LEQVIO 284mg 189mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Leqvio 284 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält Inclisiran-Natrium entsprechend 284 mg Inclisiran in 1,5 ml Lösung.

Jeder Milliliter enthält Inclisiran-Natrium entsprechend 189 mg Inclisiran.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Die Lösung ist klar, farblos bis blassgelb und praktisch partikelfrei.

Leqvio wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie angewendet:

* in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei

Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder

* allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-

Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.

Die empfohlene Dosis ist 284 mg Inclisiran als einzelne subkutane Injektion zu Behandlungsbeginn,nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate.

Wenn eine geplante Dosis um weniger als 3 Monate versäumt wurde, sollte Inclisiran verabreicht unddie Behandlung entsprechend dem ursprünglich für den Patienten bestimmten Plan fortgesetzt werden.

Wenn eine geplante Dosis um mehr als 3 Monate versäumt wurde, sollte mit einem neuen

Behandlungsplan begonnen werden - Inclisiran ist zu Beginn, nach 3 Monaten und danach alle6 Monate zu verabreichen.

Umstellung der Behandlung von monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9

Inclisiran kann unmittelbar nach der letzten Verabreichung eines monoklonalen Antikörpers gegen

PCSK9 gegeben werden. Um die LDL-C-Senkung aufrechtzuerhalten, wird empfohlen, Inclisiraninnerhalb von 2 Wochen nach der letzten Gabe eines monoklonalen Antikörpers gegen PCSK9 zuverabreichen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit geringer (Child-Pugh-Klasse A) bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Inclisiransollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit geringer, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nurbegrenzte Erfahrungen mit Inclisiran bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Inclisiran sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsichtsmaßnahmen im Falleiner Hämodialyse siehe Abschnitt 4.4.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inclisiran bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Inclisiran ist zur subkutanen Injektion in das Abdomen bestimmt; alternative Injektionsstellen sind der

Oberarm oder Oberschenkel. Die Injektionen sollten nicht in Bereichen mit aktiver Hauterkrankungoder Hautschäden wie Sonnenbrand, Ausschlag, Entzündung oder Hautinfektionen erfolgen.

Jede 284-mg-Dosis wird in einer einzelnen Fertigspritze verabreicht. Jede Fertigspritze ist nur zumeinmaligen Gebrauch bestimmt.

Inclisiran ist zur Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Wirkung einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht. In

Anbetracht dessen, dass Inclisiran renal eliminiert wird, sollte eine Hämodialyse frühestens72 Stunden nach Anwendung von Inclisiran erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Inclisiran ist kein Substrat für gängige Wirkstofftransporter und, obwohl keine In-vitro-Studiendurchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass es ein Substrat für Cytochrom P450 ist. Inclisiran istkein Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen oder gängigen Wirkstofftransportern.

Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Inclisiran und anderen

Arzneimitteln zu erwarten. Basierend auf den begrenzt verfügbaren Daten werden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen mit Atorvastatin, Rosuvastatin oder anderen Statinen erwartet.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inclisiran bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Inclisiran während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Inclisiran in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Inclisiran in die Milch übergeht(für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossenwerden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Inclisiran verzichtet werden soll/die Behandlung mit Inclisiran zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Inclisiran auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keinerlei Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Leqvio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die einzigen mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle(8,2 %).

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabelle 1 nachfolgender Konvention dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen bei Patienten unter Inclisiran

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelle11 Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Nebenwirkungen an der Injektionsstelle traten in den pivotalen Studien bei 8,2 % der Patienten unter

Inclisiran bzw. 1,8 % der Patienten unter Placebo auf. Der Anteil der Patienten, welche die

Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen an der Injektionsstelle abbrachen, betrug 0,2 % in der

Inclisiran- und 0,0 % in der Placebogruppe. Alle Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt,vorübergehend und klangen ohne Folgeschäden ab. Die am häufigsten vorkommenden

Nebenwirkungen an der Injektionsstelle bei Patienten unter Inclisiran waren Reaktionen an der

Injektionsstelle (3,1 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (2,2 %), Erythem an der Injektionsstelle(1,6 %) und Ausschlag an der Injektionsstelle (0,7 %).

Von den 1.833 Patienten, die in den pivotalen Studien mit Inclisiran behandelt wurden, waren 981(54 %) ≥ 65 Jahre alt, während 239 (13 %) ≥ 75 Jahre alt waren. Insgesamt wurde kein Unterschiedhinsichtlich der Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

In den pivotalen Studien wurden 1.830 Patienten auf Anti-Drug-Antikörper getestet. Ein positives

Testergebnis wurde für 1,8 % (33/1.830) der Patienten vor Behandlungsbeginn und 4,9 % (90/1.830)der Patienten während der 18-monatigen Behandlung mit Inclisiran gefunden. Bei Patienten mitpositivem Befund auf Anti-Inclisiran-Antikörper wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im

Hinblick auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder auf das pharmakodynamische Profil von

Inclisiran festgestellt.

Laborwerte

In den klinischen Phase-III-Studien wurden bei Patienten, die Inclisiran erhielten, häufigere

Erhöhungen der hepatischen Transaminasen im Serum zwischen > 1x des Upper limit of normal(ULN) und ≤ 3x ULN festgestellt (ALT: 19,7 % und AST: 17,2 %) als bei Patienten, die Placeboerhielten (ALT: 13,6 % und AST: 11,1 %). Diese Erhöhungen gingen nicht über die klinisch relevante

Schwelle von einer Erhöhung um das 3-Fache der oberen Normgrenze hinaus, waren asymptomatischund nicht mit Nebenwirkungen oder anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung verbunden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei gesunden Probanden, die Inclisiran in Dosen erhielten, welche dem bis zu 3-Fachen dertherapeutischen Dosis entsprachen, wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet. Esgibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Inclisiran. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und bei Bedarf sollten unterstützende

Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, dieden Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX16

Inclisiran ist eine cholesterinsenkende doppelsträngige kleine interferierende Ribonucleinsäure (smallinterfering ribonucleic acid, siRNA), die am Sense-Strang mit triantennärem N-Acetylgalactosamin(GalNAc) konjugiert ist, um die Aufnahme in die Hepatozyten zu erleichtern. In den Hepatozytennutzt Inclisiran den RNA-Interferenz-Mechanismus und steuert den katalytischen Abbau der mRNAfür die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9. Dies erhöht das Recycling und die Expressiondes LDL-C-Rezeptors auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch vermehrt LDL-C aufgenommenwird und die LDL-C-Spiegel im Kreislauf absinken.

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 284 mg Inclisiran war innerhalb von 14 Tagen nach

Verabreichung eine LDL-C-Senkung feststellbar. Eine mittlere LDL-C-Senkung um 49 bis 51 %wurde 30 bis 60 Tage nach Verabreichung beobachtet. An Tag 180 waren die LDL-C-Spiegel immernoch um etwa 53 % erniedrigt.

In klinischen Studien und einigen Publikationen wird die Dosis von 284 mg Inclisiran als 300 mg

Inclisiran-Natriumsalz bezeichnet, beide Angaben sind als äquivalent zu betrachten.

Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in drei Phase-III-Studien an Patienten mit atherosklerotischerkardiovaskulärer Erkrankung (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) (koronare

Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit), ASCVD-

Risikoäquivalenten (Diabetes mellitus Typ 2, familiäre Hypercholesterinämie oder 10-Jahres-Risikofür ein kardiovaskuläres Ereignis von mindestens 20 % gemäß Framingham Risk Score oder einemäquivalenten Risikoscore) und/oder familiärer Hypercholesterinämie (FH) beurteilt. Die Patientennahmen eine maximal tolerierte Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien einund benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung (Patienten, die ihre Behandlungsziele nichterreichten). Etwa 17 % der Patienten waren statinintolerant. Die Patienten erhielten subkutane

Injektionen von 284 mg Inclisiran oder Placebo an Tag 1, Tag 90, Tag 270 und Tag 450. Die

Patientennachbeobachtung erfolgte bis Tag 540.

Die Wirkung von Inclisiran auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher noch nichtnachgewiesen.

In der gepoolten Analyse der Phase-III-Studien wurde mit subkutan verabreichtem Inclisiran bereits an

Tag 90 eine LDL-C-Senkung um 50 % bis 55 % erreicht (Abbildung 1) und während der

Langzeittherapie aufrechterhalten. Die maximale LDL-C-Senkung wurde nach einer zweiten

Verabreichung an Tag 150 erreicht. Eine geringfügige, jedoch statistisch signifikant gesteigerte LDL-

C-Senkung bis zu 65 % war mit niedrigeren LDL-C-Ausgangswerten (etwa < 2 mmol/l [77 mg/dl]),höheren PCSK9-Ausgangswerten, höheren Statin-Dosen und höherer Statin-Intensität assoziiert.

Abbildung 1 Mittlere prozentuale Änderung vom LDL-C-Ausgangswert bei Patienten mitprimärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie unter Inclisiranim Vergleich zu Placebo (gepoolte Analyse)

Inclisiran Placebo

Monate

Anzahl Patienten

Placebo

Inclisiran

ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalente

An Patienten mit ASCVD und ASCVD-Risikoäquivalenten wurden zwei Studien (ORION-10 und

ORION-11) durchgeführt. Die Patienten nahmen eine maximal tolerierte Statin-Dosis mit oder ohneandere lipidmodifizierende Therapien wie Ezetimib ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-

Senkung. Da bei einer LDL-C-Senkung verbesserte kardiovaskuläre Ergebnisse zu erwarten sind,waren die co-primären Endpunkte in beiden Studien die prozentuale LDL-C-Änderung zwischen

Beginn der Studie und Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-

Änderung zwischen Tag 90 und Tag 540, um den Effekt auf das LDL-C im Zeitverlauf umfassendabschätzen zu können.

ORION-10 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte 18-monatige

Studie an 1.561 Patienten mit ASCVD.

Das mittlere Alter zu Beginn der Studie betrug 66 Jahre (Spanne: 35 bis 90 Jahre), 60 % waren≥ 65 Jahre alt, 31 % waren weiblich, 86 % weißer, 13 % schwarzer, 1 % asiatischer und 14 % hispano-oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert war 2,7 mmol/l (105 mg/dl).

69 % erhielten eine hochintensive, 19 % eine mäßig intensive, 1 % eine niedrigintensive und 11 %keine Statintherapie. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten mittleren prozentualen LDL-C-

Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 52 % (95%-KI: -56 %, -49 %; p < 0,0001)(Tabelle 2).

Mittlere prozentuale Änderung vom

Ausgangswert

Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-

C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 54 % (95%-KI: -56 %, -51 %; p < 0,0001). Weitere

Ergebnisse siehe Tabelle 2.

Tabelle 2 Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter vom Ausgangswert und

Unterschied zu Placebo an Tag 510 in ORION-10

Behandlungs- LDL-C Gesamt- Non-HDL-C ApoB Lp(a)*gruppe cholesterin

Mittlerer 105 181 134 94 122

Ausgangswert inmg/dl**

Tag 510 (mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert)

Placebo (n=780) 1 0 0 -2 4

Inclisiran -51 -34 -47 -45 -22(n=781)

Unterschied zu -52 -33 -47 -43 -26

Placebo (LS- (-56, -49) (-35, -31) (-50, -44) (-46, -41) (-29, -22)

Mittelwert)(95%-KI)

*An Tag 540; mediane prozentuale Änderung der Lp(a)-Werte

**Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)

An Tag 510 wurde das LDL-C-Ziel von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 84 % der ASCVD-Patientenunter Inclisiran und 18 % der Patienten unter Placebo erreicht.

Eine übereinstimmende und statistisch signifikante (p < 0,0001) prozentuale LDL-C-Senkungzwischen Beginn der Studie und Tag 510 sowie eine zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkungzwischen Tag 90 und Tag 540 wurde über alle Subgruppen hinweg unabhängig von dendemographischen Charakteristika und Erkrankungsmerkmalen zu Beginn der Studie (einschließlich

Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, ethnischer Zugehörigkeit und Statingebrauch zu Beginn der

Studie), Komorbiditäten und geographischen Regionen beobachtet.

ORION-11 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte18-monatige Studie, in der 1.617 Patienten mit ASCVD oder ASCVD-Risikoäquivalenten untersuchtwurden. Mehr als 75 % der Patienten erhielten eine hochintensive Statin-Basistherapie, 87 % der

Patienten hatten ASCVD und 13 % ASCVD-Risikoäquivalente.

Das mittlere Alter zu Beginn der Studie betrug 65 Jahre (Spanne: 20 bis 88 Jahre), 55 % waren≥ 65 Jahre alt, 28 % waren weiblich, 98 % weißer, 1 % schwarzer, 1 % asiatischer und 1 % hispano-oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert war 2,7 mmol/l (105 mg/dl).

78 % erhielten eine hochintensive, 16 % eine mäßig intensive, 0,4 % eine niedrigintensive und 5 %keine Statintherapie. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatin und Rosuvastatin.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten mittleren prozentualen LDL-C-

Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 50 % (95%-KI: -53 %, -47 %; p < 0,0001)(Tabelle 3).

Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-

C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 49 % (95%-KI: -52 %, -47 %; p < 0,0001). Weitere

Ergebnisse siehe Tabelle 3.

Tabelle 3 Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter vom Ausgangswert und

Unterschied zu Placebo an Tag 510 in ORION-11

Behandlungs- LDL-C Gesamt- Non-HDL-C ApoB Lp(a)*gruppe cholesterin

Mittlerer 105 185 136 96 107

Ausgangswert inmg/dl**

Tag 510 (mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert)

Placebo (n=807) 4 2 2 1 0

Inclisiran -46 -28 -41 -38 -19(n=810)

Unterschied zu -50 -30 -43 -39 -19

Placebo (LS- (-53, -47) (-32, -28) (-46, -41) (-41, -37) (-21, -16)

Mittelwert)(95%-KI)

*An Tag 540; mediane prozentuale Änderung der Lp(a)-Werte

**Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)

An Tag 510 wurde das LDL-C-Ziel von < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) von 82 % der ASCVD-Patientenunter Inclisiran und 16 % der Patienten unter Placebo erreicht. Von den Patienten mit ASCVD-

Risikoäquivalent erreichten 78 % unter Inclisiran und 31 % unter Placebo das LDL-C-Ziel von< 2,6 mmol/l (100 mg/dl).

Eine übereinstimmende und statistisch signifikante (p < 0,05) prozentuale LDL-C-Senkung zwischen

Beginn der Studie und Tag 510 sowie eine zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen

Tag 90 und Tag 540 wurde über alle Subgruppen hinweg unabhängig von den demographischen

Charakteristika und Erkrankungsmerkmalen zu Beginn der Studie (einschließlich Geschlecht, Alter,

Body-Mass-Index, ethnischer Zugehörigkeit und Statingebrauch zu Beginn der Studie),

Komorbiditäten und geographischen Regionen beobachtet.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

ORION-9 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte18-monatige Studie an 482 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Alle

Patienten nahmen maximal tolerierte Statin-Dosen mit oder ohne andere lipidmodifizierende

Therapien wie Ezetimib ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung. Die HeFH-Diagnoseerfolgte entweder mittels Genotypisierung oder klinischer Kriterien ('definitive FH“ nach den Simon-

Broome- oder WHO/Dutch-Lipid-Network-Kriterien).

Die co-primären Endpunkte waren die prozentuale LDL-C-Änderung zwischen Beginn der Studie und

Tag 510 im Vergleich zu Placebo und die zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Änderung zwischen

Tag 90 und Tag 540, um den integrierten Effekt auf das LDL-C im Zeitverlauf abschätzen zu können.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute LDL-C-Änderung zwischen Beginn der

Studie und Tag 510, die zeitkorrigierte absolute LDL-C-Änderung zwischen Tag 90 und Tag 540 unddie prozentuale Änderung von PCSK9, Gesamtcholesterin, ApoB und non-HDL-C zwischen Beginnder Studie und Tag 510. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren das individuelle Ansprechen auf

Inclisiran und der Anteil der Patienten, welche die allgemein gültigen Lipidziele gemäß ihrer ASCVD-

Risikostufe erreichten.

Das mittlere Alter zu Beginn der Studie betrug 55 Jahre (Spanne: 21 bis 80 Jahre), 22 % waren≥ 65 Jahre alt, 53 % waren weiblich, 94 % weißer, 3 % schwarzer, 3 % asiatischer und 3 % hispano-oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert war 4,0 mmol/l (153 mg/dl).

74 % erhielten eine hochintensive, 15 % eine mäßig intensive und 10 % keine Statintherapie. 52 % der

Patienten wurden mit Ezetimib behandelt. Die am häufigsten verabreichten Statine waren Atorvastatinund Rosuvastatin.

Inclisiran führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten mittleren prozentualen LDL-C-

Senkung zwischen Beginn der Studie und Tag 510 um 48 % (95%-KI: -54 %, -42 %; p < 0,0001)(Tabelle 4).

Ebenso bewirkte Inclisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante zeitkorrigierte prozentuale LDL-

C-Senkung zwischen Tag 90 und Tag 540 um 44 % (95%-KI: -48 %, -40 %; p < 0,0001). Weitere

Ergebnisse siehe Tabelle 4.

Tabelle 4 Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter vom Ausgangswert und

Unterschied zu Placebo an Tag 510 in ORION-9

Behandlungs- LDL-C Gesamt- Non-HDL-C ApoB Lp(a)*gruppe cholesterin

Mittlerer 153 231 180 124 121

Ausgangswert inmg/dl**

Tag 510 (mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert)

Placebo (n=240) 8 7 7 3 4

Inclisiran -40 -25 -35 -33 -13(n=242)

Unterschied zu -48 -32 -42 -36 -17

Placebo (LS- (-54, -42) (-36, -28) (-47, -37) (-40, -32) (-22, -12)

Mittelwert)95%-KI)

*An Tag 540; mediane prozentuale Änderung der Lp(a)-Werte

**Mittlerer Ausgangswert in nmol/l für Lp(a)

An Tag 510 erreichten 52,5 % der ASCVD-Patienten unter Inclisiran ihr LDL-C-Ziel von< 1,8 mmol/l (70 mg/dl) gegenüber 1,4 % der ASCVD-Patienten unter Placebo, während in der

Gruppe mit ASCVD-Risikoäquivalenten 66,9 % der Patienten unter Inclisiran und 8,9 % der Patientenunter Placebo ihr LDL-C-Ziel von < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) erreichten.

Eine übereinstimmende und statistisch signifikante (p < 0,05) prozentuale LDL-C-Senkung zwischen

Beginn der Studie und Tag 510 sowie eine zeitkorrigierte prozentuale LDL-C-Senkung zwischen

Tag 90 und Tag 540 wurde über alle Subgruppen hinweg unabhängig von den demographischen

Charakteristika und Erkrankungsmerkmalen zu Beginn der Studie (einschließlich Geschlecht, Alter,

Body-Mass-Index, ethnischer Zugehörigkeit und Statingebrauch zu Beginn der Studie),

Komorbiditäten und geographischen Regionen beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Inclisiran eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von erhöhtem Cholesterin gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung stieg die systemische Inclisiran-Exposition ungefährdosisproportional über einen Bereich von 24 mg bis 756 mg an. Mit dem empfohlenen Dosisregimevon 284 mg wurden die Spitzenkonzentrationen im Plasma etwa 4 Stunden nach Dosisgabe erreicht,wobei die mittlere Cmax 509 ng/ml betrug. Innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung sanken die

Konzentrationen unter die Nachweisgrenze. Die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-

Kurve von der Dosisgabe extrapoliert bis unendlich betrug 7980 ng*h/ml. Die pharmakokinetischen

Befunde nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Inclisiran waren mit den Werten nacheinmaliger Verabreichung vergleichbar.

Inclisiran liegt in vitro bei den relevanten klinischen Plasmakonzentrationen zu 87 % proteingebundenvor. Bei gesunden Erwachsenen beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen nach einer einzelnensubkutanen Dosis von 284 mg Inclisiran etwa 500 Liter. Basierend auf nicht-klinischen Daten wurdefür Inclisiran eine hohe Aufnahme in und Selektivität für die Leber, das Zielorgan für die

Cholesterinsenkung, nachgewiesen.

Inclisiran wird vorwiegend durch Nukleasen zu kürzeren inaktiven Nukleotiden unterschiedlicher

Länge metabolisiert. Inclisiran ist kein Substrat für gängige Wirkstofftransporter und, obwohl keine

In-vitro-Studien durchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass es ein Substrat für Cytochrom P450ist.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Inclisiran beträgt etwa 9 Stunden, und bei wiederholter

Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation. Sechzehn Prozent (16 %) von Inclisiran werdenüber die Nieren ausgeschieden.

In der klinischen Phase-I-Studie wurde nach Verabreichung subkutaner Dosen von 24 mg bis 756 mg

Inclisiran ein etwa dosisproportionaler Anstieg der Inclisiran-Exposition beobachtet. Nachwiederholter subkutaner Verabreichung von Inclisiran wurden keine Akkumulation und keinezeitabhängigen Veränderungen festgestellt.

In der klinischen Phase-I-Studie wurde ein Unterschied zwischen den pharmakokinetischen

Parametern von Inclisiran und der pharmakodynamischen LDL-C-Wirkung festgestellt. Die selektive

Aufnahme von Inclisiran in die Hepatozyten, wo es an den RNA-induced silencing complex (RISC)gebunden wird, führt zu einer langen Wirkdauer, die über die aufgrund der Halbwertszeit der

Plasmaelimination von 9 Stunden erwartete Dauer hinausgeht. Die maximale LDL-C-senkende

Wirkung wurde bei einer Dosis von 284 mg beobachtet, wobei höhere Dosen keine größeren Effektehervorriefen.

Eine pharmakokinetische Analyse der Daten einer speziellen Studie zu Nierenfunktionsstörungenergab bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [ClKr] von 60 ml/min bis 89 ml/min), mäßiger(Kreatinin-Clearance [ClKr] von 30 ml/min bis 59 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance [ClKr]von 15 ml/min bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung einen Anstieg der Cmax von Inclisiran um dasetwa 2,3-, 2,0- bzw. 3,3-Fache und einen Anstieg der AUC von Inclisiran um das etwa 1,6,- 1,8- bzw.

2,3-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der kurzfristig höheren

Plasmaexpositionen über 48 Stunden war die LDL-C-Senkung in allen Nierenfunktionsgruppenvergleichbar. Basierend auf einer populationspharmakodynamischen Modellierung wird bei Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung empfohlen. Auf Grundlage derpharmakokinetischen, pharmakodynamischen und sicherheitsbezogenen Untersuchungen ist bei

Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassungerforderlich. Die Wirkung einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nichtuntersucht. In Anbetracht dessen, dass Inclisiran über die Nieren eliminiert wird, sollte eine

Hämodialyse frühestens 72 Stunden nach Anwendung von Leqvio erfolgen.

Eine pharmakokinetische Analyse der Daten einer speziellen Studie zu Leberfunktionsstörungen ergabbei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bzw. mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung einen Anstieg der Cmax von Inclisiran um das etwa 1,1- bzw. 2,1-Fache undeinen Anstieg der AUC von Inclisiran um das etwa 1,3- bzw. 2,0-Fache im Vergleich zu Patienten mitnormaler Leberfunktion. Trotz der vorübergehend höheren Inclisiran-Expositionen im Plasma war die

LDL-C-Senkung in den mit Inclisiran behandelten Patientengruppen mit normaler Leberfunktion undleichter Leberfunktionsstörung vergleichbar. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung warendie PCSK9-Ausgangswerte beträchtlich niedriger und die LDL-C-Senkung geringer als bei Patientenmit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Anwendung von Leqvio bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht.

Eine pharmakodynamische Populationsanalyse wurde anhand der Daten von 4.328 Patientendurchgeführt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Kreatinin-Clearancezeigten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Inclisiran. Für Patienten mitdiesen demographischen Charakteristika werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden die NOAEL (No

Observed Adverse Effect Level) als die höchsten subkutan verabreichten Dosen identifiziert, die zu

Expositionen führten, die erheblich über der maximalen Exposition beim Menschen lagen.

Mikroskopische Beobachtungen aus toxikologischen Studien erfassten die Vakuolation in

Hepatozyten von Ratten und in Lymphknotenmakrophagen von Affen sowie das Vorhandensein vonbasophilen Granula in Hepatozyten von Affen und in Nieren von Ratten und Affen. Diese

Beobachtungen waren nicht mit Veränderungen der klinischen Laborparameter verbunden und werdennicht als schädigend angesehen.

Inclisiran war bei Sprague-Dawley-Ratten oder TgRasH2-Mäusen in Dosen, welche ausreichend überden klinische Dosen lagen, nicht kanzerogen.

In einer Testserie mit bakteriellem Mutagenitätstest, Chromosomen-Aberrationstest in vitro an

Lymphozyten im menschlichen peripheren Blut und Ratten-Knochenmark-Mikronukleustest in vivozeigte Inclisiran kein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf fetale Schädigungendurch Inclisiran in der höchsten verabreichten Dosis, welche zu Expositionen führte, die weit über dermaximalen Exposition beim Menschen lagen.

Inclisiran beeinträchtigte weder die Fertilität noch die Reproduktionsleistung von männlichen Rattenund von weiblichen Ratten mit Inclisiran-Exposition vor und während der Trächtigkeit. Die Dosenwaren mit systemischen Expositionen assoziiert, welche ein Vielfaches über der menschlichen

Exposition unter klinischen Dosen lagen.

Inclisiran wurde in der Milch von säugenden Ratten gefunden; es liegen jedoch keine Hinweise füreine systemische Resorption bei gesäugten neugeborenen Ratten vor.

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Phosphorsäure 85 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht einfrieren.

Fertigspritze1,5 ml Lösung in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (mit FluroTec beschichteter

Bromobutyl-Gummi), mit Nadel und fester Nadelkappe.

Packungsgröße mit einer Fertigspritze.

Fertigspritze mit Nadelschutz1,5 ml Lösung in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (mit FluroTec beschichteter

Bromobutyl-Gummi), mit Nadel und fester Nadelkappe, mit Nadelschutz.

Packungsgröße mit einer Fertigspritze mit Nadelschutz.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung muss Leqvio visuell kontrolliert werden. Die Lösung muss klar, farblos bisblassgelb und praktisch partikelfrei sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie sichtbare

Partikel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/20/1494/001

EU/1/20/1494/002

ZULASSUNG09. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.