LEQVIO 284mg 189mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Leqvio 284 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține inclisiran sodic, echivalent cu 284 mg inclisiran, în 1,5 ml soluție.

Fiecare ml conține inclisiran sodic, echivalent cu 189 mg inclisiran.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluția este limpede, incoloră până la galben pal și, în general, nu conține particule.

Leqvio este indicat la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau dislipidemie mixtă, ca adjuvant la regimul alimentar:

* în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipemiante, la pacienți care nu pot atinge valorile ţintă ale LDL-C la administrarea dozei maxime tolerate dintr-o statină, sau

* în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante, la pacienți care nu tolerează statine sau la care administrarea unei statine este contraindicată.

Doza recomandată este de 284 mg de inclisiran administrată sub formă de injecție subcutanată: inițial, din nou după 3 luni, apoi la fiecare 6 luni.

Dacă o doză programată este omisă cu mai puțin de 3 luni, inclisiran trebuie să fie administrat și dozele următoare trebuie să fie administrate în continuare conform schemei inițiale a pacientului.

Dacă o doză programată este omisă cu mai mult de 3 luni, trebuie începută din nou schema de dozare - inclisiran trebuie administrat inițial, din nou după 3 luni, apoi la fiecare 6 luni.

Trecerea de la tratamentul cu anticorpi monoclonali inhibitori ai PCSK9

Inclisiran poate fi administrat imediat după administrarea ultimei doze de anticorp monoclonal inhibitor de PCSK9. Pentru a menține scăderea valorilor LDL-C, se recomandă ca inclisiran să fie administrat în maximum 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze de anticorp monoclonal inhibitor de PCSK9.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau moderată (clasa B Child-Pugh). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Inclisiran trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2). Experiența privind inclisiran la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Inclisiran trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Vezi pct. 4.4 pentru măsuri de precauție de luat în cazul hemodializei.

Siguranța și eficacitatea inclisiran la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Inclisiran este disponibil pentru administrare sub formă de injecție subcutanată în abdomen; alte locuri de administrare a injecției includ partea superioară a brațului sau coapsei. Injecțiile nu trebuie administrate în zone cu boală dermatologică activă sau leziuni, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate tranzitorii, inflamații sau infecții ale pielii.

Fiecare doză de 284 mg este administrată folosind o singură seringă preumplută. Fiecare seringă preumplută este exclusiv de unică folosință.

Inclisiran este destinat administrării de către un profesionist din domeniul sănătății.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Efectul hemodializei asupra farmacocineticii inclisiran nu a fost studiat. Având în vedere că inclisiran este eliminat pe cale renală, nu trebuie efectuată hemodializă timp de minimum 72 ore de la administrarea dozei de inclisiran.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Inclisiran nu este substrat pentru transportorii comuni de medicamente si, deși nu au fost efectuate studii in vitro, nu se anticipează că acesta este substrat al citocromului P450. Inclisiran nu este inhibitor sau inductor al enzimelor citocromului P450 sau transportorilor comuni de medicamente.

Prin urmare, nu se anticipează ca inclisiran să aibă interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente. Pe baza datelor limitate disponibile, nu se anticipează interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu atorvastatina, rosuvastatina sau alte statine.

Datele provenite din utilizarea inclisiran la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea inclisiran în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă inclisiran se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia inclisiran în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu inclisiran, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date privind efectul inclisiran asupra fertilității umane. Studiile la animale nu au evidențiat efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Leqvio nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Singurele reacții adverse asociate cu inclisiran au fost reacții adverse la locul administrării injecției (8,2%).

Reacțiile adverse sunt prezentate pe aparate, organe și sisteme (Tabelul 1). Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu inclisiran

Aparate, sisteme şi organe Reacție adversă Categorie de frecvență

Tulburări generale şi la nivelul Reacții adverse la locul de Frecvente locului de administrare administrare a injecției1 1 Vezi pct. 'Descrierea anumitor reacții adverse”

Reacții adverse la locul de administrare a injecției

În studiile pivot, reacții adverse la locul de administrare a injecției au apărut la 8,2%, respectiv 1,8% dintre pacienții la care s-a administrat inclisiran și placebo. Procentajul de pacienți din fiecare grup de tratament, care au întrerupt definitiv tratamentul din cauza reacțiilor adverse la locul de administrare a injecției, a fost de 0,2%, respectiv 0,0%. Toate aceste reacții adverse au fost ușoare sau moderate ca severitate, tranzitorii și rezolvate fără sechele. Cele mai frecvente reacții adverse la locul de administrare a injecției la pacienții tratați cu inclisiran au fost reacție la locul injectării (3,1%), durere la locul injectării (2,2%), eritem la locul injectării (1,6%) și erupție cutanată la locul injectării (0,7%).

Dintre cei 1833 pacienți tratați cu inclisiran în studii pivot, 981 (54%) au avut vârsta de 65 ani sau peste această vârstă, în timp ce 239 (13%) au avut vârsta de 75 ani sau peste această vârstă. Nu au fost observate diferențe generale privind siguranța între acești pacienți și pacienții mai tineri.

În studiile pivot, 1830 pacienți au fost testați pentru anticorpi anti-medicament. Un rezultat pozitiv confirmat a fost obținut la 1,8% (33/1830) dintre pacienți, înainte de administrarea dozei, și la 4,9% (90/1830) dintre pacienți pe durata celor 18 luni de tratament cu inclisiran. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește eficacitatea, siguranța sau profilurile farmacodinamice ale inclisiran la pacienții care au obținut un rezultat pozitiv pentru anticorpi anti-inclisiran.

Valori ale analizelor de laborator

În studiile clinice de fază 3, au apărut creșteri ale transaminazelor hepatice serice între >1x limita superioară a normalului (LSN) și ≤3x LSN mai frecvente la pacienții care au administrat inclisiran (ALT: 19,7% și AST: 17,2%) decât la pacienții care au administrat placebo (ALT: 13,6% și AST:

11,1%). Aceste creșteri nu au progresat pentru a depăși pragul clinic relevant de 3x LSN, au fost asimptomatice și nu au fost asociate cu reacții adverse sau alte dovezi ale disfuncției hepatice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu au fost observate reacții adverse relevante din punct de vedere clinic la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat inclisiran, la doze de până la trei ori doza terapeutică. Nu există tratament specific pentru supradozajul cu inclisiran. În cazul unei supradoze, pacientul trebuie tratat simptomatic și trebuie instituite măsuri terapeutice de susținere, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: substanțe care modifică concentrația lipidelor, alte medicamente care modifică concentrația lipidelor, codul ATC: C10AX16

Inclisiran este un acid ribonucleic interferent mic, dublu catenar, care determină scăderea colesterolului (siRNA), conjugat pe catena sens cu N-acetilgalactozamină triantenară (GalNAc) pentru facilitarea captării de către hepatocite. În hepatocite, inclisiran utilizează mecanismul de interferență a

ARN și dirijează descompunerea catalitică a ARNm pentru proproteina convertază subtilisină kexină de tip 9. Acest proces crește reciclarea receptorilor LDL-C și exprimarea lor pe suprafața celulară a hepatocitelor, ceea ce mărește captarea LDL-C și scade valorile LDL-C din circulație.

După administrarea subcutanată a unei singure doze de inclisiran 284 mg, scăderea LDL-C a fost vizibilă la 14 zile post-administrare. Scăderi medii cu 49-51% pentru LDL-C au fost observate la 30 până la 60 zile post-administrare. În ziua 180, valorile LDL-C s-au menținut reduse cu aproximativ 53%.

În studiile clinice și unele publicații, doza de 284 mg de inclisiran este echivalentă și denumită 300 mg inclisiran sodiu sare.

Eficacitatea inclisiran a fost evaluată în trei studii de fază 3, la pacienți cu boală cardiovasculară aterosclerotică (BCVAS) (boală cardiacă coronariană, boală cerebrovasculară sau boală arterială periferică), echivalente ale BCVAS din punctul de vedere al riscului (diabet zaharat de tip 2, hipercolesterolemie familială sau risc la 10 ani de eveniment cardiovascular de 20% sau mai mult, evaluat conform Scorului de risc Framingham sau echivalent) și/sau hipercolesterolemie familială (HF). Pacienții primeau o doză maximă tolerată de statină, cu sau fără altă terapie de modificare a concentrației de lipide și necesitau scăderea suplimentară a LDL-C (pacienți care nu atinseseră obiectivele de tratament). Aproximativ 17% dintre pacienți prezentau intoleranță la statine. Pacienților li s-au administrat injecții subcutanate de 284 mg inclisiran sau placebo în ziua 1, ziua 90, ziua 270 și ziua 450. Pacienții au fost urmăriți până în ziua 540.

Efectul inclisiran asupra morbidității și mortalității din cauze cardiovasculare nu a fost încă stabilit.

În analiza consolidată a studiilor de fază 3, inclisiran administrat subcutanat a scăzut LDL-C cu 50% până la 55% încă din ziua 90 (Figura 1), situație care s-a menținut pe durata terapiei pe termen lung.

Scăderea maximă a LDL-C a fost obținută în ziua 150, după o a doua administrare. Scăderi mici, dar semnificative din punct de vedere statistic, ale valorilor crescute ale LDL-C, de până la 65% au fost asociate cu valori inițiale mai mici ale LDL-C (aproximativ <2 mmol/l [77 mg/dl]), valori inițiale mai mari ale PCSK9, doze mai mari ale statinelor și intensitate mai mare a acestora.

Figura 1 Modificare procentuală medie față de valoarea inițială a LDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie primară și dislipidemie mixtă, tratați cu inclisiran, comparativ cu placebo (analiză consolidată a datelor)

Inclisiran Placebo Luni Nr. de pacienți Placebo Inclisiran

BCVAS și echivalentele de risc ale BCVAS

Au fost efectuate două studii la pacienții cu BCVAS și echivalente de risc ale BCVAS (ORION-10 și

ORION-11). Pacienții primeau o doză maximă tolerată de statină, cu sau fără altă terapie de modificare a concentrației de lipide, cum este ezetimib, și necesitau scăderea suplimentară a LDL-C.

Dat fiind că se anticipează că scăderea LDL-C va ameliora rezultatele de ordin cardiovascular, criteriile finale co-principale din fiecare studiu au fost modificarea procentuală a LDL-C față de valoarea inițială în ziua 510 comparativ cu placebo și modificarea procentuală ajustată în timp a

LDL-C față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540 pentru a se estima efectul integrat asupra LDL-C în timp.

ORION-10 a fost un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 18 luni, efectuat la 1561 pacienți cu BCVAS.

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 66 ani (interval: 35 - 90 ani), 60% au avut vârsta de 65 ani și peste această vârstă, 31% au fost femei, 86% au fost de rasă caucaziană, 13% au fost de rasă neagră, 1% au fost de rasă asiatică și 14% au fost hispanici sau latino. Valoarea medie inițială a LDL-C a fost de 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Șaizeci și nouă de procente (69%) dintre pacienți primeau statine de intensitate mare, 19% dintre pacienți primeau statine de intensitate medie, 1% dintre pacienți primeau statine de intensitate mică și 11% nu primeau statine. Statinele cel mai frecvent administrate au fost atorvastatina și rosuvastatina.

Inclisiran a redus semnificativ modificarea procentuală medie a LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510 comparativ cu placebo cu 52% (IÎ 95%: -56%, -49%; p <0,0001) (Tabelul 2).

De asemenea, inclisiran a redus semnificativ modificarea procentuală ajustată în funcție de timp a

LDL-C față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540 cu 54% comparativ cu placebo (IÎ 95%: -56%, -51%; p <0,0001). Pentru rezultate suplimentare, vezi Tabelul 2.

Modificare procentuală medie față de valoarea inițială

Tabelul 2 Modificare procentuală medie față de valoarea inițială și diferența față de placebo în ceea ce privește parametrii lipidici în ziua 510 în ORION-10

Grupa de LDL-C Colesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* tratament total

Valoare inițială 105 1834 94 122 medie în mg/dl**

Ziua 510 (modificare procentuală medie față de valoarea inițială)

Placebo (n=780) 0 -2 4

Inclisiran (n=781) -51 -34 -47 -45 -22

Diferența față de -52 -33 -47 -43 -26 placebo (media celor (-56, -49) (-35, -31) (-50, -44) (-46, -41) (-29, -22) mai mici pătrate) (IÎ 95%)

*În ziua 540; modificare procentuală mediană a valorilor Lp(a)

**Valoare inițială medie în nmol/l pentru Lp(a)

În ziua 510, ținta LDL-C de <1,8 mmol/l (70 mg/dl) a fost atinsă de 84% dintre pacienții cu BCVAS tratați cu inclisiran, comparativ cu 18% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Au fost observate scăderi constante și semnificative din punct de vedere statistic (p<0,0001) ale modificării procentuale a LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510 și ale modificării procentuale a LDL-C ajustate în funcție de timp față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540, în toate subgrupurile, indiferent de profilul demografic la momentul inițial, caracteristicile inițiale ale bolii (inclusiv sex, vârstă, indice de masa corporală, rasă și utilizarea inițială a statinelor), comorbidități și regiuni geografice.

ORION-11 a fost un studiu internațional, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 18 luni, care a evaluat 1617 pacienți cu BCVAS sau echivalente de risc ale BCVAS. Mai mult de 75% dintre pacienți au primit tratament de fond cu statine de intensitate mare, 87% dintre pacienți au avut BCVAS și 13% au avut un echivalent de risc al BCVAS.

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 65 ani (interval: 20 - 88 ani), 55% au avut vârsta de 65 ani și peste această vârstă, 28% au fost femei, 98% au fost de rasă caucaziană, 1% au fost de rasă neagră, 1% au fost de rasă asiatică și 1% au fost hispanici sau latino. Valoarea medie inițială a LDL-C a fost de 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Șaptezeci și opt de procente (78%) dintre pacienți primeau statine de intensitate mare, 16% dintre pacienți primeau statine de intensitate medie, 0,4% dintre pacienți primeau statine de intensitate mică și 5% nu primeau statine. Statinele cel mai frecvent administrate au fost atorvastatina și rosuvastatina.

Inclisiran a scăzut semnificativ modificarea procentuală medie a LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510 comparativ cu placebo cu 50% (IÎ 95%: -53%, -47%; p<0,0001) (Tabelul 3).

De asemenea, inclisiran a redus semnificativ modificarea procentuală ajustată în funcție de timp a

LDL-C față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540 cu 49% comparativ cu placebo (IÎ 95%: -52%, -47%; p <0,0001). Pentru rezultate suplimentare, vezi Tabelul 3.

Tabelul 3 Modificare procentuală medie față de valoarea inițială și diferența față de placebo în ceea ce privește parametrii lipidici în ziua 510 în ORION-11

Grupa de LDL-C Colesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* tratament total

Valoare inițială 105 185 136 96 107 medie în mg/dl**

Ziua 510 (modificare procentuală medie față de valoarea inițială)

Placebo (n=807) 4 2 2

Inclisiran (n=810) -46 -28 -41 -38 -19

Diferența față de -50 -30 -43 -39 -19 placebo (media celor (-53, -47) (-32, -28) (-46, -41) (-41, -37) (-21, -16) mai mici pătrate) (IÎ 95%)

*În ziua 540; modificare procentuală mediană a valorilor Lp(a)

**Valoare inițială medie în nmol/l pentru Lp(a)

În ziua 510, ținta LDL-C de <1,8 mmol/l (70 mg/dl) a fost atinsă de 82% dintre pacienții cu BCVAS care au primit inclisiran, comparativ cu 16% dintre pacienții care au primit placebo. La pacienții cu echivalent de risc al BCVAS, ținta LDL-C de <2,6 mmol/l (100 mg/dl) a fost atinsă de 78% dintre pacienții care au primit inclisiran, comparativ cu 31% dintre pacienții care au primit placebo.

Au fost observate modificări procentuale constante și semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) ale LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510 și modificări procentuale ale LDL-C ajustate în funcție de timp față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540, în toate subgrupurile, indiferent de profilul demografic la momentul inițial, caracteristicile inițiale ale bolii (inclusiv sex, vârstă, indice de masa corporală, rasă și utilizarea inițială a statinelor), comorbidități și regiuni geografice.

ORION-9 a fost un studiu internațional, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 18 luni, efectuat la 482 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH). Toți pacienții primeau doze maxime tolerate de statine, cu sau fără altă terapie de modificare a concentrației lipidelor, cum este ezetimib, și necesitau scăderea suplimentară a LDL-C. Diagnosticul

HeFH a fost stabilit fie prin genotipare, fie în funcție de criterii clinice ('FH clară”, utilizând criteriile

Simon Broome sau criteriile OMS/Dutch Lipid Network).

Criteriile finale co-principale au fost modificarea procentuală a LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510 comparativ cu placebo și modificarea procentuală ajustată în funcție de timp a LDL-C de la valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540 pentru a estima efectul integrat asupra LDL-C în timp. Criteriile finale secundare cheie au fost modificarea absolută a LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510, modificarea absolută ajustată în funcție de timp a LDL-C față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540 și modificarea procentuală față de valoarea inițială până în ziua 510 a

PCSK9, colesterolului total, Apo-B și non-HDL-C. Alte criterii finale secundare au inclus receptivitatea individuală la inclisiran și procentajul de pacienți care au atins țintele globale pentru nivelul lor de risc BCVAS.

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 55 ani (interval: 21 - 80 ani), 22% au avut vârsta de 65 ani și peste această vârstă, 53% au fost femei, 94% au fost de rasă caucaziană, 3% au fost de rasă neagră, 3% au fost de rasă asiatică și 3% au fost hispanici sau latino. Valoarea medie inițială a LDL-C a fost de 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Șaptezeci și patru de procente (74%) dintre pacienți primeau statine de intensitate mare, 15% dintre pacienți primeau statine de intensitate medie, și 10% nu primeau statine.

Cincizeci și două de procente (52%) au fost tratați cu ezetimib. Statinele cel mai frecvent administrate au fost atorvastatina și rosuvastatina.

Inclisiran a scăzut semnificativ modificarea procentuală medie a LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510 comparativ cu placebo cu 48% (IÎ 95%: -54%, -42%; p<0,0001) (Tabelul 4).

De asemenea, inclisiran a redus semnificativ modificarea procentuală ajustată în funcție de timp a

LDL-C față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540 cu 44% comparativ cu placebo (IÎ 95%: -48%, -40%; p <0,0001). Pentru rezultate suplimentare, vezi Tabelul 4.

Tabelul 4 Modificare procentuală medie față de valoarea inițială și diferența față de placebo în ceea ce privește parametrii lipidici în ziua 510 în ORION-9

Grupa de LDL-C Colesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* tratament total

Valoare inițială 153 2380 124 121 medie în mg/dl**

Ziua 510 (modificare procentuală medie față de valoarea inițială)

Placebo (n=240) 8 7 7 3 4

Inclisiran (n=242) -40 -25 -35 -33 -13

Diferența față de -48 -32 -42 -36 -17 placebo (media celor (-22, -12) (-54, -42) (-36, -28) (-47, -37) (-40, -32) mai mici pătrate) (IÎ 95%)

*În ziua 540; modificare procentuală mediană a valorilor Lp(a)

**Valoare inițială medie în nmol/l pentru Lp(a)

În ziua 510, 52,5% dintre pacienții cu BCVAS care au primit inclisiran au atins ținta LDL-C de <1,8 mmol/l (70 mg/dl) comparativ cu 1,4% dintre pacienții cu BCVAS care au primit placebo, în timp ce, în grupa cu echivalente de risc ale BCVAS, 66,9% dintre pacienții care au primit inclisiran au atins ținta LDL-C de <2,6 mmol/l (100 mg/dl) comparativ cu 8,9% dintre pacienții care au primit placebo.

Au fost observate modificări procentuale constante și semnificative din punct de vedere statistic (p<0,05) ale LDL-C față de valoarea inițială până în ziua 510 și modificări procentuale ale LDL-C ajustate în funcție de timp față de valoarea inițială după ziua 90 și până în ziua 540, în toate subgrupurile, indiferent de profilul demografic la momentul inițial, caracteristicile inițiale ale bolii (inclusiv sex, vârstă, indice de masa corporală, rasă și utilizarea inițială a statinelor), comorbidități și regiuni geografice.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu inclisiran la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul valorilor crescute ale colesterolului (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea subcutanată unică, expunerea sistemică la inclisiran a crescut aproximativ proporțional cu doza, cuprinsă într-un interval între 24 mg și 756 mg. La administrarea schemei de dozare recomandate de 284 mg, concentrațiile plasmatice au atins valoarea maximă în aproximativ 4 ore post-administrare, cu o Cmax medie de 509 ng/ml. Concentrațiile au atins valori nedetectabile într-un interval de 48 ore post-administrare. Aria de sub curba concentrație-timp în urma administrării dozei, extrapolată la infinit, a fost de 7980 ng*h/ml. Datele farmacocinetice care au urmat administrărilor subcutanate multiple de inclisiran au fost similare celor privind administrarea dozei unice.

In vitro, inclisiran se leagă la proteine în proporție de 87%, la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic. După administrarea unică subcutanată a unei doze de 284 mg de inclisiran la adulți sănătoși, volumul aparent de distribuție este de aproximativ 500 litri. Pe baza datelor non-clinice, s-a dovedit că inclisiran prezintă un nivel hepatic ridicat de captare și selectivitate, ficatul reprezentând organul-țintă pentru scăderea colesterolului.

Inclisiran este metabolizat, în principal, prin nucleaze în nucleotide inactive mai scurte, de lungime variabilă. Inclisiran nu este un substrat pentru transportori.comuni de medicamente, deși nu au fost efectuate studii in vitro, nu se anticipează că acesta este substrat al citocromului P450.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminală al inclisiran este de aproximativ 9 ore și nu apare acumulare la administrarea de doze multiple. Șaisprezece procente (16%) din inclisiran sunt eliminate pe cale renală.

În studiul clinic de fază 1, a fost observată o creștere aproximativ proporțională cu doza a expunerii la inclisiran, după administrarea de doze subcutanate de inclisiran cuprinse în intervalul 24 mg-756 mg.

Nu s-au observat acumulare și modificări dependente de timp după administrarea de doze multiple de inclisiran.

În studiul clinic de fază 1, a fost observată o disociere între parametrii farmacocinetici ai inclisiran și efectele farmacodinamice asupra LDL-C. Distribuția selectivă a inclisiran în hepatocite, unde este încorporat în complexul de inhibiție indusă de ARN (RISC), determină o durată lungă de acțiune, dincolo de cea anticipată în funcție de timpul de înjumătățire plasmatică de 9 ore. Efectele maxime de scădere a LDL-C au fost observate la administrarea unei doze de 284 mg, dozele mai mari neproducând efecte mai accentuate.

Analiza farmacocinetică a datelor provenite dintr-un studiu dedicat privind insuficiența renală a raportat o creștere a Cmax a inclisiran de aproximativ 2,3, 2,0 și 3,3 ori și o creștere a ASC (aria de sub curbă) a inclisiran de aproximativ 1,6, 1,8 și 2,3 ori, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei [CrCL] de 60 ml/min până la 89 ml/min), moderată (CrCL de 30 ml/min până la 59 ml/min), respectiv severă (CrCL de 15 ml/min până la 29 ml/min), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. În ciuda expunerilor plasmatice tranzitorii mai mari în decurs de 48 ore, scăderea LDL-C a fost similară în toate grupele stabilite după criteriul funcției renale. Pe baza modelului de farmacodinamică populațională, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. Pe baza evaluărilor farmacocinetice, farmacodinamice și de siguranță, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Efectul hemodializei asupra farmacocineticii inclisiran nu a fost studiat. Având în vedere că inclisiran este eliminat pe cale renală, nu trebuie efectuată hemodializă timp de minimum 72 ore de la administrarea dozei de Leqvio.

Analiza farmacocinetică a datelor provenite dintr-un studiu dedicat privind insuficiența hepatică a raportat o creștere a Cmax a inclisiran de aproximativ 1,1 și 2,1 ori și o creștere a ASC a inclisiran de aproximativ 1,3, respectiv 2,0 ori, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh), respectiv moderată (clasa B Child-Pugh), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. În ciuda expunerilor plasmatice tranzitorii mai mari, scăderea LDL-C a fost similară între grupele de pacienți la care s-a administrat inclisiran, cu funcție hepatică normală și insuficiență hepatică ușoară.

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, nivelurile inițiale ale PCSK9 au fost cu mult mai mici și scăderea LDL-C a fost mai mică decât cea observată la pacienții cu funcție hepatică normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clasa A și B

Child-Pugh). Leqvio nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).

O analiză farmacodinamică populațională a fost efectuată asupra datelor provenite de la 4328 pacienți.

S-a aflat faptul că vârsta, greutatea corporală, sexul, rasa și clearance-ul creatininei nu influențează semnificativ farmacodinamica inclisiranului. Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții din aceste categorii demografice.

În studiile privind toxicitatea dozei repetate, efectuate la șobolani și maimuțe, nivelurile la care nu s-au observat reacții adverse (NOAEL) au fost identificate ca dozele cele mai mari administrate subcutanat care au determinat expuneri considerabil mai mari decât expunerea maximă la om. Observațiile microscopice din studiile toxicologice au inclus vacuolizarea la nivelul hepatocitelor la șobolan și al celulelor macrofage din nodulii limfatici la maimuță și prezența granulelor bazofile în hepatocite la maimuță și în rinichi la șobolan și maimuță. Aceste observații nu au fost asociate cu modificări ale parametrilor clinici de laborator și nu au fost considerate de natură adversă.

Inclisiran nu a fost carcinogen la șobolanii Sprague-Dawley sau la șoarecii TgRasH2, cărora li s-a administrat inclisiran la doze suficient peste nivelul dozelor clinice.

Nu s-a identificat un potențial mutagen sau clastogen al inclisiran într-o baterie de teste, incluzând un test privind mutagenicitatea bacteriană, un studiu in vitro privind aberațiile cromozomiale în limfocitele din sângele periferic uman și un test in vivo pe micronuclei de la nivelul măduvei osoase la șobolan.

Studiile privind funcția de reproducere, efectuate la șobolani și iepuri, nu au evidențiat dovezi ale unui impact negativ asupra fătului, cauzat de inclisiran administrat la cele mai mari doze, care au determinat o expunere considerabil mai mare decât expunerea maximă la om.

Inclisiran nu a afectat fertilitatea sau potențialul reproducător la șobolani masculi și femele, expuși la inclisiran înainte de gestație și în timpul gestației. Dozele au fost asociate cu expuneri sistemice de mai multe ori mai mari decât expunerea la om la doze clinice.

Inclisiran a fost detectat în laptele șobolanilor; cu toate acestea, nu există dovezi ale absorbției sistemice la puii de șobolan alăptați.

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A nu se congela.

Seringă preumplută 1,5 ml soluție într-o seringă preumplută (sticlă tip I), cu opritor pentru piston (cauciuc bromobutilic cu înveliș de fluorotec), cu ac și protecție rigidă pentru ac.

Mărime de ambalaj de o seringă preumplută.

Seringă preumplută cu protecție suplimentară pentru ac 1,5 ml soluție într-o seringă preumplută (sticlă tip I), cu opritor pentru piston (cauciuc bromobutilic cu înveliș de fluorotec), cu ac și protecție rigidă pentru ac, cu protecție suplimentară pentru ac.

Mărime de ambalaj de o seringă preumplută, cu protecție suplimentară pentru ac.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Leqvio trebuie inspectat vizual înainte de administrare. Soluția trebuie să fie limpede, incoloră până la galben pal și să nu conțină particule. Dacă soluția conține particule vizibile, aceasta nu trebuie utilizată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/20/1494/001

EU/1/20/1494/002

09 decembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/