger bei

Kindern als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren traten

Erbrechen (sehr häufig, 11,2 %,), Agitiertheit (häufig, 3,4 %), Stimmungsschwankungen (häufig,2,1 %), emotionale Labilität (häufig, 1,7 %), Aggression (häufig, 8,2 %), anormales Verhalten (häufig,5,6 %) und Lethargie (häufig, 3,9 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten

Nebenwirkungsprofil auf. Bei Säuglingen und Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren traten

Reizbarkeit (sehr häufig, 11,7 %,) und Koordinationsstörungen (häufig, 3,3 %) häufiger als in anderen

Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten pädiatrischen Studie zur Sicherheit, die auf 'Nicht-

Unterlegenheit“ prüfte, wurde beurteilt, welche kognitiven und neuropsychologischen Wirkungen

Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat.

Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den

Ausgangswerten des 'Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score“ in der 'per-protocol“ Patientenpopulation. Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen,deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patientenunter standardisierten Bedingungen gemessen mit einer validierten Messskala (CBCL - Achenbach

Child Behavior Checklist) verschlechterte. Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetamwährend der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine

Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives

Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Bei Überdosierung von Levetiracetam wurde Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, herabgesetztes

Bewusstsein, Atemdepression und Koma beobachtet.

Nach einer akuten Überdosierung kann der Magen durch Magenspülung oder durch Auslösen von

Erbrechen entleert werden. Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die

Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschließen. Die

Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60 % und für den primären Metaboliten 74 %.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX14.

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden. In vitround in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und dienormale Neurotransmission nicht verändert.

In vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem derdurch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ ausintraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und

Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und ß-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurdein in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagernbindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von demangenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligtist. Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen

Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der

Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die

Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu demantiepileptischen Wirkmechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.

Levetiracetam gewährt in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte

Anfälle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der primäre Metabolit istinaktiv. Das breite pharmakologische Profil von Levetiracetam wurde durch die Aktivität sowohl beipartiellen als auch bei generalisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung/photoparoxysmale

Response) beim Menschen bestätigt.

Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen,

Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie

Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden, placebokontrollierten

Studien mit 1 000 mg, 2 000 mg oder 3 000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, und einer

Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In einer zusammenfassenden Analyse betrugder prozentuale Anteil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine

Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfälle pro Woche von 50 % oder mehr im Vergleich zur Baselineerzielt wurde, 27,7 % bei Patienten mit 1 000 mg, 31,6 % bei Patienten mit 2 000 mg bzw. 41,3 % bei

Patienten mit 3 000 mg Levetiracetam und 12,6 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochennachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).

Bei 44,6 % der mit Levetiracetam und 19,6 % der mit Placebo behandelten Patienten war die

Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50 % oder mehr reduziert.

Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2 %für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam ineiner doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 116 Patienten und einer Behandlungsdauer von5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Übereinstimmung mit ihreraltersabhängigen Dosierungsempfehlung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder50 mg/kg der Lösung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6

Monaten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Bei

Säuglingen und Kleinkindern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag,die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die Gesamttagesdosis wurde auf 2 Einzeldosenaufgeteilt.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der prozentuale Anteil der Patienten, die im Vergleich zum

Ausgangswert eine Reduktion der Anfallsfrequenz von täglichen partiellen Anfällen von mindestens50 % hatten. Diese wurde durch einen verblindeten, zentralen Befunder auf der Basis von 48-Stunden

Video-EEGs ausgewertet. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf den 24-Stunden Video-EEGsvon 109 Patienten, die zu Beginn und zu den Beobachtungszeitpunkten aufgezeichnet wurden. 43,6 %der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 19,6 % der Patienten, die Placebo erhielten, sprachenauf die Behandlung an. Die Ergebnisse sind konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Wurdedie Behandlung über einen längeren Zeitraum weitergeführt, waren 8,6 % der Patienten für mindestens6 Monate und 7,8 % der Patienten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.35 Kleinkinder unter 1 Jahr mit partiellen Anfällen wurden im Rahmen placebokontrollierterklinischer Studien behandelt. Hiervon waren nur 13 jünger als 6 Monate.

Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16

Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im

Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Carbamazepin (controlled release, CR) in einem doppelblinden

Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlichdiagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle

Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 -1 200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1 000 - 3 000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die

Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen.

Bei 73,0 % der mit Levetiracetam und 72,8 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde

Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den

Behandlungen betrug 0,2 % (95 % KI: -7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monateanfallsfrei (56,6 % der mit Levetiracetam bzw. 58,5 % der mit Carbamazepin CR behandelten

Patienten).

In einer Studie, die die Anwendung in der klinischen Praxis widerspiegelte, konnte bei einerbegrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, dieantiepileptische Komedikation abgesetzt werden (36 von 69 erwachsenen Patienten).

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mitjuveniler myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie miteiner Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen

Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die

Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie.

In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3 000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde.

Bei 58,3 % der mit Levetiracetam und 23,3 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tagemit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50 % reduziert. Bei fortgesetzter

Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0 % der Patientenfür mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und

Jugendlichen ab 12 Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden,placebokontrollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahlvon Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mitprimär generalisierten tonisch-klonischen (PGTC) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie,

Juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Aufwach-

Grand-Mal) litten. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis für Erwachsene und Jugendliche3 000 mg/Tag und für Kinder 60 mg/kg/Tag, jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.

Bei 72,2 % der mit Levetiracetam und 45,2 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde die

Häufigkeit der PGTC-Anfälle pro Woche um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter

Langzeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 31,5 % der Patientenfür mindestens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Levetiracetam ist eine sehr gut lösliche und membrangängige Substanz. Das pharmakokinetische

Profil ist dosislinear bei geringer intra- und interindividueller Variabilität. Die Clearance verändertsich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oderrassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil beigesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die

Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es istdaher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.

Bei Erwachsenen und Kindern wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Speichel- und

Plasmakonzentrationen gezeigt (das Verhältnis der Speichel-/Plasmakonzentration betrug 1 bis 1,7 fürdie orale Tablettenformulierung und 4 Stunden nach Einnahme der Dosis für die Lösung).

Erwachsene und Jugendliche

Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgtnahezu 100 %.

Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Bei einerzweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht.

Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 μg/ml nach einer

Einmalgabe von 1 000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1 000 mg zweimal täglich.

Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Zur Verteilung von Levetiracetam im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor.

Weder Levetiracetam noch sein primärer Metabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10 %).

Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, der nahe am

Volumen des Gesamtkörperwassers liegt.

Im Menschen wird Levetiracetam nicht extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist dieenzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24 % der Dosis). Bei der Bildungdes primären Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leberbeteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in vielen verschiedenen Geweben einschließlichder zellulären Blutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.

Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des

Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis).

Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von lediglich 0,6 % der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen primären Metaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der

Enantiomere ineinander festgestellt.

In vitro hemmte Levetiracetam sowie sein primärer Metabolit weder die wichtigsten menschlichen

Cytochrom P450-Isoformen der Leber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch die

Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Aktivität der Epoxidhydroxylase. Weiterhinbeeinflusst Levetiracetam nicht die in vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure.

In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatte Levetiracetam eine geringe oder keine Wirkung auf

CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetam verursachte eine leichte Induktion von CYP2B6und CYP3A4. Die in vitro-Daten und die in vivo-Interaktionsdaten nach oral verabreichten

Kontrazeptiva, Digoxin und Warfarin zeigen, dass in vivo keine signifikante Enzyminduktion zuerwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam und anderen Arzneimittelnoder umgekehrt unwahrscheinlich.

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7±1 Stunden und wird weder durch die Dosis nochdurch die Applikationsart oder wiederholte Verabreichung beeinflusst. Die mittlere

Gesamtkörperclearance beträgt 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der Dosis hauptsächlich über den Urin (annähernd 93 % der

Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich 0,3 % der Dosis werden mit den

Faeces ausgeschieden.

Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem primären Metaboliten innerhalbder ersten 48 Stunden liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis.

Die renale Clearance von Levetiracetam und ucb L057 beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Wertedeuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration mit anschließender tubulärer

Rückresorption ausgeschieden wird, während der primäre Metabolit glomerulär filtriert und zusätzlichnoch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-

Clearance.

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40 % (10 bis11 Stunden). Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen(siehe Abschnitt 4.2).

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem primären Metaboliten korreliert mit der

Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam

Actavis Group entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mäßiger bis schwerer

Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die

Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während einer

Dialyse.

Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51 % der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasmaentfernt.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von

Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktiondie Clearance von Levetiracetam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 bis 12 Jahre)beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa30 % höher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten.

Nach wiederholter oraler Anwendung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis12 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 bis1,0 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Bezüglich der maximalen Plasmakonzentrationen und der

AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) wurden lineare und dosis-proportionale Anstiege beobachtet.

Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 5 Stunden. Die scheinbare Körperclearance betrug1,1 ml/min/kg.

Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)

Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindernmit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale

Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Diepharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei

Erwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen(0,96 ml/min/kg) war.

In populationspharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu 16 Jahrenkorrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Körperclearance (die Clearance wurdemit zunehmendem Körpergewicht größer) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatteebenfalls Einfluss auf beide Parameter. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Säuglingen, ließmit zunehmendem Alter nach und wurde vernachlässigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren.

In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20%ige Steigerung derscheinbaren Körperclearance von Levetiracetam beobachtet, wenn es zusammen mit einemenzyminduzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zumkanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschenerkennen.

Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmaß auch bei Mäusen nach Exposition imhumantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch alsmöglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen,die auf eine adaptive Reaktion hinweisen wie z. B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre

Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

Bei einer Dosis von bis zu 1 800 mg/kg/Tag (6-fache MRHD basierend auf einer Exposition in mg/m2)wurde bei Ratten weder in der Eltern- noch in der F1-Generation eine Beeinträchtigung dermännlichen oder weiblichen Fertilität oder des Fortpflanzungsverhaltens beobachtet.

Zwei embryofetale Entwicklungsstudien (EFD) in Ratten wurden mit Dosen von 400, 1 200 und3 600 mg/kg/Tag durchgeführt. Nur in einer der beiden EFD Studien zeigte sich bei der höchsten

Dosis von 3 600 mg/kg/Tag, eine leichte Verringerung des Gewichts der Feten verbunden mit einemmarginalen Anstieg von Skelettveränderungen bzw. geringfügigen Anomalien. Es wurde kein Einflussauf die Embryosterblichkeit und keine erhöhte Missbildungsrate beobachtet. Der NOAEL (No

Observed Adverse Effect Level) lag für schwangere weibliche Ratten bei 3 600 mg/kg/Tag (12-fache

MRHD auf Basis von mg/m2) und für die Feten bei 1 200 mg/kg/Tag.

Vier embryofetale Entwicklungsstudien wurden in Kaninchen mit Dosen von 200, 600, 800, 1 200 und1 800 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei einer Dosis von 1 800 mg/kg/Tag wurde eine deutliche maternale

Toxizität beobachtet und ein verringertes Gewicht der Feten, das mit einer Zunahme vonkardiovaskulären und skelettalen Anomalien assoziiert war. Der NOAEL lag bei Muttertieren unter200 mg/kg/Tag und bei 200 mg/kg/Tag bei den Feten (entspricht der MRHD auf Basis von mg/m2).

Eine peri- und postnatale Entwicklungsstudie wurde in Ratten durchgeführt, denen Levetiracetam in

Dosen von 70, 350 und 1 800 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Der NOAEL der Muttertiere (F0) und derdirekten Nachkommen (F1) lag bei ≥ 1 800 mg/kg/Tag bezogen auf die Überlebensrate, das Wachstumund die Entwicklung bis zum Zeitpunkt des Entwöhnens (6-fache MRHD auf Basis von mg/m2).

Neonatale und juvenile tierexperimentelle Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass bei keinem der

Standard-Endpunkte bezüglich Entwicklung und Reife unerwünschte Effekte bei Dosen bis zu 1 800mg/kg/Tag beobachtet wurden (6 bis 17-fache MRHD aus Basis von mg/m2).

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Citronensäure-Monohydrat

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218)

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216)

Ammoniumglycyrrhizat (Ph.Eur.)

Glycerol (E 422)

Maltitol-Lösung (E 965)

Acesulfam-Kalium (E 950)

Trauben-Aroma (enthält Propylenglycol)gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Anbruch: 7 Monate

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

300 ml Braunglasflasche (Typ III) mit einem weißen, kindergesicherten Verschluss (Polypropylen) ineiner Faltschachtel, die ebenfalls eine 10 ml- Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen(Polypropylen, Polyethylen) enthält.

300 ml Braunglasflasche (Typ III) mit einem weißen, kindergesicherten Verschluss (Polypropylen) ineiner Faltschachtel, die ebenfalls eine 3 ml- Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen(Polypropylen, Polyethylen) und einen Adapter für die Applikationsspritze (Polyethylen) enthält.

300 ml Braunglasflasche (Typ III) mit einem weißen, kindergesicherten Verschluss (Polypropylen) ineiner Faltschachtel, die ebenfalls eine 1 ml- Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen(Polypropylen, Polyethylen) und einen Adapter für die Applikationsspritze (Polyethylen) enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1220 Hafnarfjörður

Island

EU/1/11/738/001

EU/1/11/738/002

EU/1/11/738/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. Dezember 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08 August 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.